EritropoetinaHumanaRecombinante

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ERITROPOETINA
Humana Recombinante

Monografa do Produto
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
ERITROPOETINA Humana Recombinante
Monografa do Produto
Monografa do Produto
Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
} Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
ERITROPOETINA
Humana Recombinante

ndice
1. Propriedades Farmacolgicas
2. Resultados de Efccia
3. Indicaes
4. Contra-Indicaes
5. Modo de Uso
6. Precaues e Advertncias
7. Interaes Medicamentosas
8. Reaes Adversas
9. Superdosagem
10. Informaes Complementares
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| Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
1. Propriedades Farmacolgicas
1.1. O que a Eritropoetina Humana Recombinante
A eritropoetina uma glicoprotena produzida pelo rim, mais
precisamente pelas clulas adjacentes aos tbulos proximais renais; sua
produo estimulada por hipxia. Ela atua como fator hormonal de
estimulao mittica e de diferenciao, aumentando a formao de
eritrcitos maduros a partir das clulas progenitoras eritrides.
A Eritropoetina Humana Recombinante contm 165 aminocidos
e obtida por tecnologia de DNA recombinante. Possui um peso
molecular de 34.000 Dalton e produzida em clulas CHO (clulas de
ovrio de hamster chins) nas quais o gene da eritropoetina humana foi
inserido. O produto contm uma seqncia de aminocidos idntica
da eritropoetina natural.
2. Resultados de Efccia
Foram realizados dois estudos clnicos para a avaliao do efeito
teraputico e da farmacocintica do uso intravenoso e subcutneo
da Eritropoetina Humana Recombinante no tratamento da anemia.
O primeiro estudo teve como objetivo caracterizar a farmacocintica
do medicamento, avaliar seu efeito teraputico no tratamento da
insufcincia renal crnica terminal (IRCT) e determinar a tolerncia
e surgimento de eventos adversos pela sua administrao. Para o
cumprimento desses objetivos realizou-se um ensaio clnico fase I-IIa,
prospectivo, aberto, com um nico grupo submetido ao tratamento
durante 16 semanas. A dose inicial utilizada foi de 50 UI/kg, trs vezes
por semana, por via intravenosa. Foram selecionados 25 pacientes
com IRCT em hemodilise ou dilise peritoneal, com diagnstico
de anemia com valores de hematcrito 28% e de hemoglobina
|
, Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
9,5 g/dl e idade entre 18 e 70 anos. Para avaliao da farmacocintica,
as variveis primrias analisadas foram t1/2, AUC, MRT, Vc, CL, Cmx
e, para avaliao de seu efeito teraputico, os nveis de hematcrito,
hemoglobina (semanal) e nmero de transfuses de sangue durante o
tratamento. A avaliao da tolerncia dos efeitos adversos foi verifcada
atravs de exames laboratoriais, parmetros bioqumicos e clnicos.
Os resultados encontrados mostraram que 92% dos pacientes tratados
com a Eritropoetina Humana Recombinante alcanaram o hematcrito
alvo em 12 semanas de tratamento. Obteve-se um aumento global mdio
de hematcrito de 9,5% e de hemoglobina de 2,7 g/dl nas 16 semanas
de tratamento (fgs. 1 e 2). No houve necessidade de transfuses por
anemia associada IRCT, a no ser para reposio sangnea por perda
aguda em virtude de cirurgia ou acidente dialtico (fg. 3).


















Fig. 1 - Aumento
semanal da mdia
de hematcrito
aumento da mdia global de hematcrito:

24,56% 34,05%

35
30
25
20
15
10
5
0
semanas de tratamento (0 a 16)
Hto
(%)
Mdia de Hematcrito Semanal
Monografa do Produto
6 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
aumento da mdia global de hemoglobina:

7,59 g/dl 10,26 g/dl
Fig. 2 - Aumento
semanal da mdia de
hemoglobina
12
10
8
6
4
2
0
semanas de tratamento (0 a 16)
Mdia Semanal de Hemoglobina
pr tratamento ps tratamento* ps tratamento
Fig. 3 - ndice
mdio de
transfuses pr e
ps tratamento
com Eritropoetina
Humana
Recombinante
* reposio de sangue por interveno cirrgica ou acidente dialtico
) Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Houve reaes adversas moderadas, sendo que o aumento da
hipertenso arterial preexistente foi controlado em todos os casos com
aumento das doses dos frmacos anti-hipertensivos (tabela 1).
Reao adversa Nmero de casos Intensidade Relao de Tratamento
causalidade

0 __ __ __

aumento das
4 moderada altamente provvel doses de
anti-hipertensivos
2 fraca possvel no houve
Aparecimento de
hipertenso arterial
Aumento da
hipertenso arterial
Hiperemia conjuntival
As caractersticas farmacocinticas deste produto foram similares
s reportadas para molculas comerciais de eritropoetina humana
recombinante (tabela 2).
Tabela 2 - Parmetros
farmacocinticos
mdios
T1/2 5,21 h
CL 0.47 l/h
AUC 8967,42 mUI*h/ml
Vc 3,24 l
MRT 7,58 h
Co 1766,12 mUI/ml
Tabela 1 - Incidncia,
relao de causalidade,
severidade e tratamento
especfco das reaes
adversas (n = 25)
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8 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
O segundo estudo teve como objetivo avaliar a segurana e efccia
clnica da administrao por via subcutnea do medicamento no
tratamento da anemia associada insufcincia renal crnica. Foi
realizado um estudo clnico em 24 pacientes com insufcincia renal
crnica terminal em hemodilise ou dilise peritoneal, com diagnstico
de anemia com valores de hematcrito 28% e idade superior a 18
anos. A dose inicial utilizada foi de 20 UI/kg, trs vezes por semana, por
via subcutnea aps sesso de hemodilise. Para a avaliao do efeito
teraputico, as variveis analisadas foram hematcrito, hemoglobina e
nmero de transfuses de sangue durante o tratamento. A avaliao
da tolerncia dos efeitos adversos foi verifcada atravs de registro em
banco de dados.
Os resultados encontrados mostraram que 88,88% dos pacientes
tratados com Eritropoetina Humana Recombinante alcanaram o
hematcrito alvo (30 - 36%) durante as 12 semanas de tratamento.
As necessidades transfusionais se reduziram de 94% antes do uso do
medicamento a 14% depois de 12 semanas (fg. 4). Houve reaes
adversas moderadas, sendo que o aumento da hipertenso arterial
preexistente foi controlado em todos os casos com aumento das doses
dos frmacos anti-hipertensivos.
Fig. 4 - Necessidades
transfusionais antes e
depois de 12 semanas
de tratamento
100%
80%
60%
40%
20%
0%
antes depois
94%
14%
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3. Indicaes
3.1. Tratamento da Anemia Associada Insufcincia
Renal Crnica
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada no tratamento
da anemia associada insufcincia renal crnica, incluindo pacientes
que estejam ou no em dilise. Este produto indicado para elevar ou
manter o nvel de eritrcitos no sangue que se manifesta ou expressa
pelo nvel de hematcrito ou de hemoglobina e, assim, reduzir o nmero
de transfuses necessrias nestes pacientes.
Eritropoetina Humana Recombinante no indicada para resolver os
casos de anemias graves que requeiram correo imediata. Este produto
substitui a necessidade de tratamento da anemia com transfuso, mas
no a transfuso de emergncia em qualquer que seja o caso.
As reservas de ferro devem ser avaliadas em todos os pacientes antes
e durante o tratamento com o produto. A saturao de transferrina
(ferro srico dividido pela capacidade ligadora do ferro) deve ser de no
mnimo 20% e a ferritina srica de no mnimo 100 ng/ml.
A presso arterial deve ser monitorada e cuidadosamente controlada
antes e durante o tratamento com o produto.
Pacientes anmicos que no se encontram em tratamento dialtico
devem possuir hematcrito inferior a 30% para iniciar o tratamento.
3.2. Tratamento da Anemia de Pacientes com AIDS em Regime
Teraputico com Zidovudina
Recomenda-se avaliar previamente o nvel de eritropoetina endgena,
porque foi descrito que, para nveis endgenos superiores a 500 mUI/
ml, no h resposta ao tratamento.
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Iu Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
II Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada neste grupo
de pacientes para elevar ou manter o nvel de hematcrito ou de
hemoglobina e, assim, reduzir o nmero de transfuses.
Eritropoetina Humana Recombinante no est indicada para os
casos de anemia grave que requeiram correo imediata. Este produto
substitui a necessidade de tratamento com transfuso, mas no a
transfuso de emergncia em qualquer que seja o caso. Tambm no
indicada para a correo da anemia neste grupo particular de pacientes
quando esta for devida a outros fatores como a defcincia de folato,
hemlise ou sangramento gastrointestinal.
3.3. Tratamento de Pacientes Oncolgicos em Quimioterapia
Eritropoetina Humana Recombinante est indicada para pacientes
oncolgicos com malignidades de origem no mielide, cuja anemia se
deva diretamente ao efeito concomitante de quimioterapia administrada
por no mnimo 2 meses, com o objetivo de elevar ou manter o nvel
de hematcrito e hemoglobina e reduzir a necessidade de transfuses
sangneas.
Eritropoetina Humana Recombinante no est indicada para os
casos de anemia grave que requeiram correo imediata. Este produto
substitui a necessidade de tratamento com transfuso, mas no a
transfuso de emergncia em qualquer que seja o caso. Tambm no
indicada para a correo da anemia neste grupo particular de pacientes
quando esta for devida a outros fatores como a defcincia de folato,
hemlise ou sangramento de qualquer etiologia.
4. Contra-Indicaes
Eritropoetina Humana Recombinante contra-indicada para
pacientes que apresentem hipersensibilidade conhecida a quaisquer
componentes da formulao, bem como em pacientes com hipertenso
no controlada, gravidez e lactao e leucemia eritride.
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5. Modo de Uso
No agite o contedo do frasco. A agitao vigorosa pode desnaturar
a glicoprotena e afetar sua atividade biolgica. Todo produto deve
ser examinado visualmente para identifcar que no existe formao
de partculas e se ele se mantm incolor. A Eritropoetina Humana
Recombinante fornecida em frascos de uso nico. A parte no utilizada
deve ser descartada imediatamente. Utilize tcnicas asspticas. No
dilua o contedo do frasco nem o misture com outros medicamentos.
As vias de administrao so subcutnea ou intravenosa.
5.1. Posologia
Pacientes com Insufcincia Renal Crnica
Dose Inicial
Via intravenosa: 40 UI/kg, trs vezes por semana. Via subcutnea:
20 UI/kg, trs vezes por semana. Estas doses tm se mostrado efetivas
e seguras para incrementar os nveis de hematcrito e para eliminar a
dependncia e a necessidade de transfuses. A dose do produto deve ser
diminuda quando o nvel de hematcrito alcanar 36%.
A Eritropoetina Humana Recombinante pode ser administrada por
via subcutnea ou intravenosa. Em pacientes em hemodilise, pode
ser administrada em bolo intravenoso. A administrao pode ser
independente da dilise, mas pode ser administrada na veia, ao fnal do
procedimento de dilise.
Ajuste de Dose
Aps o tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante,
deve-se esperar um perodo de 2 a 4 semanas para que as clulas
progenitoras eritrides amaduream e sejam liberadas para a circulao
e que seja fnalmente produzida a elevao dos nveis de hematcrito. O
ajuste de dose no deve ser realizado por mais de uma vez num ms, se
no for clinicamente imprescindvel.
I} Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Se o nvel de hematcrito no incrementar em 5 ou 6 pontos no
perodo de 8 semanas, a dose deve ser incrementada e avaliada de novo,
depois de 2 - 4 semanas, e novamente pode-se voltar a incrementar
depois de intervalos de 4 - 6 semanas.
Se o nvel de hematcrito for elevado, ultrapassando 36%, a dose
deve ser reduzida para que se mantenha no intervalo 33% - 36%. Se
isso no for conseguido, recomenda-se suspender o tratamento, at que
o hematcrito caia para o intervalo de 33% - 36%.
Dose de Manuteno
Ainda que a dose de manuteno deva ser individualizada, a mdia
de dose de manuteno pode ser de 60 UI/kg para pacientes em dilise,
trs vezes por semana.
Resposta Diminuda ou Retardada
Cerca de 95% dos pacientes com insufcincia renal crnica que foram
tratados com a Eritropoetina Humana Recombinante responderam
ao tratamento. Se for encontrado algum paciente que no responda
ao tratamento, deve-se analisar o nvel de reserva de ferro ou deve-se
analisar outra possvel etiologia para a anemia.
Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina
Dose Inicial
100 UI/kg, por via subcutnea, trs vezes por semana durante 8
semanas, se o nvel de eritropoetina endgena for inferior a 500 mUI/
ml e a dose de zidovudina for inferior a 4.200 mg por semana.
Incremento de Dose
Se a resposta no for satisfatria para reduzir transfuses ou elevar o
hematcrito em 8 semanas, a dose pode ser incrementada em 50 ou 100
UI/kg, trs vezes por semana, e a resposta poder ser avaliada em 4 - 8
semanas. Se for necessrio, incrementar novamente em 50 - 100 UI/kg
somente at 300 UI/kg. Doses mais altas no so recomendveis.
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I| Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Pacientes com Cncer em Tratamento Quimioterpico
Dose Inicial
150 UI/kg, por via subcutnea, trs vezes por semana.
Incremento de Dose
Se a resposta no for satisfatria para reduzir transfuses ou elevar o
hematcrito em 8 semanas, a dose pode ser incrementada em 50 ou 100
UI/kg, trs vezes por semana, e a resposta poder ser avaliada em 4 - 8
semanas. Se for necessrio, incrementar novamente em 50 - 100 UI/kg
somente at 300 UI/kg. Doses mais altas no so recomendveis.
I, Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
6. Precaues e Advertncias
Gerais
A administrao parenteral de qualquer produto biolgico deve
ser cuidadosa e devem ser tomadas as devidas precaues em caso de
alergia ou reao inesperada.
Antes e durante o tratamento com o produto, deve-se avaliar o status
de ferro corporal. Todos os pacientes requerero suplemento de ferro
para uma eritropoiese efetiva.
Por via intravenosa, deve ser administrada em bolo. No
administrar em diluio com soros intravenosos ou em conjunto com
outras solues de medicamentos.
Pacientes com Doena Renal Crnica
Hipertenso: nos pacientes com doena renal muito importante o
controle da presso arterial. recomendvel que a dose de Eritropoetina
Humana Recombinante seja diminuda se o nvel de incremento de
hematcrito exceder 4 pontos em qualquer perodo de 2 semanas (ver
Reaes Adversas).
Convulses: foi relatada uma convulso em um paciente tratado
com Eritropoetina Humana Recombinante. Nestes casos, recomenda-
se que a dose do produto seja diminuda, caso o hematcrito aumente 4
pontos em um perodo de 2 semanas (ver Reaes Adversas).
Eventos Trombticos: durante a hemodilise, os pacientes em
tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante podem requerer
um incremento de anticoagulantes para evitar aumento de coagulao
no dialisador (ver Reaes Adversas).
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I6 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Pacientes com AIDS em Regime Teraputico com Zidovudina
e Pacientes com Cncer
Neste grupo de pacientes o tratamento com Eritropoetina Humana
Recombinante no foi vinculado com exacerbao de hipertenso,
convulses e eventos trombticos.
Uso na Gravidez e Lactao
A Eritropoetina Humana Recombinante deve ser administrada
durante os perodos de gravidez e lactao somente em caso claramente
necessrio e se existir um equilbrio de risco-benefcio aceitvel para a
me e o feto ou a criana. No se sabe se o produto pode causar prejuzos
fetais ao ser administrado a mulheres grvidas nem se pode afetar a
capacidade reprodutora.
7. Interaes Medicamentosas
No existem evidncias indicativas de que o tratamento com a
Eritropoetina Humana Recombinante possa alterar o metabolismo de
outras drogas.
8. Reaes Adversas
Pacientes com Insufcincia Renal Crnica
A Eritropoetina Humana Recombinante bem tolerada. Os eventos
adversos relatados so freqentemente seqelas da doena de base
e no necessariamente atribuveis ao tratamento com o produto. Os
efeitos secundrios mais importantes do ponto de vista clnico nos
pacientes com insufcincia renal crnica so: hipertenso, convulso,
trombose de acessos vasculares, cefalia, taquicardia, nuseas, vmito e
hiperpotassemia.
I) Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Nos estudos clnicos foram observados ocasionalmente exantemas
cutneos. No entanto, no foi observada nenhuma reao alrgica
sistmica, nem reao anafltica.
Hipertenso: o incremento na presso arterial foi relatado nos
diferentes estudos clnicos, freqentemente durante os primeiros 90 dias
do tratamento. Nos resultados de um estudo clnico com o produto foi
observada uma tendncia ocorrncia de hipertenso arterial naqueles
pacientes que incrementavam rapidamente seu hematcrito em mais de
4 pontos, com uma incidncia de 5% nos pacientes tratados. No entanto,
em ensaios duplos cegos foram encontrados resultados semelhantes nos
dois grupos estudados.
Convulses: a incidncia de crises convulsivas de aproximadamente
5% em pacientes em dilise tratados com Eritropoetina Humana
Recombinante. Ainda que este nmero seja realmente baixo, parece
haver uma tendncia ao incremento do risco de convulses nos
primeiros 90 dias do tratamento.
Monografa do Produto
I8 Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
Eventos Trombticos: durante a hemodilise, os pacientes em
tratamento com a Eritropoetina Humana Recombinante podem
requerer um incremento de anticoagulantes caso haja evidncias de
aumento de coagulao no dialisador.
No foi encontrada uma relao estatisticamente signifcativa entre
o incremento do hematcrito e a incidncia de eventos trombticos
(incluindo trombose de acesso vascular). Nos ensaios clnicos, a
incidncia anual de trombo de acesso vascular foi de 0,25 por paciente
por ano, incidncia esta que no maior do que nos pacientes no
tratados que foram submetidos a tratamento dialtico.
Eventos srios de tromboembolismo foram relatados muito raramente,
incluindo trombofebite migratria, trombose microvascular, embolia
pulmonar e trombose da artria da retina. Em geral, a freqncia tem
sido de 1 evento por 10.000 pacientes por ano.
Pacientes com AIDS em Tratamento com Zidovudina
Os eventos adversos relatados em ensaios clnicos com o produto, em
pacientes com AIDS tratados com zidovudina, estavam relacionados ao
avano da doena. Foi registrada uma incidncia de eventos adversos
igual ou superior a 10% e no houve diferena signifcativa entre os
grupos de pacientes tratados com o produto e os tratados com placebo.
Os eventos registrados foram: febre, cefalia, tosse, diarria, exantema,
congesto nasal, nuseas, dispnia, astenia e tonturas.
O tratamento com Eritropoetina Humana Recombinante no foi
associado ao incremento da incidncia de infeces oportunistas nem de
mortalidade. A incidncia de convulses neste grupo de pacientes est
relacionada a patologias subjacentes, tais como meningite ou neoplasias
cerebrais, e no ao tratamento com o produto.
Pacientes com Cncer em Tratamento com Quimioterapia
Os efeitos adversos relatados em pacientes com cncer, tratados
com o produto, correspondem ao estgio da doena de base. Os
eventos relatados neste grupo de pacientes foram: febre, diarrias,
I8
I| Bio-Manguinhos / Fundao Oswaldo Cruz
vmitos, edema, astenia, fadiga, dispnia, parestesias, infeces do trato
respiratrio superior e tonturas. A incidncia relatada foi superior a 10%
e, ainda que tenham sido observadas algumas diferenas signifcativas
entre os grupos tratados e os controles, considera-se que o perfl de
segurana do produto consistente com o processo de uma doena
neoplsica avanada.
No foram relatadas reaes alrgicas nem anaflticas durante a
administrao da Eritropoetina Humana Recombinante.
9. Superdosagem
No foi determinada a quantidade mxima de Eritropoetina Humana
Recombinante que pode ser administrada em dose simples ou mltipla.
Foram administradas doses superiores a 1.500 UI/kg trs vezes por
semana. Este tratamento pode produzir policitemia se o hematcrito
no for monitorado cuidadosamente e as doses no forem ajustadas.
10. Informaes Complementares
Forma Farmacutica e Apresentaes
Eritropoetina Humana Recombinante 2.000 UI, soluo injetvel
Embalagem com 10 frascos (contendo 1 ml cada)
Eritropoetina Humana Recombinante 4.000 UI, soluo injetvel
Embalagem com 10 frascos (contendo 1 ml cada)
Eritropoetina Humana Recombinante pode ser administrada por
injeo subcutnea ou intravenosa.
Uso Peditrico e Adulto
Composio: cada ampola de 1 ml contm 2.000 UI ou 4.000 UI de
eritropoetina humana recombinante; 2,5 mg de albumina humana; 5,8
mg de citrato de sdio; 5,8 mg de cloreto de sdio; 0,069 de cido ctrico
e 0,22 mg de polissorbato 20 em gua para injeo (USP XXIII).
Monografa do Produto
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Condies de Armazenamento

Armazenar entre 2 e 8 C ao abrigo da luz. No congelar nem
agitar.
Prazo de Validade
Desde que observados os devidos cuidados de conservao,
o prazo de validade da Eritropoetina Humana Recombinante
de 24 meses a partir da data de fabricao.
DISPENSAO SOB PRESCRIO MDICA
PROIBIDA A VENDA AO COMRCIO
Registro no M.S. n 1.0163.0110
Responsvel Tcnico:
Maria da Luz F. Leal CRF/RJ n 3726
Fabricado por:
Centro de Inmunologia Molecular - CIM
La Habana - Cuba
Calle 216, esq. a 15, Siboney, Playa
Ciudad de La Habana - Cuba
Importado, rotulado e embalado por:
Instituto de Tecnologia em Imunobiolgicos / Bio-Manguinhos / FIOCRUZ
Av. Brasil, 4365 - Manguinhos
Rio de Janeiro - RJ - CEP 21040-900
CNPJ 33781.055/0015-30
Indstria Brasileira

Lote, fabricao e validade: vide cartucho
SAC - Servio de Atendimento ao Consumidor
0800 21 0310
sac@bio.focruz.br
Assessoria de Comunicao (ASCOM) de Bio-Manguinhos
Av. Brasil, 4365 - Pavilho Lima - Manguinhos
Rio de Janeiro - RJ - CEP 21040-900
Tel. (21) 3882 9393 / Fax (21) 2260 4727
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