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IDENTIFICAÇÃO

ARTIGO DE REVISÃO
E ACOMPANHAMENTO DE... Artico et al. ARTIGO DE REVISÃO

Identificação e acompanhamento de mulheres LUCIANO GUIMARÃES ARTICO –


Médico especialista em Ginecologia e Obs-
tetrícia; pós-graduado em Oncomastologia
com risco aumentado para câncer de mama pelo Hospital Moinhos de Vento; médico fun-
cionário do Ambulátorio Central da Univer-
sidade de Caxias do Sul (UCS).
Identification and screening of women with JULIANA GIACOMAZZI, MSc. – Biomé-
dica, Mestre em Clínica Médica e doutoran-
increased risk for breast cancer da, Programa de Pós-Graduação em Medici-
na: Ciências Médicas, UFRGS; Laboratório
de Medicina Genômica/Serviço de Genética
Médica, Hospital de Clinicas de Porto Ale-
gre (HCPA).
RESUMO PATRICIA ASHTON-PROLLA, M.D.,
PhD. – Médica geneticista; Professora Ad-
A identificação de mulheres com aumento da probabilidade de desenvolverem câncer junta do Departamento de Genética, UFRGS,
de mama é fundamental para se tentar definir grupos de risco e, dessa forma, oferecer e coordenadora do Programa de Oncogené-
modelos preventivos que possam ser particularizados e opções de manejo harmoniosa- tica, Serviço de Genética Médica, HCPA.
mente decididas entre médicos e pacientes. Este artigo visa a sugerir rotinas e fornecer MAIRA CALEFFI, M.D., PhD. – Médica
orientações a médicos generalistas, ginecologistas e mastologistas sobre o tema. mastologista e coordenadora do Núcleo da
Mama do Hospital Moinhos de Vento.
UNITERMOS: Câncer de Mama, Genética, Risco Aumentado. ADEMAR BEDIN JÚNIOR, MSc. – Mé-
dico especialista em Ginecologia e Obstetrí-
cia; Mestre e pós-graduado em Oncomasto-
ABSTRACT logia pelo Hospital Moinhos de Vento.
GRAZIELA RECH ARTICO – Acadêmi-
The identification of women with an increased risk of developing breast cancer is ca de Medicina do 10o semestre da UCS.
essential to guide which patients would benefit from specific preventive interventions and
strict breast cancer screening strategies. In this article we discuss how high risk patients Núcleo da Mama do Hospital Moinhos Moi-
can be identified and discuss general guidelines that clinicians, gynecologists and masto- nhos de Vento, Centro Clínico Ramiro
logists may use to direct at-risk patients to intervention programs. Rua Ramiro Barcelos, 910, 11o andar.
KEYWORDS: Breast Cancer, Genetics, Increased Risk.  Endereço para correspondência:
Maira Caleffi
Rua Ramiro Barcelos, 910, 11o andar.
90035-001– Porto Alegre, RS – Brasil
 (51) 3314-3696
 NMama@hmv.org.br
I NTRODUÇÃO dência (119,7 casos a cada 100.000
mulheres) (2).
Mundialmente, o câncer de mama O câncer de mama é considerado
é o tumor mais frequente em incidên- uma doença multifatorial, sendo os
cia e mortalidade no sexo feminino, fatores de risco para a doença de nativas em genes de alta penetrância
correspondendo a 22% de todos os ca- natureza hormonal, genética e am- (3, 4).
sos de câncer em mulheres (1). No Bra- biental. Alterações genéticas relacio- Os tumores hereditários da mama
sil, a doença é um problema de saú- nadas ao câncer podem ocorrer tanto correspondem a 5-10% de todos os
de pública, representando aproxima- em células da linhagem somática diagnósticos de câncer de mama e ge-
damente 20% do total de diagnósti- quanto em células germinativas. A ralmente manifestam-se em idade pre-
cos de câncer e 15% das mortes por grande maioria ocorre em nível so- coce (antes da menopausa), acometen-
câncer (2). mático em células específicas do te- do vários indivíduos em mais de uma
O número de casos novos espera- cido em que se desenvolve a neopla- geração da família. Exemplos de ge-
dos para o Brasil em 2008 e 2009 é de sia. Quando mutações relacionadas nes de alta penetrância associados a
470.000, com um risco estimado de 51 ao desenvolvimento de câncer ocor- este fenótipo são os genes BRCA1 e
casos a cada 100.000 mulheres. O Rio rem na linhagem germinativa (óvu- BRCA2 (3, 5).
Grande do Sul apresenta uma das maio- los e espermatozoides) de um indi- No entanto, a maioria dos casos de
res taxas de incidência de mortalidade víduo, elas podem ser transmitidas câncer de mama não é explicada por
por câncer de mama do Brasil (85,5 hereditariamente para os descenden- alterações em genes de alta penetrân-
casos a cada 100.000 mulheres), e a tes, sendo a grande maioria dos tu- cia, mas, sim, por alterações mais pre-
capital do Estado, Porto Alegre, taxas mores hereditários causados, predo- valentes e de menor risco, polimorfis-
surpreendentemente elevadas de inci- minantemente, por mutações germi- mos em genes de baixa penetrância,

Recebido: 1/9/2008 – Aprovado: 4/9/2008

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também chamados genes de suscetibi- mama ao longo da vida, foram criados Hormone Study (CASH). As tabelas
lidade, com participação individual modelos que servem na prática para desse modelo são usadas para determi-
relativamente pequena, que interagem determinar ações que ofereçam bene- nar o risco cumulativo para diversas
entre si e com vários fatores ambien- fícios na prevenção primária e secun- faixas etárias, de acordo com o nú-
tais (6). dária do câncer. Há pelo menos três mero de familiares de primeiro ou se-
Para identificação acurada de uma modelos capazes de predizer o risco gundo grau e a idade desses quando
família ou indivíduo em risco para cân- para o desenvolvimento da doença: do diagnóstico de câncer de mama
cer de mama hereditário, é fundamen- Modelo de Gail, Modelo de Claus e (13, 14).
tal a obtenção da história pessoal e da Modelo de Tyrer-Cuzick. O Modelo de Claus é o que melhor
história familiar de câncer através de Esses modelos de estimativa de ris- considera a história familiar, porém
um heredograma detalhado e com con- co podem ser aplicados em mulheres desconsidera histórias de câncer de
firmação de laudos anatomopatológi- atendidas em consultórios, clínicas pri- mama bilateral, câncer de mama mas-
cos para os casos de câncer registra- vadas ou públicas e em programas de culino e câncer de ovário, e negligen-
dos (7). rastreamento populacional para câncer cia todos os outros fatores de risco além
Idealmente, deve ser obtida a his- de mama. da idade da paciente (12).
tória familiar de pelo menos três gera-
ções, tanto da linhagem paterna quan-
to da linhagem materna, registrando- Modelo de Gail Modelo de Tyrer-Cuzick
se idade do indivíduo ao diagnóstico
do tumor, idade de óbito, bilateralida- O Modelo de Gail foi desenvolvi- Este modelo foi desenvolvido com
de e multifocalidade. O risco para a do para uso clínico a partir do Breast base no estudo International Breast
doença é mais expressivo quando o Cancer Detection and Demonstration Cancer Intervention Study (IBIS), sen-
evento ocorreu em familiar de primei- Project – BCDDP, um programa de do utilizado para estimar a probabili-
ro grau e o risco torna-se cumulativo rastreamento mamográfico desenvol- dade de mutação em gene BRCA
quando dois ou mais familiares tive- vido na década de 70 (10). É ampla- (BRCA1 e BRCA2) e o risco vital de
ram câncer de mama (8). Quando o mente conhecido e utilizado para pre- câncer de mama através da análise da
câncer de mama ocorre em idade jo- dição do risco atual (em 5 anos) e do história familiar, assim como fatores
vem, e há um ou mais familiares de risco cumulativo (até os 90 anos de de risco hormonais e reprodutivos, uti-
primeiro grau com a doença em idade idade) de desenvolver câncer de mama lizando como variáveis: idade, índice
precoce, suspeita-se de uma síndrome (11). Porém, considera somente a his- de massa corporal, idade da menarca,
de câncer de mama hereditário (8, 9). tória familiar de câncer de mama em idade ao nascimento do primeiro filho,
Atualmente, várias estratégias de primeiro grau, negligenciando os de- idade na menopausa, biópsia de mama,
intensificação de rastreamento e inter- mais tipos de câncer e graus de paren- história de hiperplasia atípica e de car-
venção no sentido de redução de risco tesco. O Modelo não considera a ida- cinoma ductal in situ, história familiar
podem ser oferecidas aos portadores de de ao diagnóstico do câncer de mama de câncer de mama em 1o e 2o grau,
mutação em genes de predisposição e e ignora a história pessoal de neopla- idade ao diagnóstico do câncer de
reduzem significativamente o risco de sia lobular (12). mama, câncer de ovário.
desenvolver câncer de mama e outros As variáveis utilizadas no cálculo A ferramenta utilizada para estimar
tumores. Portanto, é fundamental de- do Modelo de Gail são: idade atual da o risco é o IBIS Breast Cancer Risk
finir grupos de risco através de progra- paciente, idade na menarca e ao nasci- Evaluation Tool, RiskFileCalc version
mas de triagem que utilizam ferramen- mento do primeiro filho vivo, número 1.0 (15, 16, 17, 18).
tas de predição de risco, para indivi- de biópsias, presença de atipias mamá-
dualizar o acompanhamento, com o rias e diagnóstico de câncer de mama Critérios clínicos para a
objetivo de detectar precocemente o (10). No site do Instituto Nacional do síndrome de predisposição
câncer de mama e acompanhar perio- Câncer dos Estados Unidos (11) pode- hereditária ao câncer de
dicamente mulheres assintomáticas de se calcular o risco, segundo o Modelo mama e/ou ovário
alto risco. de Gail, de desenvolver câncer de
mama nos próximos 5 anos e até os 90 Os principais critérios utilizados
anos da idade. para o diagnóstico clínico de predis-
Modelos de estimativa do risco posição hereditária ao câncer de mama
de desenvolver câncer de mama e/ou ovário são os critérios de NCCN
Modelo de Claus definidos pela National Comprehensi-
Na tentativa de quantificar de for- ve Cancer Network e critérios da
ma mais clara o risco de uma mulher Este modelo foi desenvolvido com ASCO definidos pela American So-
assintomática desenvolver câncer de base no estudo Cancer and Steroid ciety of Clinical Oncology, descritos

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QUADRO 1 – Critérios da ASCO para a síndrome de predisposição hereditária ao aumento de risco para câncer de
câncer de mama e ovário (HBOC) mama.
1. três ou mais casos de câncer de mama + um caso de câncer de ovário em Abaixo estão explicitadas as formas
qualquer idade; ou de acompanhamento ou de interven-
2. mais de três casos de câncer de mama ≤ 50 anos; ou ção.
3. par de irmãs (ou mãe e filha) com um dos seguintes critérios (≤ 50 anos): 1) Mulheres com risco aumentado
• dois casos de câncer de mama; ou
• dois casos de câncer de ovário; ou
de câncer de mama definido pelos
• um caso de câncer de mama + 1 caso de câncer de ovário modelos descritos acima e que preen-
cham critérios clínicos para a síndro-
me de predisposição hereditária ao cân-
QUADRO 2 – Critérios do NCCN (2008) para a síndrome de predisposição
cer de mama e/ou ovário, mas que não
hereditária ao câncer de mama e ovário (HBOC) tenham realizado teste genético para
mutação em gene BRCA, devem ser
1. Família com mutação detectada em BRCA1 ou BRCA2
acompanhadas conforme orientações
2. História pessoal de câncer de mama associada a um ou mais dos seguintes:
• diagnóstico antes dos 40 anos da Tabela 1.
• diagnóstico antes dos 50 anos ou 2 tumores primários de mama (bilateral 2) Mulheres com risco aumentado
ou ipsilateral) associado com um ou mais casos de câncer de mama ≤ 50 de câncer de mama definido pelos
ou um caso de câncer de ovário modelos descritos acima e que preen-
• diagnóstico em qualquer idade, com 2 familiares próximos com câncer de
mama e/ou ovário em qualquer idade cham critérios clínicos para a síndro-
• familiar do sexo masculino com câncer de mama me de predisposição hereditária ao cân-
• história pessoal de câncer de ovário cer de mama e/ou ovário, que sejam
• ascendência étnica associada a uma alta frequência de mutações deleté- portadoras documentadas de uma mu-
rias (p. ex.: ascendência Ashkenazi)
tação germinativa em gene BRCA, de-
3. História pessoal de câncer de ovário
vem ser acompanhadas conforme
4. História pessoal de câncer de mama em homem particularmente se um ou
mais dos seguintes:
orientações da Tabela 1. Para este gru-
• familiar do sexo masculino com câncer de mama po, devem ser discutidas as opções de
• familiar do sexo feminino com câncer de mama e/ou ovário intervenção: quimioprevenção e/ou ci-
rurgias redutoras de risco (mastecto-
mia bilateral redutora de risco e sal-
pingo-ooforectomia).

respectivamente nas Quadros 1 e 2 ses, o ponto de corte para indicação do


(19, 20). teste genético em termos de probabili- Quimioprevenção
Além dos critérios para diagnósti- dade a priori de mutação é maior, fi-
co clínico, podem-se utilizar modelos cando entre 20 e 30%. No que tange à questão da preven-
de estimativa da probabilidade de exis- ção primária, no grupo de mulheres de
tir uma mutação nos genes BRCA1 e alto risco com teste genético positivo
BRCA2, calculado com base na histó- Opções de manejo para para uma mutação em BRCA, existe a
ria familiar de câncer do indivíduo. Os mulheres com risco elevado opção de oferecer a quimioprevenção
principais modelos existentes são os para câncer de mama através do uso do tamoxifeno (na dose
modelos de Couch modificado (Penn 20mg por um período de 5 anos), um
II), BRCAPro e as tabelas de preva- Após a avaliação criteriosa e in- modulador seletivo dos receptores de
lência da mutação do Laboratório dividualizada de cada caso, com apli- estrogênio (SERM) de primeira gera-
Myriad (21, 22, 23). cação dos modelos de estimativa de ção. O tamoxifeno é a única droga
Recomenda-se que o teste genéti- risco, avaliação dos critérios clínicos aprovada pelo FDA para uso com essa
co para identificar mutações em gene para a síndrome de predisposição finalidade em mulheres de alto risco
BRCA seja realizado em indivíduo com hereditária ao câncer de mama e/ou para o câncer de mama. Alguns estu-
diagnóstico de câncer de mama ou ová- ovário, e realização de teste genéti- dos demonstraram benefícios com a
rio e que seja indicado somente quan- co para mutação em gene BRCA, tor- quimioprevenção, como o NSABP P-1
do houver uma probabilidade mínima na-se imperiosa a discussão e a ofer- (25), o IBIS (26), o MORE (27), o
de mutação de 10%, estimada pelos ta de formas de seguimento e de mé- STAR (28) enquanto que outros não,
modelos de Penn II, BRCAPro e Ta- todos eficazes para prevenir a doen- como o The Italian Breast Cancer Pre-
belas de Myriad (20). Em alguns paí- ça para os indivíduos que apresentam vention Study (29) e o The Royal Mar-

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TABELA 1 – Recomendações de acompanhamento clínico e laboratorial (exames de imagem para mulheres com risco
cumulativo vital de 20% ou mais para câncer de mama e mulheres com histórias familiares sugestivas de síndrome de
predisposição ao câncer de mama e/ou ovário)
Autoexame mensal Exame clínico semestral Mamografia anual Ecografia anual
18 aos 25 anos X
25 aos 50 anos X X X X
A partir dos 50 anos X X X
* Devido à lipossubstituição das mamas, geralmente, após os 50 anos, não há necessidade de realizar ecografia, a menos que seja indicado
para investigação adicional de alteração de imagem a mamografia.
** Em todos os casos, e especialmente em mulheres com idade jovem e mamas densas, discutir a indicação de ressonância nuclear magnética
das mamas (RNM) para rastreamento. O Colégio Americano de Radiologia recomenda a realização periódica de RNM das mamas para
mulheres com risco vital de câncer de mama superior a 20% (American College of Radiology 1998).

sden Hospital Breast Cancer Preven- ram diagnosticadas com seu primeiro de mortes por câncer de mama foi re-
tion Trial (26), permanecendo a ques- câncer mamário antes da menopausa e duzida em mais de 90% (33).
tão do real benefício desta intervenção, após a menopausa (32). Os estudos A cirurgia redutora de risco (mas-
especialmente em mulheres portadoras MORE (27) e STAR (25), que indica- tectomia bilateral) pode ser indicada
de mutações germinativas em genes ram o uso de raloxifeno 60mg para em mulheres jovens, em mamas de di-
BRCA, ainda controversa. quimioprevenção, observaram uma re- fícil rastreamento e com mutação ger-
O tamoxifeno apresenta efeitos ad- dução do risco de câncer de mama. A minativa nos genes BRCA1 e BRCA2,
versos (carcinoma de endométrio, aci- eficácia do raloxifeno é similiar a do e também em pacientes com mutações
dente vascular cerebral e embolia pul- tamoxifeno para carcinoma invasivo de germinativas em outros genes de pre-
monar) mais significativos nas mulhe- mama, mas não carcinoma não inva- disposição hereditária ao câncer de
res na pós-menopausa; portanto, deve- sor. O raloxifeno está indicado para mama como TP53 (associadas a sín-
se individualizar cada caso, especial- mulheres pós-menopáusicas (pois os drome de Li-Fraumeni) e PTEN (asso-
mente neste grupo de mulheres e sem- estudos analisaram apenas pacientes ciadas à síndrome de Cowden).
pre discutir a indicação de uso do me- com falência ovariana) e apresenta
dicamento com a paciente, levando em menores efeitos colaterais quando
conta a presença de outros fatores de comparado ao tamoxifeno. Salpingo-ooforectomia
risco adicionais, como, por exemplo,
o fumo e uso de anticoncepcionais A salpingo-ooforectomia bilateral
orais, que potencializam o risco para Mastectomia profilática tem sido sugerida como
eventos trombóticos. Pacientes na pré- opção de redução de risco para mulhe-
menopausa com história de carcinoma Devido a sua radicalidade, esta op- res com mutações nos genes BRCA1 e
lobular in situ e hiperplasia atípica pa- ção profilática deve ser discutida como BRCA2, e tem como resultado a dimi-
recem o protótipo ideal para a quimio- uma das intervenções disponíveis para nuição do risco de câncer de ovário e
prevenção. De acordo com estudos re- redução de risco para portadoras de também do risco de câncer de mama
centes (30, 31), ficou estabelecido que alterações dos genes BRCA1 e BRCA2, (em cerca de 40%) (34). Em portado-
o tamoxifeno possui prolongado efei- e é importante enfatizar que mesmo ras de mutação, especialmente se hou-
to protetor no decorrer dos anos poste- após a cirurgia há chance de desenvol- ver história familiar de câncer de ová-
riores à interrupção do fármaco, e a ver câncer de mama nos tecidos rema- rio e se a mutação estiver em uma re-
toxicidade ocorre apenas na vigência nescentes, pois geralmente não há uma gião gênica associada com esse tumor,
do tratamento preventivo. ressecção completa do tecido mamá- a salpingo-ooforectomia bilateral pro-
Os resultados do estudo do tamo- rio. No entanto, entre todas as medi- filática é idealmente realizada entre 35
xifeno em câncer de mama contralate- das redutoras de risco disponíveis para e 40 anos ou após prole completa ou
ral em portadoras de mutação germi- pacientes com mutação, esta é certa- sem desejos de gestações (35). Para
nativa em gene BRCA sugerem que o mente a mais eficaz em termos de re- aquelas pacientes sem indicação cirúr-
tamoxifeno é protetor nas mulheres dução de risco. gica ou que não desejam o procedimen-
com ovários intactos, mas não nas Um estudo envolvendo 639 mulhe- to cirúrgico profilático, alguns especia-
mulheres ooforectomizadas. Os efeitos res com alto risco para câncer de mama listas sugerem a realização de ultras-
protetores observados de tamoxifeno submetidas a mastectomia profilática sonografia transvaginal e CA-125 se-
são similares para as mulheres que fo- revelou que a incidência e o número mestralmente, a partir de 35 anos de

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