CURSO DE ACTUALIZACIN EN BIOQUIMICA CLNICA MDULO II: DIABETES Y SINDROME METABLICO Clase N 1: DIABETES. EPIDEMIOLOGA Y DIAGNSTICO Profesores: Bioq.

Ezequiel Jouglard Dra. Graciela Pennacchiotti

La Diabetes ha surgido en este siglo como un problema de salud pblica que ha alcanzado proporciones de pandemia (Boletn oficial OMS - 1996)

En esta clase estaremos viendo los siguientes contenidos: Definicin y Clasificacin de la Diabetes Prevalencia de la diabetes en el mundo Estrategias diagnsticas para diabetes y discrepancias entre los consensos internacionales y nacionales

UN POCO DE HISTORIA La diabetes es una patologa que ha sido descripta por ms de 3500 aos. Sus primeras descripciones se detectan en los papiros de Ebers, unos 2500 aos a.C. Los griegos definen y dan nombre por primera vez a la enfermedad dos siglos antes de Cristo definindola como DIABEINEM, que significa pasar a travs de (DEMETRIUS DE APAMAIA Siglo II aC). Esta enfermedad, descripta por siglos en el mundo entero, ha tenido un crecimiento dramtico de tal manera que ha sido denominada como epidemia de diabetes.

EPIDEMIOLOGA Y ESTADO ACTUAL EN ARGENTINA La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades crnicas ms comunes en casi todos los pases y el crecimiento acompaa a los cambios globales en el estilo de vida, como vida sedentaria y aumento de la obesidad. La Organizacin Mundial de la Salud public, en el 2004, estimaciones para los aos 2000 y 2030, utilizando datos de 40 pases pero extrapolando a los 191 estados miembros de la OMS. Otras estimaciones han sido realizadas por la Federacin Internacional de Diabetes. Lo alarmante es que todas las proyecciones han sido superadas por la realidad. Por ejemplo, para el ao 2050 se espera que el 33% de la poblacin de USA tenga diabetes (Fig 1A). La elevada prevalencia y los grandes aumentos proyectados no slo son en Estados Unidos. La prevalencia mundial de la diabetes entre adultos (20-79 aos) es, actualmente, del 6.4% (285 x 106) y se espera que hacia el 2030 sea de 439 x 106. Entre el 2010 y el 2030 el nmero de adultos afectados aumentar

segn las proyecciones, un 69% en los pases en desarrollo y un 20% en los pases desarrollados (Fig. 1 B)

Proyeccin mundial de la prevalencia de diabetes en adultos.

(A) proyecciones de la prevalencia de DM como porcentaje de la poblacin adulta total de USA. Se muestran las proyecciones de la incidencia baja, media y alta (low, medium, high) (B) incremento proyectado en el nmero de adultos con diabetes en el mundo por regin Fuente: Diabetes: Advances y Controversies. Sacks y Col. 2011. Clin.Chem 57:2

La prevalencia aumenta en el mundo entero pero es mayor en los pases en desarrollo

Estas diferencias entre pases podran estar dadas por algunos cambios demogrficos como el envejecimiento, el estilo de vida sedentario, la obesidad, la mala alimentacin y seguramente, la falta de educacin en la poblacin. De la misma manera, los pases desarrollados seguramente proveen de una mejor asistencia sanitaria para las personas con la diabetes

Por otra parte, no ocurre lo mismo con la diabetes tipo 1 (DM1), cuya incidencia se mantiene

El incremento de la prevalencia de la diabetes se relaciona con el aumento de la poblacin mundial, el envejecimiento de la misma, la urbanizacin y, sobre todo, con el incremento de la obesidad y de la inactividad fsica, situacin que explica por qu la epidemia afecta con mayor prevalencia a los pases industrializados, sin que sean excluidos los pases en va de desarrollo

Mala alimentacin vida sedentaria

Sobrepeso Obesidad

DIABETES MELLITUS

Para agravar el problema, a parte del creciente nmero de pacientes con diagnstico de diabetes, se estima que para el ao 2025 habrn cerca de 500 millones de individuos con prediabetes o elevado riesgo de desarrollar DM, y lo ms grave, que un nmero importante de individuos tendrn diabetes sin que se les haya diagnosticado, debido a que la enfermedad puede estar oculta por muchos aos antes de que se presenten las manifestaciones clnicas o las complicaciones en los rganos blanco, situacin por la cual algunos autores consideran que los casos diagnosticados representan la punta de un gran iceberg.

La diabetes constituye el tercer factor de riesgo en importancia como causa de muerte a nivel global y el octavo en relacin con la prdida de aos de vida ajustados por discapacidad.

La carga de enfermedad y mortalidad por enfermedades crnicas no transmisibles, principalmente por diabetes, cncer, enfermedades cardiovasculares y enfermedades respiratorias crnicas, est aumentando a nivel mundial. De acuerdo a datos publicados por la Organizacin Mundial de la Salud, el 62,4% de las muertes en el mundo se debieron en el 2004 a estas patologas. Por su parte en Argentina, las enfermedades no transmisibles constituyen casi el 80% de las muertes.

A QUIENES AFECTA CON MAYOR FRECUENCIA LA DIABETES TIPO 2?

Afecta con mayor frecuencia a personas mayores de 40 aos con sobrepeso u obesidad y antecedentes de familiares directos con Diabetes

QU ES LA DIABETES? La diabetes comprende un grupo de enfermedades metablicas que se caracterizan por hiperglucemia resultante de defectos en la secrecin de insulina, de la accin de la insulina o de ambos. La hiperglucemia crnica de la diabetes est asociada con dao a largo plazo, disfuncin y fallo de diferentes rganos especialmente retina, riones, nervios, corazn y vasos sanguneos

Existen varios procesos que estn involucrados en el desarrollo de la diabetes, desde destruccin autoinmune de las clulas del pncreas con la consecuente deficiencia de insulina hasta anormalidades que implican resistencia a la accin de la insulina La base de las anomalas del metabolismo de los carbohidratos, las grasas y las protenas en la DM es la accin deficiente de la insulina sobre los tejidos diana. La deficiente accin de la insulina proviene de su secrecin inadecuada y/o la disminucin de la respuesta de los tejidos a la insulina en uno o ms puntos en la compleja va de la accin hormonal. El deterioro de la secrecin de insulina y los defectos de la accin insulnica suelen coexistir en el mismo paciente, y no est establecido cul de las anormalidades es la causa principal de la hiperglucemia, si es que actan por s solas. La insulina es una hormona esencial para la vida, con efecto hipoglucemiante, antilipoltico y anablico proteico. Es la ms famosa de las hormonas pancreticas. Tiene una vida media plasmtica de 5-6 minutos, es degradada por enzimas presentes en el hgado, rin, y plasma. Su estructura muestra un alto grado de conservacin filogentica, incluso la insulina extrada del atn tiene actividad biolgica equiparable a la humana cuando se inyecta en el hombre. La insulina vacuna y porcina son prcticamente iguales a la humana por ello se han utilizado en la teraputica durante aos. Actualmente se prefiere la humana obtenida por ingeniera gentica.

La insulina se une a su receptor de membrana Ejerce efectos sobre la membrana (mecanismos de transporte), enzimas citoplasmticas (regulacin de vas metablicas) y el ncleo (transcripcin gnica) de los denominados tejidos insulinosensibles.

Para hacer ms grfico este tema, veamos un par de videos. El enlace est en la carpeta de la clase 1

Los sntomas de la hiperglucemia sostenida incluyen poliuria, polidipsia, prdida de peso, a veces polifagia y visin borrosa. Dificultades en el crecimiento y susceptibilidad a ciertas infecciones

tambin acompaan a la hiperglucemia crnica. Las complicaciones agudas de la diabetes incluyen hiperglucemia con cetoacidosis o sndrome hiperosmolar no cetnico.

Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen retinopata con prdida de la visin, nefropata que conduce a falla renal, neuropata perifrica con riesgo de ulceraciones en los pies y amputaciones y neuropatas autonmicas causando sntomas gastrointestinales, genitourinarios y cardiovasculares y disfuncin sexual Los pacientes con diabetes presentan mayor incidencia a aterosclerosis enfermedad cardiovascular, cerebrovascular. arterial La perifrica y y hipertensin

anormalidades del metabolismo de las lipoprotenas son frecuentes en personas con diabetes

La apreciacin de la interaccin entre corazn y rin durante la disfuncin de uno o ambos rganos tiene implicancias clnicas importantes para la prevencin y estrategias teraputicas en un amplio espectro de situaciones, tanto agudas como crnicas. Tales interacciones representan las bases fisiopatolgicas de una entidad clnica emergente denominada sndrome cardiorrenal (SCR). Este sndrome se define como un desorden fisiopatolgico del corazn y riones mediante el cual disfunciones agudas o crnicas en uno de los rganos pueden inducir disfuncin aguda o crnica en el otro. Diabetes y el rin: la nefropata diabtica es la causa ms comn de enfermedad renal crnica (ERC) en el mundo industrializado y es la principal causa de enfermedad renal terminal. Aun cuando la diabetes est controlada, la enfermedad puede conducir a ERC y fallo renal.

Cerca del 30% de los pacientes con DM desarrollan enfermedad renal y el nivel de proteinuria es un predictor importante de progresin hacia la enfermedad terminal Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, Parving HH, et al 2004

Diabetes y el corazn: adems del aumento en la morbilidad, los pacientes diabticos presentan mayor grado de mortalidad, siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte, representando alrededor del 50% de todas las muertes en la diabetes. La identificacin de la diabetes como una condicin de alto riesgo de enfermedad macrovascular se basa en el hecho de que hay un riesgo a largo plazo de desarrollo de ECV.

El riesgo de eventos cardiovasculares aumenta entre 2 y 4 veces en pacientes con DM tipo 2 respecto de no diabticos
Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. 2007

Oftalmopata diabtica Neuropata diabtica Enfermedad arterial perifrica: pie del diabtico

Cada 30 segundos se amputa una pierna en el mundo por enfermedad arterial perifrica del diabtico

No se olviden de las complicaciones!!!!! Porque justamente para hacer un seguimiento del paciente diabtico y hacer diagnstico precoz de las mismas, el mdico requerir algunas prcticas del laboratorio Qu parmetros bioqumicos se les ocurre que se solicitarn?

CLASIFICACIN Asignar un tipo de diabetes a un individuo a menudo depende de las circunstancias presentes en el momento del diagnstico y muchos pacientes diabticos no pueden ser clasificados fcilmente. Por ejemplo, una mujer con diabetes gestacional puede continuar luego del parto siendo diabtica, lo cual determina que en realidad tiene DM 2. Por el contrario una persona que se torna diabtica luego de recibir grandes dosis de esteroides, puede volver a la normalidad una vez que se suspende el tratamiento con glucocorticoides, pero puede desarrollar diabetes varios aos despus de episodios recurrentes de pancreatitis. En realidad, tanto para el mdico como para el paciente es ms importante comprender la patognesis de la hiperglucemia y tratarla efectivamente que conocer el tipo de diabetes Dado la falta de un marcador biolgico nico, el diagnstico de diabetes se basa exclusivamente en las consecuencias de la alteracin del metabolismo de los hidratos de carbono, o sea la hiperglucemia Diabetes Mellitus tipo I (DM1): previamente denominada diabetes juvenil o insulinodependiente, slo representan el 5-10 % de los diabticos Resulta, predominantemente de la destruccin de las clulas mediada por autoinmunidad. Existen varios marcadores de autodestruccin: autoanticuerpos contra las clulas , contra insulina, anti glutamato descarboxilasa (GAD), etc. Estos anticuerpos estn presentes en el 85-90% de los casos cuando se diagnostica la DM. Adems existen fuerte relacin con HLA. Poseer alelos HLA-DR/DQ puede ser predisponente o protector. La velocidad de destruccin es variable, siendo elevada en nios y adolescentes y ms lenta en adultos Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2): previamente reconocida como no insulinodependiente o diabetes del adulto, representa el 90-95 % de los pacientes diabticos. Comprende individuos que presentan resistencia a la insulina y usualmente, deficiencia relativa de insulina. Quizs haya diferentes causas para este tipo de diabetes, pero las etiologas especficas no se conocen an. Muchos pacientes con este tipo de diabetes son obesos; la obesidad por s misma causa algn grado de insulinorresistencia (IR). Algunos individuos que no son obesos

pueden tener un porcentaje de grasa corporal distribuida predominantemente en la regin abdominal. La DM 2 suele estar sin diagnosticar durante aos porque la hiperglucemia se desarrolla desa lentamente. El riesgo de e desarrollar esta enfermedad aumenta con la edad, la obesidad y la falta de actividad fsica.

Debido a la demora de 7 aos o ms entre la aparicin de la enfermedad y su deteccin, 20-30% 20 30% de los pacientes ya presentan complicaciones en el momento del diagnstico Sacks y col. Clin Chem 2011 Otros tipos especficos de diabetes 1. Defectos genticos en las clulas 2. Defectos genticos en la accin de la insulina 3. Endocrinopatas: rinopatas: algunas hormonas antagonizan con la insulina: hormona del crecimiento, crecimiento cortisol, glucagn, adrenalina. 4. Diabetes inducidas por drogas 5. Infecciones: : algunos virus han sido asociados con la destruccin de clulas . 6. Otros sndromes genticos asociados asoci a menudo a diabetes Diabetes mellitus gestacional: gestacional diabetes desarrollado durante el embarazo CATEGORAS DE RIESGO AUMENTADO DE DIABETES Durante las reuniones de expertos de 1997 al 2003, se han reconocido personas que si bien no tienen diagnstico de e diabetes, presentan glucemias que no entran en el l rango de normalidad. Estas personas fueron definidas como pacientes con riesgo elevado de desarrollar diabetes. Pueden ser pacientes con glucemias alteradas en ayunas (GAA 110 y 125 mg/dL), pacientes con intolerancia a la glucosa (IG, IG, 2 hs post sobrecarga de glucosa: 140-199 mg/dL) o pacientes con hemoglobinas glicosiladas A1c: 5.7-6.4 5.7 %. Antes se utiliz, y en algunos casos se sigue utilizando, el trmino prediabetes. Este estado de riesgo no debe interpretarse retarse como una entidad clnica per se sino ms bien como un factor de riesgo para diabetes y para enfermedad cardiovascular. GAA e IG se asocian con obesidad (sobre todo abdominal), dislipemia con elevados TG y bajo HDL e hipertensin.

CRITERIOS DE RIESGO AUMENTADO DE DIABETES

DIAGNSTICO DE DIABETES Bioq. Ezequiel Jouglard

El diagnstico de diabetes se debe hacer exclusivamente en el laboratorio de anlisis clnicos.

Diagnstico de Diabetes 1. Dos glucemias en ayunas realizadas en 2 das distintos, con valores mayores o iguales a 126 mg/dL (7 mmol/L) establecen el diagnstico de DM. 2. La presencia de sntomas de Diabetes (poliuria, polidipsia, polifagia) ms una glucemia medida al azar con valores mayores o iguales a 200 mg/dL (11 mmol/L) hacen diagnstico de DM. 3. Glucemia igual o mayor a 200 mg% dos horas despus de una carga oral de glucosa. 4. Hemoglobina glicosilada A1c > 6.5%

ASPECTOS PREANALTICOS Y ANALITICOS Antes de introducirnos especficamente en el diagnstico de la diabetes, haremos un breve repaso sobre las condiciones preanalticas que debemos transmitir al paciente y las cuestiones analticas que debemos respetar ante la realizacin de esta determinacin. La muestra de sangre se debe extraer por la maana despus del descanso nocturno (ausencia de ingesta calrica por lo menos 8 horas). La evidencia publicada revela una variacin diurna de la glucosa plasmtica en ayunas, con un promedio de glucosas plasmticas en ayuno ms alto en la maana que en la tarde, lo que indica que muchos casos de diabetes se pueden perder si los pacientes son atendidos por la tarde1.

JAMA 2000;284:3157-9.

En muestras de sangre entera, las concentraciones de glucosa tienden a disminuir con el tiempo debido a la gluclisis. La tasa de gluclisis es entre un 5-7% promedio (~ 0,6 mmol/L; 10 mg/dL) por hora y vara con la concentracin inicial de glucosa, la temperatura y el recuento de glbulos blancos entre otros factores. La gluclisis puede ser atenuada por la inhibicin de enolasa con fluoruro de sodio (2,5 mg de fluoruro / ml de sangre) o, menos comnmente, yodoacetato de litio (0,5 mg/mL de sangre). Estos reactivos se pueden usar solos o, ms comnmente, con anticoagulantes tales como oxalato de potasio, EDTA, citrato o heparina de litio. Para reducir al mnimo la gluclisis, las clulas deben ser separadas del plasma lo antes posible y no ms all de los 60 minutos de obtenida la muestra. (Ntese que la leucocitosis aumentar la gluclisis, incluso ante la presencia de fluoruro, si el recuento de glbulos blancos es muy alto). En muestras separadas de suero no hemolizados, estril sin fluoruro la concentracin de glucosa es estable durante 8 horas a 25 C y 72 horas a 4 C. En la prctica clnica corriente, los valores de glucosa en plasma y en sangre entera se utilizan de manera intercambiable con el consecuente riesgo de una interpretacin clnica incorrecta. En sangre total, la glucosa se distribuye igual que el agua, entre eritrocitos y plasma. La molalidad de la glucosa (cantidad de glucosa por unidad de masa de agua) es la misma en toda la muestra, pero la concentracin es mayor en el plasma, debido a que en l hay mayor cantidad de agua. Los diferentes dispositivos que miden glucosa en sangre entera, pueden detectar e informar distintas cantidades. Las diferentes concentraciones de agua en el calibrador, plasma y fluidos eritrocitarios pueden dar cuenta de algunas de las diferencias (Extrado de Recomendacin aprobada por la IFCC para el informe de resultados de glucosa en sangre, Acta Bioqum Cln Latinoam 2008; 42 (3): 385-9). Entonces, los resultados obtenidos de glucosa en plasma no son iguales a los obtenidos en sangre entera y, ms an, los resultados obtenidos en muestras de sangre entera pero medidos en diferentes aparatos tampoco son iguales. El objetivo de la Federacin Internacional de Qumica Clnica, Divisin Cientfica, Grupo de Trabajo sobre Electrodos Selectivos y Pruebas Point of Care o en el lugar de atencin (IFCC-SDWG-SEPOCT) es alcanzar un consenso global en el informe de los resultados. El documento recomienda que se informe la concentracin de glucosa en plasma (en la unidad mmol/L) independientemente del tipo de muestra o de la tcnica de medicin. Se usa un factor constante de 1,11 para convertir la concentracin en sangre a la concentracin equivalente en plasma. La conversin posibilitar que se obtengan resultados armonizados, con lo cual se facilitara la clasificacin y el cuidado de los pacientes y se arribara a menos diagnsticos incorrectos2,3.

La glucemia en sangre capilar realizada por mtodos rpidos tiene una sensibilidad entre 75 a 84% y una especificidad de 88 a 90% a nivel de atencin primaria de salud con el punto de corte de glucemia en ayunas. La glucosa se mide casi exclusivamente por mtodos enzimticos. Una encuesta realizada en USA por el Colegio Americano de Patlogos (CAP) revela que la hexoquinasa o glucosa oxidasa se utiliza en casi todos los anlisis realizados en los EE.UU. Muy pocos laboratorios (~ 1%) utilizan el mtodo de glucosa deshidrogenasa. A una concentracin de glucosa en plasma de 154 mg/dL, la imprecisin entre laboratorios que utilizan el mismo mtodo tendran un Coeficiente de Variacin

2 3

Clin Chem Lab Med 2006;44:148690. Acta Bioqum Cln Latinoam 2008; 42 (3): 385-9

<3%. Hallazgos similares han sido reportados en el anlisis de glucosa en las muestras de los pacientes. En Argentina con la implementacin del programa de control externo (PEEC) de la Fundacin Bioqumica Argentina, se observa que casi todos los laboratorios utilizan el mtodo de la glucosa oxidasa, y se puede constatar que el CV%, incluyendo todos los fabricantes, fabricantes es de 8,97%.

Existe una importante variabilidad biolgica intraindividual (CV 5-7%) para la glucosa en ayunas, por lo que ante cifras lmite se recomienda recomi la repeticin del anlisis. La variabilidad va analtica debera ser sustancialmente menor que la biolgica por ello se ha propuesto como aceptable un CV inferior al 7%.

Es importante destacar que debemos cumplir con la premisa de tener una variabilidad analtica menor que la variabilidad biolgica para cumplir el precepto anterior.

Recomendacin Preparacin del paciente: paciente: ayuno de 8 horas Obtencin de la muestra: puncin venosa o capilar Tipo de muestra: suero o plasma Conservacin de la muestra: si no se procesa de inmediato, conservar refrigerada Estabilidad de la muestra: 48hs entre 2 y 10 C. Utilizar mtodos enzimticos enzimticos bien estandarizados. Existe una importante variabilidad biolgica intraindividual (CV 5 7%), por lo que ante cifras lmite se recomienda la 5-7%), repeticin del anlisis, anlisis en das distintos. La variabilidad analtica es sustancialmente menor que la biolgica por ello se ha propuesto como aceptable un CV biolgica inferior al 7%.

ara la prueba de tolerancia oral a la glucosa (PTOG)4 tambin hay algunas consideraciones, Para desde el punto de vista preanaltico y analtico que deben ser tenidas en cuenta. Esta prueba es la destinada al diagnstico de diabetes iabetes y tolerancia alterada o anormal a la glucosa. Se reserva la solicitud olicitud y realizacin de la Curva de Tolerancia Oral a la Glucosa (CTOG) para realizar otro tipo de investigaciones. CTOG implica tres o ms determinaciones que quedarn a criterio del solicitante si sta es extendida o no (6 o ms determinaciones), debiendo el mdico aclararlo en su pedido.

Reinauer Hans, Home Philip D., Kanagasabapathy, Ariyur S. Heuck Claus-Chr.Claus Ao 2002- Laboratory Diagnosis and Monitoring of Diabetes Mellitus WHO. Guia ALAD para el diagnstico, control y tratamiento de la Diabets Mellitus Tipo 2 OPS. Biblioteca sede OPS- Ao 2008.

La PTOG, sugerida para el diagnstico de DM, implica slo dos determinaciones: basal y 120 min

Las recomendaciones y caractersticas generales de la PTOG a observar son las siguientes5: a. Preparacin del paciente: el paciente deber 1. Realizar actividad fsica habitual. (No debiendo guardarse reposo ni incrementar la actividad fsica que habitualmente desarrolla en los 3 das previos) 2. Realizar una dieta libre: este concepto implica que 3 das previos a la prueba el paciente deber consumir un mnimo de 150 g/da de hidratos de carbono. 3. No deber estar recibiendo las siguientes drogas: corticoides, beta adrenrgicos. No comenzar en ese momento Terapia Anticonceptiva Oral. Deber evitar 12 hs. antes (salvo indicacin mdica): Gastrocinticos (Mosapride, Metoclopramida, Domperidona) Antidepresivos con efecto anticolinrgico (Olanzapina) Benzodiazepinas (Diazepam, Bromazepam, Clonazepam) Anticolinrgicos 4. No deber estar cursando cuadro agudo de: Sndrome Febril, enfermedades infecciosas, enfermedades del Aparato Digestivo (vmitos, diarrea, Sndrome de Mala Absorcin), traumatismo agudo, etc. No debe estar internado, inmovilizado o desnutrido. b. Metodologa: 1. Ayuno debe ser de 8 a 12 hs. La ltima comida no debe ser despus de las 00:00 hs. Puede ingerir agua. 2. Extraccin de sangre por puncin venosa. 3. Previo a la administracin de la glucosa, determinar la glucemia basal. De ser mayor a 126 mg/dL no se debe continuar con la prueba con fines diagnsticos. 4. Administrar: 4.1. Adultos: 75 g de glucosa anhidra en 375 ml de agua. En todos estos casos la solucin final debe ser al 20%. 4.2. Nios hasta 12 aos: 1,75 g de glucosa anhidra por kg de peso o su equivalente en los otros preparados (no debe superar los 75 g de glucosa) 5. Debe tomarse la solucin de glucosa en NO ms de 5 minutos aproximadamente. Extraccin a los 120 min., a partir del comienzo de la ingesta

Recordar que hay que pesar 75 gramos de glucosa anhidra o su equivalente de 82,5 gramos de dextrosa monohidratada

Primeras Jornadas Conjuntas de Consenso del Laboratorio en Diabetes Sociedad Argentina de Diabetes - Captulo Cuyo; la Asociacin Bioqumica de Mendoza y la Facultad de Farmacia y Bioqumica de la Universidad Juan Agustn Maza. Mendoza, 26 y 27 de junio de 2009

c. Observaciones: No ingerir alimentos ni fumar durante la prueba. Permanecer en reposo a temperatura ambiente confortable. Inicio de la prueba: entre las 0709 hs. (respetando ritmo circadiano contrainsular) La determinacin de la glucemia se deber realizar en plasma obtenido con EDTA como anticoagulante y el fluoruro de sodio como inhibidor de la gluclisis por parte de los eritrocitos. Este plasma deber ser separado dentro de los 5 minutos de efectuada la extraccin.

La PTOG se suspende si: Se presentan vmitos en cualquier momento de la prueba Si la glucemia basal > 126 mg/dL

Recomendacin Se mide glucosa a las 2 horas de haber comenzado a ingerir 75 gr de glucosa en 375 ml de agua, que se debe ingerir en un lapso no mayor a los 5 minutos. En nios con un peso corporal menor a 30 Kg se utilizara 1,75 g de glucosa por kilo de peso. En caso que al paciente se le produzcan vmitos, suspender la prueba y repetirlo con un mnimo de 3 a 5 das. o DURANTE LA PRUEBA Confort, deben estar en ambientes agradables. Permanecer en reposo y no fumar. No tomar estimulantes durante la prueba (Caf, t o mate).

Un punto importante a tener en cuenta al momento de interpretar la PTOG, es que la misma tiene una variabilidad biolgica mayor que la determinacin de glucemia en ayunas. La variabilidad biolgica intraindividual es del 14%. Por lo tanto la prueba debe ser confirmada en dos oportunidades y no es raro encontrar resultados discordantes entre una y otra6.

Debido a la gran variabilidad biolgica intraindividual de la glucemia 2 hs post carga de glucosa, la prueba debe confirmarse en dos oportunidades

RECORDAR!!!!!!!

Journal of Internal Medicine 2004; 256: 3747

VB: 5-7%

VB: 14%

Hay dos cuestiones que tienen importancia actualmente y son, por un lado que no n existen valores de referencia aplicables para toda la poblacin, sino valores que contextualizados para el paciente particular, pueden no slo establecer el diagnstico de diabetes sino que a su vez pueden detectar aquellas personas que pueden estar en riesgo de desarrollarla en un futuro; y por otro lado son los cambios en los puntos de corte diagnstico que ha sufrido con el tiempo.

1965 NORMAL Ayunas 2Hs. POTG DIABETES Ayuna 2Hs. POTG IG Ayuna 2Hs. POTG

1980 No definida

1985 No definida

1999 < 110 mg/dL < 140 mg/dL

< 110 mg/dL

No definida >130 mg/dL

>200mg/dL

> 140 mg/dL > 126 mg/dl > 200 mg/dL > 200 mg!dL

110 a 130

< 150 <200mg/dL

< 140 mg/dL < 126 mg/dl < 200 mg/dL < 200 mg/dL

GAA Ayuna 2Hs. POTG IG: intolerancia a la glucosa. GAA: glucosa alterada en ayunas.

110 a 126 <140

Los estudios epidemiolgicos han determinado los puntos de corte que se utilizan para establecer los criterios iterios diagnsticos de diabetes y a su vez que permiten establecer nuevas categoras como son: glucosa alterada en ayunas (GAA) o intolerancia a la glucosa (IG); ; si bien estas dos ltimas no son entidades clnicas, , reconocen a los pacientes con un riesgo elevado de desarrollar desarro diabetes en el tiempo. La asociacin del nivel de glucosa en sangre con la aparicin de complicaciones propias de la diabetes es el criterio utilizado para establecer el punto de corte diagnstico. diagn Es importante destacar que a pesar de que la ADA7, considera desde esde el ao 2011, a la Hemoglobina Glicosilada > 6,5% como uno de los criterios diagnsticos de DM, en gran parte del mundo incluyendo Argentina, este e criterio no es aplicable, debido a que no existe actualmente una metodologa armonizada y trazable con con los mtodos de referencia que estn ampliamente difundidos y a disponibilidad de todos los pacientes. Esto se profundizar en las siguientes clases.

Diabetes Care, Vol.35, SUPPLEMENT 1, January 2012

A pesar de las recomendaciones internacionales de utilizar a la determinacin de la Hb A1c dentro de los criterios diagnsticos para diabetes, en Argentina hay consenso entre distintas sociedades ades de no implementar el mismo, hasta tanto se logre la estandarizacin de la determinacin Glucosa Alterada en Ayunas Un pregunta interesante es: cules son los valores normales de la glucemia glucemia en ayunas? En el ao o 1997 la American Diabetes Association Asso (ADA), con n el objeto de identicar identi personas con mayor riesgo de desarrollar diabetes, introdujo una nueva va categora en la clasicacin clasi de la diabetes: la glucemia en ayunas alterada (GAA) denida denida por valores de glucemia entre 110 mg/dL y 126 mg/dL. . En el ao 2003 la la ADA recomend descender el valor a 100 mg/dL mg/d para aumentar la sensibilidad y optimizar el poder pode predictivo. Esto ocasion una serie de debates tanto internacionales como nacionales y en Argentina, a travs de un Consenso sobre criterio diagnstico de la a glucemia alterada en ayunas8, desarrollado por iniciativa de la Sociedad Argentina de Diabetes, surgieron las siguientes recomendaciones: Glucemia Alterada en Ayunas: Consenso en Argentina 1. Mantener el valor de corte original de GAA (110 mg/dl) en personas sin factores de riesgo de diabetes. 2. Sugerir el valor de 100 mg/dl para personas con factores fac de riesgo 3. No es una entidad clnica es un factor de riesgo de diabetes y de enfermedad cardiovascular. 4. No utilizar el trmino pre diabetes para referirse a personas con GAA. 5. Prescribir cambios en el estilo de vida de aquellos con GAA En pacientes con GAA se observa tanto la la combinacin de resistencia a la insulina heptica como un defecto to de la secrecin de insulina. En los estadios precoces de GAA, el mecanismo fisiolgico ms importante es la declinacin progresiva de la sensibilidad heptica a la insulina pero tambin se verifica una progresiva disfuncin y disminucin de clulas beta, beta, aunque estos mecanismos aparecen como preponderantes, tambin existe una secrecin alterada de GLP-1 GLP (pptido similar al glucagn tipo 1) y una inapropiada secrecin elevada de glucagn. As s mismo en poblaciones europeas dentro del rango normal de valores v lores de GA, los niveles altos constituyen un factor de riesgo independiente de la incidencia de DM 2 en hombres jvenes. jvenes En este contexto, tanto la glucemia en ayunas de 100 mg/dL como la de 110 mg/dL mg/d indican estadios progresivos os de falla de la clula frente al aumento de la demanda de e insulina, pero el riesgo atribuible buible se incrementa de modo maniesto mani a partir de 110 mg/dl. . Por lo tanto, tratndose de una variable y un proceso continuos, la eleccin de 100 o de 110 mg/dl de la l glucemia en ayunas como puntos de corte para denir denir riesgo de desarrollar diabetes implica algn grado de arbitrariedad9. En consecuencia, es probable que la eleccin del valor de corte corte dependa del objetivo buscado: si el objetivo es lograr mayor sensibilidad sensibilidad para involucrar el mayor nmero de casos de una poblacin en riesgo e implementar medidas preventivas, el valor elegido sera 100 mg/dl, pero ser 110 mg/dl si se busca mayor especicidad especicidad para identicar la poblacin en riesgo y as evitar categorizar ar a un paciente equivocadamente con los consiguientes daos potenciales (o reales) de tipo econmico, psicosocial y mdico.
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Rev. Soc. c. Arg de Diabetes, 2007 (41)3:95-106. (41)3:95 Diabet Med 2002; 22:1263-1266.

Es importante reconocer que la GAA es un factor de riesgo independiente en el desarrollo no slo de diabetes sino tambin en la aparicin de enfermedad cardiovascular. Podemos observar en el siguiente grafico que el nivel de glucosa en ayunas acta como un factor de riesgo, pero es importante reconocer que se potencia con la presencia de otros como la edad, actividad fsica, antecedentes y sndrome metablico.

Tolerancia alterada a la Glucosa La tolerancia alterada a la glucosa o intolerancia a la glucosa (TAG o IG) es una afeccin en la cual los niveles de glucosa en sangre son superiores a los hallados en individuos normales, pero se mantienen por debajo de los que presentan las personas diagnosticadas con DM. Resulta lgico considerar que la IG constituye un estadio previo en la evolucin de los pacientes que van a padecer una DM2, pero en realidad, aunque se ha avanzado considerablemente en los ltimos aos, an nos falta mucho camino por transitar para conocer detalles precisos de la evolucin de la DM2 y la interaccin de factores que conducen a que un individuo con IG llegue a padecer una DM2. Factores modificables como el sobrepeso corporal y el sedentarismo, entre otros, pueden retardar o acelerar la presentacin clnica de una DM2. Se define intolerancia a la glucosa cuando se obtiene un valor entre 140 y 199 mg/dl a las dos horas en la PTOG. Este estado se asocia a mayor prevalencia de patologa cardiovascular y a riesgo de desarrollar diabetes clnica (5-10% por ao). No es una entidad clnica, pero es un factor de riesgo para muerte prematura o eventos cardiovasculares. El progreso para la DM 2 no es inevitable, y aproximadamente el 30% de las personas con IG puede volver a una tolerancia a la glucosa normal. Las complicaciones cardiovasculares asociadas a la diabetes tipo 2 (por ejemplo, mayor aterosclerosis) comienzan a desarrollarse mucho antes de que la diabetes tipo 2 se diagnostica. En ese momento, el dao macrovascular puede estar ya muy avanzada. Se asocia con la resistencia muscular a la insulina y la secrecin defectuosa de insulina, resulta menos eficiente la eliminacin de la carga de glucosa durante la PTOG. Estos procesos en general se consideran que son de aparicin rpida, dentro de un plazo de 3 aos, no es gradual y se explica en parte por una cada por la respuesta de la insulina en respuesta a la glucemia10. Evidentemente hay factores que aceleran esta trasformacin, como la edad, el sedentarismo, hipertensin arterial, sindrome metabolico, etc. que retroalimentan este crculo vicioso.

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Diabetes 53:160165, 2004

As mismo se pueden encontrar una serie de estadios intermedios, con combinacin de los distintos tipos de resultados tanto en la glucemia en ayunas como con la PTOG.

Glucosa en Ayuno mg/dL NORMAL GAA IG GAA Y IG DIABETES < 110 110-125 110-125 > 126

2h - PTOG mg/dL < 140 140-199 y 140-199 >200

No es el objetivo de esta clase establecer normas teraputicas, pero es importante destacar que en este grupo de pacientes la prevencin primaria, tanto para el desarrollo de diabetes como el de enfermedades cardiovasculares, incluye principalmente el cambio de hbitos de vida.

En resumen y para tener en cuenta al momento de aplicar estas dos pruebas.

Screening de Diabetes Es importante destacar que la utilizacin de pruebas de laboratorio no debe ser utilizada en forma indiscriminada, sino que deben ser realizadas en forma oportuna, al paciente correcto procediendo posteriormente a la interpretacin y colaborando con la toma de decisiones. Por lo que no se puede realizar un uso inadecuado de las mismas, por ms que estas estn ampliamente disponibles, ya que la informacin generada puede en algunas oportunidades generar r una sucesin desafortunada de hechos. Pero en el caso de la diabetes es importante destacar una situacin que se da: La DM 2 no se diagnostica frecuentemente hasta que no aparecen complicaciones 1/3 de todas las personas con DM 2 pueden no haber sido diagnosticadas La deteccin oportuna de la diabetes depende fundamentalmente del correcto diagnstico11.

Es por esto que se debe establecer blecer normas claras sobre a qu pacientes se les debe realizar la pesquisa de diabetes. Es as que los pacientes que claramente estn en riesgo de desarrollar diabetes son: Personas con un IMC > a 30 y/o con diagnstico de hipertensin arterial u otro factor de riesgo cardiovascular. Personas con enfermedad cardiovascular. (IAM, angina, enfermedad enfermed vascular perifrica, ACV). Mujeres con antecedentes de diabetes gestacional. gestacional Mujeres con ovario poliqustico. poliqu Pacientes con C-HDL < 35 mg/dL, TGL > 200 mg/dL Pacientes con dislipemia tratada. tratada Historia de diabetes inducida por frmacos. Antecedentes de GAA o IG.
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American Diabetes Association. Diabetes Care 2007;30(Suppl 1):S4-S41

A toda persona mayor de 45 aos que adems posean factores de riesgo, se les debe realizar cada un ao; para los menores de 45 aos cada tres aos.

Debe tenerse en cuenta que estos factores de riesgo de diabetes incluidos en el listado incluyen factores de riesgo cardiovascular que requieren tratamiento especco (salvo edad y antecedentes). Es por esto que diversos autores han tratado de establecer el peso relativo de cada uno los factores mencionados a los que se le adjudica distinto puntaje a cada uno de ellos. Estos autores establecen que las personas que presenten factores de riesgo cuya suma sea 31 deben considerarse en riesgo y, por lo tanto, deben tratarse para prevenir el desarrollo de diabetes12.

Es importante destacar que en los ltimos aos ha aumentado la incidencia de diabetes en nios, por lo que reconocer cuales son los factores de riesgo, es importante para prevenir el desarrollo de la misma, y a su vez poder realizar un diagnstico precoz. En cuanto a los nios menores de 15 aos est recomendado el screening de diabetes cada dos aos ante la presencia de: Obesidad y 2 factores de riesgo Factores de riesgo: o Historia familiar de DM 2 o Poblacin tnica/racial de alto riesgo o Signos de Insulinorresistencia o condicin asociada con IR. La identificacin precoz de pacientes en riesgo de diabetes y an pacientes con GAA o IG, es importante ya que existen estrategias teraputicas para retrasar el desarrollo posterior a una diabetes. El riesgo de desarrollar diabetes se puede reducir hasta en un 50% con intervenciones dirigidas a cambiar el estilo de vida y hasta un 62% con medicamentos, por lo cual ha cobrado importancia la identificacin de los individuas con GAA o IG para involucrarlos en programas de prevencin primaria de diabetes. Por lo tanto el rol del laboratorio, tanto en prevencin primaria como secundaria en diabetes, es de suma importancia en esta patologa con tantas complicaciones, tanto econmicas, psicolgicas como sanitarias. Prevencin Primaria: acciones que se realizan antes del diagnstico de la enfermedad. Prevencin Secundaria: actividades de deteccin temprana y tratamiento eficaz. Prevencin Terciaria: medidas adoptadas para prevenir las complicaciones y discapacidad debidas a la diabetes.

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The Inter99 Study Diabetes Care 2004; 27:727.

Hasta aqu llegamos por ahora!!!!

BIBILIOGRAFA Buse JB, Ginsberg HN, Bakris GL, Clark NG, Costa F, Eckel R, et al. Primary prevention of cardiovascular diseases in people with diabetes mellitus: a scientific statement from the American Heart Association and the American Diabetes Association. Circulation 2007;115:11426 Molitch ME, DeFronzo RA, Franz MJ, Keane WF, Mogensen CE, Parving HH, et al. Nephropathy in diabetes. Diabetes Care 2004;27(Suppl. 1):S7983.Review

Karnib, H y Ziyadeh F. The cardiorrenal syndrome in diabetes mellitus. 2010 Diabetes Res & Clinical Practice. 201-208 Sacks y col. Diabetes: Advances y Controversies. Clin Chem 2011, 57:2 Shaw et al. Global Estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030, 2010. Diabetes Res & Clinical Practice. 4-14 Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus ADA, Diabetes care, volume 34, supplement 1, 2011