Sistemas osmticos de administracin oral

Yolima Baena1, Marcela Aragn, Plinio A. Sandoval, Jaiver E. Rosas 2 y Luisa . Ponce !"Len#
1 2

E$mail%

ybaenaa@unal.edu.co

!e&ar'amen'o de armacia, (niversidad )acional de *olom+ia, A.A. 1,,-., Bogo'/ !.*., *olom+ia. E$mail% l0&onced1unal.edu.co

Reci+ido &ara evaluacin% oc'u+re 1. de 2..2 Ace&'ado &ara &u+licacin% diciem+re 13 de 2..2

RESUMEN
Considerando que en el mbito mundial el diseo de nuevos frmacos involucra un costo muy alto, tanto en tiempo como en dinero, la preocupacin en los aos recientes se a centrado en disear y desarrollar medicamentos que controlen la liberacin del activo, de manera que se les pueda dar un valor a!re!ado a mol"culas ya e#istentes, lo que si!nifica una menor inversin en t"rminos de costos$ En este sentido, para la presente revisin se seleccion el sistema de liberacin osmtica, uno de los medicamentos de liberacin controlada con ms participacin en el mercado en el mundo$ En este escrito se muestran los aspectos fisicoqu%micos relacionados con su formulacin, las clases de sistemas osmticos de administracin oral e#istentes y sus aplicaciones, as% como el estado del arte en este conte#to$ &acia el futuro, estos sistemas osmticos parecen ser muy promisorios, debido a sus venta'as y !ran mercado potencial$ (alabras clave) bomba osmtica, sistema osmtico, presin osmtica, sistema de liberacin modificada, administracin oral$

SUMM*R+ ,SM,-.C*//+
C,N-R,//E0 ,R*/ 0RU1 0E/.2ER+ S+S-EMS

.n recent years, t e 3orld3ide, t e attention as been focused on t e development of ne3 dru! products 3it controlled delivery$ - e reason for t is ne3 tendency is relatively lo3 cost and time required to development t is 4ind of product as compared to a ne3 dru!$ .n t is sense, t e osmotic systems, controlled delivery dru! products, ave been c osen for t e present revie3 to illustrate t eir p ysicoc emical principles t at !overn t eir formulation$ 0ifferent types of oral osmotic systems and t eir applications are also discussed$ 5inally, some studies related to t is sub'ect 3ere revie3ed$ 6ecause of t eir advanta!es and stron! mar4et potential, t e future of osmotic systems seems so !ood$ 7ey 3ords) osmotic pump, osmotic system, osmotic pressure, modified release system, oral administration$

.N-R,0UCC.8N
0esde finales de la d"cada de 9:;< se empe= a traba'ar en el diseo de sistemas que permitieran modificar la liberacin de frmacos$ /ipo3s4i obtuvo la primera patente con la elaboracin de una forma farmac"utica de

administracin oral que lo!raba una liberacin lenta y constante del principio activo despu"s de la in!estin$ Sin embar!o, la primera forma de dosificacin de accin sostenida diseada ba'o el principio de /ipo3s4i fue introducida tan solo acia 9:>? @9A$ 0esde esa "poca a la fec a se continBa investi!ando en el diseo de diferentes tipos de sistemas que permitan modificar la liberacin de frmacos$ En la Bltima d"cada y en parte debido a las nuevas pol%ticas sobre respeto de patentes, la atencin se a centrado en el diseo de formas farmac"uticas de liberacin modificada, como una buena posibilidad de darle vida a mol"culas cuya patente ya aya e#pirado$ /a inversin en este tipo de investi!aciones y el tiempo necesario para llevarlas a feli= t"rmino, se constituyen en una buena alternativa comparada con el tiempo y dinero requeridos para el desarrollo de medicamentos a partir de la s%ntesis de nuevas mol"culas$ *dems, este tipo de sistemas de administracin oral presenta mBltiples venta'as) intervalos de dosificacin ms amplios, lo que lleva a un menor nBmero de tomas al d%aC posibilidad de liberacin en sitios espec%ficos del tracto !astrointestinal @-1.AC sostenimiento de los niveles plasmticos, sin que se presenten !randes fluctuacionesC entre otros, que le dan un valor a!re!ado a frmacos ya e#istentes en el mercado @?A$ 0e estos sistemas, el mayor porcenta'e corresponde a los de administracin oral, debido a que si!ue siendo la ruta de eleccin por ser una v%a natural$ .dealmente estos sistemas deber%an liberar el frmaco de manera controlada y reproducible en el sitio blanco por un tiempo prolon!ado @;, DA$ /a mayor%a de las formas farmac"uticas de administracin peroral y liberacin controlada modulan la liberacin del frmaco mediante el empleo de diseos del tipo matri=, de reservorio o de presin osmtica$ En el primer caso, el frmaco se encuentra embebido en una matri= polim"rica y la liberacin se da por procesos de disolucin, difusin o erosinC en los sistemas de reservorio, se disea un nBcleo en donde el frmaco est rodeado por una membrana que controla la liberacinC y en los sistemas osmticos, se utili=a la presin osmtica como fuer=a impulsora para conse!uir la liberacin del frmaco$ En los dos primeros casos actBan factores como el p&, la presencia de alimentos y otros de tipo fisiol!ico que pueden afectar la liberacin, a diferencia de los sistemas osmticos que presentan una liberacin del frmaco independiente de estos factores @?, >A$ El desarrollo del presente traba'o est enfocado en recopilar informacin relacionada con el diseo de sistemas tipo bomba osmtica para administracin oral, con el fin de conocer el mecanismo de funcionamiento de estos dispositivos, los tipos de bombas osmticas disponibles, los aspectos relacionados con su formulacin, los frmacos que pueden ser entre!ados a trav"s de estos sistemas y los estudios que se an venido reali=ando en el tema$

0ES*RR,//,

&.S-8R.C,

El primer dispositivo que emple los principios osmticos para liberar un frmaco fue desarrollado en 9:>> por Rose y Nelson mediante un sistema de inyeccin que proporcionaba una liberacin variante de <$<?m/Ed%a @durante 9<< d%asA a <$> m/Ed%a @por D d%asA$ En 9:F9 se concedi una patente a Stol=enber!, que describe un inyector de pistn accionado por la presin osmtica @GA$ (or esa misma "poca, &i!uc i y /eeper propusieron una serie de variaciones de la bomba de Rose y Nelson, y - eeu3es y col$ modificaron aBn ms lo e#istente asta disear la bomba osmtica elemental @6,EA @;A$ Esto Bltimo dio pie a una serie de otras patentes, provenientes la mayor parte de la firma *l=a Corporation @apro#imadamente un :<H de las patentes e#istentes son de su propiedadA, de diferentes sistemas de liberacin y por otras rutas de administracin, que recurren a la presin osmtica como fuente impulsora$ Sin embar!o, muc as de estas patentes an e#pirado y otras estn pr#imas a acerlo, lo que a incrementando el inter"s en el desarrollo de bombas osmticas para liberacin controlada$ Una revisin completa acerca de esta temtica fue reali=ada por Santus y 6a4er en 9::> @FA$

C,NCE(-,S

1ENER*/ES

/os comprimidos osmticos son formas farmac"uticas recubiertas de liberacin controlada con unas caracter%sticas de diseo y funcionamiento especiales$ En este tipo de sistemas, la presin osmtica controla la liberacin de los frmacos, fundamentndose en el aprovec amiento de esta propiedad coli!ativa de las sustancias no voltiles cuando estn en solucin$ En esencia, todos los sistemas osmticos se encuentran constituidos por un comprimido @nBcleoA que contiene el frmaco, rodeado por una membrana semipermeable$ /a liberacin del principio activo se lo!ra por el empu'e de este a trav"s de un orificio en la membrana$ 0e este modo se obtiene una cin"tica de liberacin de orden cero @?, D, IA$ Si se formulan de manera adecuada tanto el nBcleo como la membrana, se lo!ra que el proceso de liberacin sea independiente del p& del medio y de las condiciones de a!itacin @>A$ /os sistemas osmticos de administracin oral se an clasificado en diferentes tipos, dependiendo de su comple'idad, como se muestra a continuacin$ 6omba ,smtica Elemental @6,EA Es el sistema ms simple, conocido como ,R,S J @4smo'ic Release 4ral Sys'emA o 1.-SJ @5as'roin'es'inal 67era&eu'ic Sys'emA, pionero de los sistemas para la entre!a de frmaco en forma de bomba osmtica oral$ Consta de un nBcleo osmtico que contiene el frmaco @con o sin a!entes osmticosA cubierto por una membrana semipermeable, provista de un orificio, @en el centro de una de las caras del comprimidoA por donde ocurre la liberacin @5i!ura 9A @:A$

5i!ura 9$ 6omba osmtica elemental$

Este dispositivo utili=a el !radiente osmtico entre el medio !astrointestinal y su interior, como mecanismo de liberacin del principio activo$ Una ve= administrado, el nBcleo osmtico al entrar en contacto con los fluidos acuosos, absorbe a!ua a una velocidad que est determinada por la permeabilidad de la membrana frente al fluido biol!ico y por la presin osmtica del nBcleo, como se presenta en la ecuacin 9$ @E 9A donde dv/dt es la velocidad de entrada del a!ua, A y h son el rea y el espesor de la membrana, respectivamenteC Lp es la permeabilidad mecnica de la membranaC es el factor de semipermeabilidad y y p son las diferencias de presin osmtica e idrosttica, respectivamente$ /a ecuacin 9 puede simplificarse, considerando un orificio de liberacin suficientemente !rande que permita despreciar la presin idrosttica dentro del sistema, KKKpC una presin osmtica en el nBcleo muc o mayor que la e#terna @pudi"ndose despreciar la e#ternaA y rempla=ando Lp por K, que es una constante de la membrana, as%) @E ?A /a liberacin del principio activo de los sistemas osmticos involucra la entrada del medio disolvente al nBcleo @discutida anteriormenteA a trav"s de la membrana, y la posterior salida de la solucin @frmaco L disolventeA a trav"s del orificio presente en la membrana semipermeable$ /a e#presin !eneral que describe el proceso de liberacin del soluto, dM8d', est dada por) @E ;A donde * es la concentracin del frmaco en solucin$ Reempla=ando E ? en E ;) @E DA

0e la ecuacin D se deduce que el lo!rar una velocidad de liberacin constante depende de la correcta seleccin de la membrana y de la formacin de una solucin saturada del frmaco dentro del nBcleo, que permita obtener una concentracin en solucin constante, siempre y cuando se aya ec o una adecuada seleccin del dimetro del orificio de liberacin$ Esto lleva a considerar tres aspectos cr%ticos en el diseo de este tipo de sistemas) la solubilidad del frmaco @que se refle'a directamente en la presin osmtica de la solucin, para al!unos casosA, el orificio y la naturale=a de la membrana @?, >, G, 9<M9?A$ Solu+ilidad /a cin"tica de liberacin del frmaco en un sistema osmtico est directamente relacionada con su solubilidad en a!ua para la formacin de la solucin saturada correspondiente dentro del nBcleo$ Si se asume que este Bltimo est constituido por frmaco puro, es posible calcular la fraccin de frmaco liberado con cin"tica de orden cero @ 9:;A, as%) @E >A donde S es la solubilidad del frmaco @!Em/A y es la densidad del nBcleo de la tableta @!Em/A$ 0e acuerdo con esta ecuacin, frmacos con una solubilidad menor de <$<> !Em/ deber%an ser liberados en ms de un :>H con cin"tica de orden cero, pero considerando la ecuacin D, su velocidad de liberacin ser%a muy ba'a, debido al ba'o !radiente osmtico que se !enerar%a$ (or el contrario, frmacos altamente solubles en a!ua ser%an liberados en ba'a proporcin, si!uiendo una cin"tica de orden cero, y de acuerdo a la ecuacin D, a una mayor velocidad de liberacin @?, ;, 9?A$ 0e a % la importancia de considerar el valor de la solubilidad intr%nseca del frmaco para buscar alternativas de formulacin, como incluir in!redientes au#iliares que permitan modular su solubilidad en el nBcleo$ Como e'emplos se pueden citar los si!uientes) formacin de la sal de un frmaco como la !lipi=ida, contenida en el nBcleo, que por modificacin del p& del microentorno lleva a un aumento de su solubilidad y por consi!uiente a un incremento en la velocidad de liberacin @9;AC incorporacin de un pol%mero que retarde la velocidad de liberacin del diltia=em clor idrato, controlando eficientemente la liberacin del frmaco @orden ceroA, !racias a la modulacin de su alta solubilidad @mayor a >:<m!Em/ a ;F oCA por este medio @9DAC evaluacin de un caso similar al anterior en un estudio con cicloben=aprina clor idrato @9>AC el empleo de bicarbonato de sodio, que en presencia de los componentes cidos de una dro!a de la medicina tradicional c ina forma una me=cla efervescente que incrementa la velocidad de liberacin de los activos pobremente solubles en a!ua @9GAC la formacin de comple'os de inclusin con ciclode#trina permite incrementar la velocidad de liberacin de frmacos poco solubles en a!ua @9F, 9IA$

(ara el diseo de bombas osmticas elementales se recomiendan solubilidades intermedias @><M;<< m!Em/A, ya sean intr%nsecas u obtenidas por adicin de otros componentes @;A$ Siendo la solubilidad una de las limitantes para este tipo de diseo, se an reali=ado mBltiples modificaciones para lo!rar sistemas que liberen frmacos de ba'a y muy alta idrosolubilidad, como se muestra ms adelante$ Presin osm'ica /a liberacin de un frmaco de un sistema osmtico es directamente proporcional a la presin osmtica del nBcleo, de acuerdo a lo planteado en la ecuacin D$ (ara !aranti=ar una liberacin adecuada, es necesario optimi=ar el !radiente de presin osmtica entre el nBcleo y el e#terior, lo que se lo!ra con una solucin saturada del frmaco$ En el caso de que su solubilidad sea muy ba'a se debe adicionar un compuesto osmticamente activo, pero farmacol!icamente inerte, asta alcan=ar la concentracin de saturacin adecuada, consi!uiendo de esta manera tener una presin osmtica mayor y constante$ *l!unos de los compuestos osmticamente activos ms empleados son las sales de cidos inor!nicos solubles en a!ua @cloruro o sulfato de ma!nesioC cloruro de litio, potasio o sodioC entre otrosA, las sales de cidos or!nicos solubles en a!ua @acetato de sodio o potasio, succinato de ma!nesio, ben=oato de sodio, entre otrosA, los carbo idratos @arabinosa, ribosa, !lucosa, fructosa, sacarosa, lactosa, etcA, los aminocidos solubles en a!ua @!licina, leucina, alanina, metionina, etcA, y los pol%meros or!nicos @carbo#imetilcelulosa sdica, &(MC, carbmeros, etcA @?, ;, 9?A$ Siendo la presin osmtica la fuer=a impulsora de la liberacin, es necesario tener en cuenta que la osmolaridad a lo lar!o del tracto di!estivo se considera, para efectos prcticos, constante, con un valor de apro#imadamente ;<< m,smolE4! @lo que corresponde a casi I atmA, que en comparacin con una solucin saturada de un compuesto dentro del nBcleo @por e'emplo ?D> atm para el 7ClA, conlleva a una diferencia neta de presin osmtica de ?;F atm, suficiente para dar lu!ar a la liberacin de un frmaco a una velocidad constante, siempre y cuando e#ista en su interior una solucin saturada del mismo @9:A$ 4ri0icio de li+eracin /os sistemas de liberacin osmtica contienen por lo menos un orificio en su membrana semipermeable para que se de la liberacin del frmaco$ El dimetro del orificio debe ser optimi=ado para !aranti=ar una liberacin con cin"tica de orden cero$ Un tamao menor a ?<< incrementa la presin idrosttica en el nBcleo variando la cin"tica de liberacin y un tamao mayor a 9<<< puede permitir la difusin del frmaco a trav"s de "l modificando tambi"n la cin"tica @?, GA$ E#isten clculos matemticos que permiten establecer el tamao ptimo del orificio de liberacin, sin embar!o

el ran!o adecuado es particular para cada sistema @GA$ Se a demostrado, que dentro de ciertos l%mites, el dimetro del orificio no incide en la cin"tica de liberacin del frmaco$ Esto se puso en evidencia en el estudio reali=ado por /iu y col$ para el diseo de una bomba osmtica de nifedipina, en el que no se encontraron diferencias si!nificativas entre los perfiles de liberacin del frmaco para dimetros comprendidos entre <$?>M9$D9 mm @?<A$ 0e la misma manera, Ramadan y -a3as i evaluaron la incidencia del tamao del orificio en la cin"tica de liberacin de una 6,E de 7Cl, encontrando que este factor no ten%a incidencia a velocidades de a!itacin ba'as, mientras se tornaba si!nificativo cuando se incrementaba la a!itacin @?9A$ *l!unos de los m"todos empleados para crear el orificio de liberacin son el rayo lser, el taladro mecnico, los pun=ones modificados, el uso de sustancias solubles que permiten la formacin del orificio in situ y el de indentacin @?, :, ??A$ En el diseo de una bomba osmtica monol%tica con atenolol, se emple el m"todo de indentacin para crear el orificio de liberacin y se encontr que el dimetro adecuado del orificio estaba comprendido entre 9$<< y 9$9D mm para conse!uir una liberacin del frmaco con cin"tica de orden cero @?;A$ Mem+rana de recu+rimien'o Este es uno de los parmetros ms cr%ticos en el diseo de sistemas osmticos$ 0ebe ser semipermeable, es decir, permeable al a!ua e impermeable al principio activo y los a!entes osmticos contenidos en el nBcleo y debe ser capa= de mantener estables la forma y las dimensiones del dispositivo para !aranti=ar que su volumen sea constanteC adems, tiene que resistir las a!resiones mecnicas y en=imticas del -1., as% como las relacionadas con el p& @G, :A$ (ara ase!urar la resistencia mecnica, el !rosor de la membrana debe estar entre ?<< y ;<< m @?A$ Entre los principales pol%meros utili=ados para este fin estn "steres de celulosa @acetato, triacetato, propionato y butirato de celulosa, entre otrosA, etilcelulosa y copol%meros derivados del cido metacr%lico$ En cuanto a los derivados de celulosa, pueden incrementar su permeabilidad al a!ua con la adicin de a!entes plastificantes o de a!entes idrof%licos como los (E1$ /a etilcelulosa pura tiene un uso limitado como membrana de recubrimiento de sistemas osmticos, debido a su ba'a permeabilidad al a!ua, pero combinada con &(MC me'ora esta propiedad @;A$ Con los copol%meros derivados del cido metacr%lico se an reali=ado estudios emplendolos como pel%cula de recubrimiento, en combinacin con diferentes tipos y varias composiciones de pol%mero, comprobando su aplicabilidad en el diseo de este tipo de sistemas y estableciendo la posibilidad de utili=acin de dispersiones acuosas en ve= de las or!nicas, comBnmente empleadas @?D, ?>A$ En otro estudio se evalu un pseudolte# de acetato de celulosa para el recubrimiento de un 1.-SJ a base de atenolol, demostrando la aplicabilidad

de las dispersiones acuosas de pol%meros en el recubrimiento de este tipo de sistemas @?GA$ En la literatura se reporta el empleo de un nuevo tipo de membranas, llamadas asim"tricas que consisten en un sustrato poroso que tiene como caracter%sticas un flu'o elevado y altas velocidades de liberacin para frmacos poco solubles en a!ua$ /a permeabilidad puede ser a'ustada controlando la estructura y porosidad de la membrana @?, ;A y este tipo de membranas puede ser aplicado a tabletas, cpsulas o formulaciones multipart%culas @?FM?:A$ 6ombas osmticas multicompartimentales @6,MA /a 6,M es un diseo simple y adecuado para frmacos con solubilidades intermediasC sin embar!o, e#isten muc os frmacos con muy ba'as y muy altas solubilidades que dif%cilmente podr%an ser incluidos en este tipo de diseos$ Esta fue la ra=n que llev al desarrollo de bombas osmticas multicompartimentales @;A$ Estos dispositivos pueden ser divididos en dos cate!or%as principales, dependiendo si una de las cmaras se e#pande en la otra @sistema &us7$&ullA o si las cmaras son r%!idas y mantienen su volumen constante, aun estando en funcionamiento @FA$ 6omba osmtica aspiranteMimpelente Este sistema es conocido como &us7$&ull ,R,SJ y fue desarrollado en la d"cada de los aos de 9:I< para superar los problemas de formular frmacos insolubles que tiene la 6,E$ Consiste en dos compartimentos separados por un diafra!ma elstico, recubiertos por una membrana semipermeable$ /a capa inferior contiene un pol%mero idrfilo @a!ente polim"rico osmticoA capa= de formar un idro!el e#pandible que empu'a el compartimento superior, que contiene el frmaco @5i!ura ?A$ Este comprimido osmtico actBa mediante el efecto combinado de la idratacin de sus dos compartimentos de modo que, inicialmente, el compartimento de principio activo absorbe a!ua suficiente para formar una suspensin o solucin que ser e#pulsada a trav"s del orificio de salida tan pronto como se inicie la formacin de un fluido en su interior y se de la e#pansin y empu'e por parte del compartimento inferior, previamente idratado @;, FM :A$ /a e#presin matemtica de la velocidad de liberacin del frmaco para estos sistemas est definida por la ecuacin D @;A$ Un estudio reali=ado con salbutamol y teofilina en un sistema &us7$&ull, demostr la factibilidad de disear un sistema para la liberacin de dos frmacos, con dos solubilidades diferentes, que si!uiera una cin"tica de liberacin de orden cero @?:A$

5i!ura ?$ 6omba osmtica bicompartimental Pus7$&ull.

6ombas osmticas con una se!unda cmara no e#pandible Este !rupo puede a su ve= subdividirse en dos sub!rupos, dependiendo de la funcin que cumpla la se!unda cmara$ En el primer sub!rupo, en la se!unda cmara se lo!ra la dilucin de la solucin saturada antes de salir del dispositivo$ Esto es muy Btil para el caso en el que la solucin saturada del frmaco al entrar en contacto con el -1. causa una irritacin que !enera al!Bn ries!o$ El se!undo !rupo consta de dos 6,E independientes en una misma tableta$ El dispositivo es capa= de liberar el frmaco simultneamente a partir de cada una de las 6,E @FA$ 6ombas osmticas con liberacin diri!ida al colon Modificaciones reali=adas a la tecnolo!%a del comprimido osmtico bicompartimental se an aplicado recientemente al desarrollo de sistemas terap"uticos !astrointestinales para la liberacin de frmacos a nivel de colon, ya sea para el tratamiento local de la mucosa colnica o para ser absorbido sist"micamente$ Estos dispositivos poseen un recubrimiento !astrorresistente e#terno que bloquea el paso de a!ua acia el interior del sistema en el medio cido del estma!o, retrasando la liberacin del principio activo asta que el sistema aya alcan=ado el colon$ Una ve= all%, el recubrimiento !astrorresistente se disuelve completamente, quedando e#puesta la membrana semipermeable y a partir de este instante la liberacin del principio activo se produce a velocidad constante @,R,SMC- J, *olon 6arge'ed @*/N* Corp$AA @:, ??A$ Con el fin de me'orar la distribucin del principio activo en el colon, pueden fabricarse sistemas con mBltiples unidades individuales contenidas en una cpsula de !elatina dura que se disuelve rpidamente en el estma!o$ 0e este modo, pueden quedar repartidos varios dispositivos a lo lar!o del colon al salir del estma!o en forma espaciada de acuerdo con el vaciado !strico, como se ilustra en la 5i!ura ; @,R,SMC-mu JC *olon 6arge'ed mul'i&le uni'sA @?, :A$

5i!ura ;$ 0ia!rama de ,R,SMC-muJC *olon 6arge'ed mul'i&le uni's$

6ombas osmticas que contienen formulaciones autoemulsificables

Se a diseado el sistema /M,R,S -M @*/N* Corp$A para la entre!a de frmacos en formulaciones l%quidas lipof%licas, mediante el cual se incrementa la biodisponibilidad de compuestos activos insolubles en a!ua y se proporciona una liberacin controlada desde ? asta ?D oras$ En este sistema se encuentra la tecnolo!%a /M,R,S-M S,5-C*(-M, adecuada para la liberacin controlada de formulaciones l%quidas lipof%licas autoemulsificables, de forma que cuando el frmaco en solucin es liberado en el -1., forma !otas muy pequeas @<9<< nm M microemulsinA, incrementando la solubilidad del frmaco y por tanto su biodisponibilidad$ /a formulacin l%quida del principio activo est contenida dentro de una cpsula blanda de !elatina, rodeada en su orden por una pel%cula de barrera, una cmara osmtica y una membrana semipermeable que controla la velocidad de liberacin$ El orificio de entre!a es formado a trav"s de las tres capas$ Cuando el sistema est en contacto con el ambiente acuoso, el a!ua permea a trav"s de la membrana e#terna y activa la pel%cula osmtica produciendo su e#pansin y la compresin de la cpsula de !elatina blanda, !enerando una presin idrosttica dentro del sistema, que induce a la formulacin l%quida a salir a trav"s del orificio, como se aprecia en la 5i!ura D @?, ;<A$

5i!ura D$ Esquema del sistema /M,R,S-M S,5-C*(-M$

El sistema /M,R,S-M &*R0C*(-M, similar al anterior, consta de un compartimento l%quido de frmaco, una pel%cula de barrera y una cmara osmtica, contenidas en una cpsula dura de !elatina, cubierta finalmente con una membrana semipermeable$ El orificio para la entre!a del compuesto activo va desde la membrana asta la pel%cula que contiene el frmaco en solucin o suspensin$ Cuando el sistema entra en contacto con el medio acuoso, el a!ua es embebida a trav"s de la membrana semipermeable, e#pandiendo la cmara osmtica, la cual e'erce una presin contra la pel%cula de barrera, liberando el frmaco a trav"s del orificio de entre!a @5i!ura >A @?, ??A$

5i!ura >$ Esquema del sistema /M,R,S-M &*R0C*(-M$

Mientras que los sistemas /M,R,S-M S,5-C*(-M y /M,R,S-M &*R0C*(-M son diseados para producir una liberacin continua de frmaco, el sistema /M ,R,S-M de liberacin retardada permite entre!ar el frmaco, a partir de formulaciones l%quidas, despu"s de transcurrido un determinado tiempo$ Este sistema est compuesto de tres compartimentos) uno formado por placebo @e'erce la accin retardanteA, otro que contiene el compuesto activo y el tercero que corresponde a una cmara osmtica, los cuales estn rodeados por una membrana semipermeable que controla la velocidad de liberacin, como se aprecia en la 5i!ura G$ El orificio se forma a trav"s de la membrana asta la pel%cula de placebo$ Cuando la cmara osmtica se e#pande, el placebo se libera primero, demorando la salida del frmaco$ /a liberacin del principio activo puede ser retardada desde 9 asta 9< oras, dependiendo de la permeabilidad de la membrana y el tamao del compartimento de placebo$ Esto permite que el sistema se diri'a acia reas espec%ficas del tracto 1. para la entre!a del frmaco, as% por e'emplo, e#isten p"ptidos que se absorben me'or en el colon que en la parte superior del tracto 1. @5i!ura GA @??A$

5i!ura G$ Esquema del sistema /M,R,S-M delayed li<uid +olus delivery$

6ombas osmticas de porosidad controlada Este tipo de sistemas contienen aditivos solubles en a!ua en la membrana de cubrimiento, los que se disuelven en contacto con el a!ua, formando

microporos @5i!ura FA$ Como resultado se obtiene que la membrana se ace permeable al a!ua y a los solutos disueltos$ El mecanismo para la liberacin del frmaco a partir de este sistema es principalmente osmtico con una pequea proporcin de liberacin por difusin simple @?, :A$ 0e esta manera, al no ser la presin osmtica el Bnico mecanismo para liberar el frmaco, la ecuacin D puede modificarse, incluyendo un t"rmino referente al proceso de difusin pasiva @asumiendo condiciones sin=A, as%) @E GA donde P es el coeficiente de permeabilidad del frmaco para atravesar la membrana, A es el rea de la membrana, S es la solubilidad del frmaco y 7 el espesor de la membrana @;9A$ En un estudio reali=ado con clorproma=ina, formulada como una bomba osmtica de porosidad controlada, se demostr que la cantidad y el tamao de part%cula de la lactosa presente en la membrana de acetato de celulosa influ%a en la liberacin, incrementndola al aumentar la concentracin de lactosa y disminuir su tamao de part%cula @;?A$ *s% mismo se evalu la influencia de diferentes formadores de canales en la membrana de celulosa, sobre la cin"tica de liberacin de orden cero para bombas osmticas de porosidad controlada de pseudoefedrina @;;A$

5i!ura F$ 6ombas osmticas de porosidad controlada$

E#isten bombas osmticas modificadas para frmacos insolubles, que constan de part%culas de a!entes osmticos recubiertas con una pel%cula elstica semipermeable me=cladas con el frmaco insoluble, y comprimidas posteriormente en forma de tableta$ Esta tableta se recubre finalmente con una membrana semipermeable en la que se crea el orificio de liberacin$ *l entrar en contacto con el fluido biol!ico, el a!ua penetra a trav"s de las dos membranas asta lle!ar a las part%culas del a!ente osmtico, que se inc an y empu'an el frmaco insoluble acia el orificio de liberacin @;, :A$ Comprimido osmtico monol%tico Es un sistema que favorece la liberacin de frmacos insolubles en a!ua asta por ?D oras$ Consiste en la dispersin de un a!ente soluble en a!ua @a!ente osmticoA en una matri= polim"rica$ El frmaco insoluble es suspendido en la matri= y la cin"tica de liberacin de orden cero est dada

tanto por el efecto osmtico como por la capacidad del pol%mero de mantener el frmaco suspendido$ /a tableta formada es recubierta por una membrana semipermeable, sobre la que se !enera el orificio de liberacin$ /a limitante de este sistema radica en que se puede tener asta un m#imo de ;<H de frmaco @;, ?<A$ Se an reali=ado estudios con nifedipina, frmaco muy insoluble en a!ua, demostrndose perfiles de liberacin que si!uen una cin"tica de orden cero, tanto in vi'ro como in vivo @?<, ;DA$ Estudios reali=ados con sistemas monol%ticos de napro#eno presentan un comportamiento similar al utili=ar como pol%mero la !oma arbi!a @;>A$ -ableta osmtica tipo sand3ic @S,-SA Consta de una cmara osmtica ubicada en medio de dos compartimentos de frmaco, los que a su ve= estn cubiertos con una membrana semipermeable$ Como se indica en la 5i!ura I, los dos compartimentos interactBan con el medio e#terno a trav"s de dos orificios de entre!a @uno en cada lado de la tabletaA$ 0espu"s de que el sistema entra en contacto con el medio acuoso, la cmara de presin osmtica que contiene a!entes polim"ricos, se idrata y el frmaco es liberado a trav"s de los orificios de entre!a$ Este sistema a sido empleado para nifedipina en el tratamiento de la ipertensin arterial y la an!ina de pec o @;GA$

5i!ura I$ Esquema de una tableta osmtica en forma de snd3ic $

Sistemas multiparticulados de liberacin retardada Estn compuestos por &elle's que contienen el frmaco, con o sin a!ente osmtico, recubiertas con una membrana semipermeable como el acetato de celulosa$ *l entrar en contacto con un entorno acuoso, el a!ua penetra en el nBcleo y forma una solucin saturada de los componentes solubles$ El !radiente de presin osmtico favorece la entrada del a!ua, ori!inando una rpida e#pansin de la membrana y dando lu!ar a la formacin de poros en la superficie$ El frmaco y el in!rediente osmtico son liberados a trav"s de estos poros, si!uiendo una cin"tica de orden cero @?, ;A$ Un estudio reali=ado con acetaminof"n en un sistema de este tipo demostr liberacin con cin"tica de orden cero despu"s de un tiempo de latencia determinado @;FA$ En otro estudio reali=ado con maleato de clorfeniramina, en el que se evaluaron diferentes a!entes osmticos y membranas de recubrimiento, se encontr

que el mecanismo de liberacin en este tipo de sistemas es comple'o, involucrando no slo la presin osmtica y la difusin pasiva, discutida en la ecuacin G, sino otros fenmenos como la induccin de la presin osmtica, la ruptura de la cubierta y la posible disolucin y erosin de la pel%cula de &(MC @;IA$

2EN-*O*S

0E /,S S.S-EM*S ,SM8-.C,S + ES-U0.,S RE*/.N*0,S

Como se puede apreciar, la mayor venta'a de este tipo de sistemas es la posibilidad de conse!uir cin"ticas de orden cero que no se ven afectadas por condiciones fPisiol!icas como el p&, la presencia de alimentos, las condiciones idrodinmicas y en=imticas del medio, aspectos a los que es indiferente siempre y cuando se aya ec o una correcta eleccin de la membrana semipermeable$ Estos sistemas permiten formular frmacos de una amplia !ama de solubilidades debido a su !ran versatilidad$ Cabe resaltar que las velocidades de liberacin para estos sistemas son mayores comparadas con las de aquellos cuyo mecanismo es la difusin convencional, y altamente predecibles y pro!ramables, debido a la posibilidad de modulacin de los t"rminos en la ecuacin D lo que lleva a obtener resultados calculados bastante cercanos a los obtenidos e#perimentalmente @;, ??A$ En un estudio reali=ado para la formulacin de un sistema osmtico a base de mononitrato de isosorbide, se verific la independencia del sistema de los factores discutidos anteriormente, as% como la utilidad de la prediccin de niveles plasmticos, basados en la informacin !enerada in vi'ro @;:A$ 0e la misma manera, en diferentes estudios reali=ados se a encontrado una alta correlacin entre los estudios in vi'ro e in vivo para este tipo de sistemas @;, D<A$ Rani y colaboradores evaluaron, tanto in vi'ro como in vivo, la liberacin de diclofenaco sdico a partir de una 6,E, encontrando que este proceso era dependiente del tipo y espesor de la membrana semipermeable e independiente del tamao del orificio y de las condiciones de a!itacin del medio$ Concluyeron que este sistema presentaba una liberacin ms controlada y prolon!ada que el que se encontraba en el mercado @D9A$ En un estudio similar, en que se compara el desempeo in vivo e in vi'ro de tres sistemas de liberacin controlada a base de diclofenaco sdico, de los cuales dos de ellos tienen como mecanismo de liberacin la presin osmtica @matri= osmtica y bomba osmticaA, se demostr que e#ist%a control ms efectivo de la liberacin, efecto ms prolon!ado y mayor independencia de los efectos fisiol!icos para los sistemas osmticos$ Se espera que esto ayude en el me'oramiento en la eficacia terap"utica y la confian=a del paciente @D?A$ /os sistemas de liberacin osmtica tambi"n an sido utili=ados para el diseo de productos de aplicacin en medicina veterinaria$ Es el caso de la

ivermectina, formulada como bomba osmtica, !aranti=ando una cin"tica de liberacin de orden cero y un efecto por 9;> d%as @D;A$ * pesar de las venta'as que estos sistemas evidencian, en la literatura se an reportado estudios que demuestran diferencias en los perfiles de liberacin de sistemas osmticos de nifedipina, fabricados en las mismas condiciones$ Mediante im!enes de resonancia ma!n"tica se estableci que no e#ist%a uniformidad en el recubrimiento de la tableta, dando lu!ar a diferentes espesores de membrana, causante del comportamiento observado @DDA$ *dems se an manifestado problemas de obstruccin 1. en pacientes con Blcera p"ptica pree#istente, as% como serias reacciones 1. @ emorra!ia y perforacinA asociadas a la liberacin de soluciones concentradas de compuestos irritantes de la mucosa !strica @;, GA$

C,NC/US.,NES
/a liberacin de frmacos que emplean la presin osmtica como fuer=a impulsora, considerando un adecuado diseo del sistema, permite !aranti=ar una liberacin del activo con cin"tica de orden cero, lo que ofrece venta'as frente a otras formas de liberacin controlada$ /a solubilidad, asociada a la presin osmtica del nBcleo, la naturale=a de la membrana y el dimetro del orificio, son los factores que inciden y controlan su liberacin$ E#isten diferentes tipos de sistemas osmticos de administracin oral en los que resalta su versatilidad$ 0ebido al vencimiento de mBltiples patentes relacionadas con este tipo de sistemas, en los Bltimos aos se an incrementado notablemente los estudios en este campo promisorio para desarrollarse aBn ms en los pr#imos aos$

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