El Síndrome Antifosfolípido

Doctor Marcelo Molina

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El sndrome
antifosfolpido
Dr. Alberto Allievi
J efedeAutoinmunidad del Hospital General deAgudos J uan A.
F ernndez, Ciudad deBuenos Aires
Dra. Graciela I. Remondino
Mdica I nmunloga. Autoinmunidad del Hospital General deAgudos
J uan A. Fernndez, Ciudad deBuenos Aires
Dra. Mara C. Furattini
Mdica Clnica. Autoinmunidad del Hospital General deAgudos
J uan A. Fernndez, Ciudad deBuenos Aires
Lic. Marisa Coler
Diseo didctico
I n t ro d u c c i n
El sndrome antifosfolpido es la trombofilia adquirida ms
frecuente.
Inicialmente se vincul con el lupus eritematoso sistmico. Hoy,
esta entidad relacionada se conoce como sndrome antifosfolpido
secundario y tambin se observa, aunque con menor frecuencia,
asociado con otras colagenopatas.
Cada vez son ms los pacientes que padecen una forma clnica no
vinculada a otras enfermedades del colgeno. Este cuadro se
denomina sndrome antifosfolpido primario.
Cabe sealar que no existen comunicaciones que destaquen una
diferencia clnica entre las alteraciones del sndrome antifosfolpido
primario y el secundario.
Conceptos y avances en Obstetricia y Ginecologa
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Las manifestaciones clnicas ms destacadas del cuadro son:
Las alteraciones ginecoobsttricas.
La plaquetopenia.
La venotromboembolia.
Las lesiones isqumicas del SNC.
Desde las primeras descripciones de abortos recurrentes, las
prdidas fetales y el retardo del crecimiento fetal con envejecimiento
placentario causados por el sndrome, han engrosado la literatura
mdica en forma notoria.
Los principales hitos que fueron consolidando la descripcin de
esta entidad fueron los siguientes:
Bowie y col. (1936) observaron la asociacin del anticoagulante
lpico con trombosis venosa y prdidas fetales recurrentes.
En el ao 1965, Donato Alarcn Segovia y Odsmunson destacan
la presencia de anticoagulante lpico y VDRL positiva falsa
asociados con eventos trombticos.
El trabajo de Krulik y col. y el de von Felten y col. (1977)
documentaron la asociacin entre anticoagulante lpico y
trombocitopenia.
En 1983, Graham V. Hughes y col. destacaron la asociacin entre
el cuadro clnico (ACV, trombosis venosa, aborto recurrente) y el
anticoagulante lpico. El mismo Hughes, pero en 1985, propuso
denominar este cuadro sndrome anticardiolipina. Aesta
denominacin le sigui la de sndrome antifosfolpido.
Por ltimo, en 1988, Ronald Asherson propuso la denominacin
de sndrome antifosfolpido primario para la entidad cuando
sta no se vincula a otras enfermedades del colgeno.
O b j e t i v o s
Revisar las formas de investigar la presencia de anticuerpos
antifosfolpidos.
Reconocer los criterios diagnsticos del sndrome antifosfolpido.
Caracterizar la patologa vascular y de la placenta.
Conocer las manifestaciones clnicas obsttricas y no obsttricas del
sndrome.
Analizar las alternativas de tratamiento.
Esquema de contenidos
Sndrome antifosfolpido
Mtodos diagnsticos
Criterios diagnsticos
Manifestaciones clnicas
No obsttricas
Obsttricas
Sndrome antifosfolpido catastrfico
Anatoma patolgica
Vascular
Placenta
Complicaciones
Seguimiento
Tratamiento
Grupos de medicamentos
Mtodos y criterios diagnsticos
Las manifestaciones clnicas de esta patologa obedecen a:
Trombosis venosas (TEP, sndrome de Budd-Chiari, trombosis
venosa cerebral).
Trombosis arteriales (microangiopata trombtica, cerebral y
renal).
Otro tipo de alteraciones que an no estn claras
(hemocitopenias, corea, mielitis).
Es importante comprender que este cuadro an no est totalmente
definido. De manera peridica se incorporan nuevas manifestaciones
clnicas, algunas claramente trombticas y otras, de patogenia oscura.
El diagnstico del sndrome requiere la presencia de anticuerpos
contra los fosfolpidos.
13 El sndromeantifosfolpido
Esta familia de autoanticuerpos es de una gran heterogeneidad y
aparece en otras situaciones clnicas distintas de este sndrome. Se
han observado anticuerpos antifosfolpidos en infecciones diversas,
sfilis, fiebre Q, infeccin por HIV, en otras colagenopatas, artritis
reumatoidea, sndrome de Sjgren, esclerodermia y tambin en
alteraciones inducidas por frmacos, como fenotiazinas, quinidina,
fenitona y procainamida.
Cabe sealar que tambin se detect la presencia de anticuerpos
antifosfolpidos en portadores sanos.
Estos anticuerpos se investigan de dos maneras:
1. Deteccin de anticuerpos contra las cardiolipinas (ACL) por
tcnicas de ELISA.
Pueden encontrarse varios kits en el mercado.
Se investigan de rutina anticuerpos IgG e IgM ACL.
No slo es importante la presencia del anticuerpo sino tambin
en qu ttulo se encuentra.
Las manifestaciones clnicas se observan casi siempre con ttulos
moderados o altos.
Tambin existen kits de IgAACL, antifosfatidilserina y
antifosfatidiletanolamina.
2. Investigacin del anticoagulante lpico (AL).
Debe efectuarse en un laboratorio de hemostasia siguiendo las
normas internacionales de control de calidad. Existe
acreditacin internacional de los laboratorios a este respecto.
La investigacin del AL se efecta por:
a. Prueba de screening
- Determinacin de TTPa (tiempo de tromboplastina parcial
activada).
- Determinacin de DRVVT (tiempo de TP parcial activada en
plasma mezclado con veneno de vbora Russell diluido).
- Determinacin del TTPa en una mezcla al 50% del plasma
investigado con plasma normal, para ver la modificacin del
TTPa (el suero con inhibidor no corrige con el agregado de
plasma normal; los dficit de factores s corrigen).
- Determinacin con otros venenos de vbora (Textarin, Ta i p a n ) .
b. Pruebas confirmatorias
- Prueba de neutralizacin con plaquetas.
- Prueba de neutralizacin con antifosfolpidos. Lpidos en
fase hexagonal.
En estas pruebas se trata de corregir la prolongacin del TTPa
neutralizando el anticuerpo con plaquetas o fosfolpidos.
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Es necesaria la presencia de una prueba de screening y una
prueba confirmatoria para definir como positiva la presencia de un
inhibidor de la coagulacin.
La presencia de un nmero mayor de pruebas positivas aumenta
la confiabilidad del mtodo.
Se recomienda estudiar las muestras con pruebas para
inhibidor lpico y anticuerpos AC L , IgG e IgM,ya que de este
modo se detectan ms del 90%de los pacientes port a d o res de la
e n fe r m e d a d .
En los ltimos tiempos se present un mtodo que permite, con
buenos resultados, determinar estos anticuerpos por citometra de flujo
utilizando lechos de poliestireno cubiertos por fosfolpidos.
Los fosfolpidos son visualizados por el sistema inmune unidos a
un cofactor proteico, la
2
- glucoprotena 1. Tambin se ha detectado
la presencia de anticuerpos contra este cofactor (
2
GP1 Ab).
En la actualidad se jerarquiza mucho la participacin de los
anticuerpos anti-
2
GP1 en la patogenia del sndrome.
Los anticuerpos antifosfolpido se clasifican en:

2
GP1 dependientes: se vinculan con el cuadro clnico.

2
GP1 independientes: se vinculan con cuadros infecciosos o
secundarios a frmacos.
Nigel Harris y A l a rcn Segovia utilizaron criterios de
clasificacin en un intento de definir el cuadro en etapas
tempranas. Finalmente, en la reunin internacional en Sapporo ,
realizada en 1998, se establecieron los criterios que hoy se utilizan
para definirlo.
Criterios diagnsticos del sndro m e
antifosfolpido
El consenso de Sapporo (1998) denomin preliminares a estos
criterios, al considerar que el sndrome es, a decir de los principales
investigadores, un cuadro en evolucin.
Los criterios preliminares son de orden clnico y de laboratorio:
Criterios clnicos
Trombosis vascular
Uno o ms episodios clnicos de trombosis arterial, venosa o
de pequeos vasos en cualquier rgano o tejido.
Las trombosis deben confirmarse mediante estudios por
imgenes, Doppler, o histopatologa, a excepcin de la
trombosis venosa superficial que se visualiza directamente.
En la confirmacin histopatolgica de la trombosis no debe
haber evidencia importante de inflamacin en la pared
vascular.
Morbilidad gestacional
a. Una o ms muertes inexplicadas de un feto
morfolgicamente normal de 10 o ms semanas de
gestacin, con morfologa fetal normal documentada por
ecografa o por examen directo el feto.
b. Uno o ms nacimientos prematuros de un neonato
morfolgicamente normal de 34 semanas o menos de
gestacin, debido a preeclampsia o eclampsia grave o
insuficiencia placentaria grave.
c. Tres o ms abortos espontneos consecutivos inexplicados
antes de la semana 10 de gestacin con la exclusin de
anormalidades anatmicas u hormonales maternas y
causas cromosmicas maternas y paternas.
Criterios de laboratorio
Los criterios de laboratorio deben tener un intervalo mayor
de 4 semanas del evento isqumico o trombtico.
Anticuerpos anticardiolipinas de isotipo IgG, o IgM en
sangre, presentes en ttulos moderados o altos en dos o ms
ocasiones con al menos 6 semanas de diferencia, medidos por
ELISApara ACL,
2
- glucoprotena dependientes.
Anticoagulante lpico presente en el plasma en dos o ms
ocasiones con por lo menos 6 semanas de intervalo de
acuerdo con los lineamientos de la Asociacin Internacional
de Trombosis y Hemostasia.
Se considera que el/la paciente tiene el sndrome definido cuando
presenta un criterio clnico y un criterio de laboratorio.
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Actividad 1
a. Le solicitamos que revise la historia clnica de alguna paciente con esta
patologa y enumere tanto los criterios clnicos como los de laboratorio que le
permitan arribar a un diagnstico preliminar de sndrome antifosfolpido.
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b. Qu prueba utiliza para confirmar la presencia del inhibidor de la
coagulacin?
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Anatoma patolgica vascular
En este apartado se describe la patologa vascular solamente. Las
alteraciones anatomopatolgicas de la placenta se incluyen en la
descripcin de las alteraciones obsttricas.
El cuadro se caracteriza por una vasculopata, trmino que se
emplea de manera indistinta con el de microangiopata trombtica.
Algunos autores, lamentablemente, tambin utilizan el trmino
vasculitis por la presencia a veces de infiltrados perivasculares. Pero
es importante hacer la distincin y dejar el trmino vasculitis para el
infiltrado por neutrfilos de la pared arterial y la necrosis fibrinoide.
En su trabajo, Lie JT hace referencia a esta confusin.
La microangiopata trombtica es la lesin tpica del sndrome y
se relaciona con el endotelio activado.
Se caracteriza por:
La presencia de trombos blandos.
El depsito de plaquetas y fibrina.
La presencia de clulas, que puede agregarse con posterioridad,
ya sea por recanalizacin o angiognesis, que conforman
infiltrados que no deben confundirse con vasculitis.
La proliferacin endotelial y la calcifilaxis tambin han sido
descritas.
Parte de la confusin sobreviene de las caractersticas del
sndrome secundario al lupus donde la presencia de angitis es ms
frecuente.
Manifestaciones clnicas no
obsttricas
Pese a que la Unidad didctica se dedica especialmente a las
manifestaciones ginecoobsttricas del sndrome, en este apartado se
enuncian y describen brevemente las restantes manifestaciones
clnicas del cuadro.
Es importante tener en cuenta esto, dado que las pacientes pueden
presentar durante su embarazo manifestaciones clnicas del cuadro
para lo cual es conveniente estar advertidos, y as, dirigir en forma
adecuada la interconsulta en etapas tempranas del cuadro clnico y
enfrentar, interdisciplinariamente, la asistencia de estas pacientes.
Los cuadros que se describen comprenden: manifestaciones
hematolgicas, neurolgicas, cardiovasculares, renales, cutneas,
respiratorias, digestivas y multisistmicas.
Manifestaciones hematolgicas
Las citopenias son habituales en el sndrome, la anemia
hemoltica se describe asociada con mayor frecuencia con
anticuerpos anticardiolipinas, variedad IgM.
La trombocitopenia es la manifestacin hematolgica ms
frecuente; el sangrado es raro, se describe tanto en el cuadro asociado
con lupus como en la forma clnica primaria. Su mecanismo
patognico no est claramente diferenciado del que se observa en la
prpura trombocitopnica inmune no asociada con el sndrome. En
ambos casos se han descrito anticuerpos contra las glucoprotenas de
membrana, IIb/IIIa y Ib/IX, y diferentes grados de correlacin entre
los anticuerpos y la trombocitopenia.
Tambin se ha descrito su asociacin con otra entidad menos
f recuente pero grave, la prpura trombocitopnica trombtica
( P T T ) .
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Asimismo, se ha observado la presencia de lesiones anatomopato-
lgicas compatibles con este diagnstico en la autopsia de pacientes
con lupus. En estos casos la anemia hemoltica obedece a un
mecanismo microangioptico debido a las trombosis de los pequeos
vasos con presencia de dacriocitos.
Manifestaciones neuro l g i c a s
Las manifestaciones neurolgicas ms frecuentes son la isquemia
ocular y cerebral.
Otras posibles manifestaciones se detallan en el cuadro 1.
Cuadro 1. Manifestaciones neurolgicas
Las lesiones isqumicas en el sistema nervioso central (TIA,
accidente cerebrovascular, neuropata ptica isqumica) forman parte
del cuadro clnico del sndrome desde sus primeras descripciones.
Se observ enfermedad de pequeos vasos, enfermedad de los
vasos extracraneanos (estudio APASS) con angiografa normal.
La corea es otra manifestacin muy asociada con el sndrome.
Isquemia cerebral (ataque isqumico transitorio
[TIA], accidente cerebrovascular por oclusin
arterial o venosa cerebral)
Isquemia ocular
Demencia (encefalopata isqumica aguda con
sndrome de Sneddon y sin l)
Migraas atpicas
Convulsiones
Amnesia global transitoria
Hipotensin ortosttica
Corea
Mielitis transversa
Sndrome de Guillain-Barr
Neuropata diabtica
Prdida de la audicin
Trastornos psiquitricos
Ms
frecuentes
Otras
La mayora de las pacientes lpicas con corea presentan
anticuerpos antifosfolpidos. Se describen dos tipos de corea, una
reversible sin lesin isqumica objetivable en los ganglios de la base
y otra persistente con lesiones estructurales de los ganglios.
La corea reversible que se observa en el embarazo est relacionada
con la forma descrita en primer trmino.
La mielitis transversa se asocia con el sndrome. Su mecanismo
patognico an no est aclarado. Se piensa en una accin directa de
los anticuerpos sobre la mielina.
La esclerosis mltiple se describi asociada con anticuerpos
anticardiolipina. Algunos pacientes, con una forma clnica
caracterizada por neurooptomielitis con diagnstico dudoso de
esclerosis mltiple, conforman un grupo cuya asociacin con
anticuerpos ACL o inhibidor lpico es estadsticamente sugestiva.
Manifestaciones card i o v a s c u l a re s
Se han observado vegetaciones trombticas aspticas en las valvas
cardacas, que muchas veces cursan de un modo asintomtico.
El ecocardiograma es responsable de un incremento en la
frecuencia diagnstica de estas alteraciones.
La endocarditis de Libman-Sacks descrita en el lupus est,
indudablemente, asociada con el sndrome antifosfolpido.
Otras anomalas son las alteraciones segmentarias de la
motilidad parietal y el engrosamiento valvular mitral. Hemos
observado en alguno de nuestros pacientes patologa valvular
tricuspdea con grandes vegetaciones aspticas y tromboembolia
pulmonar (observacin no publicada).
Manifestaciones re n a l e s
La hipertensin arterial y la microangiopata trombtica renal
integran el captulo de las manifestaciones vasculares a nivel renal.
Se publicaron pocos casos de hipertensin renovascular; la
microangiopata trombtica es la lesin hallada con ms frecuencia.
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Manifestaciones cutneas
Las manifestaciones cutneas en el sndrome son las siguientes:
livedo reticularis,
sndrome de Sneddon,
lceras cutneas,
vasculitis necrosante,
gangrena cutnea,
sangrado subungular.
El profesor Battagliotti describi las alteraciones cutneas del
cuadro en un texto de publicacin reciente. En l se destaca que el
40% de las veces una manifestacin cutnea puede ser la primera
expresin clnica del cuadro, hecho que acrecienta su importancia.
La livedo reticularis es la alteracin ms frecuente. Las otras
manifestaciones cutneas son: lceras cutneas en los miembros
inferiores, lesiones de tipo pioderma y necrosis cutnea (como la que
se describe ms adelante, en el sndrome catastrfico).
Manifestaciones re s p i r a t o r i a s
La hipertensin pulmonar (HP) puede considerarse una
manifestacin del sndrome antifosfolpido cuando su mecanismo es
la patologa trombtica. Cabe sealar que no sucede lo mismo en la
HP plexognica.
Otras patologas, como la enfermedad venooclusiva pulmonar, son
raras y slo se describieron casos aislados asociados con el sndrome
antifosfolpido.
Manifestaciones digestivas
Dentro de las manifestaciones isqumicas intestinales en el lupus
eritematoso vale la pena incluir, adems del clsico mecanismo
vascultico, el mecanismo trombtico que puede asociarse con el
sndrome antifosfolpido. Tambin se describieron trombosis venosa
mesentrica y lesiones ulcerosas del intestino delgado asociadas
con anticuerpos ACL.
Una patologa indudablemente relacionada con el cuadro es la
trombosis de las venas suprahepticas conocido como sndrome de
Budd-Chiari que cursa con ascitis, ictericia y hepatomegalia, un
cuadro clnico de gravedad.
Actividad 2
Retome el caso que present en la primera actividad.
a. Cules son las manifestaciones no obsttricas que presentaba la
paciente?
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b. Qu otras manifestaciones podran haberlo alertado sobre esta
patologa?
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S n d rome antifosfolpido
c a t a s t r f i c o
Asherson denomin sndrome antifosfolpido catastrfico a una
forma clnica grave del cuadro,con una mortalidad del 70%sin
tratamiento,que afecta tres o ms parnquimas.
Este sndrome cursa con:
Manifestaciones neurolgicas isqumicas.
Distrs respiratorio.
lceras necrticas cutneas.
Falla renal frecuente con fenmenos de laboratorio que pueden
ser difciles de diferenciar de una coagulacin intravascular
diseminada.
Anticuerpos anticardiolipina o inhibidor lpico en ms del 90%
de los casos.
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Complicaciones ginecoobsttricas
Como ya se mencion, el aparato re p roductor femenino no est
ajeno a los efectos del sndrome antifosfolpido; por el contrario,
tiene manifestaciones y complicaciones importantes re l a c i o n a d a s
con la trombosis y otros fenmenos inmunolgicos propios del
s n d ro m e .
Una de estas manifestaciones es la prdida recurrente de
embarazos.
Se denomina aborto recurrente a la prdida que se produce en los
primeros perodos (preembrionario y embrionario),que van desde
la concepcin hasta la undcima semana,y a la prdida fetal
cuando ocurre a partir de la duodcima semana.
Otras complicaciones ginecoobsttricas incluyen:
Retardo del crecimiento intrauterino.
Nacimiento pretrmino.
Desprendimiento placentario.
Preeclampsia.
Eclampsia.
Distrs fetal.
Infertilidad.
Tanto en el tero como en la placenta se producen fenmenos
relacionados con los anticuerpos antifosfolpidos. stos se encuentran
en alrededor del 20% de mujeres con prdidas recurrentes y se ha
observado que las complicaciones aumentan cuanto ms altos
son los niveles de anticuerpos, en especial las anticardiolipinas
I g G.
P a t o g e n i a
El mecanismo preciso acerca de la predisposicin a la trombosis
que ocurre en el sndrome antifosfolpido no se conoce en su
totalidad.
En la placenta y en el endotelio de los vasos existen protenas con
propiedades anticoagulantes naturales.
Una de ellas es la anexina V, que se encuentra en la superficie de
las clulas del sincitiotrofoblasto y tiene afinidad por los fosfolpidos.
En pacientes con sndrome antifosfolpido, esta protena estara
bloqueada por accin de los anticuerpos.
Iguales caractersticas tiene la beta
2
-glucoprotena I, que inhibe la
agregacin plaquetaria y actuara como cofactor de los fosfolpidos.
Su accin sera bloqueada por el anticuerpo anti-
2
GP1 desviando el
equilibrio hacia la trombosis.
La p rostaciclina 1 (PGI 2), p roducto del metabolismo del cido
araquidnico en el endotelio vascular, tiene accin antiagre g a n t e
plaquetaria y vasodilatadora. El t romboxano A2, p roducto de la misma
va, es vasoconstrictor. El desequilibrio entre las dos sustancias en
el endotelio est postulado como otra causa facilitadora de
t ro m b o s i s .
Anatoma patolgica de la placenta
El examen anatomopatolgico de la placenta informa acerca de
los cambios vasculares que se producen en ella como resultado de los
mecanismos ya mencionados.
Los resultados muestran, fundamentalmente, trombosis y como
consecuencia de ella, isquemia, hipovascularizacin e infartos.
En la circulacin uteroplacentaria se encuentran dilatacin y
engrosamiento de los vasos espiralados, necrosis fibrinoide, aterosis e
infartos vellosos, as como presencia de nudos sincitiales y
proliferacin del trofoblasto.
En la vasculatura intraplacentaria se presentan cambios
trombticos, vasculitis, atrofia o hiperplasia, tanto en los vasos
corinicos como en los de la circulacin fetoplacentaria.
Esta hipovascularizacin,con el consiguiente descenso del flujo
sanguneo,compromete la vida intrauterina.
Como resultado de estos cambios existen otras complicaciones:
Retardo del crecimiento intrauterino.
Nacimiento pretrmino.
Preeclampsia.
Desprendimiento placentario.
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Actividad 3
Resuma las posibles complicaciones que pueden presentarse a raz del
sndrome que estamos estudiando.
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Manifestaciones clnicas
Por s mismo, el embarazo predispone a un estado de
hipercoagulabilidad.
El sndrome antifosfolpido aumenta el riesgo de trombosis.
Las prdidas de embarazos en pacientes con sndrome
antifosfolpido con frecuencia ocurren en el segundo y el tercer
trimestres, aunque existe un subgrupo de pacientes en las que las
prdidas se producen a partir del primer trimestre.
La morbilidad en el embarazo estara relacionada con:
Los antecedentes trombticos venosos o arteriales (estos ltimos
de mayor riesgo).
Enfermedades subyacentes.
Niveles de anticuerpos en sangre.
Nmero de prdidas anteriores (aumentaran, notablemente, las
posibilidades de nuevos fracasos).
El 50%, aproximadamente,de las pacientes con el sndrome y con
antecedentes trombticos vuelven a trombosarse.
En la prctica diaria pueden encontrarse pacientes con pruebas
serolgicas positivas para el sndrome antifosfolpido y con
diferentes caractersticas clnicas:
1. Pacientes sin antecedentes trombticos ni obsttricos.
2. Pacientes con solamente antecedentes obsttricos.
3. Pacientes con antecedentes trombticos, arteriales o
venosos.
4. Pacientes con la suma de los grupos 2 y 3.
26
Para disminuir la morbilidad maternofetal debe evaluarse cada
situacin y el cuidado debe estar a cargo de un equipo
multidisciplinario. Es conveniente que el equipo mdico est
integrado por obstetras, clnicos con experiencia en el seguimiento de
enfermos autoinmunes (internistas, inmunlogos o reumatlogos),
anestesistas, hematlogos y neonatlogos.
S e g u i m i e n t o
Con respecto al estudio de una paciente con prdidas de
embarazos recurrentes, es importante consignar en qu perodo de la
gestacin se produjeron.
Deben descartarse otras causas:
Genticas, que son las ms frecuentes en el primer trimestre.
Trombofilias congnitas (factor V de Leiden, dficit de
antitrombina III y de protena C y S).
Malformaciones anatmicas.
Endocrinas y metablicas.
Hematolgicas e infecciosas.
El sndrome antifosfolpido debe estudiarse con las pruebas
serolgicas ya mencionadas.
Las muertes neonatales vinculadas con el sndrome antifosfolpido
pueden deberse a prematurez.
Debe realizarse una historia clnica cuidadosa en la que consten:
Antecedentes clnicos.
Antecedentes obsttricos, ingesta de anovulatorios y otros
frmacos.
Enfermedades autoinmunes.
Infecciones.
Historia familiar de abortos.
Detalles de los exmenes y tratamientos realizados previamente
(histerosalpingografa o histeroscopia).
Cross-match de la pareja.
Confirmacin de los ttulos de anticardiolipinas y
anticoagulantes lpicos.
Es importante solicitar del laboratorio:
Rutina.
Control de la funcin renal (sedimento urinario, creatinina
srica, depuracin de creatinina y proteinuria de 24 horas).
Hay que tener en cuenta que puede encontrarse anemia y
plaquetopenia asociadas con el sndrome.
Es conveniente que la paciente sea informada acerca de los
riesgos obsttricos, fetales y clnicos que conlleva este sndrome y
que se deje constancia firmada en la historia clnica.
Eventos desencadenantes de tro m b o s i s
Existen otras situaciones que deben evaluarse en las pacientes
portadoras del sndrome antifosfolpido. Es decir, los factores o
situaciones capaces de disparar eventos trombticos y que se
relacionan con la lesin del endotelio.
Ellos son:
Infecciones (varicela).
Actividad de enfermedad autoinmune (lupus).
Estudios invasivos (cateterismos).
Cirugas y perodos posquirrgicos.
Complicaciones en el perodo pospart o
Es importante conocer la existencia de un sndrome re l a c i o n a d o
con el sndrome antifosfolpido llamado p o s p a r t o, que se
caracteriza por la presencia de:
Fiebre.
Derrame pleural.
Infiltrados pulmonares.
Cardiopata.
En caso de estar ante una paciente con estas caractersticas clnicas
durante este perodo, es importante tener en cuenta este sndrome en
el momento de hacer los diagnsticos diferenciales.
Algunos autores han comunicado en el mismo perodo casos de
insuficiencia renal, con cambios histopatolgicos del tipo de la
microangiopata trombtica, similares a los hallados en pacientes con
diagnstico de preeclampsia.
I n f e rt i l i d a d
Tal como se seal en los apartados anteriores, hay un subgrupo
de pacientes cuya prdida se produce en el primer trimestre del
embarazo.
Diversas investigaciones demuestran que en un nmero
importante de pacientes con otros trastornos ginecolgicos, como
endometriosis, falla ovrica prematura y falla de fertilizacin in vitro,
se encontraron:
Anticuerpos antifosfolpidos.
Anticuerpos antinucleares (ANA).
Anticuerpos antitiroideos.
Anticuerpos antiespermatozoides.
Antitrofoblasto.
Todo esto estara indicando que entre las mltiples causas de
infertilidad la autoinmunidad desempeara un papel importante.
Actividad 4
a. Le solicitamos que revise y complete la historia clnica que confeccion
en la primera actividad a la luz del desarrollo de los apartados anteriores.
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b. Qu otras situaciones pueden presentarse, capaces de generar eventos
trombticos?
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28
Tratamiento de las complicaciones
obsttricas
El manejo de las embarazadas con sndrome antifosfolpido resulta
problemtico, ya que no existen ensayos clnicos que permitan
establecer cul es el tratamiento ms adecuado, tema ste que an
hoy es materia de debate.
Como lineamiento general, debe dejarse establecido que los
tratamientos farmacolgicos de las complicaciones obsttricas
deben tender a estar normatizados.
De esta manera, puede accederse a la recoleccin precisa de
datos clinicoobsttricos neonatales e inmunolgicos y tambin
analizar y comparar correctamente los resultados teraputicos
alcanzados.
Por ello en este apartado se propone:
En primer lugar, hacer una revisin de los frmacos considerados
tiles en el sndrome antifosfolpido, su mecanismo de accin, los
efectos secundarios y la modalidad teraputica, con el fin de que el
profesional tratante pueda individualizar, en cada paciente en
particular, la verdadera relacin costo-beneficio implcita en su uso o
eleccin.
En segundo lugar, se mencionan algunas recomendaciones,
surgidas de la formacin de un grupo de trabajo interdisciplinario,
integrado por obstetras, clnicos, inmunlogos, reumatlogos,
nefrlogos, hematlogos, especialistas en hemostasia y psiclogos.
Es importante sealar que el objetivo de este grupo de trabajo es
obtener el mejor seguimiento de las embarazadas que padecen esta
complicada patologa.
Arsenal teraputico
Existen cuatro grupos de medicamentos aceptados durante la
gestacin:
Aspirina.
Heparina.
Cumarnicos.
Gammaglobulinas intravenosas.
30
Los c o r t i c o i d e s ya no se utilizan en esta patologa y slo unos pocos
a u t o res continan recomendando su utilizacin a pesar de que en la
mayor parte de la bibliografa internacional se han descartado dado
que aumentan la morbilidad materna sin mejorar los resultados en lo
re f e rente a la gestacin. Esto est demostrado en ensayos controlados,
por lo que su utilidad ha quedado limitada a aquellas pacientes que
padecen un sndrome antifosfolpido secundario a lupus y las
indicaciones son por el lupus y no por el sndrome.
A s p i r i n a
Las complicaciones potenciales del AAS administrado durante la
gestacin incluyen:
Defectos de nacimiento.
Hemorragia en el recin nacido y en la madre.
Sin embargo,el AAS administrado en dosis bajas ha demostrado
que es inocuo.
Alas pacientes embarazadas con antecedente de prdidas de
embarazos y sndrome antifosfolpido se les aconseja tomar aspirina
(AAS), a razn de 100 mg/da (dosis peditrica). Este tratamiento
diario se sostiene durante toda la gestacin, incluidos el parto y el
posparto inmediato (PPI).
En estas dosis,el AAS inhibe la accin del tromboxano A
2
,
aumenta la vasodilatacin y,por lo tanto,reduce los riesgos de
fenmenos isqumicos placentarios.
El AAS no interfiere con el uso de anestsicos y tampoco tiene
efecto txico renal, porque en estas dosis no existe efecto antiprosta-
glandnico evidente.
La induccin de broncoespasmo u otros fenmenos de
hipersensibilidad es extremadamente poco frecuente en estas dosis,
aun en pacientes con antecedentes asmticos y/o atpicos.
Se acepta que el dao en el desarrollo del trofoblasto sucede en
pocas tempranas de la gestacin. De ah que cuando el AAS se
administra desde la concepcin, se logran los mayores beneficios.
Esta indicacin se ha generalizado, aun cuando no existen ensayos
clnicos aleatorizados que as lo establezcan.
Algunos resultados publicados sobre el uso de AAS son:
Segn algunas comunicaciones, el uso de AAS en mujeres con
antecedente de prdidas de embarazos promueve un xito fetal
en un 42%.
Un grupo de trabajo realiz un ensayo clnico-teraputico con
embarazadas con sndrome antifosfolpido (consideradas de bajo
riesgo, por carecer de antecedentes de trombosis y/o de
morbilidad fetal) en el cual un grupo recibi AAS y otro no, sin
que se encontraran diferencias significativas entre ambos gru p o s .
Dos ensayos aleatorizados, que compararon AAS + heparina
versus AAS solo, demostraron mayor supervivencia fetal con
AAS + heparina.
Heparina no fraccionada (HNF) y heparina
de bajo peso molecular (HBPM)
Ya se ha mencionado que la presencia de anticuerpos
anticardiolipinas aumenta sensiblemente el riesgo de padecer
fenmenos trombticos o de recidivarlos y de inducir morbilidad
fetal.
Cuando se enfrenta un embarazo, en estas condiciones clnicas, la
heparina se utiliza para prevenir este riesgo.
Ni la heparina no fraccionada ni la heparina de bajo peso
molecular atraviesan la placenta por lo cual carecen de efectos
sobre el feto.
Este concepto contrasta con el de los derivados cumarnicos que
pueden inducir embriopata (hipoplasia nasal y/o alteraciones en el
SNC).
Si existen antecedentes previos de accidente trombtico,
especialmente arterial, que motiven la anticoagulacin oral, en el
momento de la concepcin se debe pasar a heparina para evitar el
efecto teratognico de los cumarnicos.
Los cumarnicos pueden reinstituirse luego del perodo en que
tienen efecto terarognico. Es decir, a partir del cuarto mes, y se debe
volver a reemplazarlos por heparina antes del parto.
La heparina tambin est indicada cuando existen antecedentes
de prdidas de embarazos que ya hubiesen sido tratados con AAS.
En estos casos, la anticoagulacin se inicia desde el comienzo de la
gestacin.
No existe consenso universal, en cuanto a la dosis, tampoco si
debe estar asociada o no con el AAS. Algunos centros utilizan AAS +
heparina cuando tratan a pacientes con historia previa de trombosis
y/o prdidas fetales.
El agregado de heparina al tratamiento con AAS parece que
contribuye a alcanzar mejores resultados obsttrico-fetales. En
cambio, otras investigaciones demuestran que se alcanzan mejores
resultados con el uso de heparina sola.
El estudio del costo-beneficio del uso de heparina muestra que:
La heparina reduce el riesgo de trombosis, pero a su vez es
inductora de osteoporosis. Este efecto se suma a la osteoporosis
inducida por el embarazo y a la que genera la indicacin de
corticoides, en el caso de pacientes que as lo requieran por su
enfermedad de base (lupus eritematoso sistmico).
Cuando se usa HNF por largo tiempo, debe suplementarse con
calcio oral, a razn de 100 mg/da.
Veamos las indicaciones de uso de la heparina de bajo peso molecular.
La heparina de bajo peso molecular se introdujo en el mercado
argentino durante la dcada de 1990. Se prefiere a la HNF porque
produce menos osteoporosis y trombocitopenia.
La heparina de bajo peso molecular es ms costosa, pero su
seguridad sobre la embarazada y el feto hacen recomendable su uso.
Es de fcil administracin (una dosis diaria nica) y su
monitoreo puede realizarse con la medicin de factor X activado.
Sin embargo, en la prctica no resulta necesario, ya que dichos
niveles rara vez se alteran.
La heparina de bajo peso molecular se puede usar en dos
modalidades, con dependencia de los antecedentes previos de la
paciente:
Dosis profilctica: dalteparina, 5.000 U subcutnea c/24 h,
enoxaparina 40 mg c/24 h, parnaparina 3.200 UI aXa/24 h.
Dosis plena: dalteparina 200 U/kg c/24 h, enoxaparina
1 mg/kg c/12 h, parnaparina 6.400 UI aXa/24 h.
32
Si el parto se adelanta en su programacin,su efecto
anticoagulante se revierte con sulfato de protamina.
Se recomienda que las mujeres embarazadas con ttulos altos de
ACL y/o LAC y antecedentes de trombosis venosa reciban heparina
de bajo peso molecular, en dosis profilctica, durante toda la gestacin
aunque no hubieran tenido prdida de embarazos previamente.
Las otras situaciones en las que est indicada son:
El puerperio y el posparto inmediato (6 a 8 semanas posparto)
son momentos de riesgo trombtico, por lo cual resulta
aconsejable enfrentar esta situacin de comorbilidad
tromboflica con la administracin de heparina de bajo peso
molecular, en dosis profilcticas, en todos los casos,
independientemente de la severidad de los antecedentes.
Adems, con esta maniobra se protege a la paciente de una
probable catstrofe trombtica.
Es importante recordar que el parto y el posparto inmediato
son causales de algunas catstrofes documentadas por la
literatura mdica.
Cuando existen antecedentes de trombosis arteriales, se usa
heparina de bajo peso molecular en dosis plena durante toda la
gestacin y, de esta forma, se evita el sangrado en el momento
del parto. La dosis plena de heparina de bajo peso molecular
puede suspenderse 24 h antes del parto. No obstante, las
complicaciones hemorrgicas son infrecuentes con HBPM.
En sntesis, se deduce que la intensidad de la anticoagulacin
debe regirse acorde con el grado de severidad de la enfermedad
trombtica (combinacin de factores,como territorio vascular
arterial o venoso,rgano involucrado,comorbilidad tromboflica,
exposicin a factores desencadenantes de catstrofe o tormentas
trombticas,etc.).
A continuacin, le proponemos revisar algunas recomendaciones sobre
este medicamento.
A n e s t e s i a: debe re c o rdarse que la heparina de bajo peso molecular
debe suspenderse 12 h antes de la anestesia epidural, re a nudarse
4 h despus de sta y continuar en el posparto inmediato.
La combinacin del tratamiento con HBPM y AAS asegura un
xito fetal del 75%segn algunos autores.
Anticoagulacin durante la lactancia: la heparina no fraccionada
y la heparina de bajo peso molecular no se excretan por la leche, por
lo cual no inducen un efecto anticoagulante en el beb lactante.
Tanto la heparina no fraccionada y la heparina de bajo peso
molecular pueden administrarse sin inconvenientes a las madres
durante la lactancia.
Contraindicacin de la suspensin de la anticoagulacin: en
pacientes consideradas con enfermedad grave porque presentan
trombosis arterial, y/o PF recurrente y/o asociacin con otra
trombofilia, con ACL y/o LAC de ttulo alto, la anticoagulacin oral
y/o la heparina no deben suspenderse, porque la suspensin puede
por s misma desatar una catstrofe trombtica.
En caso de inconvenientes para continuar con la anticoagulacin
se aconseja compartir la decisin con el hematlogo y la manera
de efectuar su suspensin, de acuerdo con cada caso clnico.
D i c u m a r n i c o s
Existen evidencias acerca de que la warfarina induce una
embriopata cuando los anticoagulantes orales se administran entre
las semanas 6 y 12 del embarazo.
No obstante, cuando se desea alcanzar una anticoagulacin de alto
rango, debido a los antecedentes clnicos u obsttricos, es posible
cambiar de HBPM en dosis plena a anticoagulacin oral desde la
semana 16 hasta la 36, sin mayores riesgos a lo largo del embarazo.
Cuando, a pesar del tratamiento profilctico con heparina, se
detecta un evento trombtico o cuando se trata de una embarazada
con historia de accidente cerebrovascular, el riesgo de recidiva
trombtica es alto.
34
Entonces debe considerarse la indicacin de warfarina durante la
gestacin.
En la prctica, la warfarina est contraindicada durante el primer
trimestre de embarazo, a menos que la paciente experimente un ACV
u otro accidente tromboemblico. Esto es as debido a que la
warfarina atraviesa la placenta y es potencialmente teratognica
(prevalencia del 2 a 4%).
Las embarazadas en tratamiento con warfarina requieren un
seguimiento cercano,con una RIN cercana a 3.
No obstante, la RIN no refleja el estado de la coagulacin del feto,
por lo que existe riesgo de hemorragia intraventricular fetal, ms all
de haberse realizado un control ptimo de la coagulacin.
Antes del parto, la warfarina debe suspenderse para dar lugar a
su depuracin adecuada y se comienza con HNF intravenosa.
En el posparto inmediato, durante las 4-6 semanas del posparto, la
warfarina puede usarse hasta una RIN 2,0/3,0 en superposicin
inicial con HNF o HBPM.
Cabe sealar que no existe pasaje significativo de warfarina por la
leche materna.
I nmunoglobulinas intravenosas
En 1985 se demostr que las inmunoglobulinas intravenosas
(IVIG) suprimen la produccin de LAC y, desde entonces, se
u t i l i z a n .
Slo se han publicado casos clnicos aislados y muy pocos respecto
del uso de IVIG sola.
El trabajo de Carreras fue el primero en comunicar el tratamiento
de una paciente con 9 prdidas recurrentes de embarazos asociados
con ACL/LAC positivos, usando slo IVIG, a razn de 400 mg/kg/da,
durante 5 das, en la semana 17, seguidas por cursos de dos das
en las semanas 22 y 27. De ese tratamiento naci una nia sana de
34 semanas.
Sin embargo, el alto costo de las IVIG ha impedido la
generalizacin de su uso. Tampoco hay estudios aleatorizados doble
ciego que demuestren su eficacia.
Actividad 5
Complete el siguiente cuadro.
Medicamentos Indicaciones Observaciones
Aspirina
Heparina no
fraccionada
Heparina de bajo
peso molecular
Cumarnicos
Inmunoglobulinas
intravenosas
R e c o m e n d a c i o n e s
La experiencia del Grupo Interdisciplinario de trabajo de
inmunologa del embarazo del Hospital General de Agudos Juan A.
Fernndez indica que:
Es necesario trabajar con un equipo interdisciplinario, realizar
tratamientos individualizados y tener siempre en cuenta:
Historia obsttrica anterior.
Antecedentes trombticos previos familiares y personales.
Comorbilidad: frmacos o asociacin con otras trombofilias.
Por otro lado, la Gua Teraputica de Derksen y col. recomienda:
1. ACL sin historia trombtica.
Heparina de bajo peso molecular: dosis profilcticas,
siempre 4-6 semanas del PPI.
2. Tres o ms + prdidas preembrinicas, o un feto muerto
AAS + heparina de bajo peso molecular (dosis profilcticas)
No indicar HBPM 12 horas antes y 4 horas despus de
anestesia epidural.
Utilizar suplemento clcico.
36
3. SAP + con historia trombtica previa.
a. Trombosis venosa: heparina de bajo peso molecular
(dosis profilcticas) durante toda la gestacin y durante
6 semanas del PPI.
De existir otros cofactores, HBPM (dosis
anticoagulantes) + AAS de acuerdo con la historia
obsttrica.
b. Trombosis arterial: heparina de bajo peso molecular
(dosis anticoagulantes) + AAS y/o cambio a
anticoagulacin oral desde la semana 16 hasta la
semana 36.
Actividad 6
Antes de finalizar le solicitamos que comente cul es el tratamiento que
indicara en el caso de la paciente que viene trabajando a lo largo de las
actividades anteriores. Justifique su respuesta.
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...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
Para concluir, le proponemos revisar lo visto en esta Unidad didctica
con el anlisis de un caso clnico.
Caso clnico
Paciente: G.F.
Edad: 27 aos
Antecedentes de prdida de tres embarazos, sin otros antecedentes
personales ni familiares de relevancia.
VDRL negativa, bsico de coagulacin normal. Plaquetas: normales.
Anatoma patolgica de la placenta: signos de hipoflujo. Trombo lineal.
Infartos anmicos. Focos isqumicos nodulares.
Investigacin de sndrome antifosfolpido
- Plaquetas: normales
- TTPa: prolongado que no se corrige con el agregado de plasma
normal. ndice de Rosner: positivo.
- Prueba de neutralizacin con plaquetas (PNP): TTPa prolongado
que no se acorta con el agregado de plaquetas.
- Tiempo de tromboplastina diluido (TTI). ndice de TTI: positivo.
- Tiempo de tromboplastina diluido con correccin con plaquetas
(TTI confirmatorio). ndice de TTI: positivo.
- Tiempo de veneno de vbora de Rusell (DRVVT): negativo.
- Pruebas compatibles con la presencia de inhibidor lpico (4/5
pruebas positivas para ACL).
- ACL IgG: negativo.
- ACL IgM: positivo dbil.
Actividad 7
Cul es el tratamiento que propone para este caso?
...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
Podr cotejar su respuesta en la pgina siguiente.
Finalizamos la historia clnica.
El seguimiento muestra que la paciente curs la gestacin normotensa,
con Doppler patolgico, al nivel de arteria uterina izquierda y
umbilical. A las 36 semanas, nace por cesrea electiva una nia de
2.440 g. APGAR: 9/10.
Se presenta la siguiente complicacin: hipotermia transitoria.
No se evalu la anatoma patolgica de la placenta.
Lactancia natural.
La evolucin materna y la de la RN son satisfactorias.
Actividad 8
Cundo suspendera el tratamiento? Por qu?
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...........................................................................................................................
...........................................................................................................................
Podr cotejar su respuesta en la pgina siguiente.
38
Nuestras re s p u e s t a s
Actividad 7
El tratamiento que se sugiere es:
AAS 100 mg/da. Alas 18 semanas se inicia HBPM, en dosis
profilcticas, durante toda la gestacin y el posparto inmediato.
Actividad 8
Alas 6 semanas se suspende la anticoagulacin, por no presentar
eventos trombticos fuera de los embarazos.
Lecturas sugeridas
Derksen RHWM, de Groot G, Nieuwenhuis HK, et al. How to treat
women with antiphospholipid antibodies in pregnancy? Ann Rheum
Dis 2001;60:1.
Khamashta MA, editor. Antiphospholipid syndrome. Springer; 2000.
Pregnancy and Rheumatic Disease. Rheumatic Disease Clin North
Am, February 1997.

El Síndrome Antifosfolípido

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Doctor Marcelo Molina

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