ENVEJECIMIENTO: IMPLICACION DEL SISTEMA

NERVIOSOS CENTRAL
Por Jose M. Prieto

Neurons in the brain - illustration

Credit: Benedict Campbell. Wellcome Images images@wellcome.ac.uk
images.wellcome.ac.uk
ENVEJECIMIENTO: IMPLICACION DEL SISTEMA
NERVIOSOS CENTRAL
Por Jose M. Prieto
Trabajo presentado en la signatura “Fisiopatologia” del
quinto curso de Farmacia
En Burjassot, Valencia, España, 1993.
INDICE

GENERALIDADES DEL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA

NERVIOSO........................................................... 1

ETIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y ETIOPATOGENIA

NEURONAL.......................................................... 3

- Desequilibrios bioquímicos
- Alteraciones del Sistema Inmunológico
- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales
- Alteración del Tejido Conectivo

PRINCIPALES ENFERMEDADES
DEGENERATIVAS.....................................................12

- Degeneración de los Hemisferios cerebrales

Enfermedad de Alzheimer y Demencia senil
- Degeneración de los Ganglios Basales
Enfermedad de Parkinson
Enfermedad de Huntington
- Degeneración del Cerebelo
Ataxias cerebelosas
- Degeneracion del Sistema Nervioso Periférico
- Degeneración del Sistema Optico

BIBLIOGRAFIA.......................................................18
 GENERALIDADES DEL ENVEJECIMIENTO DEL SISTEMA
NERVIOSO.
La semiología normal del anciano, por lo que se refiere al
sistema nervioso, destaca por los cambios mentales que se producen muy
lentamente en el envejecimiento normal: la creatividad se sustituye por
la rutina, se aprecia pérdida de la memoria para los hechos recientes,
particularmente para los nombres, y es posible que aparezcan también
cambios en la función cogsnocitiva y en el juicio, que no deben
confundirse con las depresiones tan frecuentes en los ancianos(1).

Debemos , sin embargo, decir que recientes estudios muestran que

los septuagenarios pueden mostrarse incapaces de recordar con rapidez
determinados detalles de algo ocurrido con anterioridad (una fecha ó un
lugar) pero suelen acordarse de ello minutos u horas más tarde. Con
tiempo suficiente y un ambiente sin ansiedad la mayoría de gente sana
anciana responde con idoneidad similar a la de los adultos jóvenes en
las pruebas de habilidad mental, lo cual sugiere que en realidad hay un
descenso de la velocidad de procesamiento intelectual , más que una
pérdida del mismo(2).
.
El ritmo circadiano, los patrones del sueño, la conducta sexual
y la termorregulación sufren alteraciones . Por otra parte, las
alteraciones de la conducta y de la función mental de los ancianos
podría relacionarse con modificaciones en el sistema colinérgico.

Con el progresivo envejecimiento, se presentan rasgos de

enfermedad extrapiramidal con temblor y con aumento del tono muscular
que en casos avanzados de deterioro cortical y subcortical da origen a
procesos de contractura pelvicrural o en posición fetal, además de
hiperpatía afectiva.

También forma parte del proceso normal de envejecimiento la

disminución de los reflejos musculares profundos, sobre todo del
aquíleo, y el decremento de la sensibilidad vibratoria y de la
posición. Es frecuente la existencia de vértigo, hipoacusia para las
altas frecuencias y también declina la visión por disminución de la
capacidad funcional de la retina, además de los cambios concomitantes
en el humor vítreo y de la formación de cataratas; el diámetro pupilar
suele estar disminuído (miosis).

La velocidad de conducción nerviosa está retardada y aparecen

reflejos primitivos propios del recién nacido, como el hociqueo, el
cierre del puño y la succión.

Una alteración frecuente en los ancianos es la existencia de un

transtorno de la marcha que se efectúa a pequeños pasos y, en otras
ocasiones, aumentando la base de sustentación con braquibasia y
astasia- abasia. Estas alteraciones de la marcha se deben a diversas
enfermedades y alteraciones orgánicas comunes en la vejez, como la
enfermedad de Parkinson, el síndrome cerebeloso, los múltiples infartos
lacunares del cerebro, la mielopatía cervico-artrosica, la hidrocefalia
y el déficit de aferencias múltiples(1).
 En cuanto a la esfera patológica se incrementa la prevalencia de
enfermedades llamadas " neurodegenerativas " como el Alzheimer , el
Parkinson y la Corea de Huntington , las cuales se ven aceleradas por
factores de riesgo a los que normalmente están sometidos la mayoría de
los ancianos : la hiperglucemia debida a Diabetes de Tipo II y la
ingesta de Xenobióticos (fármacos) .

ETIOLOGIA DEL ENVEJECIMIENTO NORMAL Y

ETIOPATOGENIA NEURONAL.
ETIOPATOGENIA NEURONAL
- Síntesis de los mecanismos degenerativos neuronales.
- Desequilibrios bioquímicos
- Alteraciones del Sistema Inmunológico
- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos
neuronales
- Alteración del Tejido Conectivo

Sintesis de los mecanismos degenerativos neuronales.

Tras revisar la bibliografía he hallado al menos tres grandes

causas neuronal, con implicación directa en la etiopatogenia del
envejecimiento y enfermedades neurodegenerativas:

- Daños mecánicos seguidos de la degeneración del tejido

conectivo, esto implica:
- los accidentes cerebrovasculares,
- las respuestas inflamatorias,
- las fibrosis y esclerosis.

- Desequilibrios bioquímicos de la neurona, que son hasta cierto

punto fisiológicos:
- el desajuste del recambio del RNAm y de la síntesis
proteica - desequilibrios en las relaciones
cuantitativas entre factores de crecimiento e
inhibidores del mismo.

- Respuestas autoinmunes (que se pueden incluir dentro de la

implicación del tejido conectivo, ya que el sistema inmunitario es una
parte especializadísima del mismo) y que se desataría contra:

- componentes fisiológicos ( como la misma mielina ) ó

- contra componentes patológicos (beta-APP en el caso de la
enfermedad de Alzheimer , "Huntingtina" en la
Corea de Hunntington) que se acumulan en el
espacio interneuronal.

- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos neuronales

por pérdida selectiva de alguno de ellos ( por ejemplo neuronas )
frente al aumento ( ¿ absoluto ó aparente ?) del resto (por ejemplo ,
células gliales ).

Hay que reseñar que todos estos procesos se ven agravados ó

desencadenados prematuramente por la acción de diversos factores
ambientales , entre los que destacaría la hiperglucemia.
 Desequilibrios bioquimicos

- Desequilibrios en las relaciones cuantitativas entre factores

de crecimiento e inhibidores del mismo(3).

Es de suponer un papel en el envejecimiento para los factores de

crecimiento neuronales, ya que esta es una célula que no se multiplica,
y que con estas sustancias debe hacer frente al desgaste y agresiones a
que con el tiempo se ve sometida.

En principio parece lógico que el envejecimiento y patología

neuronales asociadas con la edad sean debidos a un descenso de la
síntesis de los mismos, cosa que se ha demostrado cierta en algunos
factores , pero tambié se ha demostrado que otros factores de
crecimiento aumentan en ciertas patologías y son responsables de
acciones neurotóxicas.

Así pues se concluye que el correcto estado de las neuronas

requiere un balance entre las acciones inductoras e inhibitorias de su
crecimiento.

Hay evidencias inequívocas que prueban que el deficit de

factores neurotróficos que promueve el crecimiento neuritico es el
causante directo de la patogénesis en las enfermedades
neurodegenerativas. Parece que también los inhibidores de los factores
neurotróficos son igualmente importantes en el control del crecimiento
neuronal y en la prevención de la patogénesis.Hay estudios que
demuestran que los déficits de Inhibidores de los factores
neurotróficos pueden ser altamente destructivos debido al excesivo
crecimiento neurítico promovido por los factores neurotróficos
positivos.

El NGF era hasta hace poco el único factor de crecimiento

conocido , está asociado a una población limitada de neuronas del SNC y
SNA.

Ultimamente la lista se ha agrandado considerablemente y es que

la importancia de los factores neurotróficos en el cerebro en
desarrollo está claramente establecida. Sin embargo su papel en el
cerebro adulto está aún por elucidar para la mayoría de ellos. Parece
evidente , hoy en dia , que muchos de ellos poseen una función de
mantenimiento del pool proteico en las neuronas maduras del SNC, una
especie de " sustancias protectoras " , ya que una célula será
funcional mientras no se produzca un catabolismo proteico neto.

Esto tiene gran importancia en la terapia de las enfermedades

neurodegenerativas , ya que muchos estudios sobre déficits bioquímicos
inducidos de factores neurotróficos han implicado a estos en la
etiopatogenia de las mismas.

El NGF es un elemento necesario para la supervivencia de las

neuronas colinérgicas centrales ( NGF y su RNAm se encuentran patentes
y a altas concentraciones en ellas ). Su acción en el cerebro humano
maduro es pues la pervivencia de las neuronas colinérgicas y el
crecimiento de las neuritas .
 El papel de las neuronas colinérgicas del núcleo basal anterior y
sus proyecciones al neocortex e hipocampo ha sido claramente
relacionado con la memoria y los procesos de aprendizaje.

Lakfords (Lakfords et al, 1984) demuestra que el NGF y su RNAm

aparecen disminuidos en ratas viejas, así como sus receptores (Kohlet
et al, 1989) , lo cual igualmente se ha comprobado en pacientes de
enfermedad de Alzheimer ( Mufson et al, 1989).

Sin embargo en pacientes de enfermedad de Alzheimer no hay

disminución de los mismos en el córtex , así como que el NGF y su RNAm
no parecen bajar sus concentraciones.

Otro factor neurotrófico de interés es el " Factor de Crecimiento

de los Fibroblastos " (FGF en inglés) ( de nuevo nos encontramos de por
medio , al hablar de envejecimiento y degeneración celular a los
famosos fibroblastos de Hayflick ).

En realidad el FGF son dos el FGF ácido (FGFa) y el FGF básico

(FGFb). Este último parece ser el más potente para la mayoría de las
neuronas. Sin embargo una gran variedad de células no neuronales de
origen mesodérmico y neuroectodérmico ( fibroblastos, células
endoteliales y gliales ) son igualmente sensibles a los FGFa y FGFb.

El FGFb promueve la supervivencia y crecimiento neurítico en el

hipocampo , corteza , espina dorsal y mesencéfalo. Diversos estudios
prueban ampliamente que el FGFb es muy importante en la supervivencia
de las distintas neuronas del adulto y en algunos casos más efectivo
que el NGF en la prevención de la muerte neuronal.

El " Factor neurotrófico derivado del Cerebro " (BDNF, en inglés)

es muy parecido fisicoquímica y fisiológicamente al NGF. Se ha
demostrado que es un factor protector de neuronas que no son sensibles
al NGF.

El EGF-like incrementa la síntesis proteica y de RNAm en células

astrogliales de rata. Los receptores de EGF-like (compuestos
relacionados con el "Factor de Crecimiento Epidérmico" se encuentran
aumentados en las proximidades de las placas neuríticas seniles de
pacientes de enfermedad de Alzheimer , con lo que parece posible que el
EGF-like pueda estar asociado a la formación de estas ¿ ello implicaría
que el EGF-like es el responsable del daño neuronal ? Igualmente el
EGF-like se encuentra aumentado en el cerebro de ratas viejas.

Existen multitud de factores neurotróficos más , pero su

implcación en la fisiopatología del cerebro adulto es más oscura :
Factores de Crecimiento Derivados de las Plaquetas (PDGF) ,
Interleucina , Linfocinas , Hormonas (estrogénicas y tiroideas ),
etc...

Hay evidencias inequívocas que prueban que el deficit de

factores neurotróficos que promueve el crecimiento neuritico es el
causante directo de la patogénesis en las enfermedades
neurodegenerativas. Parece que también los inhibidores de los factores
neurotróficos son igualmente importantes en el control del crecimiento
neuronal y en la prevención de la patogénesis.Hay estudios que
demuestran que los déficits de Inhibidores de los factores
neurotróficos pueden ser altamente destructivos debido al excesivo
crecimiento neurítico promovido por los factores neurotróficos
positivos.

- Desajuste del recambio del RNAm y de la síntesis proteica (4)

La disminución del tamaño nucleolar se relaciona con la

disminución de la transcripción de los cistrones del RNAr y el
ensamblaje de ribosomas. Algunos autores ( como Strehler) postulan que
incluso existe una pérdida de genes codificantes de RNAr de entre el
30 y el 50 %.

Una progresiva pero lenta demetilación del DNA la cual se

correlaciona normalmente con un inc remento de la transcripción en
células eucariotas.

Cambios epigenéticos en el procesamiento del RNAhn , que tendrían

como consecuencia la aparición de proteínas anormales como la beta-
prtoteína amiloidea, que serian dañinas , perjudiciales o afuncionales
y tenderían a acumularse.

Los cambios coordinados en la síntesis y degradación proteicas

son necesarios para mantener niveles funcionales eficaces del
metabolismo a lo largo de la vida neuronal.

La disminución de la síntesis protéica, no es homogénea para todo

el SNC. Mientras que se encuentran grandes pérdidas de anabolismo
protéico en el núcleo olivar, núcleo rojo y locus coeruleus del orden
de 20-25% , otras zonas no pierden más del 15%.

Aumento del contenido de formas inactivas de enzimas variable

entre los distintos tejidos que presentan conformaciones alteradas si
bien su estructura primaria es correcta, por el enlentecimiento de su
recambio o de su síntesis .

No está esclarecido el porqué del acúmulo de lipofucsina , un

pigmento fluorescente procedente de restos no digeridos de membranas
interiores ricas en lípidos, ni tampoco si ejerce un papel tóxico ó es
un mero indicador de la longevidad neuronal(2).

- Alteraciones del Sistema Inmunológico

- Reacción frente a sustancias fisiológicas

Es decir, el sistema inmunológico, que reacciona como un órgano
de defensa frente a sustancias extrañas al propio cuerpo, detecta en
esos casos a la mielina (o a una parte de ella) como algo extraño y
reacciona destruyéndola. Las pruebas más sólidas en favor de una
etiología de tipo inmunológico se fundan, principalmente en la
semejanza que existen entre las lesiones presentes en la esclerosis y
en la polineuritis, por un lado y en la encefalitis alérgica
experimental y neuritis alérgica experimental (NAE), por otro. Estas
dos últimas enfermedades se provocan en animales al inyectarles
soluciones que contienen las proteínas A1 y P2, respectivamente(5). A
estos fragmentos de la mielina se les llamaba "Proteína básica de la
mielina" ó "Factor encefalitógeno"(6).

Inoculando P2 en las patas traseras de un lote de ratas Lewis,

se observa que entre 15 y 30 días despues, los animales comienzan a
presentar síntomas de debilidad en la cola y parálisis en las patas
traseras, signos de haber contraído el NAE. Los nervios ciáticos de
esos animales de experimentación se observaron por microscopía óptica
en cortes gruesos. Aparecieron evidentes cambios vacuolares en muchas
fibras, así como extensas zonas completamente desprovistas de mielina.
Por su parte, la observación por difracción de rayos X de nervios
provenientes de animales enfermos, con objeto de comprobar el
ordenamiento estructural de la mielina, demostró que la estructura de
la mielina era la misma que en los nervios de ejemplares sanos; no
intervenían, pues, estados ordenados intermedios en el proceso de
desmielinización, y, por último, las reflexiones de Bragg eran mucho
menos intensas que en los espectros de animales sanos, lo que indicaba
que cantidad de material ordenado ( mielina) era mucho menor en los
nervios provenientes de animales enfermos de NAE (5)

El equivalente humano más claro de este modelo experimental es la

encefalitis que que puede seguir a la vacuna antirrábica, y que se veía
con cierta frecuencia cuando esta se preparaba a base de tejido
nervioso de mamífero, ya que en este caso se estaba inyectando tejido
nervioso extraño que, como en el modelo experimental, actuaba de
antígeno(6).

De ello se ha inferido que la enfermedad está causada por la

sensibilización de los linfocitos T contra el tejido nervioso y en los
ataques agudos existe una evidente disregulación de la relación LT
inductores y LT supresores provocada por la disminución de los
últimos(6), lo cual es de por sí el agravamiento de la tendencia del
timo con la edad a desregular el cociente entre ambas subpoblaciones
,siendo totalmente afuncional a los 60 años(1).

Otras enfermedades de probable origen autoinmune son :

encefalomielitis aguda diseminada , mielitis transversal aguda,
neuritis óptica , neuromielitis óptica, esclerosis difusa ó de Schilder
y la polineuropatía crónica recidivante(6).

La hiperglucemia , presente a edades avanzadas de forma casi

constante en forma de Diabetes de tipo II, es un factor de riesgo a la
hora de sensibilizar al sistema inmunitario en contra de la mielina. En
pruebas de laboratorio la mielina de nervios incubados en medios ricos
en glucosa era atacada de forma más intensa por macrófagos añadimos
posteriormente , que cuando la sustancia no se había expuesto al
azúcar. También eliminan más mielina de los animales diabéticos de de
los no diabéticos. Pruebas más recientes demostraron que la señal que
informa a los macrófagos sobre la captación de mielina es,
específicamente, los productos finales de glicosilación avanzada(7).
 - Reacción frente a sustancias patológicas.
Como la experimentada contra la Beta-proteina amiloidea, las
proteinas asociadas a las placas , la " huntingtina ", etc... que son
tratadas junto a las enfermedades que producen.

- Cambios en las proporciones de los diversos subtipos

neuronales
Hay subgrupos de células y áreas del cerebro que son más
propensas que otras a sufrir daños relacionados con la edad. A medida
que envejecemos va mermando nuestra cifra de neuronas cerebrales, pero
sin acomodarse a ningún patrón fijo: por ejemplo, mientras que son muy
pocas las que desaparecen en las áreas hipotalámicas reguladoras de las
secrecciones endocrinas, son muchas las que desaparecen de la sustancia
negra , del locus coeruleus y sistema límbico (2).

Hay que reseñar, sin embargo que los estudios destinados a

evaluar dicha pérdida resultan muy controvertidos, ya que , se basan en
recuentos de muestras fijadas que encogen por dicho tratamiento, por
lo que el número de neuronas observadas se debe corregir mediante
fórmulas matemáticas, que deben ser características de la zona
cerebral origen de la muestra. Esto lleva a una granvariabilidad de los
resultados de los distintos estudios, tanto que a veces, un autor
indica que el número de neuronas del cortex es estable con la edad y
otros indican lo contrario(8)(4).

Lo que si parece ganar crédito es el aumento de entre el 10 y

30% de células gliales, sobre todo reactivas y la tendencia de los
astrocitos a aumentar de tamaño (no de número) y volverse
fibrosos(4).La proliferación de estas células que son capaces de
liberar factores de crecimiento tiene consecuencias impredecibles,
aunque quizá represente un intento del cerebro por compensar el
paulatino deterioro úmérico y estructural de las neuronas(2).

El cambio de las proporciones de las distintas fracciones

celulares explicaría de paso los cambios bioquímicos observados sin que
éstas tengan que modificar sus procesos metabólicos(4).

- Alteración del Tejido Conectivo

Principalmente se traduce en múltiples infartos lacunares y
microinfartos debidos a la aterosclerosis que sufren con la edad los
vasos sanguíneos. Esto provoca un cuadro de insuficiencia
cerebrovascular con hipoxia , anoxia e incluso necrosis.
La proteína más abundante del organismo es el colágeno. Esa
proteína extracelular de larga vida une entre sí las células de muchos
órganos y colabora en la constitución del entramado que da forma y
soporte a las paredes de los vasos sanguíneos. Es también el
componente mayoritario del tendón, la piel, el cartílago y otros
tejidos conjuntivos. En los últimos 25 años, diversos investigadores
han demostrado que son muchos los tejidos donde se forma colágeno y
que su entrecruzamiento y rigidez aumentan con la edad.

La aterosclerosis tiene su origen en factores endogenos y

exógenos: empieza con una proliferación de fibras de colágeno
entrecruzadas que se acercan a la íntima. Una lesión del endotelio
vascular pone en contacto al colágeno entrecruzado con factores
sanguíneos del tipo de Von Willebrand al cual se une activando la unión
plaquetaria a la zona lesionada.Las plaquetas liberan a su vez factores
de proliferación celular que incrementan más aún la producción de
colágeno, con lo que la pared se va engrosando cada vez más.
Recientemente se ha determinado que las concentraciones altas de
glucosa que suelen existir en el anciano debido a la diabetes mellitus
tipo II pueden glicosilar el colágeno e inducir (además de
entrecruzamientos indiscriminados entre las fibras glicosiladas) la
captura de lipoproteínas de baja densidad que se acumularían en la zona
lesionada provocando depósitos de colesterol ( placas ateroscleróticas
) . Los macrofagos intentarían extraer esas lipoproteínas liberando en
su intento factores de proliferación de células del músculo liso e
induciendo la síntesis de más colágeno(7).

Esto es un ejemplo de como el deterioro del tejido conectivo y

una patologia muy dependiente de factores externos como la diabetes
tipo II interaccionan fatalmente.Las primeras pruebas de que el
colágeno podía acoger a los productos finales de la glicosilación
avanzada se recabaron en estudios de la duramadre, la capa de colágeno
que separa el cerebro del cráneo. la duramadre de ancianos diabéticos
exhibía una coloración pardo amarillenta de propiedades fluorescentes y
espectrográficas comparables con las de los productos finales de la
glicosilación avanzada obtenidos in vitro. Como cabía esperar, las
proteínas de personas afectas de diabetes habían acumulado más
pigmento que las proteínas de no diabéticos. En estos últimos
individuos la coloración de las proteínas aumentaba en proporción
lineal a la edad(7).
.
Este incremento en el colágeno está acompañado de una disminución
de la elastina en las arterias.Se ha demostrado el aumento dependiente
de la edad del contenido en aorta de elastasa (una proteasa) y que a la
par existe un descenso de los enlaces cruzados entre elastina.Esta
proteasa se sintetizaría en las células de la media y en los
fibroblastos de la adventicia(8)

Las consecuencias del endurecimiento de los vasos y de la

formación de placas ateroscleróticas son la creacion de una situación
de precaria irrigación junto con multitud de microinfartos .

ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS

ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES(6)
-Etiologia
 Ver el apartado " Alteraciones del Sistema Inmunitario "

-Anatomía patológica.

Macroscópicamente, las placas de la EM aparecen como múltiples

lesiones de color grisáceo, en general de tamaño pequeño, contornos
irregulares y bordes bien definidos, distribuidas ampliamente por la
sustancia blanca del SNC. En el cerebro, las regiones más comunmente
afectas son los nervios ópticos (que como es sabido no constituyen
nervios periféricos propiamente dichos, sino verdaderas vías centrales)
y las zonas periventriculares.La sustancia blanca del tallo cerebral,
el cerebelo y el cordón espinal suelen presentar placas casi
constantemente, variando en cada caso su número y distribución.

Microscópicamente, el aspecto de las placas varía con la

antigüedad de las mismas. Las placas más recientes ofrecen infiltración
perivenular de células fagocitarias microgliales. De forma constante y
característica hay pérdida llamativa de las vainas de mielina, con
preservación relativa de los axones, aunque a la larga estos pueden
degenerar. Las lesiones más viejas se caracterizan por la ausencia de
elementos inflamatorios y por la presencia de una reacción glial
acusada, de donde proviene el término " esclerosis" que da nombre a la
enfermedad.

Fisiopatologia.

Los síntomas de la EM se atribuyen al bloqueo de la conducción de

las fibras afectas en el seno de una placa. La conducción nerviosa
todavía es posible en aquellos axones en los que la desmielinización no
es completa, pero estas fibras parcialmente dañadas pueden ver alterado
su funcionalismo de forma transitoria por cambios químicos tales como
un aumento de la temperatura o alteraciones iónicas en el medio
ambiente local, cambios que a su vez pueden ocasionar síntomas muy poco
duraderos.

La tendencia a la remisión de los síntomas (incluso aquellos que

han persistido semanas o meses) puede explicarse, en parte, por la
disminución de la respuesta inflamatoria y el edema de la fase aguda, y
posiblemente también por la remielinización de axones previamente
dañados.

Finalmente, hay que destacar que, aunque en muchos casos es

posible correlacionar ciertos síntomas y signos con la presencia de
placas en lugares específicos del SNC, Tambien existen placas que, por
su localización en zonas relativamente mudas (como la sustancia blanca
periventricular), dan lugar a poca o nula sintomatología. De hecho, no
es raro encontrar en el momento de la necropsia muchas más lesiones de
las sospechadas clínicamente.
 ENFERMEDADES DE LOS HEMISFERIOS

ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y DEMENCIA SENIL.

- epidemiología y cuadro clínico

Es frecuente, pues se ha calculado que aproximadamente un 14% de

la poblñación de más de 65 años de edad presenta un proceso de demencia
orgánica que en el 60% corresponde a casos de Alzheimer. Los síntomas
se inician a partir de los 55-60 años.Ambos sexos se afectan por igual
, y tiene un caracter familiar a menudo.

Los pacientes muestran un grado de deterior intelectual

progresivo, con pérdida de memoria , inhabilidad para razonar y
alteraciones en el lenguaje , como afasia , ecolalia y dificultad en la
comprensión del lenguaje hablado. A estas manifestaciones hay que
añadir la aparición de apraxias y agnosias de intensidad variable.
Aproximadamente un 50% de los casos muestra síntomas de depresión.
También son frecuentes los signos de agitación psicomotriz . En algunos
pacientes aparecen movimientos mioclónicos y raramente convulsiones
generalizadas. En estadios avanzados el paciente evoluciona hacia un
cuadro vegetativo asociado a una debilidad generalizada profunda, con
contracturas e incontinencia esfinteriana. El paciente encuentra la
muerte entre 4 y 12 años después del comienzo de la enfermedad.

- Anatomía patológica(9)

Se caracteriza por la aparición de " placas seniles " y "

nódulos neurofibrilares ".

La placa senil es una estructura compleja de lenta evolución. Se

tarda años, décadas incluso, en constituirse una placa madura.Además
del núcleo central de beta-proteína amiloidea y de las neuritas
anormales que lo rodean, las placas maduras contienen dos tipos de
células gliales alteradas (las células de la glía se hallan junto a las
neuronas y desarrollan múltiples funciones de apoyo y protección). en
el centro de las placas maduras suele haber células microgliales
dispuestas a intervenir en la inflamación ó la destrucción del tejido
del SNC en distintos trastornos cerebrales. merodeando por el exterior
de la placa descubrimos la presencia de astrocitos reactivos, células
de la glía que suelen aparecer en las zonas lesionadas del cerebro.

Además de las placas seniles , denuncian el mal de Alzheimer lo

nódulos neurofibrilares , haces compactos de fibras anormales del
citoplasma de ciertas neuronas; el tejido cerebral afectado los
presenta en número variable, estas fibras ó pares de filamentos
helicoidales no son de beta-proteína amiloidea; contan de una forma
modificada de la proteína neurnal tau. Lo mismo que ocurría con las
placas amioloideas tampoco son exclusivos del Alzheimer los nódulos
neurofibrilares. Los vemos en na docena larga de enfermedades crónicas
cerebrales.

La mayoría de quienes cumplen 70 años desarrollan placas seniles

y nódulos neurofibrilares, sobre todo en el hipocampo y en otras zonas
del cerebro que participan en el proceso de la memoria. En buena
medida, la distinción entre el envejecimiento normal del cerebro y la
enfermedad de Alzheimer es más cuantitativa que cualitativa. Los
pacientes con demencia progresiva del tipo de Alzheimer suelen crear
más placas neuríticas maduras y nódulos neurofibrilares que las
personas de su misma edad no afectadas de demencia senil .

La responsable de las placas seniles es una proteína : la beta-

proteína amiloidea , un pequeño polipéptido de unos 40 aminoácidos, de
una proteína de 695 aminoácidos. A esta última se la conoce hoy como
"beta-proteína amiloidea precursora" ( beta-APP) codificada en el
cromosoma 21,. Entiendase ahora porqué las personas con Síndrome de
Down , que nacen con un ejemplar más del cromosoma 21 suelen
desarrollar depósitos beta-amiloideos a una edad precoz.

De esto hemos de extraer dos conclusiones importantes:

1ª/ Se ha identificado una causa molecular específica para la

enfermedad de Alzheimer .

2ª/ La deposición beta-amiloidea puede originarse directamente

de una mutación en la beta-APP.

Es probable que solo una minoría de los depósitos difusos de

beta-proteína evolucionen de forma progresiva hasta afectar a las
neuritas y la glía adyacente. Se ignora porqué esta maduración es más
frecuente en el cortex que en el cerebelo. Asimismo son muy frecuentes
en las paredes de los vasos sanguíneos de las meninges lo cual puede
producir " Hemorragia Cerebral Hereditaria con Amiloidosis " (HCHA),
cuyos enfermos mueren a mediana edad por hemorragias cerebrales
producidas por la presencia de estos depósitos en innumerables vasos
sanguíneos.

- Efectos biológicos de la beta-proteína

Los primeros 28 aa. ejercen efectos tróficos en cultivos de

neuronas del hipocampo de ratas, mientras que la molécula entera tiene
tanto efectos tróficos como neurotóxicos.

En condiciones adecuadas pequeñas dosis de beta-proteína sin

fraccionar fomentan la supervivencia de neuronas en cultivo. Si la
dosis se eleva y se deja envejecer el cultivo se perciben efectos
tóxicos. Se confirma así que la beta-proteína amiloidea es la
responsable directa de la patologtía neuronal que se observa en las
placas neuríticas.

Se desconoce la identidad de los tipos celulares productores de

moléculas de beta-APP. Pueden ser plaquetas ,células endoteliales,
neuronas o células gliales. En principio segretgarían todo el
polipéctido y con el tiempo las proteasas dividirían estos fragmentos
para liberar la beta-proteína amiloidea completa, que a continuación se
acumularía en el espacio extracelular y constituiría las placas difusas
que se irían haciendo más fibrosas y compactas por la acción de los
factores tisulares locales del cortex y atraerían tanto a beta-proteína
amiloidea asociadas como a células microgliales y astrocitos, todo lo
cual contribuye a la maduración de las placas.

En algún punto de este proceso la beta-proteína amiloidea y otras

moléculas asociadas empezarían a ejercer efectos tróficos y tóxicos
sobre los axones y dendritas adyacentes, produciéndose algunas placas
neuríticas. Se acompaña también de cambios bioquímicos y estructurales
como perdida de sinapsis, caída de los niveles corticales de
acetilcolina y otros neurotransmisores, nódulos neurofibrilares, etc.

- epidemiología y cuadro clínico(6)

Es frecuente, pues se ha calculado que aproximadamente un 14% de

la poblñación de más de 65 años de edad presenta un proceso de demencia
orgánica que en el 60% corresponde a casos de Alzheimer. Los síntomas
se inician a partir de los 55-60 años.Ambos sexos se afectan por igual
, y tiene un caracter familiar a menudo.
Los pacientes muestran un grado de deterior intelectual
progresivo, con pérdida de memoria , inhabilidad para razonar y
alteraciones en el lenguaje , como afasia , ecolalia y dificultad en la
comprensión del lenguaje hablado. A estas manifestaciones hay que
añadir la aparición de apraxias y agnosias de intensidad variable.
Aproximadamente un 50% de los casos muestra síntomas de depresión.
También son frecuentes los signos de agitación psicomotriz . En algunos
pacientes aparecen movvimientos mioclónicos y raramente convulsiones
generalizadas. En estadios avanzados el paciente evoluciona hacia un
cuadro vegetativo asociado a una debilidad generalizada profunda, con
contracturas e incontinencia esfinteriana. El paciente encuentra la
muerte entre 4 y 12 años después del comienzo de la enfermedad.

DEGENERACION DE LOS GANGLIOS BASALES

ENFERMEDAD DE PARKINSON
El síndrome de Parkinson se presenta entre los 50 y 70 años y se
caracteriza por temblor, rigidez muscular, lentitud de movimientos
(bradicinesia) y alteración de los reflejos posturales.

La anatomopatología describe despigmentación de la sustancia

negra por reducción de células pigmentadas , ,ientras que las
supervivientes presentan cambios atróficos , con inclusiones
eosinofílicas. Lesiones similares se describen en el Locus coeruleus,
núcleo dorsal del vago y neuronas colinérgicas del núcleo basal .

La fisiopatología es una disminución de la dopamina (

consecuente a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la
Sustantia Nigra) en el Cuerpo Estriado, que seríaresponsable de la
acinesia y rigidez. Las alteraciones en el Locus Coeruleus son
responsables de un déficit de noradrenalina en algunas regiones
cerebrales como el sistema límbico , que serían responsables de los
transtornos vegetativos de la enfermedad.

Las neuronas dopaminérgicas nigrostriadas inhiben a las neuronas

colinérgicas del Cuerpo Estriado. La pérdida de esta regulación provoca
una hiperfunción colinérgica que contribuye al agravamiento de los
temblores y que explican la respuesta favorable a la terapia con
anticolinérgicos centrales.

ENFERMEDAD DE HUNTINGTON.
Es una enfermedad hereditaria del sistema nervioso, caracterizada
por la aparición en pacientes de edad adulta de movimientos coreicos y
demencia (transtornos de la personalidad y deterioro intelectual )
progresivos.

Estos síntomas comienzan juntos ó escalonadamente de forma

insidiosa,entre los 30 y 70 años , donde una irritabilidad , alteración
de la personalidad y movimientos involuntarios progresan a un cuadro
franco de corea y demencia.

- anatomopatología y fisiopatología.

El cerebro muestra una atrofia global que predomina en la corteza

y en el núcleo caudado. Histológicamente se observa una desaparición
neuronal difusa y una gliosis reactiva , más acusada en los núcleos
caudados y el putamen(6) .

La etiología de la enfermedad parece ser , tras recientísimos

descubrimientos , una mutación localizada a nivel del cromosoma nº4 .
El gen responsable de la llamada "huntingtina" tiene 210.000 pares de
bases y codifica a 3.144 aa.. La causa mutacional reside en la
repetición del triplete CAG , que codifica a la glutamina, que si bien
en las personas sanas se repite 11 veces , en los enfermos lo hace de
42 a 86 veces ( existiendo una correlación maracada de que a más
repeticiones más precoz se manifiesta la enfermedad )(10). Un grupo de
investigadores canadienses publicaron un dia antes otro candidato al
gen responsable de este enfermedad , un transcrito de 12.000 bases
pertenecientes a dos genes de la alfa-adducina(11). Por el momento la
comunidad internacional se inclina por la mutación descrita en primer
término.

El cuadro de demencia se explica por lesiones corticales y los

movimientos coreicos por las alteraciones de los ganglios basales (
estudios bioquímicos han descubierto que en los ganglios basales existe
una deplección selectiba de GABA y de la enzima que lo sisntetiza , la
decarboxilasa del ácido glutámico, y una disminución de la actividad de
la enzima que sintetiza la acetilcolina , es decir , la colina acetil-
transferasa) . Se postula que estas alteraciones inducirían una
hiperfunción dopaminérgica en los ganglios basales, que se
manifestarían cínicamente por movimientos coreicos(6).
 DEGENERACION CEREBELOSA(6)
Se manifiesta por un conjunto de enfermedades de caracter
hereditario que conducen a distintos cuadros de ataxia. Tenemos, entre
otras, la ataxia espinocerebelosa ó de Friedreich , la ataxia
hereditaria con atrofia muscular y la ataxia hereditaria cerebelosa (
degeneración olivopontocerebelosa y cerebelo-olivar).
DEGENERACION DEL SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO.
Se presentan como un conjunto de enfermedades hereditarias , a
menudo autosómicas, con inicio en la infancia-adolescencia : atrofia
muscular peroneal ó e. de Charcot-Marie-Tooth y Neuritis hipertrófica
intersticial .

En la biopsia del nervio se observa desmielinización segmentaria

e hipertrofia intersticial del tejido conectivo, presentandose una
disminución patente de la velocidad de conducción nerviosa y proteinas
aumentadas en el LCR

DEGENERACION DEL SISTEMA OPTICO.

Son la Atrofia óptica hereditaria y la degeneración pigmentaria
de la retina.

La primera se presenta junto a una degeneración neuronal de la

retina y los nervios ópticos con desmielinización de las radiaciones
ópticas.

La segunda presenta lesiones del fondo de ojo : acumulación de

pigmentos en la retina periférica y estreches acusada de las arterias
retinianas con palidez de la papila.

DEGENERACION DE LA MEDULA ESPINAL

ENFERMEDAD DE LA NEURONA MOTORA

Son un grupo de enfermedades que al afectar a la médula espinal
provocan parálisis , atrofias musculares y transtornos musculares.
También la degeneración neuronal puede implicar al córtex y haces
corticoespinales y corticobulbares(6).

Su etiología se está desvelando recientemente como de tipo

genético, siendo el causante la acumulación de neurofilamentos NF-L
indiscriminada en el pericarion, dendritas y axones que acaba con la
viabilidad de la célula(12).

Tenemos aquí la explicación de la esclerosis lateral amiotrofica

, la atrofiamuscular progresiva y la parálisis bulbar progresiva.
 BIBLIOGRAFIA CONSULTADA

(1) Carmena, R., Dalmau, M. , Foz, M. , " Bases de la Medicina

Interna : etiologia, fisiopatología y semiología " , Toray,
1987, pag. 266-278.

(2) Selkoe, D.J. , " Envejecimiento cerebral y mental ", Investigación

y Ciencia, Noviembre 1992, pag. 97-103

(3) Araujo, D.M., Chabot, J.G, Quirion,R. , " Potential Neurotrophic

Factors in the Mammalian Central Nervous System:
Functional Signifiance in the Developing and Aging Brain",
International Review of Neurobiology,1990, 32:142-165.

(4) Finch, C.E. , Morgan, D.G., " RNA and Protein Metabolism in the
Aging Brain", Annual Review of Neuroscience, 1990, 13:75-84

(5) Mateu, L. , "La Mielina", Investigación y Ciencia ,Agosto1987,

pags.91-2.

(6) Farreras-Rozman, " Medicina interna ", Ed. Marín, pags.1344-62

(7) Cerami, A., Vlassara , H., Brownlee, M. , " Glucosa y

envejecimiento", Investigación y Ciencia, Julio 1987,pag 52-59

(8) Ruiz -Torres , A. , " Biological Age & Aging Risk Factors ",
Tecnipublicaciones S.A., 1987, pag. 23-33

(9) Selkoe,D.J. , " Proteina amiolidea y enfermedad de Alzheimer" ,

Investigación y Ciencia, Enero 1992, pags. 22-30.

(10) The Huntington´s Disease Collaborative Research Group, " A

Novel Gene Containing a Trinucleotide Repeat That Is
Expanded And Unstable On Huntington Disease
Chromosomas" , Cell , 25 de Marzo 1993, 72: 971-83.

(11) Golgberg,P. et al. , " Identification of an Alu retrotransposition

event in close proximity to a strong candidate gene for
Huntington´s disease" , Nature, 26 de Marzo 1993, 362:370-3

(12) Xu,Z. , Cork, L.C., Griffin, J.W. , Cleveland, D.W. , " Increased
expression of neurofilaments subunit NF-L produces
morphological alterations that resemble the patology of
human motor neuron disease" , Cell, 1993, 9 abril 1993,
73:23-33.
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