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Leses em rgos-alvo: Alteraes Cardacas

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Rui Pvoa Margaret Assad Cavalcante

O corao um dos rgos-alvo da hipertenso arterial (HA) onde a expressividade dessa doena, to agressiva em longo prazo, se revela de forma e de significado prognstico peculiar, muitas vezes independentemente do controle da presso arterial. O tratamento da HA tem diminudo significativamente a prevalncia da disfuno ventricular, porm as baixas taxas de controle pressrico nos pases em desenvolvimento como o Brasil ainda permanecem baixas, deixando o corao susceptvel a remodelao cardaca. Esse no um apangio exclusivo da HA, podendo acompanhar diversas doenas cardacas. Entretanto, a HA ainda uma das causas mais significativas para a disfuno cardaca. O remodelamento ventricular um conjunto de alteraes genticas, moleculares, neurohumorais, celulares e intersticiais manifestas clinicamente como modificaes do tamanho, massa, geometria e funo do corao, em resposta a determinada injria ou sobrecarga crnica. Esses eventos ativam mediadores, tais
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como o estresse parietal, neuro-hormnios, citocinas, estresse oxidativo, que se potencializam, agindo inter-relacionados. Com essas sinalizaes ocorrem modificaes moleculares e celulares. H hipertrofia do micito, necrosee apoptose, proliferao e fibrose intersticial e degenerao do colgeno, com deslizamento de fibras entre si. O resultado final a hipertrofia miocitria e o aumento da massa ventricular. Com o tempo, permanecendo o estmulo agressivo, e quando a mudana de forma do corao para compensar o estresse for insuficiente ou a sobrecarga ultrapassar a capacidade do corao em se hipertrofiar, cria-se um crculo vicioso, provocando dilatao do corao, alterao na geometria, na contratilidade e relaxamento. Desta forma, essas alteraes so progressivas e deletrias1. Pode ser um processo reversvel, desde que a causaseja removvel em tempo hbil. Em algumas situaes, pode ser fisiolgica e adaptativa, como no caso dos atletas e no desenvolvimento normal do corao nas crianas.

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FIGURA 17.1I

Risco de doena cardiovascular (morbimortalidade/10.000 ano) de acordo com a presena de hipertrofia no ECG12

n ALTERAES CELULARES
medida que a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) evolui, ocorrem diversos tipos de desorganizao celular. Inicialmente observase aumento do nmero de mitocndrias e de miofibrilas no micito. As mitocndrias e o ncleo tornam-se mais volumosos com novas organelas e miofilamentos, com mudanas no contorno celular. As linhas Z deixam de ser lineares, com desalinhamento dos sarcmeros, deposio de tecido fibroso e dilatao dos tbulos T.2 A sobrecarga hemodinmica se traduz por modificao na expresso gnica miocrdica, com induo de genes fetais que podem modificar a composio e a regulao dos elementos contrteis, modificao do meta-

bolismo energtico, alterando dessa forma as vias hormonais.3 Alm desses mecanismos que prejudicam a funo cardaca, concorre a isquemia relativa, que mais acentuada na regio subendocrdica. Ocorre por diminuio relativa de capilares coronrios, aumento da distncia para a difuso do oxignio entre os vasos e os micitos e alteraes estruturais e funcionais das arterolas coronrias. Essa hipxia causa depleo dos fosfatos energticos, principalmente a creatina-fosfato, com prejuzo energtico significativo. A arquitetura do miocrdio bastante complexa: nele os micitos esto envolvidos por uma rede fibrilar de colgeno e dispostos em feixes musculares para um melhor desempenho na contrao. Porm a produo exagera Todos os direitos reservados a Editora Atheneu Ltda.

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da ou anormal de colgeno pelos fibroblastos decorrentes de estmulos patolgicos pode enrijecer e perturbar a dinmica cardaca.4 Muito embora o estresse hemodinmico seja o ator principal no desenvolvimento da HVE, outros fatores participam com intensidades variveis. A herana gentica tem papel bem-definido nesse cenrio. Alguns estudos sugerem que a magnitude da HVE pode ser determinada em parte geneticamente. Em um estudo com gmeos, evidenciou-se que os gmeos monozigticos exibiam menores variaes da massa ventricular esquerda que os gmeos dizigticos5. Em outro estudo envolvendo a parte gentica, verificou-se que a massa ventricular esquerda se correlaciona melhor em irmos negros que em brancos, sugerindo que o controle gentico da massa ventricular esquerda pode diferenciar, dependendo do grupo tnico.6 A participao desses genes pode ser direta, envolvidos na fisiopatologia da HA, ou envolvidos alm do nvel pressrico, agindo diretamente no aumento dos micitos por mecanismos independentes da HA. Existem tambm os genes que participam do desenvolvimento da HVE sem envolvimento com os nveis pressricos. Nesse contexto, o sistema renina-angiotensina-aldosterona a

importante via de estimulao do crescimento celular e da fibrose.7

n FORMAS DE HIPERTROFIA
A forma clssica de HVE que ocorre na HA de longa durao a concntrica, na qual se encontra o espessamento do septo e da parede posterior do ventrculo esquerdo, que a adaptao tpica a um aumento da ps-carga. A HVE excntrica ocorre nas fases mais avanadas da doena hipertensiva e alm do espessamento promove a dilatao das paredes ventriculares, o que constitui em geral prenncio da instalao da insuficincia cardaca congestiva. Em relao distribuio das anormalidades da massa hipertrofiada na HA no h um consenso, porm em um estudo conjunto do grupo da Universidade de Cornell e de Sassari8 a forma concntrica foi encontradaem 8% dos pacientes hipertensos, a excntrica, em 27%, e em 13% dos pacientes encontrouse a remodelao concntrica, definida pelos grupos como uma subforma, na situao de massa ventricular normal, apesar da parede e/ou septo espessados. Nesse grupo geral de hipertensos, 52% dos pacientes apresentavam corao normal.

FIGURA 17.2I

Prognstico da HVE de acordo com a geometria do VE e a presena de doena arterial coronria (mortalidade %/ano)21 Todos os direitos reservados a Editora Atheneu Ltda.

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O peso do ventrculo esquerdo considerado normal era de at 109 g/m2 para a mulher e 134 g/m 2 para o homem 9. Nos estudos de Framingham, os valores so parecidos, apresentando como normalidade 100 g/m2 e 131 g/m2, respectivamente, para a mulher e o homem 10. Porm a American Society of Echocardiography e a European Association of Echocardiography consideram, atualmente, os valores de normalidade inferiores a 89 g/m2 e 103 g/m2, respectivamente, para a mulher e o homem.11 Os primeiros estudos da prevalncia da HVE relacionados com a HA foram baseados no eletrocardiograma (ECG), e dados iniciais dos estudos de Framingham mostraram que aproximadamente 3% da populao em geral4 e 5% da populao de hipertensos apresentaram HVE diagnosticada pelo ECG.13 Com o advento da ecocardiografia, mtodo mais sensvel e especfico que a eletrocardiografia, e estudando a mesma populao de Framingham, a prevalncia da HVE foi de 16% para os homens e 19% para as mulheres, aumentando aps os 70 anos para 33% e 49%, respectivamente, para os homens e as mulheres14. A razo dessa diferena em relao ao sexo pode ser explicada por uma eliminao seletiva dos homens com hipertrofia mais letal no sexo masculino e com progresso rpida da doena arterial coronria.15 Em outros estudos analisando populaes com HA, a prevalncia da HVE foi de 20% para pacientes com HA leve, e nos casos graves atingiu 50%.16,17 Essa prevalncia entre os pacientes hipertensos influenciada, alm do sexo, pela idade e pelo grau de obesidade. Nos indivduos obesos, de 1,5 a duas vezes mais prevalente em relao aos no-obesos.18 Embora a HVE tenha sido considerada simplesmente um processo adaptativo e at necessrio do corao para vencer a sobrecarga hemodinmica, verificou-se, mais tarde, que ela representa um processo independente da HA, sendo assim um fator de risco indepen-

dente muito importante para todas as doenas cardacas cerebrais e vasculares. Os estudos de Framingham identificaram a HVE como o mais importante fator de risco conhecido para insuficincia cardaca, acidente vascular cerebral, doena coronria e claudicao intermitente, sendo um forte preditor de todas as causas de morte cardaca em adultos acima de 40 anos. Est estabelecida a relao entre a HVE e o aumento da ntima e da mdia das cartidas, disfuno endotelial, resistncia a insulina, nveis de HDL-colesterol, glicemia, viscosidade sangnea e microalbuminria. Desta forma, considerado um marcador de aterosclerose, principalmente a associao muito forte entre a HVE e o acidente vascular cerebral, independentemente dos valores da presso arterial tanto de consultrio quanto pela monitorizao ambulatorial da presso arterial (MAPA).19

n DETERMINANTES CLNICOS DA HVE


O estresse hemodinmico sem dvida o determinante crtico da hipertrofia. Apesar de a presso arterial (PA) elevada ser o principal fator desencadeante, a relao encontrada entre a HVE e a medida isolada da PA muito pobre. A presso pela MAPA foi a que melhor se correlacionou com a massa do ventrculo esquerdo (VE) em relao presso de consultrio; entretanto, essa relao muito fraca. Os coeficientes de correlao foram de 0,49 e 0,32, respectivamente, para a PA na MAPA e no consultrio20. Entre os diversos parmetros estudados na MAPA, a ausncia de queda noturna fisiolgica da PA (non-dippers)21 e o aumento matutino foram os indicadores mais precisos. Dentre eles, destaca-se o aumento da massa cardaca.22,23 Entre indivduos com PA de consultrio normal e a MAPA com presso elevada
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(normotenso do avental branco), a relao desse fenmeno com a massa do VE foi significativa.24 Diversos estudos mostram que a carga hemodinmica no o nico fator determinante da hipertrofia. Outros fatores podem independentemente influenciar o desenvolvimento de HVE. Embora alguns estudos relacionem a idade ao desenvolvimento da hipertrofia, relatandoa como um processo intrnseco do envelhecimento, uma anlise mais apurada dos estudos de Framingham da relao entre a idade e a massa cardaca no mostrou associao entre esses dois eventos25,26. Existem alguns fatores que podem colaborar para o aumento da massa durante o envelhecimento do indivduo, como o aumento dos nveis pressricos, dentro da faixa de normalidade, o aumento progressivo da resistncia arterial perifrica, a substituio gradual dos micitos por tecido conectivo e os processos degenerativos como a amiloidose.27 Em relao ao sexo, para qualquer nvel pressrico a mulher tem massa cardaca menor que o homem, fato talvez relacionado ao aspecto hormonal. Os indivduos de raa negra, alm de maior prevalncia de HA, apresentam para o mesmo nvel pressrico maior intensidade das leses em rgos-alvo que os indivduos de raa branca e maior prevalncia de acidente vascular cerebral, insuficincia renal, infarto do miocrdio, insuficincia cardaca e morte sbita 28. De maneira similar, a HVE mais prevalente na raa negra, ocorrendo duas vezes mais que na raa branca para o mesmo nvel pressrico.29

n CONSEQNCIAS DA HVE
Arritmias
O paciente com HVE tem mais extra-sstoles ventriculares e arritmias ventriculares complexas, sendo essas arritmias responsveis pe Todos os direitos reservados a Editora Atheneu Ltda.

la morte sbita no paciente com hipertrofia3. Para cada 1 mm de aumento de espessura do septo interventricular ou parede posterior h um aumento de duas a trs vezes na ocorrncia de ectopias ventriculares complexas.31,32 Diversos mecanismos arritmognicos podem estar implicados na gnese das arritmias. Os mecanismos de reentrada esto relacionados a fatores anatmicos, tais como micitos alargados, discos intercalares mltiplos e pequenas reas de fibrose. Os fatores mecnicos so representados pelo estiramento das clulas miocitrias, que leva a um aumento da automaticidade. A participao de fatores funcionais como o prprio aumento da massa ventricular, a reserva coronria diminuda e a isquemia subendocrdica contribui para o aparecimento dessas arritmias.33 Alm das arritmias ventriculares, a fibrilao atrial tambm mais freqente nos pacientes com HVE. Isso explica em parte a relao independente da HVE com o acidente vascular cerebral. No estudo de Framingham, aps o ajuste de outras variveis de risco, a razo de chance para acidente vascular cerebral e ataque isqumico transitrio foi de 1,2 a 1,8 para cada quartil de aumento da massa do VE34. Verdecchia et al., em seguimento durante 16 anos de 2.482 pacientes com ritmo sinusal no incio do estudo, encontraram que para um desvio padro de aumento de massa havia aumento de 1,2 vez o risco de fibrilao atrial (intervalo de confiana 1,07-1,34, 95%).35 Alm do aspecto arritmognico, Roman et al., em 1995, verificaram uma associao entre a aterosclerose de cartidas e aumento da massa do VE. Evidenciaram uma correlao crescente da prevalncia de placas ateromatosas extracranianas e o aumento da massa do VE.36

Insuficincia Coronria
A incidncia de infarto do miocrdio nos pacientes com HA e HVE aumenta de seis

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a oito vezes37. Os pacientes hipertensos com ou sem hipertrofia apresentam em comum a isquemia miocrdica. O aumento da massa miocrdica e a tenso elevada so os maiores determinantes do consumo de oxignio. A aterosclerose coronria mais comum nesse grupo de pacientes, visto que a HA est implicada diretamente na gnese do ateroma. De forma aditiva, esses pacientes tm uma reduo da reserva coronria, mais acentua da quanto maior for a massa cardaca. O problema torna-se crtico em momentos de hipotenso acompanhados de taquicardia, em que a reserva coronria mnima e o consumo relativamente aumentado.38-39 Na HVE h um crescimento desproporcional da massa cardaca em relao aos capilares, proporcionando um desbalano entre a proliferao vascular e o crescimento muscular, predispondo a isquemia relativa.40

FIGURA 17.3I

Alteraes da reserva coronria em pacientes hipertensos (HA) e com hipertrofia ventricular esquerda (HVE)

n INSUFICINCIA CARDACA
A HA a principal causa da ICC, levando a deteriorao da funo ventricular tanto sistlica quanto diastlica. A partir de um determinado momento, o corao hipertrofiado torna-se incapaz de

manter a contratilidade cardaca. Diversos autores encontraram uma relao quase linear entre o grau de hipertrofia e a diminuio da contratilidade41. Alguns fatores tais como o estado da circulao arterial coronria e a perfuso miocrdica, isoformas de ATPase da miosina, a capacidade de manipulao do clcio intracelular e de fosfatos de alta energia, o estado dos receptores beta-adrengicos miocrdicos e o contedo do colgeno no espao intersticial participam na reduo do componente sistlico ventricular.42 As transformaes que ocorrem no interstcio e no espao perivascular tm importncia fundamental no desempenho do corao. Quando aumentada excessivamente, acarreta desarranjos estruturais comprometendo a contratilidade, j que a rede miofibrilar de colgeno que responsvel pela sustentao e alinhamento dos micitos e da rede vascular e pela transmisso da fora de contrao ao ventrculo43. Um dos achados mais precoces encontrados na cardiopatia hipertensiva a diminuio do enchimento diastlico. Nas fases iniciais, o enchimento est diminudo devido ao comprometimento do relaxamento, e a progresso do processo hipertrfico leva a diminuio progressiva da complacncia. O ventrculo torna-se cada vez mais rgido, necessitando de presses de enchimento cada vez maiores. A complacncia diastlica o resultado da interao complexa de diversos fatores, como a prpria rigidez passiva do miocrdio, a geometria da cmara, a interao entre os ventrculos e a fora de conteno do pericrdio.44 Em vista de o desempenho sistlico e o enchimento diastlico estarem prejudicados na HA e na HVE, a hipertenso no-tratada e de longa durao pode levar na grande maioria das vezes a insuficincia cardaca congestiva. Conforme o processo cardaco evolui para estgios avanados, o corao com HVE no consegue mais suportar a ps-carga, e as cmaras se dilatam, havendo queda do dbito
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FIGURA 17.4I

Conseqncias clnicas da hipertrofia ventricular esquerda

cardaco. Todo o cenrio neuro-hormonal, na tentativa de compensao, se ativa, aumentando assim a atividade do sistema nervoso simptico e do sistema renina-angiotensinaaldosterona. Esses mecanismos de compensao so parciais e provisrios, j que, ao persistirem, provocam mais vasoconstrio e isquemia miocrdica, prejudicando ainda mais o corao na sua funo de bomba.

n TRATAMENTO
Vrios ensaios clnicos prospectivos mostraram que todas as drogas anti-hipertensivas so eficazes em reduzir os nveis pressricos de forma semelhante. Alm de reduzirem a presso arterial, diminuram a incidncia de insuficincia renal, insuficincia cardaca e acidente vascular cerebral. Porm a reduo da doena coronria (infarto do miocrdio, angina do peito e morte sbita) ficou muito aqum do que se esperava com a reduo dos nveis pressricos, inclusive no estudo de Oslo a mortalidade por doena coronria at aumentou45,46. No estudo de Framingham,
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durante um perodo de observao de 30 anos, houve um aumento da morte sbita cardaca nos pacientes hipertensos tratados quando comparados aos no-tratados47. Outros estudos, como o SHEP, STOP-Hypertension, o ensaio MRC e o ensaio EWPHE, mostraram redues na incidncia de doena coronria entre 13 e 27% com o uso de diurticos ou beta-bloqueadores47-51. Porm esses quatro ltimos estudos tm em comum uma populao idosa, no podendo os resultados ser extrapolados para a populao geral hipertensa. Com os estudos de Framingham mostrando a reduo da expectativa de vida por diversos eventos cardiovasculares, torna-se obrigatria a preveno dessa hipertrofia, tanto pelo tratamento adequado da HA quanto pelo combate aos fatores adjuvantes que participam no desenvolvimento da hipertrofia, tais como a obesidade, a ingesta excessiva de sal, entre outros. A reverso da HVE melhora as alteraes que ocorreram na sstole e na distole, na fibrose intersticial, na reserva coronria e nas arritmias ventriculares. Porm ainda resta a dvida de se haver melhora na morbimorta-

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lidade com a reverso alm da desencadeada pela reduo dos nveis pressricos. No estudo de Framingham, indivduos que tinham aumento da voltagem do complexo QRS apresentavam risco cardiovascular duplo em relao aos que apresentavam regresso dos critrios de HVE.52 Muiesan et al., em um seguimento de 10 anos, verificaram que os pacientes com reverso da HVE tiveram um risco relativo de 1,38 para morbidade cardiovascular em relao aos que no incio do trabalho no apresentavam HVE. Naqueles que mantiveram a HVE, o risco foi de 3,52, relativamente queles cuja massa do ventrculo era normal53. Em um estudo muito bem elaborado, Verdecchia et al., verificaram que os pacientes que regrediram a HVE pelo ecocardiograma apresentaram uma taxa de eventos de 1,58%, enquanto naqueles que no tiveram regresso da HVE a taxa foi de 6,27%. De aspecto interessante, essas diferenas mantinham-se significativas aps a anlise multivariada quando excluam a influncia das alteraes na presso arterial pela MAPA.54 Uma metanlise de quatro estudos, com anlise de 1.064 hipertensos submetidos realizao de ecocardiograma no incio e no final do estudo, verificou que em comparao com os que apresentavam reverso o risco cardiovascular foi 59% menor. Entretanto, o risco cardiovascular dos hipertensos que nunca tiveram HVE foi 36% menor do que aqueles que apresentavam reverso da HVE, no permitindo assim uma evidncia conclusiva de se a reduo da HVE diminui o risco para valores semelhantes aos indivduos que nunca tiveram HVE.55 Okin et al., utilizando os critrios eletrocardiogrficos de Cornell e Sokolow-Lyon em seguimento de 9.193 pacientes hipertensos com HVE, encontraram que a diminuio de um desvio padro nos valores considerados para diagnstico da HVE, tanto no ndice Cornell quanto no de Sokolow-Lyon, apresentou reduo significativa da morbimortalidade cardiovascular.56

No estudo LIFE, com a utilizao do ecocardiograma, encontrou-se reduo significativa da mortalidade e morbidade cardiovasculares, com diminuio de 25,3 g/m2 de massa do ventrculo esquerdo (correspondente a um desvio padro).57 Devido ao envolvimento de fatores humorais e neurais, juntamente com a sobrecarga hemodinmica, na origem da HVE, entendese por que nem sempre a retirada isolada de sobrecarga pressrica suficiente para a reverso da hipertrofia. Alguns estudos mostraram reverso da hipertrofia com a utilizao de drogas inibidoras do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), inibidores adrenrgicos centrais, alguns inibidores de canais de clcio e alguns beta-bloqueadores58. Porm no de consenso a reverso da hipertrofia com o uso de diurticos, determinados bloqueadores de canais de clcio e alguns beta-bloqueadores. A relao da reverso da hipertrofia e o tratamento da hipertenso arterial extremamente complexa e envolve diversos mecanismos e variveis, visto que em algumas situaes em que reduzimos apreciavelmente a presso arterial com o vasodilatador minoxidil e hidralazina foi verificado aumento adicional da massa cardaca58. Essas drogas de ao direta promovem hiperatividade simptica e, dessa forma, aumento da atividade do SRAA. J os bloqueadores dos canais de clcio, alm de diminurem o influxo de clcio nas clulas musculares lisas das arterolas e dos micitos, minimizam a atividade adrenrgica e atenuam a atividade do SRAA. Em vista dessas caractersticas bioqumicas, paralelamente sua ao vasodilatadora, possuem condies para desencadear a reverso da hi pertrofia.59 O tratamento com inibidores da ECA promove a regresso da hipertrofia com modificaes dos componentes tanto miocitrio quanto no-miocitrio, promovendo reduo do componente colgeno.60
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Diversas outras drogas esto arroladas como redutoras da massa cardaca hipertrofiada. Os antagonistas centrais e perifricos das catecolaminas como a alfa-metildopa, a reserpina e os beta-bloqueadores se mostraram eficazes em reduzir a massa cardaca. No caso particular da alfa-metildopa, verificou-se em estudos experimentais reduo da massa miocrdica sem reduo da PA.61 No existe porm na atualidade ainda um consenso sobre qual das drogas anti-hipertensivas reduz em maior intensidade a massa cardaca no corao hipertrofiado. Em uma metanlise de 109 estudos realizados at 1990, Dahlf et al., investigando os quatro medicamentos anti-hipertensivos mais utilizados na clnica diria (diurticos, bloquea dores beta-adrenrgicos, antagonistas dos canais de clcio e IECAS) verificaram graus distintos de regresso e que um IECA, o enalapril, apresentava mais efeito na reverso.62 Porm em 1993 um outro estudo (TOMHS), dessa vez prospectivo, que durou 4 anos, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo, comparou seis intervenes teraputicas no tratamento da hipertenso arterial. No encontrou diferenas significativas quanto a reduo das cifras tensionais e aos nveis de lipdios plasmticos. Contudo, o grupo que recebeu clortalidona, um diurtico, foi o que apresentou maior reduo da massa ventricular esquerda, mesmo quando comparado ao enalapril, sendo a diferena significativa63. Essa comparao porm passvel de crticas, visto que as doses de enalapril utilizadas no estudo TOMHS foram iguais ou inferiores a 5 mg. A ltima metanlise de 80 estudos realizada por Klingheil et al. em 2003 verificou que os bloqueadores dos receptores da angiotensina II eram os medicamentos mais eficazes em reduzir a massa do VE, ficando os diurticos e os beta-bloqueadores atrs dos IECAs e dos antagonistas dos canais de clcio.64 Desta forma, no existe ainda um consenso sobre qual das drogas anti-hipertensivas re Todos os direitos reservados a Editora Atheneu Ltda.

duz em maior intensidade a massa do corao hipertrofiado. Porm, j existem evidncias de que a reverso da hipertrofia leva o paciente a um risco menor, sendo sensatas a preveno e, no objetivo do tratamento da hipertenso arterial, a ateno a esse outro fator de risco coadjuvante e independente que age adversamente no paciente com hipertenso arterial.

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