REVISION SISTEMATICA

EFECTOS ADVERSOS MUSCULOESQUELETICOS POR EL USO DE QUINOLONAS EN PEDIATRA

Ministerio de Salud de la Nacin

Comisin Nacional Salud Investiga

Area de Evaluacin de Tecnologas en Salud

Diciembre 2009

INDICE

RESUMEN .............................................................................ERROR! MARCADOR NO DEFINIDO. EXPLICACION PARA CONSUMIDORES ........................................................................................... 4 FUNDAMENTOS Y JUSTIFICACION .................................................................................................. 5 En qu casos estn indicadas las quinolonas en los nios?.................................................................... 6 Efectos adversos de las quinolonas ............................................................................................................ 7 Cules son las mayores preocupaciones sobre las consecuencias adversas referidas al uso de FQ?.... 7 DESARROLLO DE LA REVISION SISTEMATICA ........................................................................... 9 OBJETIVOS ............................................................................................................................................... 9 Principal ...................................................................................................................................................... 9 Secundarios................................................................................................................................................. 9 TIPOS DE PARTICIPANTES .................................................................................................................. 9 INTERVENCIONES .................................................................................................................................. 9 MEDIDAS DE RESULTADO.................................................................................................................... 9 Principales................................................................................................................................................... 9 Secundarias................................................................................................................................................. 9 CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ........................................................................................................... 10 LOS ESTUDIOS FUERON INCLUIDOS, SI CUMPLAN CON LAS SIGUIENTES CONDICIONES: ......................... 10 Criterios de inclusin................................................................................................................................ 10 Criterios de exclusin ............................................................................................................................... 10 ESTRATEGIA DE BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA ............................................................................. 10 METODO DE LA REVISION .................................................................................................................. 10 PROCEDIMIENTO DE ANLISIS CUALITATIVO:............................................................................................. 11 Niveles de Evidencia para Teraputica .................................................................................................... 11 PROCEDIMIENTO DE ANLISIS CUANTITATIVO: .......................................................................................... 12 RESULTADOS ........................................................................................................................................ 13 Estudios de nivel 1 de evidencia ............................................................................................................... 13 Estudios de nivel 2 de evidencia ............................................................................................................... 17 Estudios de nivel 3 de evidencia ............................................................................................................... 23 Sntesis de los principales estudios de acuerdo a los puntos finales ....................................................... 24 TABLAS DE ANLISIS CUANTITATIVO: ........................................................................................................ 27 Desarrollo de DTA .................................................................................................................................... 27 Alteraciones de la curva de crecimiento................................................................................................... 29 Representacin grfica de los resultados para desarrollo de DTA ......................................................... 30 DISCUSIN E INTERPRETACIN DE LOS HALLAZGOS .......................................................... 31 CONCLUSIONES ................................................................................................................................... 34 CONFLICTOS DE INTERES ................................................................................................................ 34 AUTORIA ................................................................................................................................................ 34 FUENTES DE FINANCIAMIENTO ..................................................................................................... 35 REFERENCIAS: ..................................................................................................................................... 35 Referencias de los estudios excluidos: ..................................................................................................... 36 PARA CITAR ESTE DOCUMENTO.................................................................................................... 38

RESUMEN
Las quinolonas constituyen un grupo de antibiticos bactericidas derivados del cido nalidxico. Por sucesivas modificaciones, surgen las fluoroquinolonas de primera, segunda y tercera generacin, que poseen un mayor espectro antibacteriano. De ellas, la ciprofloxacina es la ms usada en pediatra. El mecanismo de accin de estas drogas es a travs de la inhibicin de la DNA girasa bacteriana. Son, al momento, la nica opcin por va oral para el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa Han sido utilizadas en distinto tipo de infecciones en pacientes adultos, pero est cuestionado su uso en pediatra. En la actualidad, la Food and Drug Administration (FDA, EE.UU), slo tiene aprobado su uso en pediatra para el tratamiento de infeccin urinaria complicada o para el tratamiento de la inhalacin accidental de Bacillus anthracis. Est documentado que en ciertas especies de animales inmaduros, la ingesta de estas drogas genera el desarrollo de una artropata secundaria a alteracin del cartlago de crecimiento. Esa toxicidad en animales inmaduros fue extrapolada al ser humano, por lo que no se recomienda su uso en menores de 18 aos. Sin embargo, suelen indicarse en estados de necesidad, es decir, cuando constituyen la nica opcin teraputica. Dada la controversia relacionada con sus potenciales efectos txicos, msculoesquelticos, y fundamentalmente en el cartlago de crecimiento, se realiz una revisin sistemtica de las evidencias en la bsqueda de la respuesta. Mediante la misma, no se detectaron evidencias consistentes de que la administracin de quinolonas en las dosis teraputicas en nios y jvenes, incremente la incidencia de trastornos msculo-esquelticos, ni de la curva de crecimiento ni produzca alteraciones dentarias. Por ende, la revisin concluye que las evidencias actuales no avalan los reparos puestos a la indicacin de quinolonas en la poblacin referida y que no deberan contraindicarse cuando sean la opcin teraputica de mejor potencial antibacteriano. A pesar de ello, y ante la posibilidad de generar resistencia frente a grmenes habituales del aparato respiratorio, tal como Streptococcus pneumoniae, es obligatorio utilizarlas con precaucin y para indicaciones especficas. 3

EXPLICACION PARA CONSUMIDORES

Las fluoroquinolonas son antibiticos bactericidas de amplio espectro de accin. Constituyen los nicos agentes activos por va oral para el tratamiento de la infeccin producida por una bacteria de alta agresividad, la llamada Pseudomonas aeruginosa. El uso de las quinolonas en adultos es efectiva en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, urinario, piel y partes blandas, articulares, ticas y oculares. El uso en los nios ha sido limitado por el potencial efecto adverso de inducir a lesiones articulares secundarias a las alteraciones del cartlago. Tanto los viejos como los nuevos componentes de las quinolonas demostraron inducir lesin articular en animales inmaduros (especies de conejos, perros, cerdos, ratas, etc.). Se constat que afectaba a las grandes articulaciones y que evolucionaba en das a semanas. Dada cierta discrepancia en la precisin y confiabilidad de los informes de eventos adversos observados en la prctica clnica y la importancia de las quinolonas en el arsenal farmacolgico, se decidi realizar una revisin sistemtica de las publicaciones cientficas al respecto, con la finalidad de conformar una opinin sostenible. La revisin no mostr que existan evidencias confiables que permitan suponer que las quinolonas producen efectos adversos osteoarticulares relevantes que limiten su prescripcin en los casos en las que sean la droga de eleccin.

FUNDAMENTOS Y JUSTIFICACION
Las fluoroquinolonas (FQ) son antibiticos bactericidas de amplio espectro de accin. Son derivados del cido nalidxico. El cido nalidxico comenz a utilizarse a partir de 1962 en el tratamiento de infecciones urinarias en nios y adultos sin observarse mayores efectos adversos1. Subsecuentemente, se desarrollaron las nuevas quinolonas con mayor actividad y espectro. Su mecanismo de accin se basa en la inhibicin de la DNA girasa, lo que imposibilita la replicacin del ADN bacteriano1, 2. Tienen muy buena absorcin y son los nicos agentes activos por va oral para el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa1,
2,3

y una excelente

alternativa en las producidas por grmenes Gram negativos multi-resistentes.1-5 Su uso en adultos es efectiva en el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio, urinario, piel y partes blandas, articulares, ticas y oculares, entre otras. El uso de quinolonas en nios ha sido limitado por su potencial efecto adverso de inducir a la artropata secundaria a las alteraciones del cartlago1-5, observacin realizada en animales jvenes en tratamiento con quinolonas que mostraban la afectacin de las grandes articulaciones. Las lesiones histopatolgicas en esos animales incluan fisuras, osteoporosis, efusin en el espacio intraarticular, etc. La degeneracin de los condrocitos se produce por la degeneracin del colgeno y poda manifestarse como una artritis aguda. Experimentos posteriores demostraron que esta posibilidad de artropata podra ser dependiente de la especie animal y dosis suministrada1-5. An no se conoce en detalle el mecanismo exacto por el que se produce la artropata. La hiptesis es que la inhibicin del DNA del condrocito sera la responsable y a su vez, el evento primario en la toxicidad del cartlago1. Esa toxicidad animal relacionada con la edad fue extrapolada al ser humano por lo que se contraindic su uso en nios, embarazadas y en periodo de lactancia. En los ltimos aos esta conducta se replante y en estados de necesidad, cuando las quinolonas constituyen la nica opcin teraputica, se admite su administracin en la edad peditrica.1-11 Hay informes de tratamientos con quinolonas en exacerbaciones de la enfermedad fibroqustica pancretica (EFQP), infecciones urinarias, otitis crnica supurada, salmonelosis extarintestinal., neutropenia y fiebre, etc. La incidencia de eventos adversos osteoarticulares ligada a su administracin es controversial. Algunos autores

informaron que en neonatos se observ la alteracin de la coloracin del esmalte dental6 como otro efecto adverso.

En qu casos estn indicadas las quinolonas en los nios?

1. Otitis crnica supurada: Esta entidad est asociada con el aislamiento de Pseudomonas aeruginosa y/o S aureus en los cultivos y las quinolonas por va oral podran ser una opcin adecuada en estos pacientes1-2. La miringotoma y la insercin de tubos de timpanocentesis es una prctica comn y se complica con otorrea purulenta en un alto porcentaje de los casos. El uso de quinolonas tpicas conlleva el riesgo potencial de ototoxicidad1-5, pero hay dudas sobre si existe un vnculo suficientemente demostrado entre ellos. 2. Neutropenia secundaria a quimioterapia: Estos pacientes pueden requerir antibiticos profilcticos para evitar infecciones por bacilos Gram negativos y para ellos las FQ son una opcin de eficacia. Deben indicarse y controlarse con precaucin pues puede favorecer el riesgo de la generacin de resistencia intra tratamiento2. 3. Enfermedad fibroqustica del pncreas (EFQP): Los afectados suelen padecer exacerbaciones de sus cuadros respiratorios por Pseudomonas aeruginosa y/o S aureus, que son grmenes comnmente implicados en esa patologa7-8. La posibilidad del tratamiento con quinolonas en forma ambulatoria o durante la internacin, hacen a estas drogas muy aptas para el manejo de esos pacientes. En nios con EFQP se document la presencia de artralgias secundarias al tratamiento con FQ, pero dado que es muy frecuente su presencia por la propia patologa, existen dudas sobre el origen de las mismas. 4. Infeccin urinaria complicada: Los bacilos Gram negativos multi-resistentes se encuentran involucrados frecuentemente en esta entidad clnica. Las quinolonas por va oral disminuyen los das de internacin e inclusive la evitaran en ciertos casos1-8. 5. Infecciones por Salmonella y Shigella: Ambos grmenes producen infecciones autolimitadas del tracto gastrointestinal. En ciertos casos y huspedes pueden dar formas extra-intestinales y formas graves que requieren internacin y tratamiento. Han sido descriptas diarreas de viajeros, secundarias a estos grmenes, donde las FQ pueden resultar una adecuada opcin de tratamiento7-8. Infecciones del sistema nervioso central por Bacilos Gram negativos multi-resistentes: Las quinolonas pueden, en ciertos casos y an en neonatos, ser la nica alternativa de

tratamiento, pero no est claramente establecido si algunas de ellas difunden adecuadamente en el lquido cefalorraqudeo9.

Efectos adversos de las quinolonas

1. Artropatia por quinolonas: Esta artropata es limitada a los animales juveniles, excepto con la pefloxacina1, 4,7, 10. An luego de una recuperacin clnica adecuada, las alteraciones histopatolgicas persisten en forma irreversible en la articulacin afectada. Las hiptesis que se postulan sobre el desarrollo de esta afeccin son la inhibicin del DNA mitocondrial o el dficit de magnesio. Inclusive no habra diferencia entre las quinolonas fluoradas y las no. El gold standard para el diagnstico de estas anomalas es la histologa. La resonancia magntica nuclear es de utilidad para evaluar las alteraciones del cartlago y la presencia de efusiones, mientras que la ecografa y la clnica, sta ltima en menor medida, ayudan en este diagnstico7-13. 2. Resistencia bacteriana durante el tratamiento: Debido a que los nios se encuentran colonizados con una poblacin bacteriana muy importante, sobre todo en el tracto respiratorio, la presin antibitica por el uso indiscriminado de las quinolonas generara la aparicin de cepas de Streptococo pneumoniae, entre otros, resistentes. Tambin se ha generado resistencia intra-tratamiento con el consecuente fracaso teraputico1013

3. Otros efectos adversos: Los ms comunes son los que se observan sobre el tracto gastrointestinal, fundamentalmente nuseas, vmitos y diarrea. En el sistema nervioso central pueden desencadenar mareos, cefaleas, inquietud, insomnio y sueo. Se han documentado episodios de fotosensibilidad., disfuncin heptica, rash, prolongacin del intervalo QT del electrocardiograma. La rotura del tendn de Aquiles ha sido reportada con mayor frecuencia en adultos1-14. As tambin, puede haber eosinofilia relacionada sobre todo con la administracin de norfloxacina1.

Cules son las mayores preocupaciones sobre las consecuencias adversas referidas al uso de FQ?
Las dos principales son la posibilidad de desarrollar artropata y dao del cartlago de crecimiento y el advenimiento de grmenes resistentes como el Streptococo pneumoniae u otros comunes en la edad peditrica por el uso indiscriminado de estas drogas1-7.

Pero son tales preocupaciones suficientes para no utilizar las FQ en nios en situaciones especiales? Pueden las FQ emplearse en forma rutinaria para cualquier tipo de infecciones?10-13. La nica indicacin de las FQ en menores de 18 aos aprobado por la Food and Drug Administration es la infeccin urinaria complicada y la inhalacin de Bacillus anthracis14. Sin embargo, siguen hacindose millones de prescripciones en nios1.

Dada la controversia relacionada con sus potenciales efectos txicos, se decidi realizar una revisin sistemtica con el objetivo de evaluar si la evidencia avala la preocupacin existente con respecto a los efectos adversos msculo-esquelticos que cuestionan la indicacin de estos antibiticos en los nios.

DESARROLLO DE LA REVISION SISTEMATICA

OBJETIVOS
Principal
1. Evaluar la incidencia de los efectos adversos condrotxicos y sobre otras estructuras articulares y tendinosas (DTA) reportados de las FQ indicadas para el tratamiento de infecciones en pacientes en edad peditrica 2. Evaluar si las FQ se asocian al desarrollo de DTA o a alteraciones del crecimiento en esa poblacin.

Secundarios
3. Evaluar si las FQ se asocian a alteraciones del esmalte dental que desaconseje su uso en la poblacin neonatal

TIPOS DE PARTICIPANTES
Pacientes menores de 18 aos de edad, que hayan recibido FQ como tratamiento de alguna infeccin aguda o por exacerbacin aguda de un cuadro crnico (p.ej.: EFQP)

INTERVENCIONES
Administracin de FQ, de todo tipo e independiente de la dosis, va de administracin o duracin de la teraputica

MEDIDAS DE RESULTADO
Principales
1. 2. Artropata o alteraciones osteotendinosas (DTA) diagnosticadas por resonancia Alteracin de la curva de crecimiento magntica nuclear, por histologa, por ecografa o clnicamente

Secundarias
1. Alteracin del esmalte dentario

CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD
Los estudios fueron incluidos, si cumplan con las siguientes condiciones:

Criterios de inclusin
1. 2. 3. 4. que incluyan pacientes 18 aos de edad que recibieron tratamiento con que informen los efectos adversos observados que comparen a las FQ de cualquier tipo versus placebo u otro antibitico que se traten de ensayos clnicos aleatorizados o estudios de cohortes, FQ por va sistmica por cursar alguna infeccin o en forma emprica

prospectivas o retrospectivas, o estudios caso-control

Criterios de exclusin
1. 2. prdida no explicada de ms del 20% de los participantes en alguno de los estudios descriptivos de cualquier tipo o artculos de revisin u opinin grupos

ESTRATEGIA DE BUSQUEDA BIBLIOGRAFICA

La misma se realiz en primera instancia en forma independiente para cada uno de los trminos MESH vinculados, luego con ellos combinados y posteriormente filtrados segn diseo del estudio (randomised clinical trial, review, metaanalysis, cohort study o case-control study). Se utilizaron las siguientes palabras claves: quinolon*, nalidi* acid, fluoroquin*, norfloxac*, pefloxac*, ciprofloxac*. Se establecieron los siguientes lmites: edad < 18 aos, abstract y humans. La bsqueda se realiz en la base Medline, en la Cochrane Library y por bsqueda en texto libre mediante los motores Google y Yahoo. Tambin se revisaron las citas bibliogrficas presentes en los artculos seleccionados.

METODO DE LA REVISION
En primera instancia, los revisores analizaron los resmenes de los artculos recuperados. Si se estimaba que cumplan con los criterios de elegibilidad definidos se solicitaron los artculos en texto completo, los cuales fueron analizados en detalle para 10

determinar si eran o no elegibles. Si los resmenes no alcanzaban para definir la elegibilidad del artculo, se solicitaba el artculo completo. Los revisores (MTR, HC, VP, PC) realizaron su evaluacin por separado y calificaron su aceptacin, as como la extraccin de los datos, con independencia de la opinin de los restantes pares. Las discrepancias fueron resultas por consenso y con la opinin del coordinador (RL).

Procedimiento de anlisis cualitativo:

De cada uno de los artculos seleccionados e incluidos se consignaron los datos que permitan una apreciacin suficiente de las caractersticas de los mismos. Para calificar la calidad de las evidencias se utilizaron los criterios propuestos por el Centre for Evidence Based Medicine, de la Universidad de Oxford, Reino Unido (http://www.cebm.net) y que exponemos en la siguiente tabla:

Niveles de Evidencia para Teraputica Nivel 1 1a 1b 1c Nivel 2 2a 2b 2c Nivel 3 3a 3b Nivel 4 4 Nivel 5

Revisin Sistemtica de ICCAs con homogeneidad Una ICCA apropiada y con estrecho intervalo de confianza Todos o ninguno (antes todos moran y ahora no) Revisin Sistemtica de Cohortes con homogeneidad Una Cohorte apropiada o una ICCA con algunos problemas metodolgicos Estudios sobre Resultados"; Estudios ecolgicos Revisin Sistemtica de estudios Caso-Control con homogeneidad Un estudio Caso-Control apropiado Serie de Casos o estudios Analticos de con problemas metodolgicos Opinin de expertos sin evaluacin crtica; datos basados en la fisiologa

Nota aclaratorias: Merece una explicacin adicional el Nivel 1 c. Se refiere a prcticas en las cuales se dispone de una teraputica dada para una patologa en la cual el desenlace es casi siempre fatal y que desde que se aplica la determinada intervencin, los pacientes tienen un curso clnico favorable. Tal situacin hace que sea imposible pensar en un ensayo clnico formal para verificar la eficacia del cuidado aludido, por lo que si no se aceptara esta categora como prueba suficiente, se estara negando a los pacientes una ayuda de alto valor. La palabra apropiada hace referencia a un estudio que cumple satisfactoriamente con las pautas metodolgicas habitualmente requeridas a ese diseo. La palabra homogeneidad hace referencia a la uniformidad relativa de los resultados entre los estudios incluidos en la revisin

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Procedimiento de anlisis cuantitativo:

Dado que se incluyeron estudios con diversos diseos de investigacin, como indicador del efecto se utiliz el Odds-Ratio (mtodo de Der Simonian-Laird) con sus intervalos de confianza del 95%. Se admiti la existencia de heterogeneidad si el indicador I2 era mayor al 40%. El sesgo de publicacin se estim mediante el ndice de tolerancia de Rosenthal.15 Los clculos se efectuaron con el software diseado por Joaqun Primo, de la Unidad de Digestivo del Hospital de Sagunto, Espaa, 1996 (primo_joa@gva.es).

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RESULTADOS
La bsqueda arroj 277 citas, de las cuales 57 cumplan a priori con los criterios de inclusin. Luego del anlisis detallado de las mismas, se seleccionaron los 10 artculos que formaron parte de esta revisin sistemtica. Las exclusiones fueron determinadas por tratarse de estudios desarrollados en poblacin adulta, o no ser comparativos entre FQ y otros antibiticos (ATB), o ser series de casos o informes de casos o revisiones. Las referencias bibliogrficas de los estudios excluidos se hallan en un apartado en el tem REFERENCIAS. Anlisis cualitativo

Se presentan las tablas analticas de todos los estudios incluidos agrupados acorde a su nivel de evidencia.

Estudios de nivel 1 de evidencia

Richard D, Nousia-Arvanitakis S, Sollich V, Hampel B et al. Oral ciprofloxacin vs Intravenous ceftazidima plus tobramycin in pediatric cystic fibrosis: Comparison of antipseudomonal efficacy and assesment of safety with ultrasonography and magnetic resonace imaging. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 572-8 Estudiar la eficacia y seguridad de la ciprofloxacina oral vs la ceftazidima ms tobramicina endovenosa en la EFQP Experimental multicntrico randomizado abierto, realizado entre mayo 1993 y abril 1995, en Suiza Se incluyeron 108 pacientes provenientes de 15 centros de 9 ciudades: 55 se asignaron a ciprofloxacina oral y 53 al grupo de comparacin Se incluyeron pacientes con exacerbacin de su EFQP, de 5 a 17 aos de edad, cuyo crecimiento no se hubiera completado. Los varones <17 aos y las nias <15 aos, se incluan de acuerdo a edad sea. Todos los pacientes deban presentar aislamiento positivo de Pseudomona aeruginosa en esputo, sensible a la ciprofloxacina y a alguno de los otros 2 antibiticos indicados por va parenteral. Se excluyeron los pacientes con EFQP avanzada, los que presentaban artropata previa, toxicidad o alergia a alguna de las drogas empleadas, alteracin renal o heptica o con anomalas del sistema nervioso central, auditivas u oculares. No deban haber recibido FQ ni otras drogas antipseudomonas, entre los 14 a 3 das previos al ingreso. No se permiti el uso concomitante de otros ATB o esteroides inhalados o sistmicos. Los pacientes fueron randomizados a recibir ciprofloxacina oral 15 mg/k c/12 horas o con ceftazidima 150 mg/k c/8 horas ms tobramicina 3mg/k c/ 8 horas IV por 14 das, en relacin 1:1. La efectividad se valor segn la clnica, microbiolgica y radiografa (Rx) de trax. La seguridad, segn la clnica de las articulaciones, fue evaluada por un fisioterapeuta que desconoca el tratamiento recibido

ESTUDIO

OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIALY PROCEDIMIENTOS

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INTERVENCION o EXPOSICION

RESULTADOS

por el paciente. Se valor al comienzo, al da 5-7, al da 14 y a los 20-30 das de finalizado el mismo, en las rodillas, cadera y hombros, evaluando el color, los movimientos, la deformidad y el rango del movimiento. Al ingreso, entre los 5-7 das y al da 14, les fue realizada una ecografa de ambas rodillas y cadera. La Resonancia Magntica Nuclear (RMN) basal y final, solamente se realiz en 29 de los 108 pacientes. Los radilogos evaluadores desconocan el grupo asignado y evaluaron cualitativamente el cartlago, la sinovial y mdula sea subcondral, mientras que la densidad y grosor del cartlago se evaluaron cuantitativamente. Los anlisis estadsticos se realizaron segn intencin de tratamiento. Exposicin a ciprofloxacina oral comparado con ceftazidima ms tobramicina IV Se constat eficacia en el 98% de los tratados con ciprofloxacina y en 96% de los del grupo control. La exploracin ecogrfica de ambas rodillas y caderas fue realizada en 96 pacientes (48 de cada grupo). No hubo cambios pre o post terapia en los tratados con ciprofloxacina. La RMN se realiz en 14 pacientes del grupo ciprofloxacina y en 15 del grupo control y no se detectaron alteraciones. En 2 pacientes del grupo control se desarroll sinovitis al final del tratamiento y uno empeor durante los 3 meses pero su evolucin final fue favorable. En 4 pacientes (7%) del grupo ciprofloxacina y en 6 del grupo control (11%), se informaron eventos adversos msculo-esquelticos. Hubo 1 caso con artralgia en el grupo tratado con ciprofloxacina y 2 en el tratado con ceftazidima mientras que hubo 1 tendinitis en el primero de los nombrados y ninguna en el segundo, El resto de las alteraciones fueron transitoras y leves en ambos grupos. No hubo ocultamiento La ciprofloxacina fue segura y efectiva en nios con exacerbacin de EFQP 1b

ASIGNACIN OCULTAMIENTO CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

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ESTUDIO OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

Leibovitz E, Janco J, Piglansky L Press J et al. Oral ciprofloxacine vs intramuscular ceftriaxone as empiric treatment of acute invasive diarrhea in children. Pediatr Infect Dis J 2004: 19: 1060-7 Evaluar la eficacia y seguridad de la ciprofloxacina comparada con ceftriaxona en la diarrea aguda Estudio experimental, randomizado, con doble enmascaramiento, realizado desde julio 1996 a diciembre 1997 en Israel Fueron incluidos 201 nios de 6 meses a 10 aos de edad que presentaban diarrea aguda. El grupo ciprofloxacina se integr con 95 pacientes y el grupo control, con 106. Se evaluaron nios que concurran a la guardia hospitalaria por diarrea aguda de <7 das de evolucin. Un grupo fue asignado a recibir ciprofloxacina oral 20 mg/k/da ms placebo IM y el otro, ceftriaxone IM ms placebo oral, por 3 das. Se realiz examen clnico de las articulaciones largas (cadera, rodilla, codos, hombros y costillas). Se evaluaba dolor o inflamacin y rango activa y pasivo de movimientos. Esto era realizado por un reumatlogo pediatra los das 1-2-3; entre el 4-5 y 21 5 das Exposicin a ciprofloxacina comparado con exposicin a ceftriaxona Se enrolaron 221 pacientes y 201 (91%) pudieron evaluarse al final de estudio. Se observaron efectos adversos en 18 pacientes (8%), 13 del grupo ciprofloxacina y 5 del grupo (4,7%) ceftriaxone. Los efectos adversos fueron considerados graves cuando requeran internacin. Todos ellos pertenecieron al grupo ciprofloxacina: 4 con vmitos y deshidratacin y un nio infectado con Shigella desarroll convulsiones. Los otros efectos adversos no fueron graves y se observaron en 13 pacientes: 11 eventos en 8 pacientes del grupo ciprofloxacina (5 vmitos, 3 deshidratacin, 2 rash, 1 artralgias) y 5 efectos adversos en 5 pacientes del grupo ceftriaxona: 3 vmitos, 1 alteracin heptica, 1 hematuria. Una nia de 3,5 aos present artralgia bilateral al comienzo del tratamiento pero se normaliz en horas sin tratamiento especfico. No se evidenciaron DTA y no realizaron evaluaciones por mtodos de imgenes. Los tratamientos fueron asignados al azar de acuerdo a una lista computarizada que estaba en posesin de una persona ajena al trabajo. Las intervenciones estuvieron enmascaradas con el sistema Doble Dummy La ciprofloxacina oral fue tan segura y efectiva como la ceftriaxona para el tratamiento de la diarrea invasiva 1b

INTERVENCIN o EXPOSICION

RESULTADOS

ASIGNACIN OCULTAMIENTO CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

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ESTUDIO OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCION O EXPOSICION

RESULTADOS

Salam MA, Dhar U, Khan WA, and Bennish ML. Randomised comparison of ciprofloxacin suspension and pivmecillinam for childhood shigellosis. Lancet 1998; 352: 522-7 Comparacin de eficacia y toxicidad de ciprofloxacina oral por 5 das con pivampicilina por 8 das en nios con disentera por Shigella Ensayo clnico randomizado doble ciego Se incluyeron 143 nios de 2 a 15 aos con disentera de 72 horas de evolucin admitidos ente agosto de 1995 a marzo de 1997 en Bangladesh Nios entre 2 a 15 aos con disentera <72 horas de evolucin y que no hubieran recibido otro ATB, fueron randomizados para recibir ciprofloxacina o pivampicilina. Se incluyeron 143 pacientes: 71 asignados a ciprofloxacina ms placebo de pivampicilina y 72 a pivampicilina y placebo de ciprofloxacina. Se excluyeron para el anlisis de eficacia 11 pacientes del grupo ciprofloxacina (6 por no tener aislamiento de Shigella en cultivos y 5 por no poder controlarse luego del da 5) y 12 del grupo pivampicilina (6 por no tener aislamiento de del grmen, 1 por haber recibido ATB previamente y 5 por no poder controlarse luego del 5to da). Por lo tanto, para la evaluacin final de eficacia quedaron 60 pacientes en cada grupo, pero para el estudio de seguridad se consider a los 143 pacientes. Los pacientes permanecieron en el hospital 6 das y se los citaba para evaluacin clnica a los 7, 30 y 180 das Recibieron ciprofloxacion en suspensin (10 mg/ kg cada 12 horas por 5 das (mximo 500 mg/12 horas) ms placebo de ciprofloxacina o pivampicilina en tabletas a 15-20 mg/kg cada 8 horas por 8 das (mximo 300 mg/8 horas). ms placebo de ciiprofloxacina Para la evaluacin de los DTA se consider a los 143 pacienets enrolados que recibieron tratamiento. El dolor articular se manifest en 13 pacientes del grupo tratado con ciprofloxacina y en 16 del grupo tratado con pivampicilina. No hubo evidencia clnica de artritis en ningn paciente. Desde el punto de vista de la eficacia, el tratamiento fue exitoso en 48 (80%) de los 60 pacientes que recibieron ciprofloxacina y en 39 (65%) de los 60 que recibieron pivampicilina (p=010) Asignacin aleatorizada y enmascaramiento doble dumming La ciprofloxacina fue segura y efectiva en el tratamiento de diarrea aguda y no se asoci a mayor incidencia de eventos adversos osteo articulares 1b

ASIGNACION OCULTAMIENTO CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

16

Estudios de nivel 2 de evidencia

Yee CL, Duffy C, Gerbino PG, Stryker S, et al. Tendon or joint disorders in children after treatment with fluoroquinolones or azithromycin. Pediatr Infect Dis J 2002; 21: 525-9 Determinar la incidencia y el riesgo relativo de desordenes en tendones o articulaciones (DTA) en relacin al uso de una de tres FQ comparadas con azitromicina Estudio observacional analtico de cohortes retrospectivas, realizado en los EE.UU., en el perodo comprendido ente enero 1992 a junio 1998 Pacientes <19 aos. Se seleccionaron inicialmente: en el grupo azitromicina: 20283; con ofloxacina, 1905; con levofloxacina, 38 y con ciprofloxacina, 5904 Se realiz una bsqueda sistematizada y automtica en una base de datos validada que contena rdenes mdicas de servicios, recetas y datos demogrficos de >3 millones de afiliados de 13 planes de salud de EE.UU. Se tom a la primera prescripcin de ATB como da inicial y se exigi que pertenecieran al mismo plan de cobertura desde 30 das antes y 60 das despus de la fecha de la indicacin y que fueran <19 aos de edad en esa fecha. Se seleccion a los expuestos a ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y al control, azitromicina. Los casos potenciales de DTA fueron buscados hasta los 60 das de la prescripcin en base a la Internacional Classification of Diseases 9 y con cdigos de diagnsticos relacionados. Los casos potenciales fueron seleccionados mediante la bsqueda en la base y luego se extractaron sus historias clnicas en un formulario especial y fueron evaluadas por dos expertos (un reumatlogo y un ortopedista infantil) ciegos al tratamiento. Los desacuerdos los dirimi un tercer reumatlogo infantil. La caracterizacin de los casos fue ajustada por edad, gnero, localizacin y tiempo de comienzo segn el ATB recibido. Para los <17 aos, los controles se eligieron a razn 4:1. Luego se compar la incidencia de DTA, controlando por confundidores potenciales. Al calcular la incidencia, los casos no confirmados fueron excluidos del numerador y del denominador. De los casos seleccionados inicialmente quedaron disponibles para los anlisis finales, 21488 pacientes. Se consideran expuestos a los que haban sido tratados con ofloxacina (n: 1610), levofloxacina (n: 16), ciprofloxacina (n: 4597) y como no expuestos a los que lo haban sido con azitromicina (n: 15265) La incidencia de DTA fue de 0,82% para la ofloxacina (13/1610); con ciprofloxacina, 0,80% (37/4597), levofloxacina 0 (0/16) y de 0.78%, para la azitromicina (118/15265). La mayora de los DTA fueron articulares y la localizacin fue predominante en las extremidades inferiores que soportan ms peso. El tiempo al DTA no fue diferente entre grupos y se distribuy en forma uniforme en los 60 das de observacin para todos ellos. La incidencia de DTA en nios, asociada con el uso de FQ fue menor al 1% y su incidencia no fue diferente a la de los que recibieron azitromicina. 2b

ESTUDIO OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCION o EXPOSICION

RESULTADOS

CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

17

ESTUDIO

Dutta S, Chowdhary G, Kumar P, Mukhopadhay K, et al. Ciprofloxacin administration to very low birth weight babies has no effect on linear growth in infancy. J Trop Pediatr 2006; 52: 103-6 Estimar el riesgo de alteraciones en la curva de crecimiento hasta los doce meses de edad corregida, comparando neonatos de muy bajo peso que recibieron o no ciprofloxacina en el perodo neonatal. Estudio observacional, analtico de cohortes retrospectivas de pacientes hospitalizados en neonatologa en un hospital escuela en India En total, se incluyeron 205 neonatos: 61 casos y 144 controles. Se obtuvieron los registros mdicos de neonatos de muy bajo peso, seguidos hasta los doce meses de edad corregida, nacidos en ese hospital con <37 semanas o <1500 g. Los casos fueron definidos por exposicin a ciprofloxacina y fueron controles quienes no la recibieron. Ambos grupos se compararon para variables bsicas y se aplic regresin lineal para variable edad corregida para 12 meses y para ciprofloxacina y otros factores predictores, segn el modelo backward. Se exigi que la diferencia en la talla fuera >2 cm para considerarla significativa. Se excluan si no disponan del registro de crecimiento a los 12 meses; o si haban recibido ciprofloxacina luego del perodo neonatal; o presentaran alguna anormalidad neurolgica, del crecimiento; malformaciones congnitas; enfermedades sistmicas crnicas; endocrinopatas; o si la exposicin a ciprofloxacina hubiera sido <3 das. Los casos fueron definidos por exposicin a 10mg/kg/dosis cada 12 horas de ciprofloxacina por 3 das. Fueron controles quienes no la recibieron. Los casos fueron diferentes en sus condiciones basales: menor edad gestacional media y peso medio que los controles. El crecimiento fue similar en ambos grupos: 71,9 3,0 cm y 71,7 3,3 cm, para casos y controles, respectivamente, p=0,95. En el anlisis univariado, la talla present las siguientes asociaciones significativas: mayor en hombres que en mujeres; en la correlacin con la edad gestacional demostraron ser predictores independientes de la talla a los doce meses corregidos: 2 2 R = - 0,16; p=0,02; con el peso al nacer, R =0,16, p=0,03 la talla en el 2 perodo postconcepcional en la 40 semana, R =0,40; p=0, 001. Para el modelo de regresin mltiple lineal, el sexo y la talla a las 40 semanas fueron predictores independientes significativos. (p=0,001) para el modelo. La administracin de ciprofloxacina a razn de a 10mg/kg/dosis cada 12 horas, durante 3 das a neonatos de muy bajo peso, no afect su curva de crecimiento en el perodo observado, en base a la medicin del crecimiento lineal a la semana 12 corregida. 2b

OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCION o EXPOSICION

RESULTADOS

CONCLUSIN NIVEL DE EVIDENCIA

18

ESTUDIO

OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCION o EXPOSICION

RESULTADOS

CONCLUSIONES

Bethell DB, Hien TT, Phi LT, Day NP, et al. Effects on growth of single short courses of fluoroquinolones. Arch Dis Child 1996; 74: 44-6 Determinar el efecto de cursos cortos de fluorquinolonas (FQ) administrados en una epidemia de fiebre tifoidea multiresistente en el sur de Vietnam sobre el crecimiento de nios durante un perodo de dos aos. Estudio observacional, analtico de cohortes prospectivas, realizado en Vietnam del Sur durante 1993-95 Expuestos: 326 nios de 1 a 14 aos (173 con ciprofloxacina y 153 con ofloxacina). Fueron controles, 223 nios que no recibieron FQ ni padecieran fiebre tifoidea. Estudio realizado sobre poblacin infantil (n=326) de nios survietnamitas de 1 a 14 aos, seguida dos aos despus de recibir ciprofloxacina u ofloxacina, por sospecha de fiebre tifoidea. La velocidad de crecimiento y el peso por talla fueron comparados con un grupo control de la misma localidad (n=223) que no contrajeron tifoidea ni recibieron FQ. El grupo control viva en el mismo barrio y, si eran mayores de 5 aos, iban a la misma escuela. Fueron seguidos diariamente durante la internacin y hasta los 24 meses luego de la suspensin del ATB. Participaron los mismos observadores y aplicaron los mismos mtodos de medicin. Se recolectaron los datos de los tres grupos y luego al ao y a los dos aos. Las medidas de altura y luego del peso fueron porcentajes de la mediana de altura ganada sobre la esperada en un ao de acuerdo a un estndar ingls (tabla de TannerWhitehouse para escolares ingleses de 1976) ya que no disponan de datos locales. Se consider expuestos a quienes haban recibido ciprofloxacina (10mg/kg/da) o 70mg/kg en 7 das (n=173) u ofloxacina, 45-50mg/kg dado entre 3 y 5 das (n=153) por sospecha de fiebre tifoidea. Se consider como no expuestos a quienes no contrajeron tifoidea ni recibieron FQ. No hubo diferencias en las caractersticas basales ni las mediciones entre los tres grupos, en ninguna de las visitas. No hubo evidencia de toxicidad articular aguda entendida como dolor en articulaciones grandes que soportan peso. Al cabo de dos aos no hubo diferencias significativas entre los tres grupos. Al ao de seguimiento, el grupo control arroj una media de talla de 85,4 cm; IC95% 81,2 a 89,6, En el grupo que recibi ciprofloxacina, la misma fue 93,2; IC95% 87,7 a 98,7 y con ofloxacina, 74,6; IC95% 74,8 a 90,8. La nica diferencia significativa fue que los nios del grupo ciprofloxacina crecieron un 7,8% ms que los del control, p=0,03. No se detect ninguna alteracin del crecimiento al cabo del perodo de observacin. No hubo ningn reporte de lesin de tendones. El total de pacientes estudiados represent el 59% de todos los pacientes tratados con FQ en esa epidemia. La media de ganancia en altura fue un porcentaje menor que el de la tabla de referencia, lo que era esperable para Vietnam. Esto soporta la decisin de que pueden indicarse cursos cortos de FQ para el tratamiento de la fiebre tifoidea multiresistente sin producir alteraciones musculoesquelticas en nios 2b

NIVEL DE EVIDENCIA

19

ESTUDIO OBJETIVO DISEO

METODO

PARTICIPANTES INTERVENCION

RESULTADOS

CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

Chalumeau M, Tonnelier S, D'Athis P, Trluyer JM, et al. Fluoroquinolone safety in pediatric patients: a prospective, multicenter, comparative cohort study in France. Pediatrics 2003, 111: 714-9. Evaluar la seguridad de las FQ en comparacin con otros ATB de uso en pediatra. Estudio observacional, multicntrico; de cohortes prospectivo. Se realiz entre los aos 1998 y 2000, en Francia. Se incluyeron pacientes que recibieron FQ sistmicas (exposicin) adems de otros tratamientos y se los compar con un grupo control conformado por pacientes que reciban otros ATB. Fueron apareados segn la condicin de expuesto y control en forma alternada en el mismo momento y en el mismo pabelln de cada centro. Ninguno de los controles debera haber recibido FQ en los 15 das precedentes, aunque ambos podan haber recibido FQ alguna vez en su vida. Se apare lo mximo posible segn EFQP y grupo etario. Cada paciente poda ser elegido slo una vez. El perodo observado fue desde el da 1 de ATB al 15 luego de la ltima dosis. Se evaluaron los siguientes eventos msculo-esquelticos: artralgia, derrame articular aislado, mialgia, tendinopata. Los eventos adversos potencialmente asociados al uso de ATB fueron registrados prospectivamente en ambos grupos y su incidencia comparada usando anlisis univariado y multivariado. La regresin logstica consider un modelo con cuatro probables confundidores: edad, EFQP, previa exposicin a FQ en los 5 aos previos y nmero de drogas concomitantes. Se seleccionaron desde registros mdicos de pacientes <19 aos; reclutados en 73 centros. 23% de los expuestos eran menores de 2 aos y 33% de ellos padecan EFQP 276 expuestos a FQ y 249 controles. Hubo menos controles por la rigurosidad de su seleccin. En 10 casos de los expuestos se detectaron DTA (artralgias o mialgias de moderada intensidad y transitorias). Fueron ms frecuente con la pefloxacina 18,2%, mientras que con la ciprofloxacina se observ en el 3,3%; p=0,06. Segn el algoritmo de Naranjo, 9 fueron catalogados como posibles y 1, como probable. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de DTA, se determin que se asociaron en forma significativa: mujer (p=<0,05) y edad >6 aos (p=0,01). Hubo 12 pacientes perdidos en el grupo FQ. El Odds Ratio (OR) para 1 evento en el grupo FQ fue 3,7; IC95% 1,9 a 7,5), p=0,001 y no se modific al corregirlo para posibles confundidores. La tasa cruda de incidencia de DTA con FQ fue 9,3%; IC95% 1,2 a 195; p=0,02. El modelo logstico ajustado para DTA present un OR 3; IC95% 1,5 a 5,9; p=0,02. Esto representa una incidencia del 3,8% en los expuestos y fueron moderados y transitorios contra un 0,4 % en controles. La tasa de incidencia para DTA fue mayor en el grupo expuesto. Esta observacin soporta la restriccin impuesta por la Academia Americana de Pediatra en el uso peditrico de las FQ, reservndolas para uso en segunda lnea y en un nmero limitado de situaciones 2a

20

ESTUDIO OBJETIVO DISEO

Drossou-Agakdou V, Roilides E, Papakyriakidou-Koliouska P, Agakidis C, et al. Use of ciprofloxacin in neonatal sepsis: lack of adverse effects up to one year. Pediatr Infect Dis J 2004, 23: 34650 Evaluar alteracin hematolgica, heptica y de crecimiento en 1 ao de seguimiento en neonatos. Estudio observacional, analtico, prospectivo de cohortes, realizado durante 1994 a 2000 en Grecia Incluyeron a 116 neonatos (89 pretrmino) tratados con ciprofloxacina (grupo expuestos) y 100 (88 pretrmino) tratados con otros ATB no FQ, controlados por edad gestacional y sexo durante el mismo periodo (grupo no expuesto) Se incluyeron neonatos con sepsis probable o probada admitidos en terapia intensiva. Fueron excluidos los que moran a <15 das de iniciado el tratamiento as como los que no completaban el seguimiento. La asignacin del tratamiento antibitico era decidida por el mdico a cargo de acuerdo a la clnica, epidemiologa, datos de laboratorio y microbiolgicos. La ciprofloxacina fue administrada en dosis de 20 mg/k/d. Se tomaron hemocultivos al comienzo y al 3er da. Se realizaba recuento de leucocitos, plaquetas, transaminasas, urea, creatinina, al inicio y cada 5 das (das 5, 10, 15, 20). Se los evaluaba clnicamente hasta el alta en bsqueda de DTA. Hasta el ao de edad, se evaluaron 77 pacientes del grupo expuesto y 83 del no expuestos No se realiz control de las articulaciones por mtodos de imgenes. Exposicin a ciprofloxacina comparado con otros antibiticos La media de valores hematolgicos y los ndices bioqumicos no difirieron entre ambos grupos. No hubo evidencia clnica de DTA al inicio ni durante el seguimiento. Un neonato de cada grupo present decoloracin dentaria, detectada durante el seguimiento. Al cabo del ao de seguimiento no hubo diferencias significativas en la proporcin de neonatos por debajo del percentilo 10 del peso corporal. El tratamiento de la sepsis neonatal con ciprofloxacina no mostr estar asociado a alteraciones hematolgicas, hepticas o renales ni parece asociarse a artropata o alteracin en el crecimiento en 1 ao de seguimiento. 2b

PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCIN o EXPOSICION

RESULTADOS

CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

21

ESTUDIO OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS INTERVENCIN o EXPOSICION

Uddin AN, Khan N, Saha S, Chowdhury A et al. Ciprofloxacin treatment in Preterm neonates in Bangladesh: Lack of effects on Growth and development. Pediatr Infect Dis J 2006, 25: 1137-41 Evaluar la seguridad de la ciprofloxacina en recin nacidos menores de 32 semanas con diagnstico de sepsis Estudio observacional analtico prospectivo de cohortes, realizado entre diciembre de 1998 a julio de 2003, en Bangladesh Se incluyeron 492 pacientes, de los cuales 92 recibieron ciprofloxacina IV por >5 das (grupo expuestos) y 400, otros antibiticos (grupo no expuestos), controlados por edad y sexo. Se evaluaron nios >72 horas de vida y <33 semanas de edad gestacional con diagnstico de sepsis, con o sin aislamiento de germen. Se evalu peso, talla y permetro ceflico al inicio, al mes, cada 3 meses hasta el ao y cada 6 meses hasta los 2 aos. Tambin se les realizaron evaluaciones de la maduracin. Se consideraron expuestos a los que recibieron ciprofloxacina IV por >5 das y no expuestos a quienes recibieron otros ATB Dada la alta mortalidad por la patologa de base, slo quedaron para evaluar 48 pacientes del grupo expuestos y 66, del grupo no expuestos. En ninguno de los pacientes se detectaron alteraciones articulares ni restricciones del movimiento. Tampoco se observaron diferencias en el crecimiento ni en el desarrollo madurativo. No se realizaron procedimientos de diagnsticos por imgenes para la evaluacin osteoarticular. No se detectaron DTA en un grupo de recin nacidos hospitalizados por sepsis por grmenes multiresistentes tratados con ciprofloxacina u otros ATB 2b

RESULTADOS

CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

22

Estudios de nivel 3 de evidencia

Nuutinen M, Turtinen J, and Uhari M. Growth and joint symptoms in children treated with nalidixic acid. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 798-800 Evaluar en nios, la seguridad del cido nalidxico sobre su crecimiento y articulaciones Estudio observacional analtico, caso-control, realizado durante 1976-85 en Finlandia. Se tom una muestra aleatoria de 3094 sobre un total de 16409 nios. Se incluyeron 78 pacientes (75 nias). Los pares caso-control se armaron con 2 controles por cada caso, apareados por edad y sexo y que no hubieran recibido cido nalidxico La informacin se recolect desde una base de datos de nios <15 aos, tratados entre 1976-85 por infeccin urinaria recurrente. De ellos, 78 pacientes cumplan las condiciones para el ingreso pues haban recibido cido nalidxico (duracin media del tratamiento: 116 das; rango 3 a 570 das). Realizaron una evaluacin clnica y detallada del crecimiento en 39 pares caso-control, con una media de seguimiento de 19,6 aos (rango 14,8 a 24,7). La talla y peso final a los 18 aos fue evaluada con un cuestionario enviado por correo postal. Exposicin al cido nalidxico La incidencia de DTA fue semejante en casos y controles. La respuesta sobre talla y peso final se obtuvo en 44 casos y 62 controles. No hubo alteraciones en el crecimiento en ninguno de los grupos. Cuatro casos en cada grupo, presentaron artralgias que no se relacion con la duracin del tratamiento. Un paciente en el grupo nalidxico report alteraciones en el movimiento. Todos ellos fueron efectos leves y transitorios. No se detectaron diferencias en la ocurrencia de DTA ni alteracin del crecimiento por la exposicin al cido nalidxico. 3b

ESTUDIO OBJETIVO DISEO PARTICIPANTES

MATERIAL Y PROCEDIMIENTOS

INTERVENCIN o EXPOSICION

RESULTADOS

CONCLUSIONES NIVEL DE EVIDENCIA

23

Sntesis de los principales estudios de acuerdo a los puntos finales

Medida principal de resultado: Desarrollo de Artropata Estudios de nivel 1 de evidencia Richard et al16, compararon la eficacia y seguridad de FQ por va oral frente a ceftazidima ms tobramicina intravenosas, en 108 pacientes de entre 5 a 17 aos de edad con EFQP con aislamiento de Pseudomonas aeruginosa en esputo. La valoracin de la presencia de artropata se hizo clnicamente en todos los pacientes al comienzo, entre el 5 y 7 da de tratamiento, al da 14 y a los 20 o 30 das de finalizado. Por ecografa de ambas rodillas y caderas al comienzo y al 5to-7mo da y al 14 se evalu en 96 nios (48 de cada grupo) y por RMN basal y final slo en 29 pacientes. No se evidenciaron diferencias significativas en la aparicin de DTA entre ambos grupos: 4 pacientes (7%) grupo ciprofloxacina y 6 pacientes (11%) en el grupo control. Leivobitz et al17 evaluaron nios de 6 meses a 11 aos de edad que concurran a la guardia hospitalaria por diarrea aguda de <7 das de evolucin. Un grupo recibi ciprofloxacina oral 20 mg/k/da ms placebo IM (95 pacientes) y el otro, ceftriaxone IM ms placebo oral (106 pacientes) por 3 das. Se realiz examen clnico de articulaciones largas: cadera, rodilla, codos, hombros y costillas. En ella, se evaluaba dolor o inflamacin y rango activa y pasivo de movimientos. Esto era realizado por un reumatlogo pediatra los das 1-2-3; entre el 4-5 y 21 5 das No se evidenciaron DTA en ninguno de los grupos (una nia del grupo ciprofloxacina present artralgia bilateral al comienzo del tratamiento pero revirti en horas sin secuelas). Salam et al18, estudiaron a 143 nios con disentera por Shigella tratados con ciprofloxacina o con pivampicilina (antibitico beta-lactmico). Evaluaron la presencia de artropata por examen clnico en los 143 nios, mientras que para el estudio de eficacia solamente pudieron considerar a 120. Trece pacientes en el grupo FQ y 16 en el grupo control, presentaron dolor articular luego del inicio del tratamiento, pero ninguno present signos clnicos de artritis.

Estudios de nivel 2 de evidencia 24

Bethel et al19 evaluaron el efecto de cursos cortos de FQ en 326 pacientes tratados por fiebre tifoidea, de los cuales 173 lo fueron con ciprofloxacina y 153 con ofloxacina. Los compararon con 223 controles que no haban recibido FQ y no haban padecido fiebre tifoidea. No evidenciaron toxicidad articular aguda en ninguno de los dos grupos. Yee et al20 evaluaron la aparicin de alteraciones clnicas en tendones y articulaciones en 6223 nios tratados con FQ comparndolos con 15265 nios que recibieron azitromicina. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos y la incidencia de DTA fue: 0.80% (50/6223) en el grupo FQ y 0.77 % (118/15265) grupo azitromicina Chalumeau et al21 evaluaron clnicamente a 276 pacientes expuestos a FQ y los compararon con 249 controles. La tasa de incidencia para efectos adversos msculoesquelticos fue mayor en el grupo expuesto: 3.8% (11/276) con un marcado incremento en los tratados con pefloxacina versus 0.4% (1/249) en el grupo control. Drosseau et al22 evaluaron 116 neonatos tratados con ciprofloxacina y los compararon con 100 neonatos tratados con otros ATB. No detectaron artropata clnica en ninguno de los grupos hasta el alta ni en 77 pacientes del grupo expuesto y 83 del grupo control, a los que pudieron seguir durante 1 ao. Uddin et al23 evaluaron a 492 neonatos pretrmino con sepsis (92 de ellos tratados con FQ). Dada la alta mortalidad en el periodo de estudio slo pudieron ser valorados 48 pacientes del grupo expuesto y 66 del no expuesto. Mediante la evaluacin clnica no detectaron alteraciones articulares ni restricciones del movimiento. Estudios de nivel 3 de evidencia Nuttinem et al24 evaluaron la seguridad del acido nalidxico en 78 nios (solamente 3 eran nias) comparados con 2 controles por cada caso que recibieron otros ATB. La evaluacin fue clnica. La incidencia de artralgias fue semejante en ambos grupos.. Alteraciones de curvas de crecimiento Estudios de nivel 1 de evidencia No hubo estudios de este nivel que consideraran este punto final

Estudios de nivel 2 de evidencia 25

Dutta et al,25 estimaron el riesgo de alteraciones en la curva de crecimiento hasta los 12 meses de edad corregida en neonatos de muy bajo peso que recibieron o no FQ. Se enrolaron 61 casos y 144 controles. No observaron durante el periodo del estudio alteraciones de la curva de crecimiento en ninguno de los grupos. Drossou et al,22 al cabo de 1 ao de seguimiento no detectaron diferencias en la proporcin de nios cuyo peso corporal se ubicara por debajo del percentilo 10. Hay que considerar que el grupo que recibi FQ tuvo una prdida mayor de nios en el seguimiento que el grupo control (34 % versus 17 %). Para Berthel et al,19 no hubo diferencias en las mediciones de los 3 grupos (173 pacientes tratados con ciprofloxacina, 163 con ofloxacina y 223 controles) al cabo de los 2 aos de seguimiento. En el primer ao, el grupo expuesto a FQ tuvo un aumento en su talla mayor que el grupo control, lo que ellos explican por el efecto de descontaminacin intestinal en estos pacientes malnutridos. Al cabo de 2 aos esa diferencias no fue significativa. En el estudio de Uddin et al,23 dada la alta mortalidad slo evalu el crecimiento hasta los 2 aos en 48 pacientes del grupo expuesto y 66 del control. No hubo diferencias en el crecimiento de ambos grupos. Estudios de nivel 3 de evidencia Nuutinen et al,24 obtuvieron la talla final en 44 casos y 66 controles (sobre 78 pacientes expuestos y 2 controles por cada caso). No se evidenciaron alteraciones del crecimiento en ambos grupos que fueron seguidos hasta los 18 aos. Medida secundaria de resultado: Alteraciones dentarias Solamente el estudio de Drosseau et al,22 evalu este punto final e informan que solamente un paciente en cada grupo present alteracin del esmalte dentario.

26

Tablas de Anlisis cuantitativo:

Desarrollo de DTA
Estudio de nivel de evidencia 1
Autor Richard, 1993 Salam, 1996 Leivobitz, 2004

Experimental SI NO
4 13 0 51 58 95

Control SI NO
6 16 0 47 56 106

OR
0,61 0,78 1,12

IC 95%
0,16 a 2,31 0,35 a 1,78 0a

OR; IC95% (DerSimonian-Laird): 0,73; IC95% 0,37 a 1,47 Indicador de heterogeneidad: I2 19% Indice de tolerancia de Rosenthal: -2

Entre los estudios incluidos existe homogeneidad y no se observa una diferencia significativa en la incidencia de DTA entre los grupos. La tasa de incidencia conjunta de DTA alcanz al 7,69% entre los expuestos y al 9,52% entre los no expuestos. El ndice de tolerancia de Rosenthal para evaluar el sesgo de publicacin, estima que se requeriran dos estudios para hacer nula la diferencia, con lo cual puede admitirse la posibilidad de que el resultado observado (menor incidencia de eventos en el grupo expuestos) podra estar influida por tal sesgo y que en realidad, la disparidad observada fuera solamente un artefacto.

Estudios de nivel de evidencia 2

Autor Bethel, 1996 Yee, 2002 Chalumeau, 2003 Drosseau, 2004 Uddin, 2006

Experimental SI NO
0 50 10 0 0 326 6173 254 77 48

SI
0

Control NO
223 15147 248 83 66

OR
0,68 1,04 9,43 1,08 1,38

IC95%
0a 0,75 a 1,45 1,20 a 74,2 0a 0a

118 1 0 0

OR; IC95% (Der Simonian-Laird): 1,58; IC95% 0,59 a 4,33 Indicador de heterogeneidad: I2 =12% Indice de tolerancia de Rosenthal: -3

27

No se detecta heterogeneidad entre los resultados de estos estudios. Solamente el estudio de Chalumeau et al.21, muestra que la incidencia de efectos adversos msculoesquelticos es significativamente mayor al del grupo comparador. Hay que destacar que este efecto es mayormente reportado en los pacientes que fueron tratados con pefloxacina. La tasa de incidencia conjunta de DTA alcanz al 0,86% entre los expuestos y al 0,70% entre los no expuestos. El ndice de tolerancia de Rosenthal estima que se requeriran al menos tres estudios con resultados nulos para que el punto estimado del riesgo de DTA fuera igual a la unidad.

Estudios de nivel de evidencia 3 Experimental

Autor Matti, 1994

Control SI 4 NO 58 OR* 1,35 IC95% 0,32 a 5,73

SI 4

NO 40

* OR; IC95% (Der Simonian-Laird) El nico estudio hallado que utiliz cido nalidxico, no demostr DTA con diferencias significativas entre ambos grupos.

Combinando los niveles 1 y 2 de evidencia

Autor Richard, 1993 Salam, 1996 Bethel, 1996 Yee, 2002 Chamelau, 2003 Leivobitz, 2004 Drosseau, 2004 Uddin, 2006

Experimental SI NO
4 13 0 50 10 0 0 0 51 58 326 6173 254 95 77 48

Control SI NO
6 16 0 118 1 0 0 0 47 56 223 15147 248 106 83 66

OR

IC95%

1,02

0,76 a 1,38

OR; IC95% (Der Simonian-Laird) Indicador de heterogeneidad: I2 23% Indice de tolerancia de Rosenthal: -3 28

Al integrar en el anlisis cuantitativo los dos mayores niveles de evidencias, no se detect heterogeneidad entre los resultados de los estudios. El intervalo de confianza del indicador del efecto (OR) es amplio, sin diferencias marcadas en la magnitud del riesgo de DTA entre el grupo que recibi FQ y el grupo control. La tasa de incidencia conjunta de DTA entre los expuestos alcanz al 1,08% y entre los no expuestos, al 0,88%. El ndice de tolerancia de Rosenthal estima que se requerira la inclusin de al menos tres estudios con resultados nulos para que el punto estimado del riesgo fuera igual a la unidad. La magnitud de la diferencia absoluta de riesgo es de slo 0.2 mayor en el grupo expuesto, con un intervalo de confianza que incluye a la nulidad.

Alteraciones de la curva de crecimiento

Ninguno de los estudios incluidos hall casos con este evento

29

Representacin grfica de los resultados para desarrollo de DTA

0,1 1 10 100 0,61; 0,16 a 2,31

Richard, 1993

Salam, 1996

0,78; 0,35 a 1,78

Bethel, 1996

0,68; 0 a

Yee, 2002

1,04; 0,75 a 1.45

Chamelau, 2003

9,43; 1,20 a 74,2

Leivobitz, 2004

1,12; 0 a

Drosseau, 2004

1,08; 0 a

Uddin, 2006

1,38; 0 a

Total

1,02; 0,76 a 1,38

30

DISCUSIN E INTERPRETACIN DE LOS HALLAZGOS

Las fluoroquiniolonas son antibiticos bactericidas de amplio espectro de actividad y resultan de suma utilidad en el tratamiento de grmenes multi-resistentes siendo, por el momento, la nica opcin teraputica para el tratamiento por va oral de la infeccin por Pseudomona aeruginosa
1-5

. Dada la toxicidad articular en animales en inmaduros,

se extrapol este efecto adverso potencial a los nios en crecimiento y hasta los 18 aos, por lo que se desaconsej su uso en la edad peditrica. La posibilidad de ese efecto adverso en los nios permanece poco clara y esta revisin no pudo documentarla fehacientemente El punto final de presencia de artropata se ha evaluado en estudios mayoritariamente retrospectivos, con series de pocos casos, para el tratamiento de diferentes patologas y en distintos tipos de huspedes. El cido nalidxico, introducido en la dcada de 1960, fue la primera quinolona utilizada en pacientes peditricos con infeccin urinaria complicada. Bailey et al citado en el artculo de Nuutinen24, fue el primero en 1972 en reportar artralgia reversible en una mujer adulta que tomaba cido nalidxico y que ces con la discontinuacin del tratamiento. En algunos casos espordicos, se report la presencia de alteraciones en las articulaciones en forma transitoria, pero en casi 3 dcadas de uso no se han reportado efectos msculo-esquelticos severos secundarios al cido nalidxico, que es la quinolona que demostr mayor toxicidad articular en los modelos animales. A partir de la dcada de 1980, se comienzan a utilizar las FQ en nios, en particular, la ciprofloxacina. El principal uso de las mismas se ha dado en pacientes con EFQP, en neonatos para el tratamiento por sepsis por bacilos Gram negativos multiresistentes, infeccin urinaria complicada, neutropenia febril y otitis crnica supurada, as como tambin en casos de diarrea por Salmonella sp o Shigella sp. Ocasionalmente, se han reportado artralgias no severas y transitorias. Hay que recordar que muchos de ellos eran pacientes con EFQP, patologa que suelen provocar alteraciones osteoarticulares en un alto porcentaje de los casos, lo que dificulta definir si la presencia de tales alteraciones estn o no relacionadas con las quinolonas.

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Han sido publicadas muchas series de casos, entre ellas la de Shaad et al,1,2,11-27 que condujo un estudio de evaluacin clnica, radiolgica y con RMN en 13 prepberes seguidos por 6 meses despus de concluir un tratamiento con FQ no hallando evidencias de DTA. Este autor reporta asimismo el estudio de la necropsia de 2 jvenes con EFQP que recibieron tratamiento con FQ por 9 y 10 meses sin evidencia de alteracin histolgica osteoarticular post-mortem. Black et al, citado por Burckhardt et al28 reportan artralgias en 5 de 200 pacientes tratados con ciprofloxacina, 4 de ellos con EFQP. Burckhardt et al 28 realizaron una revisin retrospectiva comparando la probabilidad de artropata en animales contra la observada en 7045 pacientes peditricos en 31 estudios, segn hubieran recibido norfloxacina, ciprofloxacina, oefloxacina o cido nalidxico. Concluye, que con observacin clnica (sobre el total de los nios), en algunos con RMN (152 pacientes) o con ecografa (55 pacientes) e histopatologa (2 pacientes), la incidencia de condrotoxicidad sera <1 en 2348 pacientes (0,04%), siendo mayor con pefloxacina. Sin embargo, en ese estudio no explica los criterios de seleccin de los 31 artculos incluidos ni analiza la existencia de heterogeneidad entre los resultados de los mismos. Forsythe et al29 realizaron una revisin sistemtica entre los trabajos publicados desde 1980 al 2007, que incluy los trabajos de Burkhart,et al28 y Chalumeau et al21 y destaca la falta de asignacin aleatoria, lo que podra haber generado un sesgo con sobredimensionamiento de las alteraciones msculo-esquelticas, ya que los nios que las reciban podran haber sido monitoreados ms exhaustivamente. Tambin incluye al estudio de Yee et al20, que fue retrospectivo y con pocos nios <10 aos y que dada la alta sensibilidad del mtodo empleado para detectar alteraciones en tendones y articulaciones podra haber informado un porcentaje ms elevado que el real. Tambin incluye al estudio de Drossosu et al22, en el que la limitante sera que la evaluacin de la DTA fue clnica en neonatos, en los que es dificultoso que refieran artralgias y que ese tipo de evaluacin podra presentar una alta variabilidad segn los distintos observadores. Finalmente, Forsythe et al27 concluyen que no se encontraron una significativa asociacin entre la injuria msculo-esqueltica y la administracin de quinolonas Kubin et al30, que realizaron una extensa revisin narrativa que incluy varias series de casos y pacientes peditricos y adultos, arriban a la misma conclusin. 32

En sntesis, la mayora de los autores concluyen que no hay una clara asociacin entre alteraciones msculo-esquelticas y la administracin de FQ, tal como lo muestra la presente revisin sistemtica. Llama la atencin la notoria diferencia en la incidencia de DTA observadas en los estudios de nivel 1 (aproximadamente un 9%) y la observada en los estudios de nivel 2 (aproximadamente un 1%). Quizs pueda ser debida al mayor control que se mantiene sobre los pacientes en el curso de los ensayos clnicos contra la capacidad de control en los estudios de cohortes, varios de ellos retrospectivos, ya que la incidencia referida ocurre tanto en los grupos tratados con FQ como con otros ATB. Al no ponerse de manifiesto una asociacin razonablemente fuerte entre efectos adversos osteoarticulares severos en los nios tratados con quinolonas y s en animales jvenes sometidos al mismo principio activo, puede sugerirse que la artropatogenicidad sera distinta en las distintas especies animales. No hallar la referida asociacin no significa que la indicacin mdica de las FQ pueda ser indiscriminada, pero cuando estn indicadas sus beneficios teraputicos deben ser considerados por sobre esos potenciales efectos adversos que la evidencia no avala. Fortalezas del estudio: Se trata de una revisin sistemtica de la literatura en la que se incluyeron, exclusivamente, estudios de calidad metodolgica mayor (niveles de evidencia 1 y 2). Debilidades del estudio: Las poblaciones incluidas en los estudios fueron heterogneas ya que incluyeron neonatos y nios mayores, los cuales eran pacientes que padecan tanto una patologa de base, por ejemplo, EFQP, o huspedes normales. La definicin y diagnstico de alteraciones msculo-esquelticas no fue similar en todos los estudios. En algunos, el seguimiento fue a corto plazo y la evaluacin de las alteraciones artropticas fue clnica en la mayora de los estudios. El nmero de pacientes para una afeccin de baja incidencia podra ser insuficiente.

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CONCLUSIONES
Esta evaluacin concluye que la incidencia de DTA secundarias al uso de FQ es inconsistente y baja, por lo que no debera evitarse su uso cuando constituyen la nica opcin teraputica. Sin embargo, dado el amplio espectro de accin de las mismas, su uso podra obviarse cuando existan otras alternativas en aras de no incrementar la probabilidad de generar resistencia a las mismas, en particular, de grmenes respiratorios, tales como S pneumoniae. Las FQ son antibiticos seguros y efectivos para el tratamiento de las afecciones para las cuales estn indicados con precisin. El presunto riesgo de artropata no debera constituirse en una limitante para una indicacin adecuada. Se requieren estudios prospectivos adecuadamente diseados con mayor nmero de pacientes seguidos a largo plazo para evaluar la presencia de este efecto adverso de baja incidencia.

Esta revisin sistemtica no sostiene las restricciones a la indicacin de las FQ basndose en el riesgo del desarrollo posibles efectos adversos osteo-articulares

CONFLICTOS DE INTERES
Los autores declaran no poseer ningn conflicto de inters sobre el tema tratado

AUTORIA
Investigador Principal: Dra. Mara Teresa Rosanova Investigadores: Dr. Haroldo Capurro Dr Virgilio Petrungaro Dr. Pablo Copertari Coordinacin y Supervisin: Dr. Roberto Lede

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FUENTES DE FINANCIAMIENTO
Ministerio de Salud de la Nacin

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PARA CITAR ESTE DOCUMENTO

rea Evaluacin de Tecnologas, Comisin Nacional Salud Investiga, Ministerio de Salud de la Nacin. Efectos adversos msculo-esquelticos por el uso de las quinolonas en pediatra. Documento N 0025, 2009

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