E 14-018

Fisiopatologa de la artrosis
X. Chevalier
Los conocimientos acerca de la siopatologa de la artrosis han progresado de forma considerable en los ltimos aos. La enfermedad se maniesta como un trastorno bioqumico desencadenado por diversos factores, entre los que se encuentra el estrs mecnico. La artrosis se caracteriza por un desequilibrio entre los procesos que producen la degradacin de la matriz y los que tratan de repararla. La degradacin de la matriz se debe a la activacin inamatoria del cartlago y la membrana sinovial, notable por la produccin de citocinas, prostaglandinas, xido ntrico y enzimas que sobrepasan los mecanismos reguladores siolgicos. Adems de este aumento del catabolismo se observa, por lo menos al principio, un intento de reparacin de las lesiones iniciales por la accin conjunta de distintos factores de crecimiento. Sin embargo, esta reparacin termina en la sntesis de una matriz defectuosa, con acumulacin de colgenos brilares (1 y 3) y bronectina. En paralelo, el condrocito sufre una maduracin celular que lo transforma en condrocito hipertrco y luego lo lleva a la apoptosis. La membrana sinovial sirve de enlace a la inamacin y contribuye a la condrlisis. El hueso subcondral tambin tendra un papel relevante. La evolucin se caracteriza por una condrlisis total.
2009 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras Clave: Cartlago; Artrosis; Citocinas; Metaloproteasas; Factores de crecimiento; Apoptosis

Plan
Introduccin Resea sobre el cartlago normal Cundo empieza la artrosis y qu desencadena la enfermedad Observacin anatomohistolgica Modicaciones bioqumicas debidas a las modicaciones histolgicas y macroscpicas del cartlago Tentativa de reparacin Fase de resorcin Fase nal Evolucin topogrca de la enfermedad Localizacin de las primeras lesiones artrsicas Extensin de la enfermedad Variabilidad espaciotemporal de la evolucin del proceso artrsico Variacin temporal de la condrlisis Desequilibrio entre la sntesis y la degradacin Agentes de la degradacin Enzimas Funcin de las citocinas, en especial de la IL1b Desdiferenciacin del condrocito y muerte celular Autodestruccin de la matriz 1 2 3 3

Sistemas contrainamatorios Tentativa de reparacin Accin paradjica del TGFb Modicacin de la calidad de la matriz extracelular en la artrosis Glucacin no enzimtica (GNE) Mineralizacin de la matriz Produccin de osteotos Papel de la sinovitis Argumentos a favor de la accin directa de la inamacin sinovial en la degradacin del cartlago Papel de la sinovitis en la gnesis del dolor Modicaciones del hueso subcondral Esclerosis del hueso subcondral Participacin del hueso subcondral en la condrlisis Conclusin

7 7 7 8 8 8 8 8 8 8 8 8 9 9

3 3 4 4 5 5 5 5 5 5 5 5 6 7 7

Introduccin
Los conocimientos sobre la fisiopatologa de la artrosis han progresado de manera considerable. Se ha pasado de un enfoque puramente mecanicista de la enfermedad, segn el cual la artrosis guardaba relacin con un desgaste lento e ineluctable del cartlago, a un enfoque molecular e inflamatorio que considera que

Aparato locomotor

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Productos de degradacin del cartlago Plasmina

Sinovial 4

Fuerzas mecnicas
Cartlago Plasmingeno activador MMP activas 2 MMP latentes IL1 TIMP Hueso subcondral IL1 6 Osteoblasto Chondrocyte 3 1 IL TNF IL6

Fibroblastos sinoviales

Agrecanasas 2 activas

Macrfago TGF BMP 5

Osteofito

Figura 1. Fisiopatologa de la artrosis. MMP: metaloproteinasas de la matriz; TIMP: inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas; IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: protena morfogentica sea. 1. Las fuerzas mecnicas modican el metabolismo del condrocito, inicialmente con una tentativa de sntesis y luego mediante la liberacin de enzimas y de citocinas como la IL1b; 2. durante la evolucin de la enfermedad, por accin de citocinas se producen numerosas enzimas que son activadas en la matriz extracelular. Las agrecanasas cumplen una funcin clave en la degradacin de los proteoglucanos. Las MMP degradan los proteoglucanos y los colgenos, y pueden ser activadas por enzimas tales como la plasmina. El TIMP es un inhibidor de las MMP cuya produccin, aunque aumentada, es superada por la produccin enzimtica; 3. este hipercatabolismo conduce a la degradacin de la matriz y a la liberacin de fragmentos de molculas residentes: colgenos, proteoglucanos y bronectina, que entran en contacto con la membrana sinovial y activan las clulas de sta (sinoviocitos y, sobre todo, macrfagos); 4. de esto resulta una produccin paracrina de citocinas y MMP, que son vertidas en el lquido sinovial y que, a su vez, activarn los condrocitos de las capas ms superciales. Es lo que se llama el crculo vicioso de la artrosis; 5. de forma paralela, el propio condrocito produce factores de crecimiento tales como TGFb y BMP, factor de crecimiento broblstico (FGF) y factor de crecimiento parecido a la insulina (IGF). TGFb y BMP son anablicos para el condrocito, pero tambin contribuyen en la produccin de los osteotos; 6. durante la evolucin de la enfermedad, quiz de forma precoz, se producen remodelaciones del hueso subcondral. Los osteoblastos de la artrosis son activados y ayudan a activar los condrocitos de las capas profundas merced a la liberacin de mediadores.

Envejecimiento

Hiperpresin mecnica/traumatismo

Gentica

Mediadores solubles

Estrs mecnico

Fragmentos de la matriz

Condrocito Sinoviocito Osteoblastos

Arthrose

Figura 2. Mecanismos iniciales de la artrosis.

el cartlago, la membrana sinovial y el hueso subcondral contribuyen en la remodelacin de la articulacin (Figs. 1 y 2).

Resea sobre el cartlago normal

El cartlago (cf Cartlago normal, EMC, 14-003-A-10) est constituido por tres sectores: las clulas: condrocitos que, en estado normal, apenas se dividen; una matriz extracelular (MEC) compuesta por dos elementos fundamentales. Existe una red fibrilar de mallas apretadas, los colgenos de tipo II, que proporcionan la resistencia a las fuerzas de tensin y

compresin. Dentro de esta red estn encerrados los agrecanos, constituidos por una parte central protenica en la que se ensamblan azcares (glucosaminoglucanos) muy hidrfilos [1, 2]. La estructura colgenoproteoglucano est sostenida por un alto nmero de molculas que forman la sustancia intercolgena [3]. La matriz puede sufrir una desorganizacin considerable si estas protenas son vctimas de un ataque enzimtico; un espacio pericelular que rodea al condrocito y regula las relaciones entre el sector celular y la matriz [4]. Los receptores transmembrana de la superficie de los condrocitos, entre ellos las integrinas, establecen un puente entre las clulas y los componentes de la matriz. Estos mecanorreceptores actan como una correa de transmisin e influyen (a travs de los mecanismos complejos de transduccin de la seal) en el metabolismo, la supervivencia celular y la diferenciacin fenotpica del condrocito [5] . As, cualquier transformacin del espacio pericelular, ya sea de ndole fsica, qumica u otra, repercute sobre los enlaces entre las integrinas y la MEC, y produce nuevas seales de transduccin [5]. ste es un factor fundamental para comprender la modificacin del comportamiento del condrocito en la artrosis.

Punto importante

El metabolismo y el fenotipo del condrocito estn condicionados por el medio que lo rodea.
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Cundo empieza la artrosis y qu desencadena la enfermedad

Cuando se habla de inicio de la enfermedad artrsica, hay que definir qu se quiere expresar: comienzo de los sntomas, aparicin de las modificaciones radiogrficas (a menudo asintomticas) o revelacin de las lesiones anatmicas. Todo hace pensar que la enfermedad presenta una larga fase asintomtica que precede a los dolores iniciales [4, 6]. Se desconoce qu desencadena el inicio de la enfermedad anatmica y el comienzo de los sntomas. En cambio, se sabe que existen algunos factores de riesgo relativos a la incidencia de la artrosis (cf EMC, 14-003-C-20). En el plano fisiopatolgico, debe insistirse en el papel de la exigencia mecnica respecto al inicio de la enfermedad artrsica. Muchos estudios experimentales han revelado el efecto del factor mecnico sobre la viabilidad y el metabolismo del condrocito (ya sea a favor del anabolismo o bien del catabolismo, segn las fuerzas de que se trate) [7]. As, la aplicacin de fuerzas demasiado intensas en explantes de cartlago articular lleva a la muerte celular por apoptosis y a la degradacin de la matriz, lo cual podra constituir el lecho secundario de la artrosis [8].

Modicaciones bioqumicas debidas a las modicaciones histolgicas y macroscpicas del cartlago

La evolucin de la enfermedad artrsica se resume en la Figura 3. Suele equipararse a la evolucin de la condrlisis, aunque no por ello debe olvidarse que la artrosis es una afeccin caracterizada por cambios del hueso subcondral y de la membrana sinovial. El estudio de los modelos experimentales de artrosis en el animal ha permitido que se comprendan mejor las modificaciones moleculares precoces de la artrosis. Las lesiones se iniciaran en el mismo cartlago. Algunos autores han formulado una teora basada en el debilitamiento del hueso subcondral por microfracturas de fibras de colgeno del hueso, lo cual formara el lecho de las alteraciones secundarias del cartlago. Es clsico (y pedaggico) dividir la evolucin de la enfermedad en una fase inicial caracterizada por una tentativa (finalmente infructuosa) de reparacin, seguida de una fase de resorcin. Los estudios moleculares demuestran que ambos procesos se superponen en el tiempo y el espacio, incluso en las fases tardas de la enfermedad.

Tentativa de reparacin

Punto importante

El estrs mecnico puede iniciar la liberacin de citocinas y activar el condrocito.

Observacin anatomohistolgica
El pinzamiento articular, la aparicin de osteofitos y la esclerosis del hueso subcondral son los signos radiolgicos cardinales de la enfermedad. Estos signos corresponden a la degradacin del cartlago, la cual se acompaa de una especie de reaccin de reparacin aberrante en los bordes de la articulacin (los osteofitos) y de una esclerosis sea subcondral que reaccionara ante las exigencias mecnicas anmalas. Desde el punto de vista histolgico se distinguen varias fases [4]. Fase 1: el cartlago pierde su aspecto liso y se edematiza, probablemente por infiltracin acuosa, y empiezan a aparecer las primeras fisuras (equivalente de una condromalacia). Fase 2: las fisuras superficiales se amplan en sentido tangencial respecto a la superficie. En torno a las fisuras se forman islotes de condrocitos proliferantes. Fase 3: la prolongacin de las fisuras cartilaginosas lleva al desprendimiento de colgajos de cartlago hacia la cavidad articular. Fase 4: fase terminal de exposicin del hueso subcondral. La inflamacin de la membrana sinovial (de grado variable) ya se observa en las fases precoces y puede aumentar en las fases ms tardas [9]. En paralelo con la condrlisis se desarrolla la esclerosis subcondral, y los osteofitos crecen en la periferia de las lesiones. Tras cortar el ligamento cruzado en el perro, los osteofitos y la esclerosis del hueso subcondral aparecen al cabo de un ao [10].
Aparato locomotor
.

En una fase incipiente hay una hipertrofia cartilaginosa que se debera a la infiltracin acuosa consecutiva al incremento de la sntesis de proteoglucanos hidrfilos; al mismo tiempo, aparecen las primeras rupturas de las fibras de colgeno. Los proteoglucanos se liberan de la tensin de la red de colgeno [4, 6]. La cantidad de proteoglucanos de las capas superficiales disminuir pronto a causa de la aceleracin del recambio de stos, cuya sntesis, a pesar de estar inicialmente aumentada, es insuficiente para contrarrestar el incremento de su degradacin [11]. En esta fase, todava precoz, probablemente intervengan las citocinas proinflamatorias, que actuaran como elementos desencadenantes del proceso al liberar los factores de crecimiento, hasta entonces retenidos en la MEC, que regulan la reparacin tisular y la aceleracin del recambio de la MEC [12]. Todava se desconocen los mecanismos que desencadenan la secrecin de estos agentes, pero es probable el papel del factor mecnico.

Condrocitos

Condrocitos hipertrficos

Condrocitos apoptticos

Fibrocondrocito Colgeno II, agrecano

Colgeno X, colgenos I y III

Metaloproteinasas Resistencia del cartlago Fase normal Fase de reparacin Fase de resorcin

Figura 3. Evolucin de las sntesis y del fenotipo del condrocito durante la evolucin de la enfermedad artrsica.

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En esta fase precoz, el condrocito se divide y las clulas se agrupan en clones. El condrocito, hasta entonces limitado al cartlago adulto normal, sufre un proceso de maduracin que lo hace evolucionar hacia una forma hipertrfica con intensa actividad anablica respecto a los proteoglucanos, el colgeno de tipo II y algunos marcadores ms especficos de la transformacin del fenotipo: colgeno de tipo X, colgeno de tipo IIA, colgeno de tipo III y tenascina, con incremento de la metaloproteinasa 13 (MMP-13) [13]. En inmunohistoqumica es posible detectar igualmente colgenos de tipos I y III en la zona superficial, y colgeno de tipo IV alrededor de las clulas [10]. El aumento de la produccin de colgeno de tipo II es ms acentuado en las capas profundas y alrededor de las primeras fisuras [10]. Esta tentativa de reparacin (que puede extenderse varios aos) termina en fracaso. La produccin de osteofitos tambin obedece al incremento local de la produccin de factores de crecimiento ostegenos.

Cartlago

Matriz Cristales

Membrana sinovial Cartlago

IL1, MMP

Fase de resorcin
La destruccin de la MEC del cartlago es producto de la combinacin de varios mecanismos [4, 11, 14, 15].
Figura 4. Crculo vicioso de la artrosis, mantenido por la inamacin de la membrana sinovial. IL: interleucina; MMP: metaloproteinasas.

Punto importante
Condrocito normal

IL1

IL1

Causas de la destruccin del cartlago en la artrosis Aumento del catabolismo debido a la liberacin de mediadores proinamatorios producidos por el propio condrocito (produccin autocrina) y por la membrana sinovial (produccin paracrina) Disminucin de la sntesis de los componentes normales de la MEC Produccin de componentes que normalmente estn poco representados en la matriz normal y que fragilizan la MEC Remodelacin del hueso subcondral Muerte de los condrocitos por apoptosis o necrosis Acumulacin en la MEC de microcristales que contribuyen a acelerar la condrlisis

Necrosis

Apoptosis Mineralizacin de la matriz

Fibrocondrocito

Condrocito hipertrfico Vesculas de la matriz

Fibrosis

Figura 5. Desdiferenciacin del condrocito y muerte celular. IL: interleucina.

Aumento del catabolismo

La respuesta catablica inadecuada se genera porque se transmiten seales anmalas hacia el condrocito que determinan la produccin de mediadores proinflamatorios, citocinas, radicales libres y, sobre todo, enzimas responsables de la degradacin de la MEC [12, 14]. Algunos elementos dejaran entrever que la destruccin pericelular de la red colgena sera un hecho precoz determinante en la progresin de la enfermedad artrsica. La degradacin avanzada de la red de fibras colgenas corresponde al carcter irreversible de la enfermedad. La liberacin de fragmentos de la matriz en la cavidad articular genera un proceso de sinovitis con liberacin de citocinas y proteasas en el lquido articular, lo cual agrava la destruccin del cartlago, conformando el crculo vicioso de la artrosis [4, 6, 11] (Fig. 4).

cualitativo y luego cuantitativo) que ayuda a disminuir las capacidades de resistencia mecnica del cartlago. Sin embargo, la expresin y la produccin de colgeno de tipo II se mantienen estables mucho tiempo, incluso en fases avanzadas de la afeccin, y slo se alteran en algunos clones celulares [10]. La produccin de agrecano est globalmente disminuida en una fase avanzada [10].

Diferenciacin fenotpica del condrocito

El estado del condrocito evoluciona junto con las fases de la enfermedad (Figs. 3 y 5). Su maduracin para convertirse en condrocito hipertrfico puede prolongarse hasta la muerte celular por apoptosis. En paralelo, algunos condrocitos se diferencian en fibrocondrocitos que sintetizan una matriz cicatrizal rica en fibronectina, tenascina y colgenos fibrilares de tipos I y III [15].

Fase nal
La fase terminal correspondera a un defecto anablico ms acentuado. La presencia en un mismo paciente de lesiones muy avanzadas de artrosis y zonas macroscpicamente sanas revela una expresin insuficiente del agrecano, un aumento de la expresin de la osteopontina (una protena que interviene en la diferenciacin
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Degradacin de los procesos de sntesis

Adems, el condrocito, por efecto de las citocinas proinflamatorias, sufre una degradacin de los procesos de sntesis, en especial de los agrecanos [15]. Al factor catablico se suma un defecto de sntesis (primero

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del condrocito) y un nivel variable de la expresin del colgeno de tipo II [16]. El condrocito muere por necrosis y/o aceleracin de la apoptosis. En la ltima fase, en la periferia de las zonas expuestas del hueso subcondral, el cartlago es sustituido por un fibrocartlago con condrocitos desdiferenciados en fibroblastos.

respuesta primaria agentes tales como fosfolpidos proinflamatorios, xido ntrico (NO) y radicales libres y, en una respuesta secundaria, enzimas y citocinas [21]. Existe un bucle de amplificacin y retrocontroles complejos a partir de los mediadores de la respuesta primaria en la activacin de los genes diana. A pesar de la activacin de sistemas de control de la inflamacin, stos son insuficientes para oponerse a la inflamacin.

Para recordar

Agentes de la degradacin
Enzimas
La degradacin de la matriz del cartlago obedece sobre todo a un aumento no controlado de la actividad enzimtica [14] . El condrocito contiene las enzimas capaces de degradar todos los componentes presentes en la matriz (Cuadro I). La fuente de estas enzimas es en primer lugar el propio condrocito, pero la membrana sinovial (a partir de los sinoviocitos residentes y de las clulas del infiltrado inflamatorio) tambin puede secretarlas.

El desarrollo de la enfermedad depende de un desequilibrio entre los factores que regulan la destruccin y los que regulan la reconstruccin.

Evolucin topogrca de la enfermedad

Localizacin de las primeras lesiones artrsicas
La degradacin de la MEC empezara en las zonas superficiales, alrededor del condrocito en la matriz pericelular; el objetivo fundamental son las fibras colgenas pericelulares [17].

Dos familias de enzimas proteolticas tienen una funcin preponderante en la degradacin de la matriz extracelular
Las metaloproteasas matriciales (MMP) agrupan a las colagenasas, las proteoglucanasas o estromelisinas y las gelatinasas. Aunque estas enzimas se liberan en la MEC en su forma inactiva, hay distintos sistemas de activacin extracelular por los radicales libres, las serinas proteasas (sobre todo la plasmina) y, entre ellas, las MMP [4]. Esto explica por qu la activacin de una enzima puede causar, en bucle, la activacin de otras MMP. La MMP-3 (estromelisina) es la enzima principal de la degradacin de los proteoglucanos (junto a las MMP10 y 11) [22]. Ratones que desarrollan una artrosis de forma espontnea, en los que se extingui el gen de la MMP-3, cuando envejecen tienen lesiones menos graves que las de sus homlogos salvajes [23] . Sin embargo, esta enzima puede degradar tambin otros elementos de la MEC: la protena de unin (link protein), los colgenos menores, la parte N-terminal de los colgenos y la fibronectina. La sola accin de la MMP-3, al atacar el enlace entre el colgeno de tipo II y el colgeno de tipo IX, puede provocar una gran desorganizacin de la matriz cartilaginosa [24]. Las proteoglucanasas de tipo MMP cortan la zona globular G1-G2 (entre los aminocidos Asp341-Phe342) del agrecano que se une a la molcula de cido hialurnico [21]. La colagenasa principal del cartlago es la colagenasa-3 (MMP-13); tiene una gran afinidad por el colgeno de tipo II y su accin respecto a otras colagenasas (MMP-1 y MMP-8) es predominante [25]. En este sentido, la sobreexpresin del gen de la MMP13 en el ratn se acompaa del desarrollo de lesiones artrsicas [26]. La MMP-9 es una gelatinasa muy activa en el proceso de remodelacin de la MEC en la artrosis [14].
Cuadro I. Distribucin de las enzimas proteolticas y su pH de accin.
Intracelular Cistena proteasas (catepsinas) Aspartato proteasas De membrana MT-MMP Extracelular MMP, agrecanasas Serinas proteasas (plasmina, elastasa, activadores del plasmingeno) pH cido pH intermedio pH neutro
MMP: metaloproteinasas de membrana.

Extensin de la enfermedad
Muchos argumentos estn a favor de una extensin en capa a partir de una lesin focal. El cartlago adyacente a las lesiones focales artrsicas no es normal: hay una aceleracin del recambio de los colgenos, con un aumento de la expresin de las colagenasas y varios genes de sntesis [17].
.

Variabilidad espaciotemporal de la evolucin del proceso artrsico

Las lesiones artrsicas presentaran una gran variabilidad espaciotemporal. Los condrocitos de las capas superficiales no se comportan como los de las capas profundas en trminos de sntesis de las protenas matriciales, de nivel de expresin de los receptores de membrana, y de respuesta a las citocinas y a los factores de crecimiento [18]. En una misma zona topogrfica, el estado de la activacin metablica de los condrocitos puede variar, y est condicionado por el estado de la matriz adyacente y el nivel local de la expresin de las citocinas.

Variacin temporal de la condrlisis

La progresin de la enfermedad no es lineal y est sometida a los episodios de inflamacin de la membrana sinovial. Se ha demostrado que la evolucin a corto plazo (1 ao) de la gonartrosis correlaciona con el grado macroscpico de la inflamacin de la membrana sinovial [19].

Desequilibrio entre la sntesis y la degradacin

La progresin de la enfermedad depende de los mltiples desequilibrios entre los sistemas que degradan y los que protegen el cartlago a expensas de estos ltimos: citocinas/factores de crecimiento, citocinas/ antagonistas de las citocinas, enzimas/inhibidores de enzimas y factores proapoptsicos/factores antiapoptsicos [14, 20] . El condrocito activado libera en una
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Las agrecanasas o lisinas de la familia ADAM estn implicadas en la degradacin de los proteoglucanos. Estas enzimas son activadas dentro de la clula y tienen un patrn de inhibicin distinto al de las metaloproteasas (inhibidas por el inhibidor de las metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP-3). Su sitio de corte en la regin G1-G2 se localiza entre los aminocidos Glu373 y Ala374 [27]. La funcin respectiva de las agrecanasas 1 y 2 se estudi en modelos murinos knock out para uno de los genes de las agrecanasas. As se demostr que ADAMTS-5 cumpla una funcin importante en la degradacin del cartlago murino adulto en artrosis o artritis experimentales; sera la principal agrecanasa activada por la IL1b [28]. Junto a estas dos familias, las serinas proteasas (plasmina, activadores del plasmingeno y elastasa) y las enzimas lisosmicas cumplen una funcin clave en la degradacin intra y pericelular.

in vivo, la inyeccin intraarticular de IL1b produce la degradacin de los proteoglucanos y, por ltimo, su inhibicin disminuye la evolucin de las lesiones artrsicas in vivo en el animal [34]. Sin embargo, en dosis bajas, la IL1 es proanablica, lo que explica los resultados paradjicos de su inhibicin in vivo [35].

Funcin de las citocinas en el control enzimtico

La expresin de los llamados genes inducibles (no expresados en estado normal), como los de las enzimas, depende de citocinas proinflamatorias, sobre todo de la IL1b y, en menor grado, del factor de necrosis tumoral a (TNFa). En trminos de actividad catablica, el TNFa es 100-1.000 veces menos potente que la IL1b, pero puede ejercer una poderosa accin sinrgica con sta. Estas citocinas aumentan las sntesis de otras citocinas (IL6, IL17, IL8) y del factor inhibidor de la leucemia (LIF) en un sistema complejo [13]. Un paradigma reciente revela que la accin de la IL1 se produce en concordancia con otras citocinas, en especial con el TNFa, la IL6/ IL6R y la oncostatina M con el fin de amplificar la degradacin de la MEC [36]. La accin de la IL1b puede aadirse a la de la sobrecarga mecnica, a la accin perjudicial de los microcristales o a la de los fragmentos de fibronectina [34].

Regulacin de las metaloproteasas de matriz

Inhibidores de las metaloproteasas y las agrecanasas: TIMP En estado normal, estas enzimas son autorreguladas, incluso cuando estn activadas, por sus inhibidores naturales, los TIMP, presentes en exceso en el cartlago normal. Hay cuatro tipos de TIMP: TIMP-1, 2, 3 y 4. El TIMP forma un complejo equimolar con las MMP (formas activadas y proactivas). Los TIMP tienen cierta especificidad: el TIMP-2 bloquea con preferencia la MT1MP, el TIMP-1 bloquea las MMP principales y el TIMP3 se fija a la agrecanasa [29]. En la artrosis, aunque la produccin de los TIMP est aumentada, es insuficiente para bloquear la actividad enzimtica [14]. Control de la activacin de las proenzimas Se ha mencionado que poda haber un bucle de autoactivacin de una enzima por otra enzima: por ejemplo, la MMP-3 (estromelisina) puede activar las proenzimas de las MMP-1, 8 y 13 [30].

Inhibicin de las sntesis

El segundo papel fundamental de las citocinas es poder bloquear (incluso en dosis muy bajas) la sntesis de los componentes principales de la matriz (prostaglandinas [PG] y colgeno de tipo II) y contrarrestar la accin de algunos factores de crecimiento [37]. La mayora de estas citocinas acta tras la fijacin a un receptor especfico, desencadenando el reclutamiento de complejos de protenas de submembrana activadoras de una cinasa: el factor transformador de crecimiento b (TGFb) activador de cinasa (TAK-1), localizado en el cruce de las dos grandes vas de sealizacin: la va de las cinasas de protena activadas por mitgenos (MAP cinasas) que comprende p38, ERK y JNK, y la va del NF-jb [38]. Estos factores de transcripcin pueden activar otros factores de transcripcin que se unen a zonas diana del promotor de los genes inducibles.

Objetivo inicial de estas enzimas proteolticas

Dos estudios parecen indicar que los colgenos, en especial aquellos que estn alrededor de las clulas, son un objetivo precoz del ataque enzimtico [31]. La protelisis de los proteoglucanos podra favorecer la desnaturalizacin de los colgenos o, en otros trminos, los agrecanos intactos podran proteger a los colgenos de la protelisis [32].

Otras acciones de la IL1

Sometido a la activacin celular de la IL1b, el condrocito tambin produce NO y fosfolpidos proinflamatorios, en esquemas de regulacin extremadamente complejos que slo se conocen parcialmente (el NO inhibira la produccin de PGE2) [39]. Al principio de la enfermedad el NO puede ejercer un efecto protector, pero este efecto se vuelve perjudicial segn las dosis producidas y el estado de activacin de la clula. El NO puede asociarse a los radicales libres producidos por efecto de diversos estmulos, lo que conduce a la nitrosilacin de muchas protenas, a la lipidoperoxidacin de los fosfolpidos de membrana y a una degradacin del cido desoxirribonucleico (ADN): todo esto lleva a la muerte de la clula [40]. El NO tambin contribuye a disminuir la resistencia a los efectos favorables de algunos factores de crecimiento como, por ejemplo, el factor de crecimiento tipo insulina I (IGF-I) [40].

Enzimas glucolticas
A semejanza de las MMP, hay un aumento de la produccin autocrina de enzimas glucolticas (glucosidasas), en especial de hexoaminidasas secretadas en el compartimento extracelular y presentes en el lquido sinovial. Estas enzimas tambin son reguladas por las citocinas proinflamatorias y, entre stas, por la IL1 que interviene en su secrecin [33]. La actividad hialuronidasa es bsicamente lisosmica o producto de la toxicidad de los radicales libres.

Funcin de las citocinas, en especial de la IL1b

Funcin clave de la IL1
La IL1b es la citocina clave en la artrosis: se expresa en el cartlago artrsico, el condrocito expresa los receptores funcionales de la IL1b, su accin in vitro reproduce las modificaciones bioqumicas comprobadas

Punto importante

La degradacin de la matriz depende de dos citocinas principales: la IL1b y el TNFa.

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Desdiferenciacin del condrocito y muerte celular

La activacin por la IL1 produce mensajes de interrupcin de las sntesis y, en ltimo trmino, la muerte celular [4] (Fig. 5). La desdiferenciacin inicial del condrocito en condrocito proliferativo lleva a la apoptosis [4, 11], un proceso complejo que implica la participacin del NO, algunos ligandos proapoptsicos y los radicales libres [41]. La muerte acelerada de los condrocitos contribuye en la alteracin cuantitativa de las sntesis de los componentes de la matriz.

Para recordar

Pruebas de la tentativa de reparacin proliferacin de los condrocitos alrededor de las lesiones acumulacin de proteoglucanos alrededor de las clulas expresin in situ, en el cartlago, de factores anablicos de crecimiento

Punto importante

La apoptosis es un proceso capital de la artrosis.

Autodestruccin de la matriz
La degradacin de algunos componentes de la matriz, como la fibronectina, produce fragmentos que pueden inducir la expresin de los genes de citocinas y, a continuacin, la produccin de enzimas [42]. Esto forma otro bucle perjudicial que mantiene la degradacin del cartlago.

Punto importante

Algunos fragmentos procedentes de la degradacin de componentes de la matriz (bronectina) contribuyen a estimular la expresin de los genes proinamatorios.
.

Sistemas contrainamatorios
El condrocito y las clulas de la membrana sinovial producen citocinas antiinflamatorias (IL4, IL6, IL10, IL13) con el propsito de limitar la secrecin de proteasas y contrarrestar los efectos de las citocinas proinflamatorias [43]. Sin embargo, su accin suele ser ambigua; en especial, la de la IL6 asociada a su receptor es catablica. En paralelo, se activan sistemas de represin relativos a la expresin de los genes inducibles: es el caso de los glucocorticoides y los estrgenos, que actan por intermediacin de los receptores nucleares activados (probablemente los estrgenos regulen las MMP a nivel postranscripcional) [44] . Una familia de receptores nucleares (receptores activados por los proliferadores de peroxisomas [PPARS a, b, c]) que tienen como ligandos naturales los cidos grasos poliinsaturados y algunos eicosanoides como la 15-desoxi-delta-12,14-PG (PGJ2) (derivada de la PGD 2 ), son potentes represores del promotor de algunas MMP, pero tambin del gen de la IL1, la ciclooxigenasa 2 y la NO sintasa [45].

sulfatos y otros proteoglucanos, como es el caso de la unin decorina- TGFb) [12]. Durante todo el proceso artrsico e, incluso, en las fases avanzadas de la enfermedad, existe una sobreexpresin y una produccin abundante de factores de crecimiento [47]. Algunos factores son ante todo mitgenos para el condrocito: factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factor de crecimiento fibroblstico (FGF) y TGFb, ste slo mitgeno para las clulas en fase S [47]. La susceptibilidad respecto a estos factores de crecimiento vara segn la edad del paciente; in vitro, el TGF b es el mitgeno ms potente en cartlagos de pacientes de edad avanzada [46, 47]. Otros factores son anablicos para el condrocito: IGF-I y TGFb. Entre los factores de crecimiento, el IGF-I y sobre todo el TGFb desempearan una accin considerable. En este sentido, IGF-I est presente y se expresa con mayor abundancia en un cartlago artrsico que en uno sano [48, 49]. El IGF-I puede mantener in vitro el fenotipo del condrocito, estimular intensamente las sntesis de los proteoglucanos y del colgeno de tipo II, y bloquear los efectos perjudiciales inducidos por la IL1 sobre la degradacin de los proteoglucanos [50]. En la superfamilia de los TGF estn incluidos los TGFb y las protenas morfogenticas seas (BMP), algunas de las cuales se han denominado protenas morfogenticas derivadas de cartlago (CMDP) [51]. El condrocito expresa las tres isoformas de la molcula TGF1b, TGF2b y TGF3b; los condrocitos de la superficie, en especial, expresan los receptores de membrana indispensables para su accin [52]. El TGFb estimula la produccin de proteoglucanos de bajo peso molecular, la produccin de colgenos, de fibronectinas y de pequeos proteoglucanos: decorina y biglucanos a partir de condrocitos [53].

Accin paradjica del TGFb

Adems, el TGFb ilustra perfectamente el carcter complejo y paradjico de la accin de algunos factores de crecimiento. Por una parte, puede aumentar o disminuir la expresin y la actividad de algunas MMP producidas por los condrocitos articulares (aumenta la MMP9 y reduce la MMP-2) [54]. La accin del TGFb vara segn el estado de activacin de la clula. Por otra parte, en los modelos experimentales de artrosis en el animal, la inyeccin de dosis elevadas de TGFb1 o la exposicin prolongada a este factor, producen una deplecin de PG, una sinovitis y el desarrollo de osteofitos [55]. Las BMP tambin seran indispensables para la homeostasia del cartlago adulto [56]. En la familia de las BMP, la BMP-2, la BMP-4 y la BMP-7 (tambin llamada OP-1) estimulan no slo la produccin de PG, sino tambin la de hialuronano y colgeno de tipo II [57]. Una nueva familia de factores de crecimiento, los WNt, cumple una funcin principal en la diferenciacin del condrocito en un condrocito hipertrfico; el aumento de su expresin podra conducir a la degradacin de la matriz [58]. Sin embargo, esta tentativa de reparacin fracasa (cf recuadro) [46].

Tentativa de reparacin
En la artrosis, sobre todo en las fases iniciales, existe una tentativa de reparacin [46]. Varias observaciones apoyan esta hiptesis. Esta respuesta anablica es producto de la activacin del condrocito por factores de crecimiento retenidos en la matriz (protegidos de la protelisis por su enlace con las protenas de la matriz, en especial los heparn
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Para recordar

Fracaso de la reparacin del cartlago en la artrosis: causas mltiples Sntesis de una matriz inconsistente por la inuencia nefasta de los mediadores proinamatorios, en especial la sntesis de colgenos de tipos I y III que no tienen las propiedades biomecnicas del colgeno de tipo II. Acumulacin de algunas protenas, como la bronectina, que conduce a la desdiferenciacin del condrocito. Respuesta insuciente del condrocito a los factores de crecimiento. Menor biodisponibilidad de los factores de crecimiento.

Modicacin de la calidad de la matriz extracelular en la artrosis

Adems de la acumulacin de colgenos inhabituales, de fibronectina y de tenascina, dos procesos contribuyen a la remodelacin de la matriz.

vista clnico por dolores y derrame. Con frecuencia (el 70-80%) se detecta mediante resonancia magntica y es responsable de una elevacin de la protena C reactiva (CRP) ultrasensible [9]. El lquido sinovial de la artrosis tiene un nmero elevado de clulas mononucleares, en especial macrfagos y clulas T [62]. En la membrana sinovial se localiza un infiltrado de clulas inflamatorias, y la sinovitis puede adoptar el aspecto de un pannus sinovial [63]. La sinovitis se acompaa de neoangiognesis como consecuencia de la produccin de factores angiognicos (sobre todo el VEGF) por los macrfagos y los mastocitos, y de la estimulacin por la hipoxia a travs de la expresin del factor HIF-1 [9]. Los productos de degradacin de la matriz cartilaginosa y/o los microcristales y/o las citocinas y/o el TGFb podran actuar como una espina irritativa respecto a la membrana sinovial, y ser responsables de la sinovitis [9] (Fig. 4). Sin embargo, la intensidad de la sinovitis y de la angiognesis vara mucho de un paciente a otro. La sinovitis tambin tiene una variabilidad topogrfica [9], y se observa cualquiera que sea el grado de lesin radiogrfica.

Argumentos a favor de la accin directa de la inamacin sinovial en la degradacin del cartlago

La intensidad del infiltrado de clulas CD4+ y CD68+, y la expresin de algunos marcadores de la inflamacin en la membrana sinovial artrsica (VEGF, NF-jB, TNFa, IL1b, Cox 2) revelada por mtodo inmunohistoqumico, son ms acentuadas en las artrosis precoces que en las avanzadas, lo que indicara la accin precoz de la sinovitis en el comienzo de las lesiones del cartlago [63]. La inflamacin sinovial se expresa por la produccin de citocinas proinflamatorias y proteasas, las cuales, liberadas en el lquido sinovial, contribuirn a la degradacin del cartlago y, a continuacin, a establecer un crculo vicioso entre el cartlago ya alterado y la membrana sinovial. Entre las clulas que infiltran la membrana sinovial, se ha demostrado en estudios recientes la accin principal de los macrfagos en la produccin enzimtica, en especial de la MMP-3, ya sea mediante una produccin autocrina o a partir de los sinoviocitos residentes (por la produccin de citocinas) [23]. Algunos autores sealan incluso el papel de un componente disinmunitario (sin medida comn con el de los reumatismos inflamatorios), con reaccin autoinmunitaria respecto a los antgenos liberados por la condrlisis, lo que podra contribuir a perennizar la inflamacin sinovial [64].

Glucacin no enzimtica (GNE)

Este mecanismo corresponde a una forma de glucosilacin aberrante de las protenas. La formacin de un enlace aberrante entre protenas y glcidos es extremadamente compleja y produce complejos que modifican la naturaleza de la MEC del cartlago, en especial respecto a su rigidez. Los productos de esta GNE actan sobre receptores celulares denominados Rage y disminuyen las sntesis del condrocito. La GNE es un factor de resistencia a la degradacin enzimtica y limita el recambio de la MEC [59].

Mineralizacin de la matriz
El proceso de mineralizacin de la matriz extracelular evoluciona de forma paralela al de la artrosis. La formacin de microcristales es un proceso complejo que consiste, sobre todo, en la liberacin de vesculas apoptsicas a partir de condrocitos hipertrficos o apoptsicos, lo cual termina en la formacin de microcristales fosfoclcicos bsicos o de pirofosfato de calcio en funcin de la fase evolutiva de la enfermedad (Fig. 5). Los microcristales pueden agravar la degradacin de la matriz al activar los sinoviocitos y los condrocitos [60].

Papel de la sinovitis en la gnesis del dolor

Es probable que la inflamacin sinovial intervenga en los fenmenos dolorosos por la liberacin de PGE y de otros mediadores como la bradicinina, la histamina y la 5HT, que sensibilizan los nociceptores de las fibras amielnicas de tipo C [9] . Las citocinas y las PGE 2 tambin cumplen una funcin en la transmisin central del dolor [9]. La estimulacin antidrmica libera algunos neurotransmisores, como la sustancia P y el pptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), que contribuyen a la neoangiognesis sinovial y a la produccin local de MMP [9].

Produccin de osteotos
La formacin de osteofitos en la artrosis suele considerarse un proceso de reparacin aberrante en los mrgenes de la articulacin [61]. Se trata de un proceso que reproduce el de la osificacin endocondral y que sobreviene en la unin entre la sinovial, el cartlago y el hueso [61]. El TGFb desempea sin duda un papel principal (ms importante que el de las BMP) en la iniciacin de los osteofitos, puesto que la inyeccin intraarticular de TGFb se acompaa de la produccin de osteofitos [61].

Papel de la sinovitis
En la artrosis se observa cierto grado de sinovitis, que puede exacerbarse durante las llamadas crisis congestivas de la enfermedad y se manifiesta desde el punto de

Modicaciones del hueso subcondral

Esclerosis del hueso subcondral
Las modificaciones del hueso subcondral consisten en una esclerosis sea a la altura de la condrlisis, bien
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visible en la radiografa. El problema relativo a si estas modificaciones son la causa o la consecuencia del proceso artrsico es motivo de controversia. Radin fue el primero en sugerir que la iniciacin de la fibrilacin del cartlago es consecuencia de endurecimientos localizados del hueso subcondral por densificacin [65]. La microestructura sea subcondral y la densidad sea determinada por DXA (absorciometra dual de rayos X) han confirmado las modificaciones del hueso subcondral artrsico: aumento de la densidad sea y menor resistencia, incremento del volumen osteoide y escasa mineralizacin como indicio de un recambio seo acelerado [4]. En algunos modelos experimentales de artrosis en el animal, el aumento de la densidad del hueso subcondral precede a las primeras lesiones condrales [66]. En la artrosis se producen cambios del fenotipo de los osteoblastos. Los osteoblastos de las articulaciones artrsicas, comparados con sus homlogos normales, secretan ms factores de crecimiento de tipo TGFb y IGF-I, activador del plasmingeno (uPA), IL6 y PGE2, sin que aumente el inhibidor del plasmingeno ni la produccin de los IGF ligados a protenas (IGFBP) [67, 68]. El desequilibrio entre el activador del plasmingeno y su inhibidor podra favorecer la hidrlisis de los IGFBP y, por tanto, liberar ms IGF-I activa que podra actuar de forma autocrina y paracrina en el incremento de la formacin sea [68]. Los factores de crecimiento podran ser entonces responsables de la osteosclerosis, en especial el IGF-I, pero tambin el IGF-II, que tiene un papel preponderante en el metabolismo seo. Los osteoblastos artrsicos producen ms TGF b , pero la produccin de IL1 no se incrementa [68].

Condrocito

Condrocito hipertrfico

Cartlago IL1 IL6 OSM Hueso subcondral TGF IL6 IGF-I

Osteoblasto normal

Osteoblasto artrsico

Figura 6. Interrelacin entre el hueso subcondral y el cartlago en la artrosis. IL: interleucina; TGFb: factor transformador de crecimiento b; IGF: factor de crecimiento parecido a la insulina; OSM: oncostatina M.

IL1 o TNF IL18 LIF OSM

IL6 IL8

Sntesis de la matriz

Degradacin del cartlago IL1ra TNF-R IL4 IL10 IL13

IGF-I TGF BMP PGE2

Participacin del hueso subcondral en la condrlisis

Los medios de cultivo de osteoblastos artrsicos pueden aumentar la liberacin de glucosaminoglucanos a partir de explantes de cartlago, disminuir la produccin de agrecano y aumentar la produccin de algunas proteasas (MMP-3 y MMP-13), mientras que los osteoblastos de los cartlagos normales no tendran este efecto [69] . Estudios recientes han revelado que los osteoblastos artrsicos influyen tambin en el fenotipo de los condrocitos, favoreciendo la produccin de un factor inhibidor de la proliferacin (OSF-1 o pleiotropina) al disminuir la expresin de Sox 9 (que previene la desdiferenciacin) y de la protena relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) (que normalmente inhibe la diferenciacin del condrocito en condrocito hipertrfico) [70]. Debido a que se producen a la vez microlesiones (microcracks) en la matriz, una ruptura de la lnea de demarcacin entre la capa calcificada del cartlago y el hueso subcondral, y una neovascularizacin de las capas profundas del cartlago, se infiere la posibilidad de contacto y de interrelacin entre el hueso y el cartlago (Fig. 6). El dolor podra resultar de esta lesin sea subcondral debido a la inervacin del hueso y a la presencia de edema local.

Figura 7. Equilibrio entre citocinas y factores de crecimiento en la artrosis. IL: interleucina; TNF: factor de necrosis tumoral; TGFb: factor transformador de crecimiento b; BMP: protena morfogentica sea; LIF: factor inhibidor de la leucemia; OSM: oncostatina M.

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Conclusin
El desarrollo de la artrosis es producto de una suma de desequilibrios entre el anabolismo y el catabolismo a favor del ltimo (Fig. 7). La mejor comprensin de la enfermedad artrsica abre perspectivas teraputicas de dos rdenes: ya sea mediante la inhibicin de los agentes de la degradacin del cartlago (por inhibicin de las citocinas o de las enzimas) o bien por la estimulacin de los agentes de la reparacin (con factores de crecimiento o con condrocitos).
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X. Chevalier, Professeur (xavier.chevalier@hmn.aphp.fr). Service de rhumatologie, Hpital Henri Mondor, 51, avenue du Marchal-De-Lattre-De-Tassigny, 94010 Crteil, France. Cualquier referencia a este artculo debe incluir la mencin del artculo original: Chevalier X. Physiopathologie de larthrose. EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Appareil locomoteur, 14-003-C-10, 2008.

Disponible en www.em-consulte.com/es
Algoritmos Ilustraciones complementarias Vdeos / Animaciones Aspectos legales Informacin al paciente Informaciones complementarias Autoevaluacin

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