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ALERGIA e imunologia clnica

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012 D  esenvolvimento do Sistema Imunolgico


Beatriz Tavares Costa Carvalho Gabriela Paranhos de Castro

desenvolvimento imunolgico no ser humano inicia-se na vida embrionria, e s estar completo na adolescncia. Sendo assim, a imunidade ao nascimento, sobretudo em recm-nascidos prematuros deciente. Esta a principal razo para as elevadas morbidade e mortalidade por infeco neste perodo da vida. A transferncia placentria de anticorpos e o aleitamento materno compensam, em parte, esta imaturidade siolgica.

da inamao, processo denominado quimiotaxia. Os neutrlos de RN termo e pr-termo so decientes na migrao em respos ta ao estmulo quimiottico. Neste local, o neutrlo ir capturar o patgeno (fagocitose) e por meio de reaes bioqumicas que levam a produo de nion superxido e cido hipocloroso, o mi crorganismo ser destrudo (capacidade bactericida). Tanto a fago citose quanto a capacidade bactericida de RN termo e pr-termo so similares s de adultos. Entretanto, em situaes de estresse, como problemas respiratrios ou infeco, a capacidade bacterici da ca comprometida. Em resumo, a imaturidade dos fagcitos mais proeminente em RN prematuros tornam-os suscetveis a agentes infecciosos, como bactrias, vrus e microrganismos intracelulares.

Sistema imunolgico
A resposta imunolgica envolve dois principais mecanismos: a imunidade inata e a imunidade adquirida. A imunidade inata, ou natural, inclui mecanismos de defesa inespeccos, no necessitando exposio prvia e tem como prin cipais componentes as barreiras fsica e qumica da pele, protenas do sistema complemento, lisozima, lactoferrina, oligossacardeos e clulas fagocitrias. A imunidade adquirida, ou especca, estimulada pela ex posio aos antgenos, diferenciando-se a cada nova exposio ao agente em questo. Compreende um sistema mediado pelos linf citos T (imunidade celular) e linfcitos B (imunidade humoral) .

Complemento
O sistema complemento tem grande importncia na defesa contra agentes infecciosos, promovendo e regulando a fagocito se, lisando clulas, removendo imunocomplexos e clulas apopt ticas circulantes. No homem este sistema composto por mais de 30 protenas solveis e de membrana, que interagem quando o sistema ativado. O complemento tambm se relaciona com a res posta imune adaptativa, atuando na regulao da atividade de lin fcitos B e participando da localizao de alguns antgenos pelas clulas apresentadoras de antgenos. O sistema complemento pode ser ativado pelas vias clssica, alternativa e das lectinas. As vias clssica e alternativa convergem para a frao 3 do sistema complemento (C3) e subseqentemen te geram o complexo de ataque membrana (MAC), composto pelas protenas terminais do complemento (C5 a C9), que produz orifcios em membranas biolgicas que culminam com a lise de al gumas bactrias, fungos e eritrcitos. As protenas do sistema complemento no atravessam a pla centa, no entanto a sntese de seus componentes pelo feto inicia-se a partir da 14 semana gestacional, mantendo nveis baixos at o 3 trimestre da gravidez. No nal da gestao h rpido incremento na concentrao srica de C3 atingindo 60 a 80% dos valores do adul to no nal da gestao. Componentes terminais do complemento, contudo, atingem apenas 10% dos nveis maternos ao temo. Apesar dessa decincia quantitativa, a capacidade funcio nal do RN de termo, mensurada pela atividade hemoltica total do complemento (CH50), aproxima-se dos valores do adulto. O mes mo no acontece com a via alternativa que tem funo em torno de 35-70% quando comparado ao adulto. Aos 3 meses de vida a maioria dos lactentes atinge os nveis do complemento do adulto com plena capacidade funcional.
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Sistema imunolgico inato


Neutrlos
A clula progenitora dos granulcitos a unidade formadora de colnia de granulcitos e moncitos, que se diferencia na medula sob inuncia de hormnios glicoproticos denominados fatores estimuladores de colnia (CSF). Os neutrlos e fagcitos mononucleares constituem a primeira linha de defesa por respon derem diretamente aos produtos microbicidas de bactrias, fun gos e protozorios. Embora seja observada neutrolia ao nascimento (7.00015.000/mm ), a reserva medular de neutrlos deciente em recm-nascidos (RN), e a produo do G(granulcito)-CSF pelas clulas mononucleares menor em RN pr-termo. Os RN prema turos podem ser neutropnicos e a leucocitose observada nas pri meiras horas de vida provavelmente decorrente do estresse do nascimento. Aps invaso microbiana, os fagcitos migram at os tecidos atravs do endotlio dos capilares, controlados pela relao entre os ligantes da superfcie dos leuccitos (selectinas e 2 integrinas) e os receptores correspondentes no endotlio. Neutrlos de RN aderem de forma menos ecaz que os de adultos. Isto pode ser devido reduo de bronectina nas clulas neonatais como tam bm reduo da expresso de glicoprotenas de superfcie como L-selectina e o CR3 (CD11b/CD18). Aps adeso ao endotlio vascular, o neutrlo inicia o processo de diapedese alterando sua forma e contedo para ir para o espao extravascular. Esta capaci dade de se deformar est reduzida no RN, principalmente nas formas jovens. Isto afeta a capacidade dos neutrlos em se locomo ver e concentrar-se no local da infeco. Os moncitos ativados e macrfagos secretam fatores qui miotticos que direcionam a migrao do neutrlo para o local
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Imunidade adquirida
Linfcitos T
Os linfcitos T so encontrados no timo fetal a partir da 8 semana de gestao. Elevam-se quantitativamente no fgado e ba o aps a 14 semana, migram para a circulao sangnea, quando so capazes de ser ativados em face da exposio antignica. Na metade da gestao os linfcitos totais correspondem a 80% dos leuccitos circulantes. O nmero absoluto de linfcitos cerca de 3.500 clulas/mm3 do incio ao nal da gestao. Ao nascimento, os valores mdios sobem para 5.500/mm3.
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ATUALIZAO TERAPUTICA MANUAL PRTICO DE DIAGNSTICO E TRATAMENTO


As duas maiores subpopulaes de linfcitos T, indispens veis resposta imunolgica especca, so os CD4+ e CD8+. Os linfcitos T CD4+ so responsveis pela maioria das funes efetoras, como ativao de macrfagos para combate a microorganismos intracelulares assim como auxlio na ativao de clulas B para produo de anticorpos e destruio de patgenos extracelulares. Os linfcitos T CD8+ so mediadores da maioria das atividades citotxicas contra clulas infectadas por vrus e tumores, e esta funo no incio de vida 30 a 60% menor que a vericada em adultos. Alguns autores acreditam na possibilidade desses linfcitos apresentarem funo imunorreguladora no perodo neonatal. A imunidade celular do RN tem como caracterstica propor o elevada de clulas T CD45RA+ (naive ou no primadas) e reduo importante de clulas T de memria ou ativadas. Clulas T ativadas produzem citocinas e mediadores inamatrios em maior quantidade que clulas T naive. A resposta proliferativa a mit genos de clulas T neonatais inferior de adultos. Reduzida pro liferao e produo de IFN- pelos linfcitos T neonatais obser vada aps estimulao com vrus dos herpes. A demora na resposta celular a este vrus predispe a doena mais grave. Importante conseqncia da ativao das clulas T a produo de citocinas, peptdeos que modulam a resposta imune estimulando o crescimento, proliferao e ativao de mltiplos tipos celulares. A interleucina (IL)-12 crtica na regulao de muitas fun es biolgicas das clulas T e NK (natural killer). Estimula a di ferenciao de clulas T CD4+ em Th1 e potente indutor da produo de IFN- e de outras citocinas como: o fator de necrose tumoral (TNF)-, o GM-CSF, a IL-3, a IL-8 e a IL-2 pelas clu las T e NK. A produo de IL-12 em clulas de cordo umbilical inferior de clulas de sangue perifrico de adultos. A IL-15 tam bm regula funes biolgicas das clulas T e NK. Sua produo por clulas de sangue de cordo inferior de clulas T de adulto. A combinao de baixa produo das IL-12 e IL-15 por clulas de cordo umbilical, uma das causas de reduzida citotoxicidade das clulas NK presentes em cordo umbilical. Um dos fatores responsveis pela produo deciente de mui tas citocinas no RN a falta de experincia prvia com antgenos e, conseqentemente ausncia de clulas T de memria. Quando h diminuio de citocinas, ocorre baixa resposta sistmica para infeco, pouca proliferao de linfcitos T e B com conseqente reduo de suas funes

Linfcitos B e imunoglobulinas
A funo primordial dos linfcitos B a produo de imunoglobulinas, responsveis pela resposta humoral do organismo. Originam-se na medula ssea a partir de clula-tronco que se diferencia em linfcito pr-B, sendo encontrado apenas nos tecidos hematopoticos, tais como medula ssea e fgado. No prximo estgio de maturao h expresso de molculas IgM na superfcie celular e estas clulas so denominadas de linfcitos B imaturos, porque ainda no proliferam nem se diferenciam em resposta a antgenos. Tendo adquirido a capacidade de especicidade, as clulas B migram para fora da medula ssea e penetram na circulao perifrica e nos tecidos linfides. As clulas B maduras expressam IgG ou IgA em associao com IgD ou IgM de membrana. Aps estmulo, os linfcitos B se diferenciam em plasmcitos que so as clulas produtoras de anticorpos. Por volta da 15a semana de gestao, o feto apresenta clulas pr-B em medula ssea, fgado, pulmo e rim. Em condies de normalidade o feto no produz anticorpos e os plasmcitos so raros, exceto nas crianas com infeco intra-uterina, quando se observa o desenvolvimento de centros germinativos e diferenciao de linfcitos B com aparecimento de plasmcitos, que passam a produzir anticorpos. Entretanto, nem todos os fetos produzem anticorpos em resposta a infeco intra-uterina. A IgM especca pode estar ausente em cerca de 30% dos RN com rubola congnita. A IgM a primeira imunoglobulina produzida em respos ta a estmulo, mas no gera memria imunolgica. Na vida intra uterina totalmente de origem fetal, pois no atravessa a barreira placentria. Ao redor de 1 ano de idade, os nveis de IgM atingem 60% dos valores de adulto. Concentrao elevada (> 20 mg/dL) em sangue de cordo umbilical, sugere infeco congnita. A IgA o principal anticorpo encontrado nos uidos orgni cos e superfcie mucosa. No atravessa a placenta, mas transferida para o RN atravs do leite materno. Pr volta de 1 ano de idade, o nvel de IgA eqivale a 20% do de adulto e aumenta progressi vamente at a adolescncia. Anticorpos da classe IgE tambm no ultrapassam a barreira placentria. A imunoglobulina G o componente chave da resposta imu ne especca, e sua produo geralmente requer interao entre os linfcitos B e T. A IgG fetal quase exclusivamente de origem ma terna, embora o feto inicie sua sntese a partir da 30a semana de vida intra-uterina. A me, durante a gestao, transfere IgG pela placenta sendo essa passagem mais acentuada no ltimo trimestre da gestao, de forma que ao nascimento os RN de termo apresentam nveis de IgG semelhantes a adulto normal. Tais anticorpos reetem o repertrio de antgenos com os quais ela entrou em contato ao longo de sua vida e contra os quais elaborou resposta imune. Das quatro subclasses de IgG, a IgG1 e IgG3 so transportadas pela placenta de modo mais eciente que a IgG2 e IgG4. A IgG importante na defesa contra vrus, toxinas, bactrias extracelulares e capaz de ativar o sistema complemento. Aps o nascimento, a IgG materna vai sendo catabolizada e, por volta dos 4 aos 8 meses de idade, a concentrao de IgG materna muito baixa e o lactente ainda produz pouca quantidade de anticorpos. o perodo denominado hipogamaglobulinemia siolgica do lactente. Esta hipogamaglobulinemia mais acentuada e prolongada em prematuros. Concentraes de IgG semelhantes as de adulto so encontradas por volta dos 4 a 6 anos de idade.

Desenvolvimento e funo de clulas natural killer


As clulas natural killer (NK) so derivadas da medula s sea, com numerosos grnulos citoplasmticos. So clulas T CD4 e CD8 negativas, expressam CD56 na superfcie e dependem da IL-15 para seu desenvolvimento. A funo dessas clulas destruir clulas infectadas pr vrus, lisar algumas clulas tumorais e parece ter importncia na regulao do desenvolvimento de doenas auto-imunes. O fentipo NK detectado no fgado fetal ao redor de seis semanas e na metade da gestao alcana o mesmo nmero de c lulas dos adultos. So similares s de adulto na expresso de mo lculas de superfcie relacionadas as funes efetora/memria. Entretanto, produzem quantidades reduzidas de IL-4 e IFN- na estimulao primria, sugerindo imaturidade funcional.

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