TORRES MORALES MIGUEL

MEDICO RESIDENTE 2 AO ANESTESIOLOGIA

21.OCTUBRE.2013

USO DE FENOLDOPAM EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS CON DISFUNCION RENAL TEMPRANA, UN ESTUDIO CRUZADO ALEATORIZADO.

REVISTA
CARDIOVASCULAR THERAPEUTICS

AUTORES

Miguel Cobas,1 Gian Paparcuri,1 Maria De La Pena,1 Gaston Cudemus,1 Erik Barquist,2 & Albert Varon1
LUGAR
Department of Anesthesiology, Perioperative Medicine and Pain Management, Leonard M. Miller School of Medicine, University of Miami 2 Department of Surgery, University of Miami Leonard M. Miller School of Medicine, University of Miami DeWitt Daughtry Family

TIPO DE ESTUDIO

ENSAYO CLINICO NIVEL DE EVIDENCIA 2 GRADO DE RECOMENDACIN B ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO,

DESGLOSE
PREGUNTA SISTEMATIZADA EXISTE ALGUN MEDICAMENTO QUE IMPIDA O DISMINUYA EL GRADO DE FALLA RENAL AGUDA O CRONICA Objetivo.
El objetivo principal de este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego fue evaluar si Fenoldopam a bajas dosis podra aumentar el aclaramiento de creatinina en pacientes crticamente enfermos con disfuncin renal temprana documentada

Variables.La variable primaria fue medir el aclaramiento de creatinina despus de la infusin de Fenoldopam. La variable secundaria fue el cambio en la fraccin de excrecin de Na (EFNa).

Poblacin definida.El estudio fue aprobado por la junta de revisin institucional (IRB), y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.

CRITERIOS DE ELECCION Los pacientes fueron incluidos en el estudio si: Tenan ms de 18 aos de edad, una sonda Foley para medicin de la uresis, y si se mostraba evidencia de disminucin de la funcin renal, disminucin de 25 % en el aclaramiento de creatinina en una toma semanal de orina de 24 h, al resultado base CRITERIOS DE EXCLUSION Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenan alguna de las siguientes condiciones: historia de glaucoma, hipersensibilidad o alergia a Fenoldopam, la evidencia de infarto de miocardio dentro de la ltimos 30 das, dilisis o hemofiltracin en el ltimo ao, o si Estaban en terapia de reemplazo renal en el momento del estudio, Los pacientes tambin fueron excluidos del estudio si tenan hipotensin, tal como se define por una presin arterial media (PAM) de menos de 65 mmHg.

Otros criterios de exclusin de este ensayo fueron la administracin de la dopamina , dobutamina , Fenoldopam , furosemida , o manitol dentro de 12 h previo al estudio, los pacientes postran plantados , y los pacientes en espera de ser dados de alta de la UCI a las 48 horas, pacientes con causas obstructivas de disfuncin renal. Causas de abandono Tres pacientes no cumplieron con el protocolo de estudio y las causas fueron: un paciente fue colocado en infusin de furosemida por su mdico, y el otro paciente desarroll hipotensin durante el curso de la segunda infusin, y el tercer paciente desarroll rash por lo que se detuvo la infusin.

Muestra.No se describe el mtodo de clculo de muestra.

Diseo del estudio.ENSAYO CLINICO ALEATORIZADO, CRUZADO Y PROSPECTIVO Descripcin de la medicin de variables.Todas las infusiones fueron preparadas en forma de doble ciego e identificadas con una etiqueta que contenga la siguiente informacin: Nombre de paciente y el nmero de asignacin al azar, correspondientes al frmaco o placebo en el programa de aleatorizacin. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una infusin intravenosa de 24 h de Fenoldopam a baja dosis o al placebo (D5W). Bombas de infusin se utilizaron para todas las infusiones. Se inici la velocidad de infusin Fenoldopam a 0,05 mcgs / kg / min y despus de 20 min se increment hasta llegar a una velocidad de infusin de 0,1 mcgs / kg / min mientras la presin arterial sistlica se mantuvo por encima de 100 mmHg. La infusin de placebo se titul de la misma manera. Cuando se complet la infusin de Fenoldopam o placebo, los pacientes fueron sometidos a un perodo de 24 h de reposo en el que no se realizaba ningn tipo de estudio La secuencia anterior se repiti en cada paciente con el agente opuesto, por lo que cada paciente sirvi como su propio control. Durante las ltimas 4 horas de la infusin se medan los niveles de aclaramiento de creatinina al igual que en el periodo de reposo y se medan los cambios durante y despus de la administracin de las drogas.

. El estudio estableci que si aparecan reacciones adversas, la infusin del frmaco deba Ser disminuida en cualquier momento en las condiciones siguientes: (1) si el Paciente se volva sintomtico (fosfenos, cefalea, mareos, sudoracin, disnea u otros sntomas de hipotensin, con disminucin de la presin arterial ( 2 ) si la PAS se reduca por debajo de 100mmHg o disminua ms de 30 mmHg por debajo de lnea de base , y ( 3 ) si el paciente desarrollaba taquicardia sostenida 20 % por encima de lnea de base durante ms de 5 min no asociada con el dolor ,la ansiedad, u otra causa secundaria corregible . La infusin se detena durante 10 min y se reiniciaba a la mitad de la velocidad objetivo de infusin de tal manera que el sujeto permaneciera asintomtico y el resto de los signos vitales se normalizaran. Los pacientes fueron retirados del estudio si no toleraban la mitad de la velocidad objetivo de infusin

Conexin entre objetivo resultados-Conclusiones.

RESULTADOS

Resultados
El aclaramiento de creatinina (Clcr) fue mayor con la infusin Fenoldopam que con la infusin de placebo (P = 0,045). El EFNa no era significativamente diferente

DISCUSIN
El objetivo principal de este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego fue evaluar si Fenoldopam a bajas dosis podra aumentar el aclaramiento de creatinina en pacientes crticamente enfermos con disfuncin renal temprana documentada En este estudio hemos podido demostrar que la infusin de dosis bajas de Fenoldopam aumenta el aclaramiento de creatinina sin inducir mayores cambios en los parmetros cardiovasculares. El hecho de que no hay diferencias de la presin arterial o de la frecuencia cardaca se observ entre las infusiones de placebo y Fenoldopam ya que la administracin de Fenoldopam a una dosis de 0,1 mcgs / kg / min no se asociaba con cambios significativos en Estos parmetros. Debido a que los receptores de dopamina estn involucrados en la regulacin del flujo sanguneo renal este medicamento tiene beneficios teraputicos tericos. Su efecto vasodilatador a nivel renal se ha demostrado que es mediado por un receptor especfico, que ahora se llama el receptor A1 de la dopamina (DA1).
El anlisis de la resistencia vascular renal, muestra as mismo, una mayor resistencia en el grupo de extraccin laparoscpica, media de 0,85 frente a 0,67 (p<0,05) en el grupo de ciruga abierta, con tendencia tras los primeros 60 minutos a igualarse con el grupo de extraccin abierta (Fig. 3). De igual modo, si analizamos los grupos segn el modo de preservacin, encontramos una mayor Resistencia vascular en aquellos riones que fueron sometidos a perfusin en bomba independientemente del grupo de extraccin que se trate Por ltimo la determinacin de NO, cada 15 minutos durante 120minutos tras el desclampaje Renal, muestra una mayor concentracin media de xido ntrico en sangre en el grupo de extraccin

APLICACIN DE GUIAS MC MASTER 1. Fue realmente la distribucin de los pacientes al azar? a. Si las muestras siguieron una distribucin al azar para los 2 tipos de infusiones y a su vez como es un estudio cruzado, el mismo paciente serbia de su propio control, Fueron informados todos los sucesos clnicos relevantes? a. Si se describe el abandono de 3 pacientes los cuales no pudieron completar el estudio.

2.

3.

Fueron los pacientes estudiados similares a los que usted atiende? Si gran parte de la poblacin quirrgica en mi hospital cuenta con alta tasa de comorbilidades que finalmente desencadenan falla renal Se consideraron tanto la significacin clnica como estadstica

4.

Si se aplico un anlisis de medidas repetidas de la varianza y una prueba t pareada para analizar la diferencia en el aclaramiento de creatinina y EFNa entre las infusiones de Fenoldopam.

El anlisis de energa: con un nivel alfa de 0,05, dio una desviacin estndar de 18 ml / min, 20 pacientes produjeron un 99 % de potencia para detectar tal diferencia.

5.

Es el tratamiento propuesto utilizable en su prctica clnica?

Si, esta terapia ya est siendo utilizada actualmente y si su efecto es beneficioso en la funcin renal sera el nico medicamento hasta la fecha que se puede utilizar como protector renal Todos los pacientes que entraron en el estudio fueron evaluados al finalizarlo? Si, a excepcin de los pacientes que tuvieron que ser retirados del protocolo todos los pacientes fue evaluado durante el transcurso de este estudio

COMENTARIO: La lesin renal aguda es una complicacin frecuente en pacientes hospitalizados, caracterizada por disminucin abrupta de la funcin renal, siendo la lesin renal por isquemia reperfusin la causa ms comn, caracterizndose por elevacin brusca de azoados, desequilibrio hidroelectroltico, acido base, oliguria y anuria. Actualmente las nicas medidas que realmente han mostrado mejora en la funcin renal o que han logrado evitar la progresin de la falla renal son mantener un adecuado volumen circulante y por lo tanto un adecuado flujo sanguneo renal, de ah en fuera el uso de dopamina produce resultados nulos e incluso contradictorios a la mejora esperada, adems tambin en el uso de diurticos de asa que en teora disminuiran el consumo de oxgeno a nivel tubular por inhibicin del gradiente transtubular, actualmente se ha demostrado que

aumentan la tasa de mortalidad a los 30 das del evento quirurgico, por lo que este medicamento marca un avance en la terapia de proteccin renal al ser un agonista selectivo de los receptores dopa A1 que inducen vasodilatacin de predominio a nivel medular que es la zona ms delicada en cuestin de hipoxia ya que en condiciones normales solo recibe el 5% del flujo sanguneo renal,

Tomando en cuenta este artculo se pueden tomar fcilmente los resultados obtenidos y aplicarlos a la poblacin quirrgica de nuestro hospital que curse con deterioro de la falla renal aguda o crnica y asi disminuir o frenar el dao y con esto mejorar el pronstico del paciente.

TRADUCCION: USO DE FENOLDOPAM EN PACIENTES CRITICAMENTE ENFERMOS CON DISFUNCION RENAL TEMPRANA, UN ESTUDIO CRUZADO ALEATORIZADO.
La lesin renal aguda (IRA) afecta a casi el 30 % de los pacientes ingresados a las unidades de cuidados intensivos (UCI), comnmente ya cuentan con datos de insuficiencia orgnica mltiple, disminucin de la perfusin renal, y la consecuente isquemia. La presencia de estas alteraciones por lo general conlleva un mal pronstico. En particular en el mbito de la atencin crtica, la lesin renal aguda presenta cambios inflamatorios importantes, apoyando el argumento de que contribuye a la respuesta inflamatoria sistmica, fallo orgnico mltiple, y aumento en la mortalidad. Las estrategias para disminuir la falla renal o frenar el dao renal incluyen el uso de diurticos Dobutamina y dopamina. A pesar del uso de estos agentes, la tasa de mortalidad por insuficiencia renal no ha cambiado en los ltimos 40 aos En la actualidad, las intervenciones teraputicas eficaces para la lesin renal aguda estn limitadas. Fenodopam se ha sugerido como una opcin para prevenir necrosis tubular aguda y para tratar a los pacientes en estado crtico junto con la disfuncin renal postoperatoria. Sin embargo, no hay suficientes datos para apoyar el uso de fenodopam en el paciente crtico. Algunos estudios recientes han pintado un panorama mixto con respecto a los efectos de Fenoldopam en la funcin renal; mientras que ha demostrado ser ms eficaz que la dopamina en la disminucin de los valores de creatinina en los pacientes crticos, los resultados para la mortalidad y en general, en la necesidad de terapia de reemplazo renal han sido menos Prometedores. Fenoldopam es un agonista selectivo de accion corta del receptor de dopamina 1 (DA1), ligeramente ms potente que la dopamina, pero privado de cualquier efecto en otros receptores. Ha sido aprobado por los EE.UU. Y la Food and Drug Administration para el tratamiento a corto plazo de la hipertensin grave en el mbito hospitalario, cuando se requiere un rpido control de la presin arterial. Los estudios en animales han localizado receptores DA1 en la regin renal, mesentrica, Coronaria, cerebral y del msculo liso pre capilar, as como en tbulos colectores renales proximales y corticales. Los efectos renales descritos en estudios en humanos son un aumento significativo en el flujo sanguneo renal (RBF), tasa de filtracin glomerular (TFG), as como natriuresis y

La diuresis Dentro del sistema renal, en particular a nivel de la nefrona, la regin que muestra un mayor riesgo de lesin isqumica renal es la parte medular, que tiene una demanda de oxgeno ms alta, pero recibe slo el 5 % de flujo sanguneo renal total. Fenoldopam, al ser un potente agonista del receptor DA1 de corta accion, podra ser muy til en la disminucin De la resistencia vascular sistmica y al mismo tiempo aumentar el flujo sanguneo renal. A diferencia de la dopamina, que produce vasodilatacin en la corteza renal, creando un fenmeno de robo medular, Fenoldopam tiene un efecto ventajoso, ya que induce vasodilatacin, tanto en la corteza renal Como en la mdula, reduciendo al mnimo la posibilidad de hipoxia medular. Por lo tanto establecindolo farmacolgicamente como un vasodilatador renal hace que sea una alternativa en las primeras etapas de la lesin renal aguda La vasodilatacin renal resultante aumenta flujo sanguneo renal y la produccin de orina Y puede terminar la insuficiencia renal incipiente. Este estudio fue diseado para evaluar los beneficios de Fenoldopam en pacientes de UCI con insuficiencia renal temprana y para determinar si su uso mejora la funcin renal. Este diseo de estudio permiti a los pacientes ser sus propios controles.

Hiptesis
El medicamento Fenoldopam a bajas dosis aumenta el aclaramiento de creatinina en pacientes crticamente enfermos con disfuncin renal temprana. La variable primaria fue medir el aclaramiento de creatinina despus de la infusin de Fenoldopam, la variable secundaria fue la medicin o cambio en la fraccin de excrecin de Na (EFNa).

Materiales y Mtodos
Este fue un estudio aleatorizado, doble ciego cruzado y prospectivo Todos los pacientes ingresados en nuestra UCI trauma fueron seleccionados para Durante el periodo de junio 2002 a julio 2004. El estudio fue aprobado por la junta de revisin institucional (IRB), y el consentimiento informado por escrito se obtuvo de todos los pacientes.

CRITERIOS DE ELECCION Los pacientes fueron incluidos en el estudio si: Tenan ms de 18 aos de edad, una sonda Foley para medicin de la uresis, y si se mostraba evidencia de disminucin de la funcin renal,

disminucin de 25 % en el aclaramiento de creatinina en una toma semanal de orina de 24 h, al resultado base CRITERIOS DE EXCLUSION Los pacientes fueron excluidos del estudio si tenan alguna de las siguientes condiciones: historia de glaucoma, hipersensibilidad o alergia a Fenoldopam, la evidencia de infarto de miocardio dentro de la ltimos 30 das, dilisis o hemofiltracin en el ltimo ao, o si Estaban en terapia de reemplazo renal en el momento del estudio, Los pacientes tambin fueron excluidos del estudio si tenan hipotensin, tal como se define por una presin arterial media (PAM) de menos de 65 mmHg. Otros criterios de exclusin de este ensayo fueron la administracin de la dopamina , dobutamina , Fenoldopam , furosemida , o manitol dentro de 12 h previo al estudio, los pacientes postran plantados , y los pacientes en espera de ser dados de alta de la UCI a las 48 horas, pacientes con causas obstructivas de disfuncin renal. Causas de abandono Tres pacientes no cumplieron con el protocolo de estudio y las causas fueron: un paciente fue colocado en infusin de furosemida por su mdico, y el otro paciente desarroll hipotensin durante el curso de la segunda infusin, y el tercer paciente desarroll rash por lo que se detuvo la infusin.

PROTOCOLO DE ADMINISTRACIN DE DROGAS Todas las infusiones fueron preparadas en forma de doble ciego e identificadas con una etiqueta que contenga la siguiente informacin: Nombre de paciente y el nmero de asignacin al azar, correspondientes al frmaco o placebo en el programa de aleatorizacin. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a una infusin intravenosa de 24 h de Fenoldopam a baja dosis o al placebo (D5W). Bombas de infusin se utilizaron para todas las infusiones. Se inici la velocidad de infusin Fenoldopam a 0,05 mcgs / kg / min y despus de 20 min se increment hasta llegar a una velocidad de infusin de 0,1 mcgs / kg / min mientras la presin arterial sistlica se mantuvo por encima de 100 mmHg. La infusin de placebo se titul de la misma manera. Cuando se complet la infusin de Fenoldopam o placebo, los pacientes fueron sometidos a un perodo de 24 h de reposo en el que no se realizaba ningn tipo de estudio La secuencia anterior se repiti en cada paciente con el agente opuesto, por lo que cada paciente sirvi como su propio control.

Durante las ltimas 4 horas de la infusin se medan los niveles de aclaramiento de creatinina al igual que en el periodo de reposo y se medan los cambios durante y despus de la administracin de las drogas.

. El estudio estableci que si aparecan reacciones adversas, la infusin del frmaco deba Ser disminuida en cualquier momento en las condiciones siguientes: (1) si el Paciente se volva sintomtico (fosfenos, cefalea, mareos, sudoracin, disnea u otros sntomas de hipotensin, con disminucin de la presin arterial ( 2 ) si la PAS se reduca por debajo de 100mmHg o disminua ms de 30 mmHg por debajo de lnea de base , y ( 3 ) si el paciente desarrollaba taquicardia sostenida 20 % por encima de lnea de base durante ms de 5 min no asociada con el dolor ,la ansiedad, u otra causa secundaria corregible . La infusin se detena durante 10 min y se reiniciaba a la mitad de la velocidad objetivo de infusin de tal manera que el sujeto permaneciera asintomtico y el resto de los signos vitales se normalizaran. Los pacientes fueron retirados del estudio si no toleraban la mitad de la velocidad objetivo de infusin Los siguientes datos fueron registrados en el reclutamiento de pacientes: historia clnica, el diagnstico y el uso de frmacos nefrotoxicos al inicio del estudio, y con cada infusin de drogas y perodo de lavado Tambin se registraron los siguientes datos: las variables hemodinmicas, glucosa, electrolitos, nitrgeno ureico en sangre y la creatinina

ANLISIS ESTADSTICO

Se compar la diferencia en el aclaramiento de creatinina y EFNa entre las infusiones de Fenoldopam y por medio de la utilizacin de una prueba t pareada. Anlisis de energa: con un nivel alfa de 0,05, un cambio medio en el aclaramiento de creatinina de 18 ml / min, y una desviacin estndar de 18 ml / min, 20 pacientes produjeron un 99 % de potencia para detectar tal diferencia.

Resultados
El aclaramiento de creatinina (Clcr) fue mayor con la infusin Fenoldopam que con la infusin de placebo (P = 0,045). El EFNa no era significativamente diferente

DISCUSIN
El objetivo principal de este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego fue evaluar si Fenoldopam a bajas dosis podra aumentar el aclaramiento de creatinina en pacientes crticamente enfermos con disfuncin renal temprana documentada En este estudio hemos podido demostrar que la infusin de dosis bajas de Fenoldopam aumenta el aclaramiento de creatinina sin inducir mayores cambios en los parmetros cardiovasculares. El hecho de que no hay diferencias de la presin arterial o de la frecuencia cardaca se observ entre las infusiones de placebo y Fenoldopam ya que la administracin de Fenoldopam a una dosis de 0,1 mcgs / kg / min no se asociaba con cambios significativos en Estos parmetros.

Debido a que los receptores de dopamina estn involucrados en la regulacin del flujo sanguneo renal este medicamento tiene beneficios teraputicos tericos. Su efecto vasodilatador a nivel renal se ha demostrado que es mediado por un receptor especfico, que ahora se llama el receptor A1 de la dopamina (DA1). Los estudios han demostrado que en los pacientes crticamente enfermos estables, Fenoldopam afecta favorablemente el equilibrio entre el oxgeno renal la oferta y la demanda de oxgeno renal, como lo demuestra el aumento de la tensin de oxgeno urinaria, este efecto no est relacionado con la perfusin sistmica y la funcin cardaca. En este estudio el aclaramiento de creatinina se tomaba en cuenta como un sustituto para medir la funcin renal. Dado que la TFG se utiliza con frecuencia como un indicador de la funcin renal y Aclaramiento de creatinina refleja la tasa de filtracin glomerular, se interpret la disminucin en el aclaramiento de la creatinina como un indicador de la disfuncin renal temprana.

En este ensayo tambin se midi EFNa, que representa el porcentaje de sodio filtrado que se excreta en la orina. En los pacientes con insuficiencia renal aguda el EFNa por debajo del 1 % refleja la preservacin de la capacidad del rin para reabsorber sodio y agua. EFNa valores superiores a 1 % sugerir la presencia de necrosis tubular aguda y la prdida de la capacidad rin para concentrar la orina.

Conclusiones Nuestro estudio mostr que Fenoldopam a bajas dosis durante 24 h aumenta el aclaramiento de creatinina en pacientes crticamente enfermos con insuficiencia renal en comparacin con el placebo. A la espera de los resultados de los ensayos clnicos aleatorios, intensivistas y nefrlogos deberan reconocer que Fenoldopam puede ser un frmaco til en pacientes de UCI con disfuncin renal temprana.