Hemoglobin Op at I As

30/04/12
Hemoglobinopatias
Manifestaes clnicas da doena falciform e e tratam ento especfico Autor: Flvio Augusto Naoum Introduo A clnica da doena das clulas falciformes, notadamente da anemia falciforme, muito varivel pois depende de fatores genticos, sociais, culturais e ambientais, principalmente. Nos ltimos anos as expectativas com relao morbidade e mortalidade da doena falciforme modificaram-se significativamente, em parte devido maior preciso e precocidade no diagnstico, e tambm pelo crescente volume de novos conhecimentos sobre a doena. A outra parte se deve gradual sensibilidade dos rgos de sade pblica em nosso pas, motivado especialmente por movimentos sociais relacionados populao negra e s associaes de portadores da falcemia. Apesar de todo o progresso que ocorreu nos ltimos anos, o prognstico do paciente com a doena falciforme permanece difcil de ser entendido devido grande diversidade de manifestaes clnicas, das variveis que ocorrem entre diferentes faixas etrias, das condies scio-econmicas, e do pronto atendimento. No Brasil, os pacientes com doena falciforme tambm padecem dessa expressiva heterogeneidade de patologias provenientes da falcizao. Um dos primeiros trabalhos mais representativos sobre a histria natural da anemia falciforme foi realizado em 1981 por Mara Hutz em pesquisa de pronturios de 409 pacientes com anemia falciforme cadastrados no Instituto de Hematologia Artur Siqueira Cavalcanti (atual HEMORIO) da cidade do Rio de Janeiro, de onde extramos as principais manifestaes clnicas expostas na tabela 6.8. importante destacar que passados quase 30 anos muitas das informaes relatadas, incluindo suas prevalncias, mudaram. Essas mudanas ocorreram por duas razes principais: a primeira, pelo mrito de um trabalho de tal envergadura para aquela poca, que mostrou o perfil do doente falcmico e sensibilizou a comunidade cientfica para direcionar suas atenes a um problema de grande importncia mdica; a segunda, ocorreu pela significativa formao de profissionais das reas mdica e laboratorial que direcionaram seus estudos e estabeleceram critrios para o diagnstico e conduta do paciente falcmico. Esses fatos realmente causaram mudanas em todos os aspectos, e essas mudanas certamente foram notveis. A seguir, apresentamos detalhadamente as manifestaes clnicas mais comuns na doena falciforme e seus respectivos tratamentos.
Tabela 6.8 Principais manifestaes clnicas por faixa etria obtidas de 409 pacientes (200 homens e 209 mulheres) da regio metropolitana do Rio de Janeiro (Prof. Mara Hutz, 1981). FAIXA ETRIA Manifestaes Clinicas Palidez Ictercia Colelitase Hepatomegalia Esplenomegalia lceras de perna Artralgias 1 5% 91,8 46,9 75,5 36,7 2,0 44,9 6 10% 92,0 61,4 2,3 59,1 22,7 3,4 51,1 11 15% 92,8 78,3 7,2 76,8 7,2 7,2 49,3 16 20% 93,2 88,0 12,0 64,0 2,7 20,0 52,0 > 20% 88,1 83,2 22,5 64,0 3,0 49,0 63,4
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Epistaxes Priapismo (*) Acidente vascular cerebral Sndrome torxica aguda Turricefalia Gnatopatia
6,1 1,0 2,0
14,8 1,1 4,7 5,7 2,3
17,4 2,9 1,4 2,9 11,6 5,8
16,0 3,1 5,3 5,3 8,0
14,8 2,1 0,5 6,6 4,9 2,0
(*) Para o clculo da freqncia foram utilizados, naturalmente, apenas os homens.
Crises dolorosas As crises dolorosas constituem a principal causa de morbidade e hospitalizao na doena falciforme. Podem ocorrer isoladamente ou no curso de complicaes crnicas e, por vezes, devido a sua alta frequncia, so equivocadamente rotuladas como dor crnica. Caracterizam-se pela grande variabilidade na apresentao clnica entre os pacientes e no mesmo indivduo ao logo do curso da doena. Em geral so episdios auto-limitados, com ampla variao de intensidade e durao, que acometem principalmente regio lombar, ossos longos e articulaes. No entanto, outros locais como trax, face, abdome e pelve podem ser envolvidos. H que se destacar tambm a influncia negativa das crises de dor no desempenho escolar e profissional dos doentes, relaes sociais e conjugais, alm do custo financeiro envolvendo a assistncia mdica. Grande parte da dor gerada nos episdios agudos nociceptiva (transmitida por receptores da dor, os nociceptores) e resulta de estmulos somticos ou viscerais. A dor somtica mais comum, geralmente intensa, localizada e lancinante, envolve inicialmente estruturas profundas como peristeo, medula ssea, articulaes, msculos, tendes, ligamentos e artrias. Esta modalidade de dor, que pode ser focal ou referida, transmitida por meio de fibras nervosas mielinizadas de conduo rpida, principalmente fibras A d, as quais tem um limiar mais alto e por isso precisam de um estmulo forte, geralmente mecnico. A maioria destas fibras termina na lmina I do corno dorsal da medula espinhal. A dor visceral est relacionada ao bao, fgado, pulmes, e outros rgos; geralmente vaga, mal localizada, difusa, continuada, e freqentemente associada a nuseas, vmitos e sudorese. Esta modalidade mediada por fibras no-mielinizadas de conduo lenta, as fibras C, que podem transmitir estmulos mecnicos, trmicos e qumicos, e so ativadas por inflamao, isquemia ou distenso. Estas fibras tambm entram na medula espinhal pelo corno dorsal, e terminam na lmina II. A crise lgica definida como grave quando da necessidade de assistncia mdica e analgesia parenteral com opiides durando pelo menos quatro horas. A ocorrncia de trs ou mais destas crises no doente ao longo de um ano denota doena falciforme de evoluo grave. Platt e cols. realizaram estudo multicntrico e prospectivo para determinar a apresentao das crises dolorosas em 3578 pacientes com doena falciforme. Os indivduos com anemia falciforme (SS) e Sb 0 talassemia foram mais freqentemente acometidos, apresentando o dobro do nmero de crises que ocorreram na hemoglobinopatia SC e Sb + - talassemia. A variabilidade na incidncia foi grande, e pde ser apreciada na anemia falciforme, onde 40% dos pacientes no apresentaram dor ao passo que 5% evoluram com 3 a 10 crises ao ano, e responderam por um tero do todas as crises observadas neste grupo. As crises dolorosas foram mais comuns na terceira e quarta dcadas de vida, e a mortalidade foi maior nos adultos que pertenciam a esta faixa etria e evoluram com 3 ou mais crises ao ano. Tambm foi observado que a frequncia dos episdios variou diretamente com o valor hematcrito, provavelmente pela sua influncia na viscosidade sangnea, e inversamente com a concentrao de Hb Fetal (Hb F). Hapltipos diferentes tambm tm sido implicados no quadro clnico do doente, por exemplo, pacientes com hapltipo do tipo Senegal parecem ter melhor evoluo em relao queles com hapltipo do tipo Bantu. Alm do episdio agudo, adultos com doena falciforme podem evoluir com dor crnica acompanhando quadro de lceras de membros inferiores ou necrose avascular dos ossos
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(estes assuntos sero discutidos em outros tpicos). A investigao diagnstica do doente com dor deve abranger histria clnica com caracterizao detalhada da dor (localizao, intensidade, frequncia, fatores predisponentes, sintomatologia associada, episdios e tratamentos prvios), exame fsico, avaliao laboratorial e de imagem para definir a causa da dor e excluir outras possibilidades no relacionadas diretamente com a doena falciforme (DF). Radiografias dos locais envolvidos e avaliao mais especfica com ressonncia magntica podem auxiliar no diagnstico de infarto medular e necrose avascular. O mecanismo pelo qual a dor se desenvolve e percebida ainda no est completamente elucidado. Na DF a crise lgica gerada pela ocluso microvascular e isquemia tecidual. Entre os fatores desencadeantes mais importantes esto a desidratao, hipxia, infeco e acidose. Outras situaes tambm podem precipitar o aparecimento das crises, como a mudana brusca de temperatura e o estresse emocional. Todavia, na maior parte dos casos, os episdios so imprevisveis e no se consegue identificar nenhum fator predisponente. A ocluso microvascular acarreta leso tecidual e esta, por sua vez, desencadeia uma resposta inflamatria com conseqente liberao de citoquinas (interleucina-1) e outros mediadores inflamatrios. A interleucina-1 um pirgeno endgeno com a capacidade da ativar o gene da ciclo-oxigenase para a produo de prostaglandina E2 e I2, as quais sintetizam terminaes nervosas e facilitam a transmisso do estmulo doloroso ao crtex cerebral atravs da medula espinhal e do tlamo. Outros mediadores como bradicinina, histamina, K+ e H+ ativam as fibras nervosas aferentes nociceptivas provocando a resposta dolorosa. Alm disso, os nociceptores ativados liberam substncia P, que tambm facilita a propagao do estmulo doloroso e, juntamente com a bradicinina, causa vasodilatao e extravazamento de lquidos resultando em edema e dor local. Inibidores da dor como serotonina, encefalina, b -endorfina e dinorfina tambm interferem na percepo do estmulo doloroso. Deste modo, a intensidade da dor que o paciente sente dependente da extenso da leso e do equilbrio entre seus ativadores e inibidores (figura 6.36).
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Figura 6.36 Esquema caracterizando os principais fatores que causam as crises dolorosas.
Esta complexidade de fatores envolvendo o desenvolvimento e a sensao do estmulo doloroso responsvel pela grande variabilidade na apresentao das crises dolorosas observadas na doena falciforme. Alm disso, a resposta inflamatria deflagrada pela leso tecidual tambm leva ao aumento da atividade do sistema simptico com conseqente aumento da isquemia tecidual, criando um ciclo vicioso da dor.
Tratam ento Via de regra, a conduta a ser tomada frente a um paciente com crise dolorosa representa um problema tanto do ponto de vista do mdico quanto do paciente, e depende da experincia prvia em relao ao uso de analgsicos, enfoque psicolgico, empatia e confiana entre mdico, paciente e familiares, estrutura e disponibilidade dos servios de atendimento, alm de orientaes teraputicas e preventivas levando em considerao as condies econmicas, sociais e culturais do paciente. Freqentemente o portador de doena falciforme com dor atendido nos servios de emergncia, onde a equipe mdica e de enfermagem no esto familiarizados com o tratamento adequado da dor, e deixam de priorizar a queixa do doente, relevando a real dimenso do quadro doloroso. Este comportamento, por sua vez, aumenta a angstia do paciente que conviveu por toda a vida com episdios dolorosos intensos e imprevisveis acompanhados pelo medo da morte , e reduz suas expectativas em relao ao tratamento, tornando o controle da dor cada vez mais difcil. A situao ainda pior nos pases pobres e em desenvolvimento, como no c ontinente africano, onde a falta de
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recursos e medicaes para o tratamento eficaz da dor, infra-estrutura deficiente para o atendimento do doente, e profissionais de sade pouco qualificados, contribuem para maior morbidade e mortalidade decorrentes desta complicao. O tratamento analgsico freqentemente envolve o uso de medicaes diferentes, mas com aes sinrgicas. Assim comum a associao de drogas no-opiides, como os antiinflamatrios no esteroidais (AINE) que agem localmente bloqueando o processo inflamatrio, opiides, os quais tem ao no sistema nervoso central, e ainda drogas adjuvantes, como anti-histamnicos e benzodiazepnicos (tabela 6.9).
Tabela 29 Grupos de drogas utilizadas no tratamento da crise dolorosa. Analgsicos no-opiides Acetaminofen AINE Ibuprofeno Naproxeno Analgsicos opiides Agonistas opiides fracos Codena Oxicodona Dihidrocodena e hidrocodona Agonistas opiides fortes Morfina Hidromorfona Meperidina Oximorfona Levorfanol Fentanil Metadona Adjuvantes Anti-histamnicos Anti-depressivos Benzodiazepnicos Fenotiazinas Anti-emticos Laxativos
Crises dolorosas de leve a moderada intensidade so geralmente tratadas ambulatorialmente com analgsicos no-opiides orais e, quando necessrio, em associao com opiides fracos. Nos episdios graves os pacientes devem ser internados, recebendo preferencialmente uma abordagem multidisciplinar, e tratados de forma intensiva com opiides. A escolha do opiide e sua via de administrao devem ser individualizadas, com especial ateno a esquemas bem sucedidos previamente usados pelo paciente. Entretanto o medo por parte do pronto-socorrista em relao aos efeitos colaterais como sedao e depresso respiratria, juntamente com a suspeita de dependncia qumica pela droga, faz com que grande parte dos pacientes receba subdoses desta medicao em intervalos de tempo inadequados, prejudicando o alvio do quadro doloroso. Pacientes com doena falciforme so raramente dependentes qumicos, todavia, o uso freqente de opiides resulta em tolerncia medicamentosa com a necessidade de doses cada vez maiores para se obter mesmo grau de analgesia. O problema da tolerncia pode ser amenizado pela educao do paciente quanto utilizao domiciliar criteriosa do opiide, e usando-o em doses e intervalos adequados quando for indicado. Uma seqncia recomendvel para o tratamento do paciente com dor pode ser apreciada na tabela 6.10.
Tabela 6.10 Tratamento das crises dolorosas.

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Tratar a causa da crise (caso possa ser identificada) Iniciar analgesia prontamente Hidratao vigorosa com 3 a 4 litros/dia em pacientes adultos (via oral se possvel, intravenoso se necessrio) Tratar crises dolorosas agudas e graves da seguinte forma: 1. Administrar morfina, meperidina ou hidromorfone parenteral, em doses cheias, com intervalo de 2 a 4 horas. Checar a dor freqentemente. 2. No especificar tratamento "se necessrio". 3. Considerar a associao de drogas como hidroxizine, difenidramina, prometazina, ou anti-inflamatrio no esteroidal. 4. Considerar a analgesia paciente-controlada, caso sejam necessrias doses mais freqentes. Usar escalas de dor (escala anloga, 0 [ausente] at 10 [insuportvel] para guiar a eficcia do tratamento e determinar as doses. Tratar crises dolorosas agudas e graves da seguinte forma: 1. Usar adesivos de fentanil para dor moderada a grave prolongada. 2. Usar acetaminofen com codena para dor leve a moderada, sem necessidade de atendimento mdico. 3. Administrar anti-inflamatrio no esteroidal para a dor de osteonecrose, quando no houver contra-indicao de seu uso por insuficincia renal ou heptica.
Preventivamente, bons resultados so obtidos com a utilizao de hidroxiuria, uma droga capaz de elevar a concentrao de HbF no eritrcito, inibindo a polimerizao e conseqentemente a falcizao eritrocitria. Este tratamento indicado para os pacientes com anemia falciforme ou Sb-talassemia com trs ou mais crises dolorosas graves ao ano, e reduz pela metade a incidncia destas crises e de hospitalizaes. O principal efeito colateral mielotoxicidade, o que justifica cautela na dose prescrita e acompanhamento mdico e laboratorial em intervalos de tempo menores. A eficcia desta droga em pacientes com hemoglobinopatia SC ainda no est totalmente estabelecida. O tratamento no farmacolgico dos doentes inclui mudanas nos fatores ocupacionais, sociais e comportamentais que predispem a ocorrncia da crise lgica. Fisioterapia e terapia ocupacional so mtodos capazes de melhorar a performance do doente e prevenir o desenvolvimento de complicaes que causam dor crnica na doena falciforme. Muitos pacientes tambm se beneficiam de acompanhamento psicolgico e discusso em grupo.
Sndrom e torcica aguda A sndrome torcica aguda (STA) uma complicao comum, de apresentao varivel entre os pacientes, e constitui atualmente a maior causa de morte e a segunda maior causa de hospitalizao nos indivduos com doena falciforme, nos pases desenvolvidos. mais freqente nas formas graves da doena, como na anemia falciforme (ocorrendo em cerca de um tero destes doentes) e na Sb 0 - talassemia. A STA definida pela presena de febre, sintomas respiratrios (tosse, dor torcica e dispnia) e infiltrados pulmonares na radiografia de trax. Esta definio, apesar de abrangente, til para caracterizar uma sndrome grave muitas vezes negligenciada pelo socorrista, e que demanda cuidados especficos ao paciente com doena falciforme que se apresenta com sintomas respiratrios ou os desenvolve no curso de outra complicao, como crise dolorosa, e no ps-operatrio. Os estudos de Vichinsky e cols. ofereceram contribuio valiosa para o entendimento da STA em relao sua apresentao clinica e evoluo, bem como na elucidao de suas causas. Nas crianas a incidncia da sndrome maior, principalmente naquelas entre 2 a 4 anos de idade. Os sintomas mais comuns nesta faixa etria so febre e tosse, raramente apresentam dor torcica, e os locais mais acometidos so os lobos superiores pulmonares.
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A STA na infncia tem evoluo mais branda, com menos necessidade transfusional, menor tempo de hospitalizao e mortalidade, e est mais associada infeco, com bacteremia acompanhando 14% dos episdios nas crianas com menos de 2 anos de idade, nas quais os germes mais freqentemente identificados so Streptococcus pneumoniae e Haemofilus influenzae. Foi tambm observada variao sazonal na incidncia desta complicao que foi maior nos meses de inverno, coincidindo com a poca de maior ocorrncia de infeces nas crianas, principalmente de vias areas superiores. No adulto, os sintomas mais freqentes so dispnia, calafrios e dor torcica importante, sendo que 18% desta populao cursa com hipxia. O acometimento pulmonar geralmente multilobar e cerca de 50% dos episdios so precedidos ou acompanhados por crises dolorosas, o que refora a hiptese de um maior componente vaso-oclusivo com embolia gordurosa no desenvolvimento da sndrome nestes casos. A frequncia da STA no adulto menor, no entanto, a evoluo mais grave e comprovada pela mortalidade que quatro vezes maior em relao quela observada na infncia. Manifestaes neurolgicas ocorrem em 22% dos doentes e cerca de metade destes evoluem com insuficincia respiratria. Em 82% dos pacientes que tm STA o episdio nico, e um tero deles apresentam exame fsico e ausculta pulmonar normal apresentao. As alteraes laboratoriais freqentemente associadas ao quadro incluem queda do valor basal de hemoglobina e aumento do nmero de leuccitos. O tempo mdio de internao dos doentes varia de 7 a 10 dias e cerca de 13% dos internados necessitam de ventilao mecnica (81% destes se recuperam). Alguns fatores tm sido implicados ao maior tempo de hospitalizao, so eles: idade avanada, crise dolorosa nos membros apresentao, febre, plaquetopenia, alterao radiolgica extensa, terapia transfusional e insuficincia respiratria. O desenvolvimento desta complicao no ps-operatrio est relacionado diminuio da oxigenao e distrbio de ventilao-perfuso resultantes do procedimento anestsico, com aumento do risco de infarto pulmonar ou infeco. As causas da STA, at ento pouco esclarecidas, comearam a ser melhor estudadas nos ltimos anos. Provavelmente a etiologia do evento multifatorial, envolvendo infarto e infeco pulmonar, atelectasias secundrias a infarto de costelas e respirao superficial por dor, embolia pulmonar (tromboembolia ou embolia gordurosa) e trombose microvascular in situ devido aderncia dos eritrcitos ao endotlio (figura 6.37). O emprego do lavado bronco-alveolar para estudo etiolgico de grande valia na identificao de possveis germes causadores das infeces que acompanham ou desencadeiam a STA e na confirmao de embolia gordurosa pelo achado de macrfagos carregados de gordura no material. Com este mtodo, possvel especificar a causa em 40% dos casos (30% infeco e 10% embolia gordurosa). Alm do pneumococo e H.Influenzae, outros agentes freqentemente identificados so Clamdia pneumoniae e Micoplasma pneumoniae, seguidos por vrus sincicial respiratrio e, em pequena frao dos pacientes, parvovrus B19. Recentemente, altas concentraes de fosfolipase A2 foram encontradas em indivduos com STA; esta enzima degrada a gordura embolizada e libera cidos graxos livres que causam leses no parnquima pulmonar. Este fato sugere que a elevao da fosfolipase A2 est relacionada ocorrncia de STA decorrente de embolia gordurosa.
Figura 6.37 - Infartos sseos em arcos costais.
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Portanto, a abordagem diagnstica inicial dos pacientes para STA deve ser realizada com radiografia de trax, hemocultura e cultura de secrees respiratrias (preferencialmente lavado bronco-alveolar), gasometria, hemograma completo, cintilografia pulmonar de ventilao-perfuso (nos pacientes sintomticos, mas com radiografia de trax normal), e excluso de trombose de membros inferiores. Com relao fisiopatologia da STA, preciso entender o comportamento do eritrcito falciforme no microambiente pulmonar bem como a influncia de fatores agravantes decorrentes do comprometimento sistmico pela doena falciforme. Os eritrcitos que chegam circulao pulmonar esto desoxigenados e provavelmente contendo polmeros de HbS. Assim, qualquer doena pulmonar ou estado hipoventilatrio que provoque hipxia, deflagra a polimerizao intracelular e a falcizao eritrocitria, contribuindo para o fenmeno vaso-oclusivo. Em condies normais, a microvasculatura pulmonar tem a caracterstica de reagir situaes de hipxia com vasoconstrio para sustentar a relao ventilao-perfuso (V/Q) e manter a oxigenao no pulmo. Entretanto, na doena falciforme, tanto a hipxia quanto a vasoconstrio favorecem no s a polimerizao da HbS como tambm diminuem a velocidade de trnsito capilar dos eritrcitos e aumentam sua adeso ao endotlio. O aumento da adeso endotelial resulta do aumento na sntese da molcula de adeso VCAM1 e da diminuio da produo do seu inibidor, o xido ntrico (NOx ). Participam do mecanismo de adeso os receptores eritrocitrios (CD36 e a 4 b 1 integrina), os receptores endoteliais (CD36, a V b 3 integrina, glicoproteina Ib-IX-V e VCAM-1) e ligantes presentes no plasma (trombospondina e fator de von Willebrandt). Por outro lado, na vigncia de anemia, a vasoconstrio pulmonar secundria hipxia no ocorre adequadamente em virtude do acmulo de xido ntrico, apesar de sua baixa produo, resultante da sua diminuta captao pelos poucos eritrcitos circulantes. Esta condio promove o desequilbrio da relao V/Q, o qual agravado pelas atelectasias decorrentes de infartos costais e vertebrais que aumentam as reas de shunt, ou seja, regies perfundidas mas no ventiladas no pulmo. Com isso, h menos oxigenao, maior dessaturao da hemoglobina e hipxia, formando o ciclo vicioso que envolve a STA (figura 6.38).
NOx -xido ntrico; FA 2-fosfolipase A2, MO: medula ssea Figura 6.38 Fisiopatologia da Sndrome Torcica Aguda.
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Tratam ento O tratamento da STA abrangente e enfoca os vrios aspectos envolvidos na patognese da doena. Inicialmente, nos pacientes com dor torcica, recomenda-se analgesia adequada com emprego de opiides, o suficiente para evitar respirao superficial e conseqentes atelectasias, porm com cautela pelo risco de depresso respiratria provocada por estas drogas. O emprego da espirometria, preventivamente, tem se mostrado muito eficaz na melhora do padro respiratrio dos pacientes, podendo at mesmo evitar o desenvolvimento da STA. Do mesmo modo, o tratamento intensivo com broncodilatadores traz bons resultados. A hidratao deve ser cuidadosa para evitar congesto e edema pulmonar, e no deve exceder o total de perdas e manuteno dos lquidos corporais. Oxigenoterapia til nos pacientes com hipxia, e estes devem receber monitorizao freqente e assistncia ventilatria adequada em unidade de terapia intensiva quando no houver resposta. Mesmo que infeco no seja documentada na maioria dos casos, a antibioticoterapia endovenosa geralmente instituda, principalmente na vigncia de febre, e o esquema proposto deve conter antibitico da classe dos macroldeos para cobertura das infeces causadas por Clamydia e Mycoplasma. A terapia transfusional tem por objetivo aumentar o valor da hemoglobina e reduzir a concentrao da HbS. Tanto a transfuso simples como a ex-sangneo transfuso, para pacientes com hematcrito superior a 30%, esto indicadas quando h piora do padro respiratrio e hipxia (PaO2<70mmHg em ar ambiente ou queda de 10% do valor basal em pacientes com hipoxemia crnica) e so teis para evitar a progresso da STA e insuficincia respiratria, principalmente se administradas precocemente. Cuidados devem ser tomados em relao a situaes que atrasam a indicao transfusional nesses doentes como confuso mental atribuda ao uso de narcticos, edema pulmonar resultante de excesso de hidratao, mudanas freqentes no antibitico na falta de resposta clnica, quando na verdade todos estes sinais podem ser indcios da progresso da STA. Outras modalidades teraputicas foram recentemente estudadas e podem beneficiar estes doentes. Dentre estas, o tratamento com hidroxiuria mostrou eficcia em diminuir a frequncia dos episdios de STA. O uso de dexametasona (0,3mg/Kg a cada 12h no total de 4 doses) reduziu o tempo de hospitalizao, durao da febre, necessidade transfusional e dose dos opiides. Estudos experimentais utilizando a inalao de xido ntrico no tratamento da STA evidenciaram reduo na presso da artria pulmonar, melhora da relao ventilao-perfuso e da oxigenao pulmonar; no entanto, estudos controlados sero necessrios para estabelecer o papel do xido ntrico inalatrio na STA.
Acidente vascular cerebral O AVC uma complicao catastrfica da doena falciforme, e uma das maiores causas de morte em crianas e adultos. Ohene-Frempong e cols.(1998) realizaram um estudo prospectivo e multicntrico com 4.082 pacientes e observaram que prevalncia desta complicao na doena falciforme foi de 3,7%, sendo o maior ndice encontrado nos pacientes com HbSS (4,0%), seguido pela Sb 0-talassemia (2,4%), Sb +- talassemia (1,3%) e Hb SC (0,8%). No houve diferena entre os sexos masculino e feminino, quanto prevalncia. A incidncia documentada foi de 0,46 por 100 pacientes/ano na doena falciforme. Nos pacientes com HbSS a incidncia situou-se em torno de 0,61 por 100 pacientes/ano, sendo mais freqente nos indivduos com 1 a 9 anos de idade (0,84 por 100 pacientes/ano). Mais da metade dos AVCs so isqumicos (55%), seguido pelos hemorrgicos (cerca de 35%) e pelos acidentes isqumicos transitrios (AIT 10%). O AVC isqumico mais freqente em pacientes com menos de 20 anos de idade, e o hemorrgico responsvel por alta taxa de mortalidade (24% nas 2 primeiras semanas aps o evento) - tem sua maior incidncia dos 20 aos 29 anos de idade. Os pacientes com doena falciforme que apresentam um episdio de AVC, tm um alto ndice de recorrncia, a qual pode ser diminuda, mas no abolida, com um programa de transfuso crnica. Cerca de dois teros das crianas com AVC isqumico (AVCI), que
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no so transfundidas, podem apresentar um novo episdio dentro de trs anos. Os fatores de risco relatados para AVCI so AIT prvio (principalmente), baixo valor de hemoglobina, episdio recente de STA, alta frequncia de STA e presso arterial sistlica elevada. O AVC hemorrgico (AVCH) est associado com baixo valor de hemoglobina e alto nmero de leuccitos. O efeito da concomitncia da talassemia alfa na incidncia do AVC na doena falciforme controverso, mas provvel que haja proteo em relao ocorrncia do AVC, possivelmente devido melhora do valor da hemoglobina. Esta complicao na doena falciforme acomete tanto vasos de pequeno quanto os de grande calibre. Infartos nas zonas marginais das artrias sugerem perda de vasos distais menores. Artrias maiores como as do polgono de Willis, cartidas internas e do sistema vrtebro-basilar geralmente se apresentam com estenose e ocluso. Como conseqncia da ocluso dos vasos intracranianos maiores, h formao de uma massa composta de pequenos vasos sangneos friveis, o chamado padro moya-moya, freqentemente observado nos pacientes com doena falciforme. Microscopicamente, a vasculopatia caracterizada por hiperplasia da camada ntima com ocluso da luz do vaso, alm de fragmentao e duplicao da camada elstica. Alguns vasos, principalmente no polgono de Willis, formam aneurismas, que podem se romper e provocar hemorragia. O AVC hemorrgico tambm pode ser o resultado da ruptura dos vasos moya-moya. A hemorragia, quando ocorre, geralmente subaracnide, mas hemorragia intra-ventricular e parenquimatosa tambm so observadas em alguns casos. A fisiopatologia do AVC na doena falciforme pouco conhecida, e a sua etiologia provavelmente multifatorial. Ao contrrio de outros leitos vasculares, a ocluso com conseqente infarto no AVC parece ocorrer mais freqentemente nos vasos cerebrais maiores (principalmente artria cerebral mdia e cartida interna) do que na microvasculatura. Em adio falcizao do eritrcito, outros fatores ou mecanismos patognicos so provavelmente operantes no subgrupo de pacientes com doena falciforme que desenvolvem AVC. possvel a existncia de um estado hipercoagulvel nos doentes falciformes. A hiperhomocisteinemia est associada ao o risco de doena cerebrovascular e outros problemas vasculares na populao geral. Houston e cols. estudaram 100 pacientes com doena falciforme, incluindo 16 com AVC, e observaram que os nveis de homocistena estavam correlacionados com a ocorrncia de AVC, onde os pacientes com nveis de homocistena acima da mdia tiveram probabilidade 3,5 vezes maior de terem desenvolvido AVC. O mecanismo pelo qual a homocistena aumenta o risco de doena vascular desconhecido, mas tm-se demonstrado que ela inibe a expresso da trombomodulina, uma glicoprotena anticoagulante que age como cofator da trombina, ativando a protena C. Esta reduo na atividade da protena C poderia predispor estes pacientes trombose. Alm disso, Khanduri e cols. identificaram baixos valores de protena C na doena falciforme, e uma diminuio significante desses valores no grupo de doentes que tiveram AVC. Deste modo, pode-se sugerir que um screening para trombofilia poca do diagnstico ajudaria a identificar crianas com risco de desenvolverem AVC e que estudos devem ser desenvolvidos no sentido de determinar a importncia da terapia com anticoagulantes em baixa dose na doena falciforme com AVC. Alm da adeso aumentada dos eritrcitos falcizados ao endotlio vascular, a regulao anormal do tnus vasomotor tambm contribui para a vaso-ocluso, incluindo AVC, nos pacientes com doena falciforme. O xido ntrico (NOx ) um importante regulador do tnus vascular normal, adeso celular, e trombose. Deste modo, French II e cols. estudaram a adeso de eritrcitos-SS e do NOx na microvasculatura cerebral de ratos, observando que os eritrcitos-SS tm maior adeso microvasculatura cerebral em relao ao grupo controle, e que a combinao da inibio da sntese de NOx e infuso de eritrcitos falciformes predispuseram interrupo do fluxo sangneo cerebral e morte. Alm disso, tm-se demonstrado que os nveis de NOx podem estar diminudos localmente ou sistemicamente na doena falciforme, e recentemente, que leuccitos de pacientes com doena falciforme liberam grande quantidade de on superxido, um conhecido carreador do NOx . Estes estudos apontam um potencial teraputico para o tratamento dos pacientes com doena falciforme com NOx . O quadro clnico inicial semelhante ao da populao geral e caracteriza-se por
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hemiparesia aguda, afasia ou convulses nos AVCs isqumicos, e cefalia intensa nos episdios hemorrgicos. Hemiparesia residual crnica, retardo mental e episdios convulsivos de difcil controle constituem seqelas habituais. O diagnstico diferencial de AVC frente a um paciente com sintomas neurolgicos inclui encefalopatia, hipertenso intra-craniana, trauma craniano, meningite, distrbio metablico, neuropatia perifrica, entre outros. H vrios mtodos de imagem disponveis para o estudo do ACV na doena falciforme. Tcnicas como angiografia e angiorressonncia so utilizadas para detectar doena vascular, sendo este ltimo um procedimento no invasivo com boa sensibilidade em relao angiografia standard. Tomografia computadorizada e ressonncia magntica so usadas para identificar infartos e leses isqumicas. O ultrassom Doppler transcraniano um mtodo que analisa a velocidade do fluxo sangneo cerebral e, recentemente, vem se mostrando de grande valia na identificao de pacientes com alto risco de desenvolver AVC possibilitando, portanto, que estes indivduos recebam tratamento preventivo. Reserva-se o termo infarto silencioso aos casos onde se detecta infarto do tecido cerebral nos exames de imagem, mas sem evidncia de sintomas neurolgicos. Todavia, crianas classificadas como portadoras de infarto silencioso apresentaram resultados inferiores em estudos neuropsicomtricos e dficits neurocognitivos quando comparadas a crianas com ressonncia magntica cerebral normal. Alm disso, esta condio est relacionada a maior risco de ocorrncia de AVC e maior extenso do acometimento neurolgico.
Tratam ento O paciente com doena falciforme que evolui com AVC deve ser abordado em dois momentos diferentes. Inicialmente trata-se o episdio agudo e, a seguir, o doente direcionado a um tratamento longo prazo com regime de transfuso crnica, que embora eficiente, apresenta controvrsias quanto a sua durao. No episdio agudo, deve-se descartar fenmeno hemorrgico, estabilizar os sinais vitais do paciente, instituir hidratao com cautela e realizar transfuso sangnea. O mtodo transfusional mais aconselhvel nesta fase a ex-sangneo transfuso (manual ou automatizada), pois ela ao mesmo tempo eleva o valor da hemoglobina total melhorando a oxigenao e perfuso tecidual, evita hiperviscosidade e reduz a concentrao de HbS. Dada a alta taxa de recorrncia aps o primeiro episdio de AVC, faz-se necessrio a instituio de uma terapia longo prazo com finalidade preventiva. A estratgia mais eficiente no AVC isqumico em crianas a terapia transfusional crnica. O objetivo deste tratamento manter a HbS abaixo de 30% nos primeiros 3 anos aps o episdio isqumico. Para tanto, necessrio que o paciente receba transfuses sangneas regulares em mdia 1 vez por ms. Aps 3 anos, tolera-se manter a concentrao da HbS abaixo de 50% se o paciente apresenta-se estvel do ponto de vista neurolgico. Nas crianas, a terapia transfusional crnica reduz a taxa de recorrncia do AVC para menos de 10%. Em adultos este tratamento ainda no foi aplicado de forma regular, e sua eficcia permanece incerta nos episdios hemorrgicos. A durao da terapia transfusional crnica no est estabelecida. Tentativas de descontinuar o tratamento apresentaram resultados conflitantes, com recorrncias ocorrendo em pacientes que descontinuaram o tratamento aps 10 anos de transfuses regulares, e outros doentes evoluindo sem novas complicaes neurolgicas com interrupo aps 6 anos de tratamento transfusional (tabela 6.11).
Tabela 6.11 Evoluo de pacientes com doena falciforme e antecedente de AVC, aps interrupo do tratamento transfusional. Nm ero de pacientes 10* 09** *Wang e cols; 1991;
Mdiaem anos de transfuso 9,5anos 6,3 anos
Recorrncia n(%) 50% 0
Mdia em m eses de recorrncia 7meses --
Mdia em anos de acom panham ento 1,5 anos 9anos
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**Rana e cols; 1997.
No entanto, a melhor opo continua sendo o regime transfusional crnico prolongado e por tempo indeterminado, devido menor probabilidade de recorrncia nesta terapia. Devese ressaltar que apesar das vantagens em relao ao comprometimento neurolgico, este programa transfusional longo prazo acompanhado pelos riscos de aloimunizao, infeces e sobrecarga de ferro (hemossiderose), que dependendo da intensidade com que ocorrem, podem inviabilizar o tratamento transfusional. A hidroxiuria pode ser uma alternativa ao regime transfusional para prevenir a recorrncia do AVC. Ware e cols.(1999) observaram recidiva em apenas 19% dos pacientes que interromperam a terapia transfusional e iniciaram tratamento com hidroxiuria. Deste modo, a hidroxiuria parece ser uma opo para os pacientes que apresentam srias complicaes oriundas do regime transfusional crnico com necessidade de interromp-lo. Entretanto, faltam estudos maiores e controlados para afirmar o real benefcio deste tratamento alternativo. O tratamento do AVC hemorrgico varivel. Pacientes com hemorragia cerebral por ruptura de aneurisma geralmente realizam craniotomia com clipagem do aneurisma. A terapia transfusional crnica vem sendo empregada para crianas que apresentam AVC hemorrgico, mas em adultos esta prtica ainda no est estabelecida. Acidente vascular cerebral e doena cerebrovascular so indicaes para realizao de transplante de medula ssea alognico, uma modalidade teraputica cada vez mais estudada na doena falciforme. De fato, pacientes com AVC que foram transplantados com sucesso apresentam estabilizao do quadro neurolgico e a grande maioria evolui sem eventos cerebrovasculares subseqentes. A conduta no infarto silencioso no est definida, mas vrias opes podem ser consideradas, como transplante de medula ssea no-mieloablativo (mini-transplante) com objetivo de obter quimerismo misto e estabilizao clnica, terapia transfusional crnica ou hidroxiuria. No entanto, a escolha destas opes depende da realizao de estudos controlados envolvendo estes pacientes.
Preveno prim ria A nica estratgia para prevenir a ocorrncia de um primeiro AVC na doena falciforme baseada nos resultados de um estudo randomizado realizado por Adams e cols.(1998), o estudo STOP (stroke prevention trial in sickle cell anemia). O mtodo empregado para identificar as crianas com risco de desenvolver AVC foi o ultrassom Doppler transcraniano, capaz de detectar aumento na velocidade do fluxo sangneo cerebral que ocorre em associao com estenose e leses obstrutivas dos vasos e, consequentemente, denotam alto risco de acidente vascular cerebral. Foram estudadas 130 crianas com anemia falciforme (sem histria de AVC) que apresentavam alteraes no estudo de Doppler transcraniano (velocidade > 200cm/seg), submetendo 63 delas a regime transfusional para manter HbS<30%, e 67 terapia de suporte clnico. Foram observados dez eventos isqumicos e um hemorrgico no grupo de suporte clnico, e um evento isqumico no grupo submetido terapia transfusional, com uma diferena de 92% no risco de AVC. Estes dados mostram que as transfuses diminuem em grande escala o risco de um primeiro AVC nos pacientes com anemia falciforme que apresentam alteraes no estudo do Ultrassom-Doppler.
O bao na doena falciform e O bao na doena falciforme tem uma variedade de apresentaes dependendo da idade do paciente e do seu grau de doena. O ambiente de hipxia dos cordes de Billroth promove desoxigenao e, conseqentemente, falcizao dos eritrcitos nos pacientes com anemia falciforme (HbSS). As clulas falciformes so rgidas, e perdem a plasticidade para penetrar nos sinusides esplnicos. No incio da infncia, a esplenomegalia proeminente devido congesto dos cordes de
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Billroth pelos eritrcitos falcizados. Embora o bao esteja aumentado, sua funo geralmente prejudicada, levando ao aparecimento dos corpos de How ell-Jolly (incluses de fragmentos nucleares) no sangue perifrico. Infartos esplnicos dolorosos ocorrem devido a empactao das clulas falciformes na microvasculatura. Crianas na primeira infncia podem estar sujeitas a crises de seqestro em decorrncia do armazenamento (pooling) macio e sbito dos eritrcitos no bao, resultando em rpido aumento do rgo associado a citopenias e necessidade de esplenectomia. Crises aplsticas e hemolticas, geralmente associadas infeco, so outras complicaes que podem ocorrer. Cerca de 6% das crianas com anemia falciforme desenvolvem um estado de hiperesplenismo crnico, onde metade destes so precedidos por um episdio de seqestro esplnico agudo que inesperadamente no se resolve. O bao permanece aumentado (>4cm do rebordo costal esquerdo), com nveis de Hb<6,5g/dl e plaquetas<200.000/mm3. Esplenomegalia rara em adultos com doena falciforme devido progressiva atrofia causada por infartos repetidos no bao, levando fibrose do rgo. Os ndulos fibrticos so cobertos por ferro a clcio, formando os corpos de Gamna-Gandy. Nos estgios avanados, o bao tem seu tamanho reduzido e torna-se fibrtico, resultando em autoesplenectomia funcional. Entretanto, em outras situaes como na doena da HbSC e na associao da HbS com talassemia, a esplenomegalia pode persistir at a idade adulta. Na doena da HbSC, a dilatao moderada do bao est presente em cerca de 2/3 das crianas e freqentemente persiste na vida adulta. No entanto, a perfuso do bao est intacta e, como resultado, pode ocorrer infarto esplnico sintomtico e seqestro esplnico agudo em adultos, assim como em crianas. Apesar da preservao da perfuso esplnica, a funo do bao est comprometida, e esta ocorre de forma mais gradual e numa idade mais avanada do que na anemia falciforme. Crises de seqestro esplnico tambm podem ocorrer nestes pacientes, onde geralmente so brandas, auto-limitadas a no requerem tratamento com transfuso sangnea ou esplenectomia.
Seqestro esplnico O bao o primeiro rgo a sofrer com os efeitos da anemia falciforme na microvasculatura. Durante a infncia, o bao encontra-se aumentado de tamanho em 75% dos pacientes, no entanto, a partir dos 6 meses de idade inicia-se o processo de involuo que culmina na perda total da funo esplnica (asplenia funcional) em mais de 90% dos doentes no final da infncia, alm da progressiva auto-esplenectomia que ocorre com o desenvolvimento de fibrose local. Nos pacientes com HbF aumentada, o processo de atrofia esplnica mais lento e a funo esplnica preservada por mais tempo. Estes indivduos so, portanto, mais susceptveis a complicaes decorrentes da esplenomegalia como crises de seqestro, infarto esplnico, hemorragia intra-esplnica, ruptura e abscessos. O seqestro esplnico uma complicao resultante da estase aguda dos eritrcitos falciformes nos sinusides do bao, que aumenta de volume. Conseqentemente, ocorrem anemia, reticulocitose, plaquetopenia leve e hipovolemia. Este evento definido como uma queda sbita de pelo menos 20% do hematcrito basal, associada ao aumento de 2 cm ou mais do bao palpao. A maior incidncia ocorre entre 5 meses e 2 anos de idade. Os episdios esto comumente associados infeces das vias areas superiores, mas a fisiopatologia no bem esclarecida. O quadro clnico caracterizado por palidez mucocutnea de instalao sbita, acompanhada de distenso e dor abdominal pela esplenomegalia, podendo ocorrer polidipsia. A hepatomegalia, por vezes observada, no to marcante quanto a esplenomegalia. A perda de volume sangneo no bao logo leva ao choque, com taquidispnia intensa, taquicardia e astenia importante. Os episdios variam de intensidade, com predomnio das apresentaes brandas que geralmente resolvem-se espontaneamente. Entretanto, episdios graves ocorrem e podem ser fatais se no tratados rapidamente. Pacientes adultos raramente apresentam seqestro esplnico, os indivduos mais afetados so aqueles com HbSC e Hb SS/a - talassemia. Na associao com a talassemia alfa, o envolvimento do pacientes com idade mais avanada pode ser explicado pela melhor reologia eritrocitria que acompanha esta condio, com conseqente preservao da
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funo esplnica at a idade adulta.
Tratam ento Por se tratar de complicao possivelmente fatal, a crise de seqestro esplnico deve receber tratamento em carter de urgncia. A maior parte da mortalidade nos casos decorre do choque hipovolmico e no da anemia, portanto a conduta inicial consiste em reposio da volemia com administrao de expansores de volume. As transfuses de concentrados de hemcias ajudam a restaurar o volemia e a presso arterial, no entanto h que se faz-la com cautela, pois medida que o processo se reverte com o tratamento transfus ional, o bao comea a reduzir de tamanho liberando o volume sangneo que estava em seu interior, de modo que o valor da hemoglobina pstransfusional freqentemente maior do que o esperado pelo montante transfundido. Deste modo, as transfuses devem ser feitas em pequenas alquotas, o suficiente para estabelecer o equilbrio hemodinmico e, ao mesmo tempo, evitar hipervolemia. Quando a hemoglobina encontra-se abaixo de 5g/dl em vigncia de seqestro esplnico, recomendase que seja inicialmente transfundido um volume em ml/Kg igual ao valor observado da Hb. Por exemplo, se uma criana apresenta hemoglobina de 3g/dl, o volume transfusional inicial deve ser de 3ml/Kg. As transfuses subseqentes devem ser indicadas pelo quadro clnico, e a quantidade estimada com base no valor da hemoglobina aps a primeira transfuso. Pacientes que apresentam hipervolemia podem ser beneficiados pelo uso de diurticos. A conduta longo prazo para os indivduos que apresentam episdios recorrentes de seqestro esplnico ou hiperesplenismo grave inclui orientao e treinamento dos pais quanto palpao do bao da criana, terapia transfusional crnica ou esplenectomia. Em relao indicao da esplenectomia, deve-se levar em considerao a facilidade de acesso ao atendimento mdico especializado por parte do paciente e a preservao da funo esplnica. Quando h dificuldade para encontrar assistncia especializada em tempo hbil, deve-se recomendar a esplenectomia aps o primeiro episdio grave desta complicao. Nos pacientes onde o bao funcional e o acesso ao servio mdico no problemtico, pode-se postergar o procedimento com terapia transfusional at os 3 anos de idade, com o intuito de proteg-las das crises de sequestro repetidas e manter a funo esplnica no perodo de alta vulnerabilidade infeces graves. Esplenectomia parcial pode ser tambm uma alternativa nestes casos.
Crise aplstica A crise aplstica uma complicao aguda que ocorre principalmente em crianas com doena falciforme e, fora das zonas endmicas de malria, a maior causa de anemia aguda nesta faixa etria. Esta queda abrupta no valor da hemoglobina ocasionada por aplasia ou hipoplasia eritride transitria em medula outrora hiper-regenerativa que, superposta destruio aumentada e continuada dos eritrcitos na periferia, provoca anemia grave em poucos dias. A aplasia transitria est associada a infeces por vrus e bactrias, onde o agente etiolgico mais freqentemente identificado o parvovrus B19. O parvovrus B19 ataca preferencialmente os precursores eritrides da medula ligando-se ao antgeno P, o qual funciona como receptor deste vrus na superfcie dos eritroblastos. No entanto, nem todos os pacientes infectados por este agente desenvolvem crise aplstica. Alm disso, os indivduos que j tiveram contato com o vrus provavelmente desenvolvem imunidade por toda a vida. Deste modo, importante determinar o estado sorolgico do paciente, pois aqueles sem evidncia de infeco ou sem IgG elevada para o parvovrus B19, devem merecer maior ateno e melhor investigao etiolgica frente aos episdios de reticulocitopenia. O parvovrus B19 pode induzir crise aplstica e seqestro esplnico. A crise aplstica deve ser suspeitada apresentao de uma criana febril com piora da anemia, palidez e fraqueza progressiva, sem aumento importante da ictercia, e valores baixos de hemoglobina e reticulcitos em relao ao estado basal. A instalao do quadro geralmente insidiosa, de modo que a queda do valor da hemoglobina, embora significativa, bem tolerada pelo paciente. Em geral, somente a eritropoese afetada, porm leucopenia e plaquetopenia podem ocorrer em alguns casos. O curso desta complicao geralmente transitrio durando de 1 a 2 semanas. Outra causa de hipoplasia eritride transitria o tratamento com oxignio inalatrio, onde
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os doentes podem evoluir tambm com reticulocitopenia. O quadro se resolve aps a interrupo de tratamento inalatrio.
Tratam ento Inicialmente, necessrio conhecer o perfil sorolgico do paciente para o parvovrus B19. Crianas em avaliao por doena febril, sob risco de parvovirose ou cujo perfil sorolgico para o vrus seja desconhecido, devem ser isoladas de gestantes pelo risco da infeco em relao ao feto. Tambm deve-se instruir os pais de crianas com doena falciforme a procurar assistncia mdica frente a um episdio febril, o que aumenta as chances do diagnstico precoce desta complicao. Pacientes que apresentam queda do valor basal da hemoglobina igual ou superior a 25%, reticulcitos diminudos e sintomas decorrentes da anemia, devem receber transfuses de concentrados de hemcias para encurtar o perodo de anemia e os riscos decorrentes desta ao longo da durao da crise aplstica. As transfuses so preferencialmente realizadas em alquotas, assim como no seqestro esplnico, para evitar hipervolemia e hiperviscosidade sangnea mediante a recuperao medular associada resoluo do quadro. Geralmente, os pacientes com aplasia eritride transitria comeam a apresentar eritroblastos no sangue perifrico e aumento de reticulcitos dentro de 1 semana.
Priapism o Entre as manifestaes decorrentes da vaso-ocluso na doena falciforme, encontra-se o priapismo, definido como uma ereo dolorosa, involuntria e sustentada do pnis, durando mais de 30 minutos, associada ou no ao estmulo sexual. Normalmente a ereo iniciada em resposta a estmulos psicolgicos, tteis ou nervosos, e resulta do aumento do fluxo sangneo para ambos os corpos cavernosos e corpo esponjoso do pnis, os quais no possuem comunicao vascular entre si. Este influxo de sangue, mediado em parte pela diminuio da atividade a -adrenrgica e conseqente vasodilatao arterial local, provoca ingurgitamento dos sinusides os quais, distendidos, comprimem as veias contra a fscia que reveste o rgo e dificultam a drenagem venosa causando tumescncia peniana. Este processo revertido atravs do aumento gradual da resposta a -adrenrgica, com vasoconstrio arteriolar e restabelecimento do retorno venoso. Na doena falciforme o problema est no processo de reverso da ereo devido congesto dos corpos penianos pelas clulas falcizadas, mas o mecanismo pelo qual isto ocorre no est totalmente esclarecido. Outro fator que pode contribuir para o desenvolvimento desta complicao o aumento local da oferta de xido ntrico ao endotlio pela HbS, resultando em vasodilatao. Freqentemente os corpos cavernosos so acometidos no priapismo, entretanto, alguns pacientes tm envolvimento dos corpos cavernosos e corpo esponjoso ao mesmo tempo. Cerca de 40% dos pacientes com anemia falciforme apresentam pelo menos um episdio de priapismo. Deve-se ressaltar que esta alta incidncia observada somente quando se questiona o paciente diretamente sobre o assunto, pois muitos desconhecem a natureza desta complicao e sua relao com a anemia falciforme, ou simplesmente se acanham em discutir espontaneamente o problema durante as consultas de rotina. A maior incidncia de priapismo ocorre por volta dos 20 anos de idade, sendo infreqente na primeira dcada de vida. Portadores de S/b -talassemia apresentam baixa incidncia de priapismo; os indivduos com hemoglobinopatia SC tambm so raramente acometidos. Laboratorialmente, esta condio est associada a baixos valores de HbF. Basicamente, a apresentao do priapismo pode ocorrer de duas formas: o episdio agudo recorrente e o episdio agudo prolongado. Os episdios agudos recorrentes so mais freqentes, auto-limitados, com durao inferior a 3 horas, geralmente noturnos, provavelmente influenciados pela desidratao fisiolgica e acidose metablica (resultante da hipoventilao) que ocorrem durante o sono. Alguns fatores como relao sexual e ingesto de bebida alcolica podem desencadear os episdios, no entanto, a ereo noturna espontnea parece ser o fator precipitante mais comum. A recorrncia altamente varivel e pode suceder ao longo de anos. Caracteristicamente, a funo sexual geralmente mantida entre os episdios. O priapismo prolongado geralmente dura mais de 24 horas; trata-se de complicao grave
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com necessidade de internao, e freqentemente precedido por episdios agudos recorrentes, mas em alguns casos podem representar o nico episdio de priapismo do paciente. Os episdios prolongados so acompanhados de dor intensa e raramente recorrem. A impotncia sexual a principal seqela do priapismo e acontece em 1/4 dos casos, a grande maioria deles ocorrendo aps episdios prolongados. Pacientes com recorrncia freqente de episdios agudos podem apresentar perda parcial da funo sexual.
Tratam ento Devido escassez de estudos acerca do tratamento do priapismo na anemia falciforme, ainda no h consenso sobre a melhor conduta ou seqncia de medidas a serem tomadas nesta complicao. Os episdios auto-limitados geralmente so resolvidos com medidas simples como exerccios, banho frio, masturbao, analgesia ou hidratao. Na maioria das vezes no h necessidade de tratamento especfico e os pacientes no procuram atendimento mdico. Nas situaes mais graves e prolongadas, com necessidade de internao, surgem as seguintes questes: at que ponto deve-se insistir no tratamento clnico? Qual o melhor momento para indicar uma conduta cirrgica? Na verdade no existe uma resposta ou proposta objetiva para estas questes. Mas baseado na experincia de diversos centros e nos dados disponveis na literatura, pode-se fazer algumas observaes. Inicialmente, recomenda-se uma abordagem conservadora com analgesia adequada, hidratao e transfuses sanguneas. Transfuses simples de concentrados de hemcias e eritrocitafrese para reduzir a concentrao da HbS sempre fizeram parte do tratamento no priapismo, porm com eficcia varivel. Alm disso, a eritrocitafrese realizada para priapismo agudo vem sendo recentemente associada a manifestaes neurolgicas (sndrome ASPEN), o que tem limitado o seu uso. Quando no h resposta com o tratamento conservador, condutas invasivas devem ser adotadas. Geralmente esta deciso deve ser tomada at 12 horas da internao, evitandose posterg-la por 24 a 48 horas porque isto prejudicaria os resultados do tratamento cirrgico. Esta modalidade de tratamento deve ser precocemente indicada nos pacientes com antecedentes de outros episdios de priapismo, em vigncia de um novo episdio mais grave e prolongado que os anteriores. O objetivo da conduta cirrgica retirar o sangue estagnado nos corpos cavernosos e prevenir recorrncia curto prazo. Nestes casos preconiza-se aspirao do corpo cavernoso, juntamente com irrigao ou administrao local de drogas a-adrenrgicas. O sangue retirado pela aspirao espesso e escurecido, podendo conter cogulos. Se ainda no houver melhora do quadro, pode-se realizar cirurgia para criao de uma fstula caverno-esponjosa. Esta tcnica viabiliza um shunt entre a glande e o corpo cavernoso, permitindo a drenagem sangnea dos corpos cavernosos para o corpo esponjoso (que no est afetado pelo priapismo). Tal procedimento no recomendado nos casos onde o corpo esponjoso tambm est afetado. As complicaes decorrentes desta cirurgia so freqentes, com alta probabilidade de falha teraputica. A hidroxiuria, com eficcia comprovada nas crises dolorosas e STA pelo aumento da concentrao de Hb F, pode reduzir a frequncia dos episdios de priapismo, no entanto faltam estudos randomizados para comprovar seu benefcio para esta complicao. O dietil-estilbestrol uma droga anti-andrognica que, apesar dos poucos relatos na literatura, vem se mostrando eficaz no tratamento do priapismo, reduzindo sua frequncia e durao. Recentemente Canado e cols. descreveram bons resultados em pacientes com ataques freqentes e refratrios conduta clnica, que obtiveram melhora importante quando tratados com dietil-estilbestrol. Preconiza-se a administrao de 5mg ao dia at a melhora do quadro agudo, seguidos de manuteno com 2,5 mg ao dia, trs vezes por semana por 2 a 4 semanas. Resultados colaterais incluem ginecomastia e disfuno ertil. Os doentes com impotncia decorrente do priapismo podem ser beneficiados com colocao de prteses penianas e aconselhamento psicolgico.
lceras de perna
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Da mesma forma que a osteonecrose, as lceras de perna so complicaes comuns, freqentemente crnicas e incapacitantes, com alta repercusso na qualidade de vida dos pacientes com doena falciforme. No entanto, pouco se conhece em relao sua fisiopatologia e faltam estudos controlados para se estabelecer o tratamento mais adequado dentre as vrias opes existentes at o momento. As lceras de perna ocorrem uni ou bilateralmente, principalmente nos malolos laterais e mediais dos tornozelos, mas podem se desenvolver no dorso dos ps e nas pernas, e existem raros relatos desta complicao nas mos. Como as extremidades inferiores do corpo so locais expostos, traumas locais e picadas de inseto podem precipitar a formao das lceras (figura 6.39). O exame fsico das extremidades essencial para detectar alteraes na pele do paciente e lceras em fase inicial.
Figura 6.39 lcera de perna.
As leses menores, rasas e superficiais geralmente se resolvem espontaneamente dentro de meses com repouso e higiene local. J as leses maiores e profundas so extremamente dolorosas, incapacitantes e de longa durao, necessitando de tratamento mais agressivo. A recorrncia comum, podendo ocorrer aps meses ou anos da cicatrizao; nos casos graves pode haver infeco local, o que dificulta o tratamento e perpetuam a durao da lcera. As leses profundas podem ser complicadas por osteomielite, e a suspeita desta leso deve merecer investigao com cintilografia ssea e ressonncia magntica. A prevalncia das lceras de membros inferiores por volta de 2,5% entre os doentes, sendo mais comum nos pacientes com HbSS (cerca de 5%), e raras naqueles com HbSC e Sb -talassemia. Praticamente no ocorre antes dos 10 anos de idade. A incidncia maior aps os 20 anos, principalmente no sexo masculino, nos pacientes com anemia falciforme (10 casos por 100 pacientes/ano). Esta afeco incide mais nos doentes com histria prvia de lcera, em virtude da alta recorrncia que apresentam. Os valores de Hb total e concentrao de HbF so inversamente proporcionais incidncia de lceras de perna. Alm disso, a concomitncia de talassemia alfa, especialmente naqueles com apenas 2 genes alfa, reduz a prevalncia e a incidncia desta complicao nos indivduos com HbSS (Koshy e cols.,1989). As lceras de perna, apesar de freqentes na anemia falciforme, no so especficas desta doena e j foram observadas em pacientes com talassemia beta e esferocitose. O desenvolvimento da leso est provavelmente relacionado deformabilidade precria dos eritrcitos falciformes, que prejudicam a circulao nos capilares drmicos e promovem necrose tecidual. Os indivduos com talassemia alfa concomitante desenvolvem menos esta complicao provavelmente pelo valor da hemoglobina total estar mais elevada e consequentemente realiza melhor competncia reolgica dos seus eritrcitos.
Tratam ento Diversas so as opes teraputicas para as lceras de perna (tabela 6.12).
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Tabela 6.12 Tratamento das lceras de perna na doena falciforme. 1. Recom endaes gerais Repouso com o membro elevado Analgesia (usar opiides se necessrio) 2. Tratam ento local Debridamento com compressas molhadas (em contato com a lcera) a secas (parte externa do curativo) Pomadas Zinco tpico Antibiticos tpicos Bota de Unna Hidroterapia Cmara hiperbrica 3. Tratam ento cirrgico Debridamento cirrgico Enxerto de pele 4. Tratam ento sistm ico Transfuses sanguneas Antibiticos sistmicos Sulfato de zinco oral Hidroxiuria
Repouso e boa limpeza local para prevenir processos inflamatrios e infecciosos so as recomendaes mais importantes para o sucesso do tratamento desta complicao, pois possibilitam a formao de tecido de granulao na superfcie da lcera favorecendo a sua reepitelizao. Este tratamento local, principalmente a aplicao de compressas vrias vezes ao dia, geralmente suficiente para promover a cicatrizao das lceras menores (dimetro inferior a 4 cm) em alguns meses. Ocasionalmente, h necessidade de realizar debridamento cirrgico para limpar a base da lcera, e facilitar sua resoluo com o tratamento tpico. Apesar das culturas do local serem freqentemente positivas germes aerbios e anaerbios so identificados em mais da metade dos casos isto no demanda necessariamente tratamento com antibiticos tpicos ou sistmicos. No entanto, o aspecto da lcera fundamental para o diagnstico de infeco e para deciso em relao ao tratamento. Assim, na presena de bordas hiperemiadas e secreo purulenta no local, que retardam a cicatrizao, recomenda-se antibiticos tpicos (geralmente contendo aminoglicosdeos) e, se necessrio, antibioticoterapia sistmica baseada nos germes identificados pela cultura. Nas lceras maiores (dimetro superior a 8cm), de longa durao e cicatrizao difcil, a terapia sempre oferece desafios e formas mais agressivas de tratamento devem ser propostas, como transfuses freqentes, cmara hiperbrica e enxerto de pele. Apesar do tratamento transfusional, com elevao do valor da hemoglobina basal e reduo da concentrao da HbS, realmente auxilia na resoluo do quadro, entretanto o seu uso limitado pelas complicaes conhecidas decorrentes da sobrecarga transfusional. O repouso prolongado til nestes casos porm, na prtica, freqentemente invivel por parte do paciente. A realizao do enxerto de pele uma opo para lceras grandes e no cicatrizadas. As condies para execuo desta cirurgia so lcera com base limpa, bom tecido de granulao e transfuso pr-operatria. No entanto, metade dos pacientes que realizam o enxerto apresenta recorrncia, o que pode ser explicado pelo maior dimetro, cronicidade e tempo de durao da lcera no momento em que a cirurgia indicada (tabela 6.13). Faltam estudos para determinar se o emprego precoce de tratamentos mais agressivos como este favoreceria o resultado do tratamento desta complicao.
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Tabela 6.12 Tratamento das lceras de perna na doena falciforme. Tipo de tratam ento Tratamento local Transfuses sanguneas Enxerto de pele Recorrncia (%) 25% 37% 52% (Koshy e cols.,1989)
O tratamento com hidroxiuria, e conseqente elevao da hemoglobina total e Hb F, pode ser til na preveno do desenvolvimento ou da recorrncia das lceras de perna. Entretanto, os dados na literatura so conflitantes e, novamente, h necessidade de estudos controlados para determinar a sua importncia. O uso prolongado da hidroxiuria parece induzir a formao de lceras em pacientes com doena mieloproliferativa crnica, porm este efeito no foi observado na doena falciforme.
Manifestaes osteoarticulares Nos tecidos onde a circulao sangnea lenta, como na medula ssea e no bao, a desoxigenao e polimerizao da HbS ocorrem com maior facilidade, resultando em falcizao e ocluso vascular. Deste modo, depois do bao, o osso o principal rgo afetado pela doena falciforme. Alteraes sseas decorrentes da hiperplasia medular crnica, que por sua vez resulta da hipersolicitao medular pela hemlise, so comumente encontradas nos pacientes. Isto ocorre porque os espaos medulares expandidos so preenchidos pela medula vermelha, que se espalha pelos canais haversianos alargados, invadindo a cortical e podendo-se estender at o peristeo. O defeito resultante deste fenmeno o adelgaamento da regio cortical do osso, alargamento dos espaos medulares e trabeculao dispersa e irregular. No crnio observa-se proeminncia da dploe, achatamento das lminas externa e interna, e aumento da espessura dos ossos frontal e parietal. Alm disso, trabeculao vertical ou perpendicular confere um aspecto radiolgico de terminao em cabelo (hair-on-end) na dploe expandida. A protuso do maxilar superior leva a dentio defeituosa, caracterizada pela separao e angulao dos dentes incisivos, alm de problemas para a ocluso da boca (gnatopatia da anemia falciforme). Os corpos vertebrais geralmente sofrem desmineralizao pela hiperplasia medular, o que provoca achatamento e biconcavidade (vrtebra em H). Tambm so achados freqentes a osteoporose e a osteoesclerose das falanges terminais, entre outros. As leses relacionadas principalmente ao fenmeno vaso-oclusivo, como a osteonecrose assptica e a sndrome mo-p, sero detalhadas a seguir.
Osteonecrose A osteonecrose (ou necrose isqumica) uma complicao comum, dolorosa e debilitante da doena falciforme. Geralmente insidiosa e progressiva, acometendo principalmente quadril (cabea de fmur) e ombros (cabea de mero), mas pode afetar qualquer osso do corpo. Trs quartos dos pacientes com osteonecrose do mero tambm apresentam leso no quadril. Por volta dos 35 anos de idade, metade dos pacientes j apresenta evidncias desta complicao. Na infncia a doena falciforme a principal causa de osteonecrose e, antes dos 15 anos de idade, a prevalncia de 3% e a incidncia de 2 casos por 100 pacientes/ano. No ombro, os sintomas de limitao do movimento esto ausentes em 80% dos casos no momento do diagnstico. Por outro lado o envolvimento do quadril, de apresentao comumente insidiosa, pode ser agudo e simular uma artrite sptica ou sinovite. Com frequncia, a manifestao desta complicao bilateral, embora possa ocorrer em
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tempos e intensidades diferentes nos dois lados. O grau de osteonecrose determinado pela classificao de Ficat, baseada em achados radiolgicos, onde as leses nos estgios iniciais so detectadas somente por ressonncia magntica (tabela 6.15).
Tabela 6.15 - Classificao de Ficat para osteonecrose da cabea do fmur. Estgio 0 I II III IV Im agem Ressonncia magntica (RM) normal (pode haver necrose histologicamente) Radiografia e tomografia normais; RM evidencia necrose medular e ssea Radiografia evidenciando esclerose e leses lticas Radiografia evidenciando achatamento da cabea do fmur e sinal em crescente Radiografia evidenciando colapso da cabea do fmur, reduo do espao articular, osteoartrite
A prevalncia, incidncia, fatores de risco e evoluo da necrose assptica da cabea do fmur na doena falciforme foram determinadas em estudo prospectivo realizado por Milner e cols. envolvendo 2.590 pacientes com seguimento mdio de 5,6 anos. A prevalncia desta complicao em todo o grupo foi de 10%, sendo maior nos indivduos SS e Sb 0-talassemia, e menor no subgrupo SC e Sb +-talassemia. Entre os pacientes SS, a prevalncia foi maior naqueles com talassemia alfa concomitante. A incidncia foi de 9% no grupo, e maior no subgrupo SS/a-talassemia, principalmente nos homozigotos para talassemia alfa ( a-/a-), que apresentaram incidncia de 4,4 casos por 100 pacientes/ano. Metade dos pacientes com diagnstico radiolgico de osteonecrose estavam assintomticos, isto , sem dor ou limitao de movimento. Os principais fatores de risco para o desenvolvimento desta complicao foram hematcrito alto, crises vaso-oclusivas freqentes, VCM baixo, AST baixa. A correlao observada entre hematcrito e a incidncia da osteonecrose decorre provavelmente do fato dos pacientes com SS/atalassemia apresentarem hematcrito mais altos. A fisiopatologia desta leso pouco conhecida. Presume-se que o evento inicial seja a obstruo dos sinusides medulares pelas clulas falcizadas, com conseqente necrose da medula ssea e das clulas que formam o tecido sseo. Esta necrose provocaria um processo de reparao ssea que apesar de melhorar a leso, principalmente em indivduos jovens, produziria tambm um aumento da presso intramedular, o que levaria reabsoro ssea e colapso da estrutura da cabea do fmur.
Tratam ento A artroplastia com colocao de prtese o principal tratamento para necrose assptica da cabea do fmur em estgios avanados, mas o prognstico na doena falciforme no to favorvel quanto ao observado nas artroplastias para artrite de quadril por outras causas. Em geral, a colocao de prtese no ato cirrgico dificultada pela presena de esclerose ssea intensa. Cerca de 80% dos doentes que operam tm menos de 35 anos e a necessidade de reviso e reoperao da prtese pode ocorrer em 30% dos casos aps 4 anos. Aps a cirurgia, 2/3 dos pacientes continuam com dor e 3/4 apresentam limitao do movimento. Outras complicaes relacionadas cirurgia tambm devem ser destacadas, como infeco, fratura e sndrome torcica aguda. Como a osteonecrose complicao que ocorre precocemente na vida dos indivduos com DF, freqentemente posta-se um dilema teraputico entre o tratamento conservador que pouco garante em relao resoluo da dor, mas preserva em boa parte a mobilidade do membro, e o tratamento cirrgico, mais eficaz quanto ao quadro doloroso, porm sujeito a vrias complicaes e limitao de movimento do membro afetado. O tratamento clnico conservador consiste em repouso, reduo da sobrecarga de peso nas articulaes de sustentao do corpo, administrao de analgsicos e antiinflamatrios no-esteroidais, hidroterapia. O tratamento fisioterpico propicia o
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fortalecimento da musculatura do quadril e da coxa, reduz o espasmo muscular local e auxilia na correo da postura. Nos estgios iniciais, bons resultados foram observados nos pacientes que foram submetidos descompresso da cabea do femoral, um procedimento cirrgico que remove uma parte interna do osso e reduz a presso no local. Os resultados desta modalidade de tratamento envolvem melhora clnica, com reduo da dor e maior movimentao da articulao afetada, alm da melhora radiolgica observada em alguns casos. Apesar dos resultados animadores, h necessidade de um estudo controlado para determinar a importncia deste procedimento no tratamento da osteonecrose na doena falciforme.
Dactilite Tambm conhecida como sndrome mo-p, a dactilite uma complicao vaso-oclusiva aguda caracterizada por dor e edema no dorso das mos ou dos ps (ou ambos simultaneamente), por vezes acompanhados de calor e eritema local (figura 6.40).
Figura 6.40 Dactilite em criana com anemia falciforme.
As crianas so mais freqentemente acometidas, principalmente entre 6 meses e 4 anos de idade. comum a ocorrncia da dactilite como a primeira manifestao da doena falciforme nas crianas. Em geral so episdios auto-limitados, durando de 1 a 2 semanas, podendo ser recorrentes, mas raramente deixam seqelas articulares permanentes. Febre e leucocitose podem ser observadas na crise aguda e, nesses casos, deve-se fazer diagnstico diferencial com osteomielite e artrite juvenil. Os achados radiolgicos iniciais limitam-se dilatao de partes moles, no entanto aps 2 a 3 semanas podem surgir afinamento cortical, destruio dos metacarpos, metatarsos e falanges. Nos casos graves e repetitivos, a leso acarreta crescimento desproporcional entre os dedos (figura 6.41).
Figura 6.41 Crescimento desproporcional entre os dedos da mo de paciente com anemia

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falciforme.
Uma vez que o quadro auto-limitado na maioria das vezes, o tratamento se faz com cuidados locais e sintomticos (analgsicos e anti-inflamatrios).
Doena renal A hiperosmolalidade, hipoxemia e acidose local que caracterizam o micro-ambiente da medula renal na doena falciforme, promovem a polimerizao da HbS e contribuem para a vaso-ocluso intra-renal, que o fenmeno responsvel pelas complicaes deste rgo. Proteinria ocorre em 26% dos pacientes e sua prevalncia aumenta com a idade. um sinal precoce no processo de leso glomerular e sua fisiopatologia est associada hipertrofia glomerular e esclerose glomerular focal. Outra manifestao que ocorre precocemente a alterao do mecanismo renal para a concentrao da urina. A leso bsica da hipostenria o fluxo sangneo prejudicado nos vasa recta, por estase ou obstruo permanente, que impede a manuteno do gradiente de salinidade normal na medula renal. A hematria decorrente da doena falciforme resulta de necrose papilar (observada em 25% dos pacientes) ou da ruptura de vasos neo-formados dilatados. Geralmente assintomtica e tem evoluo benigna, cessando espontaneamente. No entanto, cerca de 70% dos pacientes apresentam recorrncia dos episdios de hematria. A perda da funo renal, em boa parte decorrente da hiperfiltrao glomerular prolongada, aumenta consideravelmente a morbidade e a mortalidade dos pacientes, que sobrevivem em mdia apenas 4 anos aps o diagnstico da insuficincia renal. Comumente, uma queda nos valores basais de hemoglobina precede o diagnstico desta complicao. Insuficincia renal aguda pouco comum, na maioria dos casos est associada hipovolemia (sem hipotenso ou sepse) e pode ser agravada pelo uso de anti-inflamatrios no esteroidais. Por outro lado, em estudo prospectivo conduzido por Pow ars e cols. a insuficincia renal crnica (IRC) foi observada em 4% dos pacientes com anemia falciforme e em 2% dos pacientes com HbSC. A incidncia aumenta com a idade e acima dos 40 anos, 30% dos pacientes apresentam este diagnstico. O hapltipo Bantu o mais freqente entre os indivduos que desenvolvem insuficincia renal, talvez pela baixa concentrao de HbF que apresentam. J a associao com talassemia alfa previne ou retarda o desenvolvimento da glomerulopatia falciforme. A avaliao da creatinina deve ser cuidadosa e levar em considerao a influncia da massa muscular diminuda e a alta taxa de filtrao glomerular do paciente com doena falciforme, alm da hiper-secreo tubular de creatinina que ocorre nesta doena. Portanto, valores de creatinina no limite superior da normalidade podem levar suspeita de uma diminuio da funo renal.
Tratam ento O uso de inibidores da enzima de converso da angiotensina-II (ECA) tem oferecido bons resultados para a reduo da proteinria, alm do possvel retardo na progresso da doena renal nos pacientes. Cuidados como repouso e hidratao so suficientes para a resoluo dos quadros de hematria na maior parte dos casos. Em raras ocasies, h necessidade transfusional pela perda acentuada de sangue. Desmopressina (DDAVP) e cido epsilon aminocaprico tambm podem ser teis no controle da hematria. Com a IRC instalada, os pacientes entram em programa de hemodilise crnica e tornamse candidatos ao transplante renal, entretanto, o tratamento alternativo e precoce com
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hidroxiuria e eritropoetina recombinante pode postergar a necessidade de tratamento dialtico e transfuses de sangue.
Manifestaes hepatobiliares As doenas do trato biliar e do parnquima heptico constituem as principais complicaes do sistema digestrio na doena falciforme. Cerca de 70 a 80% dos pacientes com doena falciforme apresentam hepatomegalia. Vrias so as possveis causas de doena heptica nesta condio (tabela 6.15). Alm disso, comum a presena de mais de uma etiologia nas complicaes hepticas, o que torna o difcil o diagnstico diferencial entre as causas.
Tabela 6.15 Causas de doena heptica na doena falciforme. Patologias Colestase intra ou extra-heptica Hepatite viral Hipxia e infarto Seqestro heptico Sobrecarga de ferro Cirrose Hepatite medicamentosa
Ictercia freqentemente observada nestes doentes e reflete a presena de hiperbilirrubinemia, principalmente s custas de bilirrubina indireta, decorrente da anemia hemoltica crnica. A intensidade da ictercia varia muito entre os doentes, e isto pode ser explicado por diferentes graus de comprometimento heptico, intensidades diferentes de hemlise e alteraes genticas do metabolismo da bilirrubina. De fato, a enzima UDPglicuronil-transferase, responsvel pela conjugao da bilirrubina, est aumentada na doena falciforme e impede que os pacientes evoluam com bilirrubinemia ainda mais elevada do que o usual. Assim, pacientes com doena falciforme que possuem alterao desta enzima, como os portadores da sndrome de Gilbert, tero um aumento isolado e expressivo da bilirrubina indireta, mas sem alterao da funo heptica. Enzimas e testes de funo heptica esto freqentemente alterados, no entanto, estas alteraes nem sempre traduzem existncia de doena heptica. Deste modo, o aumento da fosfatase alcalina, principalmente em crianas e adolescentes, pode ocorrer devido ao crescimento ou leses sseas, e no por hepatopatia. J a reduo dos valores da protena C e S (protenas anti-coagulantes de produo heptica) comumente observada nestes pacientes atribuda mais disfuno heptica do que coagulopatia de consumo. Algumas drogas tm seu metabolismo alterado pela disfuno heptica, como a morfina que passa a ter seu clearance aumentado. A bipsia heptica dos doentes revela achados histopatolgicos compatveis com a situao que levou realizao deste procedimento. Assim, nos indivduos politransfundidos o principal achado de hemossiderose, aqueles com hepatite viral apresentam sinais de hepatite crnica e cirrose, e nos que realizam bipsia por ocasio da colecistectomia observa-se dilatao sinusoidal e fibrose peri-sinusoidal.
Sndrom e do quadrante superior direito uma sndrome caracterizada por febre, ictercia e dor no hipocndrio direito. O diagnstico diferencial deve ser feito entre crise dolorosa, colecistite, seqestro heptico agudo e crise heptica. Dentre estes, o acometimento mais preocupante a crise heptica. Dois tipos de crise heptica podem ser caracterizados. O primeiro corresponde a uma forma de obstruo intra-heptica, a verdadeira crise heptica, cuja durao autolimitada durando de 3 a 7 dias. O quadro clnico se manifesta por dor no quadrante superior
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direito do abdome e ictercia, entretanto, a bilirrubina total raramente excede os 15mg/dl, a aspartato transaminase mantm-se geralmente abaixo de 300UI/l e no h coagulopatia associada. Os episdios so provavelmente causados por obstruo do fluxo sangneo, uma vez que os eritrcitos sofrem desoxigenao e falcizao quando passam dos sinusides para as vnulas hepticas. O ingurgitamento das clulas de Kupffer (macrfagos) contendo clulas falciformes pode contribuir para o fenmeno obstrutivo. Os achados hepticos histopatolgicos desta condio so reas de necrose e ndulos regenerativos, que podem corresponder a infartos hepticos pregressos seguidos de reparao com fibrose e regenerao. O outro tipo de crise heptica mais grave, porm muito raro. denominado colestase intra-heptica da doena falciforme, e caracteriza-se por dor no quadrante superior direito, hepatomegalia e ictercia intensa. Valores de bilirrubina extremamente altos so observados, podendo atingir 100 a 300mg/dl, e resultam da combinao entre obstruo biliar completa e hemlise progressiva. Nota-se tambm elevao de transaminases, mas em menor escala do que o observado nas hepatites virais. Alm disso, h prolongamento do tempo de protrombina e do tempo de tromboplastina parcialmente ativado, o que inviabiliza a realizao de procedimentos diagnsticos, como a bipsia heptica. Os pacientes freqentemente evoluem com encefalopatia heptica e choque, com bito na maioria dos casos. Os achados histopatolgicos da autpsia incluem obstruo extensa dos sinusides hepticos por clulas falciformes e canalculos preenchidos por bile. O tratamento da escolha para esta condio a ex-sangneo transfuso com reposio de concentrados de hemcias e plasma fresco congelado, com objetivo de corrigir a coagulopatia e reverter o processo de colestase intra-heptica. No recomendvel o tratamento cirrgico desta complicao, exceto quando h evidncia de obstruo extraheptica.
Colelitase A colelitase conseqncia do metabolismo acelerado da bilirrubina decorrente da hemlise crnica. Pode acometer crianas durante a primeira dcada de vida e observada em 75% dos adultos com doena falciforme. A dor abdominal que acompanha o quadro clnico de colecistite difcil de ser diferenciada de uma crise dolorosa e das vrias outras situaes explanadas anteriormente que podem ocorrer na doena falciforme. Dependendo da composio, o clculo biliar pode ser radiolucente ou radiopaco, assim o mtodo diagnstico de escolha a ultrassonografia. A grande maioria dos pacientes com litase biliar colecistectomizada de forma eletiva ou devido a um episdio de colecistite aguda calculosa. No h consenso quanto ao momento de se indicar o tratamento cirrgico. No entanto, dada a ocorrncia incomum de colecistite e ictercia obstrutiva nos indivduos com doena falciforme e colelitase, recomendvel no realizar cirurgia nos pacientes assintomticos e sem alteraes laboratoriais significantes. Uma vez indicada a conduta cirrgica, levanta-se a questo de qual a melhor via a ser utilizada (aberta ou laparoscpica). Aparentemente, a via laparoscpica oferece menor tempo de hospitalizao, embora o nmero de complicaes seja semelhante aos daqueles que realizaram colecistectomia aberta.
Manifestaes oftalm olgicas A doena falciforme pode ocasionar leses oculares em diferentes graus de intensidade, geralmente resultantes de fenmenos vaso-oclusivos, podendo por vezes passar desapercebida ou cursar com complicaes visuais, culminando com cegueira. A retinopatia falciforme uma complicao muito comum e, seguramente, a manifestao mais tpica da hemoglobinopatia SC, afetando 1/3 destes indivduos, ao passo que rara a sua observao entre os pacientes com anemia falciforme (em torno de 3%). Na HbSC o desenvolvimento das alteraes oftalmolgicas aumenta com o tempo, e a faixa etria de maior risco estende-se dos 15 aos 30 anos. Esta maior incidncia observada na HbSC provavelmente um reflexo da benignidade relativa deste gentipo e pode ser explicada pelo maior valor de hematcrito, maior densidade celular e viscosidade sangnea apresentados por estes indivduos, podendo contribuir tambm os baixos valores de HbF nesta condio. Alm disso, na anemia falciforme (HbSS) os vasos perifricos da retina so ocludos precocemente no curso da doena, de forma que alteraes posteriores dos vasos e
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leses proliferativas no ocorrem. Na HbSC, a circulao sangnea mais competente e preserva a vascularizao da retina e, por isso, as leses proliferativas ocorrem mais tardiamente. Baseando-se neste fato, possvel que pacientes com HbSS em tratamento com hidroxiuria, que faz com que a densidade de seus eritrcitos fique semelhante quelas da HbSC, passem a apresentar uma maior incidncia de retinopatia. A retinopatia falciforme pode se apresentar de 2 formas: no-proliferativas e proliferativas. Na forma no proliferativa os achados mais caractersticos da patologia so as hemorragias retinianas tipo "salmon patch" e as hiperpigmentaes retinianas tipo "black sunburst". As hemorragias ocorrem por provvel necrose isqumica da parede vascular, tm forma arredondada, cor vermelho-vivo e tamanho de 0,25 a 1 dimetro papilar. Com o passar do tempo, esta cor se altera assumindo um tom alaranjado, recebendo o nome de "salmon patch". J as reas de hiperpigmentao retiniana causadas por ocluses arteriolares, rearranjo da arquitetura vascular, hiperplasia, hipertrofia e migrao de epitlio pigmentar retiniano, com as margens espiculadas e aspecto semelhante a cicatrizes de coriorretinite so chamadas "black sunburst" e podem estar associadas a pontos iridescentes. As alteraes no-proliferativas geralmente no afetam a acuidade visual. A retinopatia proliferativa ocorre em resposta ocluso dos vasos na periferia da retina, e o seu desenvolvimento provavelmente segue uma seqncia proposta na classificao de Goldberg (1971) (tabela 6.16).
Tabela 6.16 Estgios da retinopatia falciforme proliferativa. Estgios I II III IV V Achados Obstruo arteriolar Anastomoses artrio-venosas Proliferao neovascular Hemorragia vtrea Descolamento de retina
Inicialmente, ocorre a ocluso arteriolar na periferia da retina (Estgio I), com conseqente dilatao destes vasos que estabelecem comunicaes arterio-venosas entre a retina vascularizada e isqumica (Estgio II). A seguir, formam-se neovasos a partir da superfcie retiniana em direo ao vtreo e, por serem mal-formados, apresentam a forma de um leque, sendo chamados de sea-fan (molusco marinho com forma semelhante dos vasos) configurando o Estgio III. Os vasos neo-formados so frgeis e permitem o extravazamento de sangue para o vtreo (Estgio IV), e a resoluo e organizao da hemorragia vtrea por meio da produo de tecido fibro-vascular promove trao na retina, provocando o seu descolamento (Estgio V). A retinopatia no proliferativa, ou de base, corresponde aos estgios I e II, enquanto que a retinopatia proliferativa corresponde aos estdios III, IV e V. A avaliao da retinopatia pode ser complicada pela possibilidade de regresso espontnea das leses proliferativas, decorrentes de auto-infartos. Alm da retina, alteraes tambm podem ser observadas nos vasos da conjuntiva. Estas so mais comuns nos pacientes com HbSS e as modificaes freqentemente encontradas so aquelas que afetam a rede vascular superficial, e consistem na dilatao de segmentos dos capilares, que aparecem como vasos curtos, escuros, algumas vezes em forma de vrgula e geralmente sem conexes aparentes com o restante da rede vascular da conjuntiva. Estes achados so inversamente proporcionais ao valor de HbF e diretamente proporcionais ao nmero de clulas irreversivelmente falcizadas. Alguns pacientes podem apresentar dificuldade de adaptao visual no escuro devido a deficincia de zinco no organismo decorrente da alta excreo urinria deste elemento. A melhora clnica obtida com a reposio de zinco.
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Tratam ento O tratamento da retinopatia falciforme no est definido. Recomenda-se aos pacientes com doena falciforme avaliao oftalmolgica anual desde a infncia, pois a deteco de retinopatia em estgio precoce e seu tratamento com fotocoagulao, podem prevenir a progresso da leso para neovascularizao, descolamento de retina e amaurose. No entanto, faltam dados consistentes que demonstrem o impacto da fotocoagulao profiltica na histria natural da retinopatia falciforme. Nos pacientes que apresentam descolamento de retina ou hemorragia vtrea recente, a interveno cirrgica geralmente til na restaurao da viso. Tambm devem ser encaminhados ao oftalmologista os pacientes com trauma ocular, pois o aumento da presso intra-ocular decorrente do trauma pode provocar perda da viso.
Infeco A infeco a principal causa de morbi-mortalidade durante os primeiros anos de vida na doena falciforme, e o principal agente infeccioso nesta condio o Streptococos pneumomiae (pneumococo). Antes da adoo de medidas preventivas como triagem neonatal, vacinao contra pneumococo, e instituio precoce de penicilina oral, as infeces por S. pneumoniae constituam a principal causa de morte dos pacientes com menos de 20 anos de idade. Na frica, a situao mais grave devido malria, que representa a causa mais freqente de bito nos pacientes daquele continente. Alm disso, os indivduos com doena falciforme apresentam perda da funo do bao precocemente. De fato, o bao tende a aumentar seu volume at os 3 a 4 anos de idade quando passa a sofrer regresso progressiva de tamanho. Entretanto, a funo do bao no se relaciona com o seu tamanho, assim, mesmo que a criana tenha o bao aumentado, a funo deste j est comprometida (asplenia funcional). A perda da funo retculo-endotelial do bao leva maior susceptibilidade infeces por bactrias encapsuladas, como o pneumococo e o H. influenzae. Tambm, evidncias de alterao na funo dos neutrfilos podem contribuir para o menor combate infeco. Assim, a frequncia de bacteremia nas crianas com doena falciforme at 300 vezes maior em relao ao esperado para a idade, e as apresentaes mais comuns so sepse, pneumonia, meningite e otite, que podem seguir curso grave e com risco de vida em poucos dias. A maior incidncia ocorre antes dos 3 anos de idade, principalmente dos 6 aos 12 meses de idade. Leucocitose discreta um achado comum nos indivduos com doena falciforme no estado basal, e na vigncia de crises dolorosas o nmero de leuccitos eleva-se ainda mais. Assim, a leucometria no deve ser avaliada isoladamente quando h suspeita de infeco. A susceptibilidade infeco pelo pneumococo decorre da deficincia de opsonizao desta bactria por falta de anticorpos especficos contra ela, provavelmente relacionada baixa produo de anticorpos pelo bao do doente. E mesmo com os avanos recentes na profilaxia, a infeco pelo pneumococo continua sendo uma causa importante de bacteremia, com mortalidade em torno de 15%. O pneumococo identificado com maior frequncia em crianas com sintomas respiratrios e febre, do que em adultos. Os sintomas predominantes nas crianas so coriza, tosse, febre isolada ou irritabilidade, que podem progredir para septicemia e choque. Outra causa de morbi-mortalidade significativa so as infeces pelo H. influenzae, responsvel por boa parte dos episdios de sepse e meningite na doena falciforme. Todavia, assim como as infeces pneumoccicas, as infeces por H. influenzae tambm se tornaram menos freqentes aps a implementao da vacina especfica para este agente no calendrio vacinal. No paciente adulto, observa-se maior frequncia das infeces por germes gramnegativos como a Escherichia coli , Klebsiella e Salmonella. A aquisio de anticorpos naturais, infeces subclnicas e, recentemente, a vacinao de rotina contra pneumococo e H. influenzae so os fatores responsveis pela mudana do perfil microbiolgico dos quadros infecciosos no adulto com doena falciforme. A osteomielite tambm uma infeco comum nos primeiros anos de vida, porm rara na idade adulta. Pacientes com doena falciforme apresentam risco 100 vezes maior de
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desenvolver osteomielite quando comparados populao geral. O diagnstico desta infeco difcil porque sua apresentao clnica e radiolgica indistinguvel das leses ocasionadas por infartos, de forma que a confirmao diagnstica deve ser obtida por hemoculturas e culturas da secreo local (drenada ou puncionada). O acometimento pode ser localizado ou multifocal, e comumente envolve ossos longos, porm outros locais tambm so afetados como pelve e esterno. No incio, no h sinais radiolgicos claros, mas com a evoluo do quadro, nota-se elevao do peristeo e absoro da difise. A infeco ocorre por via hematognica ou a partir de lceras maleolares infectadas. Apesar do agente etiolgico da osteomielite variar de regio para regio, de uma forma geral, mais da metade dos episdios so causados por Salmonella, seguido por Staphylococcus aureus e, em determinadas situaes, por Klebsiella.
Tratam ento O alto risco de infeco e mortalidade pelo S. pneumoniae em crianas com doena falciforme levou adoo de medidas extremamente importantes. Tais medidas, como o screening neonatal, tratamento profiltico com penicilina oral e vacinao contra pneumococo, quando institudas precocemente, acarretaram em reduo significativa da frequncia de bacteremia. O principal objetivo do screening neonatal a identificao de recm nascidos com doena falciforme e orientao subsequente dos pais quanto ao risco de infeco, para que estas crianas possam ser beneficiadas pela introduo precoce do tratamento com penicilina oral. Nos Estados Unidos, a implementao do screening neonatal possibilitou a reduo da mortalidade nos recm nascidos com doena falciforme. A adoo desta medida seria tambm extremamente til em regies menos desenvolvidas como, por exemplo, na frica onde a malria a principal causa de bito nas crianas com doena falciforme, e o tratamento profiltico desta infeco poderia reduzir significativamente a mortalidade nesta faixa etria. Entretanto, o surgimento de cepas de Plasmodium falciparum resistentes cloroquina dificulta ainda mais esta estratgia. Qualquer criana febril com doena falciforme deve ser tratada como se estivesse com infeco por pneumococo at que se prove o contrrio. A presena da febre, portanto, deve ser encarada como situao de risco, e constitui indicao para a admisso hospitalar e incio imediato da antibioticoterapia. A avaliao inicial deve incluir exame fsico completo, hemograma com reticulcitos (para excluir aplasia eritride), e hemocultura. Puno lombar para avaliao do lquor recomendada aos pacientes com suspeita clnica de meningite e naqueles com menos de 1 ano de idade. Aquelas com menos de 3 anos de idade devem realizar radiografia de trax, pois nesta faixa etria os sinais clnicos de sndrome torcica aguda no so to evidentes, e a presena desta afeco demanda conduta especializada. At pouco tempo atrs, pacientes com menos de 6 anos que apresentavam-se doentes ou com febre, eram internados e recebiam antibioticoterapia intravenosa at que suas culturas ficassem negativas. Recentemente, considera-se o tratamento ambulatorial ou em hospital-dia para os pacientes com febre e no toxemiados, aps avaliao e observao cuidadosa por algumas horas. O antibitico recomendvel nestes casos a cefalosporina de terceira gerao (ceftriaxone), dada a sua alta eficcia contra pneumococo. Se o paciente evolui estvel e com melhora do estado geral, a antibioticoterapia pode ser trocada para via oral aps alguns dias de ceftriaxone intravenoso. Caso os resultados de cultura apontem positividade para determinado germe, os doentes devero ser reavaliados quanto a necessidade de introduo de antibiticos especficos.
Com plicaes cardiovasculares Assim como qualquer indivduo com anemia crnica, os pacientes com doena falciforme freqentemente apresentam sintomas cardiorespiratrios como palpitaes, dispnia e fadiga, os quais exacerbam-se durante o esforo fsico. Alm disso, a intensidade da anemia tem relao com a capacidade de esforo fsico que encontra-se reduzida na metade dos adultos e em dois teros das crianas. Ao exame fsico, a ausculta cardaca raramente est normal, e os principais sinais encontrados so sopro cardaco, geralmente pansistlico e mais audvel em pice, e cardiomegalia, detectada ao exame clnico ou com auxlio de uma radiografia de trax e ecocardiograma. Sopros diastlicos so incomuns e de significncia clnica indeterminada, j a presena de hipertenso pulmonar pode gerar hiperfonese de 2 bulha. Apesar da presena de cardiomegalia e sopro cardaco levantarem a suspeita de insuficincia cardaca congestiva, a contratilidade cardaca freqentemente preservada, o que torna esta complicao incomum na doena falciforme,
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principalmente entre as crianas. A insuficincia cardaca, quando presente, est geralmente relacionada a eventos secundrios como sobrecarga de volume e hipertenso, que pode ser agravada pelo surgimento de leso renal com o avanar da idade, levando hipertrofia ventricular e insuficincia cardaca. Hemossiderose a principal causa de insuficincia cardaca na talassemia maior, porm no to relevante na anemia falciforme a ponto de causar cardiopatia, exceto em indivduos politransfundidos. Dois so os principais fatores responsveis pelas manifestaes cardiovasculares: o fenmeno vaso-oclusivo e a diminuio da afinidade entre o eritrcito e o oxignio na doena falciforme. Tanto o dbito quanto o ndice cardaco encontram-se aumentados ao repouso nos doentes, e aumentam de intensidade durante o exerccio. Este estado hiperdinmico varia diretamente com o grau de anemia e decorre da reduo da capacidade de carreamento do oxignio na circulao sangnea. Os achados eletrocardiogrficos no so especficos, mas podem mostrar sinais de hipertrofia ventricular. A avaliao ecocardiogrfica na anemia falciforme evidencia aumento das dimenses dos ventrculos direito e esquerdo, aumento do trio esquerdo, aumento da espessura do septo interventricular e contratilidade normal. Estes achados, exceto aquele envolvendo o ventrculo direito, so inversamente proporcionais ao valor da hemoglobina e indicam dilatao cardaca. Nos indivduos portadores de talassemia alfa de dois genes afetados (-- / a a) concomitante anemia falciforme, a dilatao ventricular esquerda menos pronunciada, mas a espessura do septo interventricular maior; estas alteraes decorrem provavelmente do maior valor de hemoglobina associado a esta condio. Apesar da ocorrncia comum de dor torcica e do fato da maior extrao de oxignio do organismo ocorrer no tecido cardaco, o infarto do miocrdio no freqente na doena falciforme. Embora paradoxal, esta baixa incidncia de vaso-ocluso coronariana pode ser explicada pela rapidez do fluxo sangneo no miocrdio, principalmente no estado hiperdinmico, que no oferece tempo para que a falcizao acontea, a despeito da alta concentrao de deoxiHbS nas clulas. Alm disso, os doentes tambm apresentam menos arteriosclerose coronariana do que indivduos normais. No entanto, embora incomum, o infarto do miocrdio deve ser suspeitado frente ao paciente com dor torcica, devido alta correlao entre este sintoma e a ocorrncia de infarto confirmado pelo exame de autpsia. A ocluso de pequenos vasos e capilares em determinados locais do corao pode provocar leso do sistema de conduo de impulsos e de quimiorreceptores cardacos, resultando em disfuno do sistema nervoso autnomo do corao, o que poderia explicar, em parte, as mortes sbitas observadas na doena falciforme. Pacientes com anemia falciforme apresentam diminuio da saturao arterial do oxignio. Esta anormalidade decorre no s da baixa afinidade do eritrcito SS pelo oxignio, como tambm do shunt arterio-venoso no pulmo, possivelmente resultante de mltiplos infartos pulmonares. Ao repouso, a presso de oxignio (PO2) varia de 70 a 90 mmHg, e a saturao do oxignio situa-se entre 80 a 90%. A hipoxemia arterial aumenta o dbito cardaco nestes doentes. E em alguns pacientes, o sono induz maior decrscimo na saturao arterial de oxignio, podendo desencadear episdios vaso-oclusivos. Ainda que o dbito cardaco encontra-se aumentado na doena falciforme, a resistncia vascular pulmonar est diminuda e a presso na artria pulmonar permanece normal. Entretanto, a avaliao cuidadosa da funo do ventrculo direito mostra reduo da frao de ejeo. Pacientes que apresentam repetidos infartos pulmonares podem evoluir com aumento da resistncia vascular pulmonar e desenvolver hipertenso pulmonar, que eventualmente resulta em cor pulmonale. Esta complicao raramente ocorre antes da quarta dcada de vida. Em geral, pacientes com doena falciforme apresentam presso arterial mais baixa do que indivduos normais. Provavelmente, este fato uma conseqncia da secreo aumentada de sdio e maior excreo de gua que ocorre na doena falciforme, o que impede a expanso do volume plasmtico necessria para manter o estado hipertensivo. No entanto, os nveis pressricos na doena falciforme so elevados quando comparados a indivduos com talassemia beta que apresentam mesmo valor de hemoglobina. Isto denota a existncia de uma hipertenso relativa na doena falciforme. A identificao dos doentes com nveis pressricos limtrofes ou hipertenso relativa de fundamental importncia dada a sua associao com risco aumentado de acidente vascular cerebral e sobrevida reduzida. Este risco torna-se ainda maior com o desenvolvimento de nefropatia falciforme, complicao cada vez mais freqente com o aumento da sobrevida dos pacientes, e hbito alimentar inadequado com dietas hipercalricas e ricas em sal.
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Tratam ento Pacientes que desenvolvem insuficincia cardaca congestiva devem receber tratamento convencional. Nos doentes gravemente afetados ou com angina pectoris , recomendvel manter o valor da hemoglobina mais alto que o habitual atravs de transfuses sanguneas, que devem ser realizadas cautelosamente para evitar sobrecarga de volume e congesto pulmonar. Ainda no h consenso quanto ao melhor momento para se indicar o tratamento antihipertensivo nem quanto medicao mais eficaz para este fim na doena falciforme. Todavia, pelo risco de acidente vascular cerebral com presso arterial abaixo do limite superior da normalidade estabelecido para a populao geral (em torno de 140/90 mmHg), recomenda-se o tratamento anti-hipertensivo na doena falciforme quando houver incremento de 20 mmHg na presso sistlica ou 10 mmHg na diastlica, em relao aos valores basais. Na presena leso de rgo-alvo como cardiopatia, nefropatia ou doena vascular perifrica, pode-se iniciar o tratamento com presso arterial superior a 130/85 mmHg. Tratamento com PA em torno de 120/75 mmHg indicado na vigncia de proteinria superior a 1g / dia. Os anti-hipertensivos de maior utilidade na doena falciforme so os inibidores da enzima de converso da angiotensina (inibidores da ECA), pelo seu efeito reno-protetor, e os antagonistas do clcio, que tem maior eficcia na populao negra. No entanto, os bloqueadores do canal de clcio devem ser usados cautelosamente em diabticos noinsulino dependentes e nos doentes com insuficincia cardaca, pelo risco de mortalidade cardiovascular. Os diurticos, embora no estejam contra-indicados na doena falciforme, teoricamente causam hemoconcentrao e, assim, poderiam predispor vaso-ocluso.
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6,1 1,0 2,0

14,8 1,1 4,7 5,7 2,3

17,4 2,9 1,4 2,9 11,6 5,8

16,0 3,1 5,3 5,3 8,0

14,8 2,1 0,5 6,6 4,9 2,0

(*) Para o clculo da freqncia foram utilizados, naturalmente, apenas os homens.

Tabela 6.10 Tratamento das crises dolorosas.

Figura 6.37 - Infartos sseos em arcos costais.

Mdiaem anos de transfuso 9,5anos 6,3 anos

Recorrncia n(%) 50% 0

Mdia em m eses de recorrncia 7meses --

Mdia em anos de acom panham ento 1,5 anos 9anos

**Rana e cols; 1997.

funo esplnica at a idade adulta.

Figura 6.39 lcera de perna.

Figura 6.40 Dactilite em criana com anemia falciforme.

Figura 6.41 Crescimento desproporcional entre os dedos da mo de paciente com anemia

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