Mycobacterium tuberculosis Las micobacterias es un grupo de varias especies que conforman la familia Mycobacteriaceae, pertenecen al phylum actinobacterias y orden

actinomicetales, que se caracteriza por contener cidos miclicos en su pared. Algunas de ellas son patgenas para el hombre mientras que otras son oportunistas, debido a que solamente producen enfermedad en circunstancias en las que se encuentra una depresin del aparato inmune. El tercer grupo las forman las especies saprobias, que pueden formar parte de la forma nativa de algunas regiones pero que no causan infeccin. La mayora son de crecimiento lento, y se necesitan semanas de incubacin para observar colonias. Otras son de crecimiento rpido y las colonias se forman en unos cuantos das. Algunas de estas especies pueden formar pigmento de color amarillo, bien sea por la accin de la luz o bien por la incubacin en ausencia de la luz (fotocromgenas y escotocromgenas). Estas bacterias son bacilos aerobios, inmviles que no forman esporas. Con la tincin ms adecuada presentan la caracterstica de cido resistencia, que consiste en que una vez teidos, no se decoloran con una solucin de alcohol etlico al 95% con cido clorhdrico al 3%. La familia Mycobacteriaceae tiene al gnero Mycobacterium, con ms de 50 especies. De stas, son patgenas Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Mycobacterium bovis y algunas micobacterias designadas como Mycobacterium anonimus, atpicas, o micobacterias diferentes a M. tuberculosis (MOTT) o del grupo de Runyon que producen micobacteriosis. Mycobacterium tuberculosis produce la tuberculosis, padecimiento infeccioso y transmisible, descrito por Villemin en 1865. Fue hasta 1882 que Koch logr aislarlo en cultivos e inocularlos experimentalmente en animales, de donde pudo recuperarlo, lo que confirm su papel patgeno. El trmino tisis (que significa consumirse) se origin de la descripcin de la enfermedad que hizo Hipcrates, al describir que el paciente se va consumiendo. En 1834 la enfermedad recibi el nombre de tuberculosis. La organizacin Mundial de la Salud estima que anualmente se presentan alrededor de 3 millones de muertes por esta causa. Mycobacterium tuberculosis son bacilos que miden de de 1 a 10 m de longitud, cido alcohol resistentes con las tinciones mas utilizadas que son las de Ziehl-Neelsen y las de Kinyoun. TUBERCULOSIS Es un padecimiento que se manifiesta en los pulmones en aproximadamente el 90% de los casos, un 6% se manifiesta en el SNC, un 2% en el aparato digestivo y un 2% en otras ubicaciones. En la gran mayora de los casos, la infeccin se adquiere por inhalacin del bacilo, y despus de formar un foco primario en los pulmones, se disemina a otros rganos o tejidos. Slo en pocos casos, como la ingestin de alimentos contaminados particularmente la leche- produce tuberculosis extrapulmonar primaria, la cual tambin puede producirse por la inoculacin de la piel.

Tuberculosis Pulmonar Primaria Son las lesiones que se producen por la colonizacin del bacilo en los pulmones lo que da lugar a una neumonitis y a la diseminacin del agente a los ganglios linfticos del hilio pulmonar con su consecuente crecimiento, junto con el desarrollo de un ndulo denominado de Ghon(lesin granulomatosa que consiste en un foco de calcificacin conjuntamente con una infeccin de ganglios linfticos), que en conjunto constituyen el complejo primario. En este estadio de evolucin el paciente generalmente un nio tiene fiebre, que se presenta por las tardes o por las noches, anorexia, astenia, diaforesis vespertina (sudoracin), debilidad, disnea, prdida de peso progresiva, tos productiva con esputo purulento, mucosanguinolento o sanguinolento. Si en esta etapa el paciente forma una respuesta inmune eficiente, los datos clnicos van remitiendo poco a poco y las lesiones se van reabsorbiendo, pero el bacilo puede permanecer viable por muchos aos en alguna de las lesiones. Aunque es comn la resolucin espontnea, la diseminacin por va hemtica (ms frecuente en nios) puede conducir a la forma miliar en el pulmn de algunos, generando pequeas y muy numerosas lesiones en ambos pulmones, llamadas miliares, por la apariencia de semilla de mijo. La linfadenopata se presenta ms en los nios, pero los adultos tienden a formar cavidades. Tuberculosis de Reactivacin En la gran mayora de los casos, se trata de una reactivacin de los focos primarios de la infancia que quedaron en los hilios pulmonares donde se genera una proliferacin del bacilo propiciada por una baja en la respuesta inmune, a su vez causada por cualquier factor, tal como la desnutricin, el tratamiento con cortico esteroides, la infeccin por VIH u otra causa. Sin embargo, tambin se puede presentar como consecuencia de una re infeccin exgena. Se produce lesiones pulmonares que se manifiesta por tos crnica, prdida de peso, palidez, frecuentemente observamos esputo hemoptoico, y en algunas ocasiones verdaderas hemoptisis, y es comn el desarrollo de cavidades pulmonares. Por su localizacin, diseminacin y desarrollo de lesiones, la tuberculosis pulmonar tiene variantes: tuberculosis bronquial, pleural, neumnica, miliar y cavitada. Complicaciones: generalmente las encontramos en la primera etapa del padecimiento ya que despus de algunos meses, el paciente se estabiliza y las complicaciones son menos frecuentes. Las complicaciones tempranas son: derrame pleural, meningoencefalitis y linfadenitis perifrica. Las tardas son: tuberculosis sea, renal, cutnea, peritoneal, ocular, genital, etc. Cualquier rgano o tejido puede estar invadido por el bacilo. La meningitis o la infeccin de vas urinarias pueden presentarse en ausencia de otros signos de tuberculosis. Secundaria es la diseminacin Hematgena de Mycobacterium tuberculosis, que aunada a otras formas de difusin de los microorganismos es poco frecuente. El periodo de incubacin de la tuberculosis es muy variable, ya que la mayora de los pacientes infectados no tienen sntomas, y cuando se presentan, ocurren en la etapa tarda de la enfermedad.

Patogenia Se inhalan los bacilos, que llegan a los bronquios y alvolos. El cuadro clnico, la evolucin y patologas son variables, y depende de los factores inherentes al husped, como su resistencia mediante respuesta inmune celular y el dao tisular por hipersensibilidad de tipo retardado, propios del organismo, adems del tamao del inculo. En la primoinfeccin, los bacilos de la tuberculosis se multiplican, y los macrfagos son atrados por respuesta del husped con factores quimiotcticos y la protena quimiotctico del monocito; tambin se atraen linfocitos T mediante la IL-8. Los bacilos entran al macrfago, donde se multiplican y sobreviven gracias al factor cordn (trehalosa, 6,6, dimicolato), que permite el desarrollo del organismo en agregados laterales parecidos a cuerdas. stos tienen actividad relacionada con la virulencia, como son la alteracin de la fusin de los lisosomas con los fagosomas en los macrfagos, y la inhibicin de la migracin de los leucocitos. Los macrfagos no activados fagocitan las micobacterias pero no controlan la infeccin. Los bacilos destruyen a los macrfagos infectados y se liberan al espacio extracelular, donde nuevamente son fagocitados, y durante estos ciclos se diseminan de forma directa a los linfticos, en particular a los ganglios mediastinales e hiliares. Los bacilos que escapan de los ganglios pueden diseminarse por va Hematgena a todos los rganos. Las lesiones tisulares caractersticas son los tubrculos, que son granulomas que se forman ante el estmulo del factor cordn, los complejos de porciones de peptidoglucano y la respuesta del husped mediante la produccin de mediadores, como el factor quimiotctico, interleucinas, factor alfa de necrosis tumoral y el interfern gamma. Los bacilos al instalarse en los tejidos, se ponen en contacto con los linfocitos, previamente preparados por los macrfagos y de esta manera se activa a las clonas que tienen los receptores de membrana para los inmungenos del bacilo. Las colonias de bacilos son rodeadas por clulas epiteloides que se fusionan y originan las clulas gigantes polinucleadas, stas son envueltas por acmulos de linfocitos y as van constituyendo el tubrculo. Cuando aparece la respuesta inmune celular, entre las tres y diez semanas despus del inicio de la infeccin, sta respuesta junto con los fosfolpidos de la pared, ocasionan que el centro del tubrculo se desmorone y adquiera la apariencia de queso, proceso llamado caseificacin donde son generalmente esterilizados los focos de la infeccin. Si la lesin caseosa se drena en los bronquios, es aspirada y se distribuye a otras partes del pulmn o al estmago e intestino mediante deglucin. El complejo de la pared formado por lpidos y otros constituyentes suprime la actividad de las clulas T, induce la secrecin del factor alfa de necrosis tumoral e inhibe la actividad de los macrfagos. El factor alfa de necrosis tisular tambin colabora con la actividad micobactericida intracelular. Los linfocitos CD4+ intervienen en la resistencia a la infeccin, por secrecin de interfern gamma e interleucinas. Los linfocitos T citotxicos y las clulas asesinas naturales matan a los macrfagos y linfocitos infectados. La recuperacin clnica es evidente, pero los bacilos que se localizan en los vrtices pulmonares permanecen latentes en el 95% de los casos durante toda la vida. En el 5% restante, pueden ocasionar una reactivacin, que se caracteriza por lesiones crnicas tisulares, la formacin de tubrculos en cada foco ectpico, caseificacin y fibrosis. Los ganglios linfticos regionales se afectan poco y no se caseifican. La reactivacin generalmente

ocurre en el vrtice pulmonar, donde la tensin de oxgeno es mayor, ya que Mycobacterium tuberculosis es aerobio estricto. Se considera que las diferencias entre la primoinfeccin y la reactivacin son ocasionadas por la resistencia del husped al agente infeccioso, y por la hipersensibilidad inducida por la primoinfeccin. La multiplicacin de los bacilos genera la respuesta inmune celular que origina una necrosis muy intensa, puesto que la liberacin de productos de la pared celular induce fenmenos de hipersensibilidad tarda, licuefaccin tisular por enzimas hidrolticas de los macrfagos y formacin de cavidades, que permiten el acceso de los bacilos a las vas respiratorias para diseminarse en las secreciones, y donde no puede llegar fcilmente los antibiticos. Las cavernas pueden limitarse dentro del material fibroso o volverse exudativas. Las tuberculoprotenas interfieren con la respuesta inmunitaria, favorecen la invasin celular, y produccin de hipersensibilidad. Entre los constituyentes de los cidos micocersicos se encuentra la cera D, que acta como coadyuvante inmunolgico. Componentes de la Pared Celular La pared de estas bacterias est conformada por tres capas, en las cuales encontramos cidos miclicos, cera D que es un grupo de peptidoglucolpidos ligados por uniones covalentes, glicolipoprotenas ,trehalosa,6,6,dimicolato, sulftidos y micsidos. El 60% del total de los componentes son lpidos. Ningn componente por si solo puede considerarse como un factor de patogenicidad. Mycobacterium tuberculosis no produce exotoxinas ni endotoxinas del tipo de bacterias Gramnegativas. Sin embargo, el factor cordn que causa la agrupacin de estos bacilos en filas paralelas, es la trehalosa,6,6,dimicolato y est estrechamente relacionada con las cepas virulentas, adems se ha encontrado que es la responsable por la inhibicin de la migracin de PMN al sitio de la colonizacin, e induce la formacin de granulomas. Los sulftidos son glucolpidos que reaccionan con el rojo neutro, prueba tambin estrechamente unida con la virulencia. Se considera que el efectos de stos es reforzar la accin de la trehalosa,6,6,dimicolato en la formacin de granulomas. Algunos de estos componentes son inmungenos e inducen la produccin de anticuerpos y otros inducen la formacin de linfocitos T de alergia, programados contra estos bacilos. Se considera que esta respuesta inmune celular es el mecanismo de necrosis de los tejidos afectados, y por lo tanto, la responsable por la patologa. DIAGNOSTICO La baciloscopa con tincin de Ziehl-Neelsen es la clsica bsqueda del bacilo en esputo. Todas las muestras, con o sin baciloscopa positiva deben ser cultivadas en los medios de cultivo apropiados, como son el medio de Lowestein_Jensen (con verde de malaquita como inhibidor), medio de Patragnani, medio de middlebrook, medio de Dubos o medio de mycobactosel. Deben inocularse cuatro tubos, dos de los cuales se cubrirn con papel negro y dos se dejan sin cubrir. Se incuban uno descubierto y otro destapado a 37C, y tambin los restantes, uno cubierto y otro destapado a temperatura ambiente. Esto se hace con el objeto de observar la formacin de pigmento por influencia de la luz o de la oscuridad y para examinar el crecimiento a temperatura ambiente.

Debemos de saber que Mycobacterium tuberculosis es de crecimiento lento y que no forma pigmento en ninguna circunstancia, adems no crece a temperatura ambiente. Por todo lo anterior debemos esperar a que las co9lonias empiecen a crecer, a la tercera o cuarta semana de incubacin, sin pigmentacin y solo en los tubos inclinados a 37C. Con el sistema automatizado Bactec los cultivos se encuentran positivos en menor tiempo. La clasificacin de RUnyon es de gran utilidad para llevar a cabo la identificacin de las especies: GRUPO O: de crecimiento lento: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium bovis, Mycobacterium africanum y Mycobacterium ulcerans. GRUPO 1: de crecimiento lento, fotocromgeno: Mycobacterium kansasii, Mycobacterium marinum, Mycobacterium simiae. GRUPO II: de crecimiento lento, escotocromgeno: Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium flavescens, y Mycobacterium xenopi. GRUPO III: de crecimiento lento, no cromognico: Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium gastri, Mycobacterium terrae, Mycobacterium complex, y Mycobacterium triviale. GRUPO IV: de crecimiento rpido: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis y Mycobacterium vaccae. De todos estos grupos, los ms frecuentemente encontrados en infecciones humanas son los del grupo 0. Los microorganismos se identifican mediante un patrn bioqumico: catalasa y arilsulfatasa negativas, acumulacin de niacina, reduccin de nitratos, urea y actividad de pirazinamidasa positivas. Las sondas de cidos nucleicos son tiles cuando se disponen de ellos. Mycobacterium tuberculosis no tienen flagelos, fimbrias, cpsula, ni esporas, son aerobios estrictos. Otros mtodos auxiliares en el diagnstico son los estudios con los imagenolgicos con placas radiogrficas y estudios tomogrficos. Desde luego son de gran utilidad diagnstico los estudios histopatolgicos y actualmente los estudios moleculares como el PCR. La intradermorreaccin o prueba de PPD o prueba de Mantoux, se administra por va intradrmica en el antebrazo: 0.1 mL de una solucin diluida del antgeno y la lectura se realiza a las 48-72 horas, por el dimetro de la zona de induracin. La prueba se considera positiva con zona de induracin variable de acuerdo al grupo de riesgo en el que se ubique el paciente y se debe interpretar con cautela. La positividad indica que la persona ha estado en contacto con Mycobacterium tuberculosis y las personas que no han tenido contacto con las micobacterias no presentan reaccin. Por ejemplo, para las personas que viven en zonas endmicas como la nuestra, las pruebas son positivas con 10 o ms mm de induracin. Despus de la inmunizacin, la prueba es positiva por 3 a 7 aos.

La reaccin intradrmica con derivado protenico purificado (PPD): actualmente el que se utiliza es el elaborado por Seibert PPD-S y adoptado y adoptado por la OMS. Es una mezcla de varias protenas de bajo peso molecular que se ha estandarizado para tener 5U en 0.1 mL. Nunca debe interpretarse como significativa de lesiones activas actuales. EPIDEMIOLOGIA La tuberculosis es un padecimiento ubicuo, se encuentra en todos los pases del mundo, con mayor incidencia en los que se encuentran en vas de desarrollo. Los nios son ms susceptibles que los adultos, y es en ellos en quienes se observan la mayor incidencia y las mayores complicaciones. La desnutricin es el factor de mayor importancia en el desarrollo del padecimiento. Los nios bien nutridos que se infectan generalmente hacen el complejo primario, y despus se recuperan por respuesta inmune. En Mxico, ms del 65% de los jvenes de quince aos tienen la reaccin de PPD-S positiva, lo que significa que ya se han infectado, pero no significa que ya tuvieron el padecimiento. La infeccin se adquiere por inhalacin del bacilo de personas que lo eliminan con las secreciones de las vas respiratorias, pues el bacilo permanece en el medio ambiente. Despus de toser, las partculas respiratorias son infectantes hasta por 30 minutos, y sobreviven por largos periodos en esputos. Los grupos de alto riesgo son las poblaciones marginadas, los drogadictos, los habitantes de reas endmicas de tuberculosis, el bajo peso corporal, nios menores de 5 aos, y pacientes con gastrectoma, insuficiencia renal, diabetes, lesiones pulmonares preexistentes e inmunocomprometidos. La tuberculosis es una enfermedad de enormes implicaciones individuales, familiares y comunitarias. Mata a los miembros productivos de la sociedad, se estima que en el mundo cada csegundo se infecta una persona con tuberculosis, y cada enfermo infecta de 10 a 15 personas en un solo ao. Del 5 al 10% de los infectados desarrollan la enfermedad en algn momento de su vida, y cinco de cada diez enfermos morirn en cinco aos, si no reciben tratamiento oportuno y adecuado. Las personas VIH+ tienen un riesgo de hasta el 50% de adquirir tuberculosis. TRATAMIENTO Para el tratamiento de la TB contamos con varios antimicrobianos: cido paraminosaliclico (PAS), isoniacida, etambutol, pirazinamida, rifampicina, estreptomicina, aminosalicilato sdico, etionamida, triacetazona, amikacina, kanamicina, capreomicina, entre otros. Para llevar un tratamiento exitoso debe llevarse a cabo las siguientes reglas: asociacin de drogas bactericidas y esterilizantes, cumplir con una primera fase intensiva diaria con cuatro drogas para evitar el desarrollo de bacilos resistentes, para posteriormente a una segunda fase intermitente con dos drogas, hacer los tratamientos directamente observables, cumplir un tiempo de terapia suficiente para evitar recadas, seguir los tratamientos estrictamente supervisaados en todos los casos, administrar tratamiento a todos los enfermos, incluidos los farmacorresistentes y hacer un seguimiento hasta lograr la curacin. La resistencia se cclasifica n RESISTENCIA PRIMARIA, cuando se desarroll a partir del contagio de algn paciente con tuberculosis con bacilos resistentes y, RESISTENCIA SECUNDARIA, cuando evolucion a causa de un manejo monoteraputico, porque se

dieron dosis insuficientes, por esquemas inadecuados, porque el tiempo de tratamiento fue impropio, por falta de supervisin y abandono del tratamiento o porqu se present un fenmeno de malabsorcin del frmaco. La mejor forma de prevenir la farmacorresistencia es a travs de la deteccin oportuna y curacin de todos los casos nuevos, con esquemas primarios estrictamente supervisados. Se debe sospechar de resistencia en todo paciente que curse con recada, mltiples abandonos y fracaso de un esquema de retratamiento primario. Se debe realizar la demostracin por cultivo de la presencia de bacterias resistentes a isoniacida y rifampicina en forma simultnea, independientemente de la resistencia concomitante a otros frmacos. Todos los casos deben ser evaluados por el comit estatal de farmacorresistencia (COEFAR). Antes de iniciar el tratamiento se debe asegurar la disponibilidad de los frmacos por el periodo de tratamiento, y se establecer una carta compromiso informando de la aceptacin y terminacin del mismo. Se le exige al paciente una residencia fija durante el tiempo de tratamiento. Iniciado el tratamiento, el paciente se deber examinar mediante criterios clnicos y bacteriolgicos, realizando estudios clnicos y baciloscopas mensuales y cultivos al 3er, 6,9,12 y 18 mes. Si los pacientes fracasan en este tratamiento de 2 lnea debern ser enviados al Centro Nacional de Referencia del INER.