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Procedimentos em Dermatologia Cosmtica

Editor da Srie: Jeffrey S. Oover Editor Associado: Murad Alam MD

MO FRCPC

B otu I" ~ T .oxma InJca ~

Aiastair Carruthers MABM

BCh FRCPC FRCP (Lon) e Jean Carruthers MO FRCS(C) FRC(OPHTH)

Tcnicas de Preenchimento

~ ~
BCh FRCPC FRCP (Lo-n;

Jean Carruthers MO FRCS(C) FRC(OPHTH) e Alastair Carruthers MABM

Cosmecuticos
Zoe Oiana Oraelos MO

Outras publicaes

da srie, em ingls:

Laser and Lights: Volume 1 ~


Vascular Pigmentation Scars Medical Applications Oavid J. Goldberg MO JO

~ Laser and Lights: Volume 2 ~


Rejuvenation Resurfacing Hair Removal Treatment of Ethnic Skin Oavid J. Goldberg MO JO

Photodynamic
Mitchel

Therapy
MO

P. Goldman

Liposuction
C. William

~
Hanke MO MPH FACP e Gerhard Sattler MO

Treatment of Scars
Kenneth A. Arndt MO

Chemical Peels
Mark Rubin MO

Hair Restoration
Oowling
L,, eg

B. Stough MO e Robert S. Haber MO

vems JQ1. "',",' ~ ~

Tri H. Nguyen MO

Blepharoplasty ~ Face Lifting ~

Ronald L. Moy MO

Ronald L. Moy MO

Procedimentos em Dermatologia Cosmtica


Editor da Srie: Jeffrey S. Oover MO FRCPC
Editor Associado: Murad Alam MD

COSMECEUTIC S
Editado por

Zoe Diana Draelos MO


Clinical Associate Professor, Department of Dermatology, Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, NC; Dermatology Consulting Services, High Point, NC, USA

Editor da Srie

Jeffrey S. Dover MO FRCPC


Associate Professor of Clinical Dermatology, Yale University School of Medicine, Adjunct Professor of Medicine (Dermatology), Darmouth Medical School, Director, SkinCare Physicians of Chestnut Hill, Chestnut Hill, MA, USA

Editor Associado

Murad Alam MO
Department Chief, Section of Cutaneous and Aesthetic Surgery, of Dermatology, Northwestern University, Chicago, IL, USA

Do original: Cosmeceuticals Traduo autorizada do idioma ingls da edio publicada pela Saunders - um selo editorial Elsevier 2005 Elsevier Ine. Ali rights reserved.

Todos os direitos reservados e protegidos pela Lei 9.610 de 19/02/1998. Nenhuma parte deste livro, sem autorizao prvia por escrito da editora, poder ser reproduzi da ou transmitida sejam quais forem os meios empregados: eletrnicos, mecnicos, fotogrficos, gravao ou quaisquer outros.

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FUTURA

Elsevier Editora Ltda. Rua Sete de Setembro, 11 I - 16 andar 20050-006 - Centro - Rio de Janeiro - RJ - Brasil Telefone: (21) 3970-9300 - Fax: (21) 2507-1991 E-mail: info@elsevier.com.br Escritrio So Paulo Rua Quintana, 753/8 andar 04569-01 1- Brooklin - So Paulo - SP - Brasil Tel: (11) 5105-8555 Edio original ISBN: 1-4160-0244-8 ISBN - 85-352-1795-9 NOTA O conhecimento mdico est em permanente mudana. Os cuidados normais de segurana devem ser seguidos, mas, como as novas pesquisas e a experincia clnica ampliam nosso conhecimento, alteraes no tratamento e terapia base de drogas podem ser necessrias ou apropriadas. Os leitores so aconselhados a checar informaes mais atuais dos produtos, fornecidas pelos fabricantes de cada droga a ser administrada, para verificar a dose recomendada, o mtodo e a durao da administrao e as contra-indicaes. responsabilidade do mdico, com base na experincia e contando com o conhecimento do paciente, determinar as dosagens e o melhor tratamento para cada um individualmente. Nem o editor nem o autor assume qualquer responsabilidade por eventual dano ou perda a pessoas ou a propriedade originada por esta publicao. O Editor

CIP-BRASIL CATALOGAO-NA-FONTE SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ C868 Cosmecuticos / [editado por] Zoe Diana Draelos; [traduo Ana Cristina Teixeira Aguiar Cunha ... et aI. ; reviso cientfica e consultoria Mnica M. Azulay]. - Rio de Janeiro: E!sevier, 2005 (Procedimentos em dermatologia cosmtica) Traduo de: Cosmeceuticals ISBN 85-352-1795-9

1. Cosmticos. 2. Agentes dermatolgicos. 3. Peje - Efeito de drogas. 4. Dermatologia. 1. Drae1os, Zoe Diana. lI. Srie. 05-1901 CDD 615.778 CDU 615.263

Reviso Cientfica e Consultoria


Mnica M. Azulay
Professora Adjunta de Dermatologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da Fundao TcnicoEducacional Souza Marques (FTESM) Mestre e Doutora em Dermatologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) Especialista em Dermatologia pela Sociedade Brasileira de Dermatologia (SBD) Responsvel pelo Setor de Dermatologia Cosmtica do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho (HU CFF) da UFRJ

Traduo
Ana Cristina Teixeira Aguiar Cunha (Caps. 17 a 28)
Especialista em Dermatologia pela SBD

Dominique Fausto de Souza (Cap. 1)


Graduada em Clnica Mdica pela Universidade Dermatologista pela UFRJ Estadual do Rio de Janeiro (UERJ)

Joana Cesarino Brak (Caps. 29 a 32)


Mdica Graduada pela UFRJ Especialista em Deimatologia pela UFRJ Especialista em Dermatologia pela SBD

Luiza Soares Guedes (Caps. 2 a 16, 33, 34 e ndice)


Mdica Graduada pela UFRJ Especialista em Dermatologia pela UFRJ Especialista em Dermatologia pela SBD Mestranda em Dermatologia pela UFRJ

SUMRIO

Introduo: O que so Cosmecuticos?

Albert M. Kligman

Parte I: Definindo
1

o Campo dos Cosmecuticos


5

Cosmecuticos e a Prtica da Dermatologia Ellen C. Cendler Cosmecuticos: Funo e a Barreira Cutnea

11

Anthony W Johnson
3

Consideraes sobre a Formulao dos Cosmecuticos

19

Kenneth Klein

O Mercado dos Cosmecuticos

25

Ooug Stuckey 5
Avaliao da Eficcia dos Cosmecuticos

29

Cary L. Crave, Jonn Oamia, Charles Zerweck Parte 11: Ativos Cosmecuticos
6 Retinides 35

John E. Oblong, Oonald L. Bissett

Vitaminas Cosmecuticas: Vitamina E

47
Sherry N. Hsieh

Jens /. Thiele, Swarna Ekanayake-Mudiyanselage,

8 - Vitaminas Cosmecuticas: Vitamina C


Patricia K. Farris

55

CQsmecuticos

Vitaminas Cosmecuticas: Vitamina B


Donald L. Bissec John E. Oblong

63

10

Lipdios Fisiolgicos no Reparo da Barreira Cutnea


Peter M. Elias

69

e tre Rosso Schwartz don, .Lupo Jorge I. Gaviria

11 Agentes Antioxidantes Nutricionais Exfoliantes: Hidratantes AHAs Cosmecuticos e129 BHAs 135 03 77 2 1 Cosmecuticos Botnicos: Parte 85 1 Metais Cosmecuticos 95 119 111 Peptdios e Protenas Despigmentantes

18 17 16 12 14 13 15

19 20

Fatores de Crescimento Endgeno como Cosmecuticos


Richard E. Fitzpatrick

145

Filtros Solares

153

Dee Anna Glaser, Heidi Ann Waldorf

21

Cosmecuticos e Dermatite de Contato


Christen M. Mowad

163

Parte 111: O Emprego dos Cosmecuticos


22 23 Rugas e Linhas de Expresso
Zoe Diana Draelos

na Prtica da Dermatologia

Esta seo foi compilada por Zoe Diana Draelos, MD, em nome dos autores de cada captulo 173

Eritema Facial

177

Zoe Diana Draelos

24 25 26

Pele Oleosa Seca 183 179 181 Despigmentao Cutnea

na oraelos oraelos

27

Acne

185

Zoe oiana oraelos

Parte IV:Mitos Cosmecuticos


28 Mitos sobre Cosmecuticos para Acne
1 89

Zoe oiana oraelos


29 Mitos sobre Cosmecuticos Antienvelhecimento 193

Zoe oiana oraelos


30 Mitos sobre Cosmecuticos Botnicos 199

Zoe oiana Oraelos

Parte V: Novas Pesquisas em Cosmecuticos


31 Tecnologia de Arranjo Gentico e a Busca por Ativos Cosmecuticos 207

Bryan B. Fulle0 Brian K. Pilehe0 oustin R. Smith


32 Futuros Cosmecuticos de Importncia Dermatolgica 213

Neil S. Sadiek
33 A Nova Gerao de Hidrxicidos 221

M. Elizabeth Briden, Barbara Green


34 Novas Formulaes de CosmecuticosTransdrmicos 229

Carla C. Nugent
Sumrio: Qual o Futuro dos Cosmecuticos?

235

Zoe oiana oraelos


ndice 237

--

INTRODUAO " DA SERIE


Procedimentos em Dermatologia Cosmtica

Embora os dermatologistas prefiram realizar procedimentos j no incio da especializao, mudanas rpidas ocorreram no ltimo quarto de sculo. O advento da tcnica de congelao e a era de ouro da cirurgia oncolgica de Mohs fizeram com que a cirurgia fosse formalmente incorporada ao currculo da Dermatologia. Inovaes tecnolgicas mais recentes em procedimentos minimamente invasivos ofereceram, para a populao em envelhecimento, novas opes de melhorar a aparncia da pele fotoenvelhecida. Procedimentos para rejuvenescer a pele e as regies adjacentes so constantemente procurados pelos nossos pacientes. Os dermatologistas foram os pioneiros na utilizao de equipamentos, tecnologias e medicamentos, os quais continuam a evoluir a passos largos. Avanos grandes e numerosos, incluindo virtualmente todos os lasers cutneos e procedimentos com fototerapia, exotoxina botulnica, tcnicas de preenchimento, lipoaspirao com anestesia diluda, tratamento de varizes de membros inferiores, peelings qumicos e transplante de cabelos, foram todos inventados, ou desenvolvidos e aprimorados por dermatologistas. Ns, dermatologistas, entendemos os procedimentos e temos compreenso especial da estrutura, da funo e das mudanas da pele. Os dermatologistas cosmticos tornaram o rejuvenescimento acessvel a pacientes avessos a riscos, enfatizando a segurana e reduzindo o trauma operatrio. Nenhuma especialidade est mais bem qualificada do que a dermatologia para liderar o campo de cirurgia cutnea, de acordo com as necessidades dos pacientes. medida que a dermatologia evolui como especialidade, uma quantidade crescente de dermatologistas se tore na cada vez mais capaz para a realizao de diferentes procedimentos. Nem todos os dermatologistas iro realizar todos os procedimentos, e alguns vo realizar somente poucos, mas mesmo os dermatologistas menos interessados na sua realizao devem ser hbeis para poder orientar bem e educar os pacientes. Se voc um cirurgio dermatolgico habilidoso interessado em expandir seu repertrio cirrgico, ou um novato desejando aprender alguns procedimentos simples, ou est entre os dois, este livro e esta srie so para voc. O volume que voc est segurando faz parte de uma srie intitulada "Procedimentos em Dermatologia Cosm-

tica". O propsito de cada livro servir como fundamento prtico em diversos procedimentos dermatolgicos. Se voc quer ter certeza de que encontrou o livro certo para suas necessidades, voc pode desejar saber o que este livro e o que ele no . Ele no um texto baseado em consideraes tericas. Ele no possui referncias excessivas. Ele no foi projetado para ser uma reviso completa da literatura mundial sobre um assunto. Ao mesmo tempo, ele no uma anlise geral de procedimentos cosmticos com descries superficiais, sem informaes especficas, que impeam algum de realizar os procedimentos. E, o mais importante, ele no to pesado que sirva como peso para porta ou enfeite de prateleira. Este livro e esta srie oferecem um guia prtico passoa-passo para a realizao de procedimentos cirrgicos cutneos. Cada volume da srie foi editado por um especialista conhecido em sua rea especfica. Cada editor recrutou outros mdicos igualmente especialistas e tecnicamente habilidosos para escrever os captulos. A maioria dos captulos tem dois autores para assegurar que abordagens diferentes e uma ampla gama de opinies fossem incorporadas. Alm disso, os dois autores e os editores tambm mantiveram uma linguagem padronizada. Uma base uniforme foi usada em cada captulo para que o leitor pudesse identificar todos os livros da srie. Em cada captulo, os autores resumidamente contam o que eles fazem. A nfase nas tcnicas teraputicas, mtodos de tratamento so discutidos tendo em vista as indicaes apropriadas, efeitos adversos e casos incomuns. Finalmente, este livro curto e pode ser lido de forma contnua. Ns acreditamos que um texto sucinto resulte, paradoxalmente, numa maior transferncia de informaes, pois possvel l-Io direto do incio ao fim. Ns esperamos que voc desfrute deste e dos outros livros da srie e que se beneficie das muitas horas de aprendizado clnico que foram utilizados para produzi-lo. Por favor, mantenha este livro sempre prximo para que possa alcan-Io sempre que precisar.

Jeffrey S. Dover MD FRCPC e Murad Alam MD

s mulheres da minha vida Minhas avs, Bertha e Llian Minha me, Nina Minhas filhas, Sophie e Isabel E especialmente minha mulher, Tania Por seus infinitos encorajamento, Ao meu pai, Mark Um grande professor e modelo. Ao meu mentor Kenneth A. Arndt por sua generosidade, bondade, senso de humor, paixo pela vida e, acima de tudo, curiosidade e entusiasmo Na Elsevier, a Sue Hodgson que conceitualizou a srie e a tornou possvel pacincia, apoio, amor e amizade.

e
a Martin Mellor, por sua determinao educada, persistente e tenaz. leffrey
S.

Dover

profissionalismo da dedicada equipe editorial da Elsevier tornou este projeto ambicioso possvel. Guiados pela viso criativa de Sue Hodgson, Martin Mellor e Shuet-Kei Cheung, conseguiram cumprir as diversas tarefas requeridas para a produo desta srie primorosa. Neste caso, eles foram apoiados pela equipe grfica, que manteve a produo em alta qualidade e, alm disso, assegurou a sua portabilidade. Ns estamos tambm profundamente gratos aos editores dos volumes, os quais, generosamente, encontraram tempo em suas agendas, aceitaram animadamente nossas orientaes e recrutaram autores de maior conhecimento no assunto para os captulos. Finalmente, ns agradecemos os colaboradores dos captulos, sem os quais no haveria o livro. Qualquer sucesso obtido, portanto, ser devido aos esforos dos acima mencionados e dos meus professores, Kenneth Arndt, Jeffrey Dover, Michael Kaminer, Leonard Goldberg e David Bickers e dos meus pais, Rahat e Rehana Alam.

MuradAlam

PREFCIO

Os cosmecuticos

esto se tornando

uma rea cada

vez mais importante na dermatologia. A tendncia o crescimento da nossa fonte de conhecimentos em relao fisiologia cutnea e s mltiplas matriasprimas novas, que podem alterar a estrutura e a funo da pele. Ainda que os cosmecuticos no sejam reconhecidos oficialmente como categoria pelo ponto de vista regulador, o seu domnio no mercado dos cuidados com a pele evidente. Essas informaes no podem ser ignoradas pelo dermatologista. Alguns cosmecuticos complementam os tratamentos de doenas cutneas consagradas em livros-texto, enquanto outros so populares entre os pacientes} faltando a base cientfica. Comeamos com uma introduo de Albert Kligman, MD, PhD - o pai dos cosmecuticos. Dr Kligman ficou interessado nesta rea quando constatou que at a gua - para no mencionar outras substncias tpicas como petrolato, leo mineral, lanolina, vitaminas e minerais - pode alterar profundamente a estrutura da pele. O Dr. Kligman foi o primeiro a notar que a pele pode sofrer reaes com outras substncias que no requerem prescrio. A seguir, o livro considera resumidamente elementos-chaves na utilizao dos cosmecuticos, incluindo funo de barreira, formulaes, eficcia, e marketing, antes de entrar numa anlise cientfica detalhada dos cosmecuticos mais relevantes. As informaes so apresentadas por categorias para cobrir a maioria dos atuais cosmecuticos do mercado, de vitaminas a botnicos, lipdios, metais, esfoliantes, antioxidantes, fatores de crescimento e filtros solares. Posteriormente, ns apresentamos regimes de tratamento} organizados pelo estado da pele e pelo

tipo de cosmecutico, para ajudar o dermatologista a avaliar como os produtos podem ser incorporados prtica mdica diria. Alguns dos mitos mais comuns relativos aos cosmecuticos so desfeitos. Conclumos com um olhar para o futuro na categoria dos cosmecuticos que eles esto claramente em sua infncia. A inteno deste livro familiarizar os dermatologistas com a teoria e a prtica do uso de cosmecuticoso Essas informaes no iro somente ajudar na anlise cientfica dos produtos encontrados nas prateleiras das lojas de cosmticos, mas iro supri-Ios com conhecimentos em um formato conciso para responder s perguntas dos pacientes sobre cosmecuticos tpicos. Transmitir com preciso informaes atualiza das aos pacientes crucial, j que pessoas leigas recorrem ao dermatologista como um especialista treinado para entender o efeito de todas as substncias aplicadas topicamente, tanto as que esto na prescrio quanto as que no necessitam de prescrio. Este texto rene os experts da indstria, da manufatura, da pesquisa, e da comunidade dermatolgica para oferecer ao leitor uma reviso abrangente dos cosmecuticos. Foi um prazer conhecer o desafio de trabalhar com vrios autores que contriburam com tempo e experincia para produzir este livro nico, simultaneamente denso e conciso, repleto de conselhos prticos e rico em conhecimentos relevantes. Eu espero que vocs gostem de aprender com este livro, como eu gostei de organiz-l o e edit-Io.

Zoe Diana Draelos MD

LISTA DE COLABORADORES

Cynthia A. Berge

BS

Zoe Diana Draelos MD


Clinical Associate Professor, Department of Dermatology, Wake Forest University School of Medicine, NC; Dermatology Winston-Salem, Consulting Services, High Point, NC, USA OH, USA

Clnical Research Associate, Skin Care, Procter & Cambie, Miami Valley Laboratories, Cincinnati,

Donald

L. Bissett PhD Swarna Ekanayake-Mudiyanselage


Northwestern MD OH, USA Postdoctoral Fellow, Department of Dermatology, University, Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA

Research Fellow, Skin Care, Procter and Cambie, Miami Valley Laboratories, Cincinnati,

M. Elizabeth
Institute, Edina, MN, USA

Briden MD
and Cosmetic

Medical Director, Advanced Dermatology

Peter M. Elias MD
Professor of Dermatology, University of California; Staff Physician, Veteran Affairs Medical Center, San Francisco, CA, USA

Karen E. Burke MD PhD


Assistant Attending Physician, Department of Dermatology, The Mount Sinai Medical Center, New York, NY; Attending Physician, Department of Medicine, New York, NY, USA Cabrini Medical Center,

Patricia Farris MD
C1nical Assistant Professor, Department of Dermatology, Tulane University School of Medicine, New Orleans, LA, USA

Richard E. Fitzpatrick
California,

MD
University of

Associate Clinical Professor of Dermatology,

Jonn Damia
Technical Support Specialist, cyberDERM inc., Media, PA, USA

San Diego, CA, USA

Bryan B. Fuller PhD


Associate Professor, Department of Biochemistry and Molecular Biology, University of Oklahoma Health Sciences

James

Q.

Dei Rosso DO FAOCD


Las Vegas,

Clinical Associate Professor, Department of Dermatology, University of Nevada School of Medicine, NV, USA

Center, Oklahoma City, OK, USA

Jorge I. Gaviria
Dermatology and Skin Enhancement

MD
Research Fellow,

Hair Transplant Surgeon; Clinical

Cherie M. Ditre MD
Director, Cosmetic Dermatology Center, Penn Medicine of Dermatology, Medicine, at Radnor, PA, USA; Assistant Professor

& Aesthetic Center, Boca Raton, FL, USA

Ellen C. Gendler

MD
Division, New York New York, NY, USA

University of Pennsylvania School of

Clinical Associate Professor, Dermatology University School of Medicine,

PA, USA

Dee Anna Glaser MD


Associate Professor and Vice Chairman, Department of Dermatology, Saint Louis University School of Medicine,

Brian K. Pilcher PhD


Director of Research, Cutanix Corporation, USA Oklahoma, OK,

Saint Louis, MO, USA

Marta Barbara A. Green RpH MS


Executive Director, Technical & Consumer Affairs, Neostrata Company Inc., Princeton, Nj, USA

I. Rendon MD FAAD FACP


University of Director, Dermatology and Aesthetic Center,

Associate Clnical Professor of Dermatology, Miami; Medical Boca Raton, FL, USA

Gary L. Grove PhD


Vice President of Research and Development, inc., Media, PA, USA cyberDERM

Neil S. Sadick MD FACP FAACS


Clinical Professor of Dermatology, Weill Medical College of Cornell University, New York, NY, USA

Sherry N. Hsieh PhD


Postdoctoral Fe11 ow, Department of Dermatology, Northwestern University, Chicago, IL, USA

James R. Schwartz

PhD

Research Fellow, Procter and Gamble, Sharon Woods Technical Center, Cincinnati, OH, USA

Dustin R. Smith Anthony W. Johnson BSc PhD DipRCPath


Director of Clinical Evaluation, Skin Global Innovation Center, Unilever HPC-NA, Trumbull, CT, USA BS Graduate Student, Department of Biochemistry & Molecular Biology, University of Oklahoma Health

Sciences Center, Oklahoma City, OK, USA

Kenneth Klein BS MS
President, Cosmetech Laboratories Inc., Fairfield, N), USA

Doug Stuckey BA MBA


Senior Manager, Professional Marketing, Cincinnati, OH, USA Procter and Gamble,

Albert M. Kligman MD PhD


Professor Emeritus of Dermatology, Department of Dermatology, University of Pennsylvania, PA, USA

Jens J. Thiele MD
Research Associate, Department of Dermatology, Northwestern University, Feinberg School of Medicine,

Philadelphia,

Mary P. Lupo MD FAAD


Clinical Professor of Dermatology, Tulane Medical School, New Orieans, LA, USA

Chicago, IL, USA

Carl R. Thornfeldt

MD University of

Associate Professor, Department of Dermatology,

Christen M. Mowad MD
Assistant Professor, Department of Dermatology, Geisinger Medical Center, Danville, PA, USA

Oregon Health Sciences Center, Portland, Oregon and CT Derm Fruitland, Fruitland, ID, USA

Heidi A. Waldorf Carla G. Nugent MBA


Consultant, the BIG idea group, Concept and Product Development, New York, NY, USA Associate Clinical Director'of USA

MD
Department of

Professor, Mount Sinai School of Medicine;

Laser and Cosmetic Dermatology,

Dermatology,

Mount Sinai Medical Center, New York, NY,

John E. Oblong

PhD

Principal Scientist, Personal Beauty Care Technology Division, Procter and Gamble, Miami Valley Laboratories, Cincinnati, OH, USA

Charles Zerweck
Broomall, PA, USA

PhD

Senior Research Scientist, KGL Inc., Skin Study Center,

--

INTRODUAO

o que so Cosmecuticos?
Albert

M. Kilgman

Eu inventei o termo cosmecutico 25 anos atrs em uma apresentao que fiz no encontro anual da Society of Cosmetic Chemists. Para o meu espanto a resposta no foi somente negativa, mas totalmente hostil e irnica. Inconscientemente eu iniciei uma controvrsia, que continua at hoje. Escritores europeus tm sido especialmente depreciativos, alguns questionando que [o cosmecutico] "tendo uma classificaoseparada, no facilita, cientificamente inadequado e juridicamente desnecessrio. Alm disso, o conceito de cosmecutico vago e deveria ser abandonado". Uma dermatologista europia proeminente deprecia os cosmecuticos como "caos cosmecutico". No entanto, onde quer que repitam esse argumento, o termo foi permanentemente includo ao vocabulrio, evidentemente tendo valor pragmtico suficiente para requerer um maior intercmbio de mercadorias (Estados Unidos, Japo e Europa) e corpos legislativos para dar peso ao assunto. As tenses econmicas correntes quanto globalizao do comrcio internacional forou cada bloco a desentender-se sobre como se definem e regulam produtos tpicos. A categoria japonesa dos" quase drogas" est muito prxima do conceito original. Gostando ou no, os cosmecuticos vieram para ficar. No importa qual dispositivo semntico criado para desviar do problema sobre "o que cosmecutico?". Agora existe escolha em tais sinnimos minuciosos no lugar do tenno cosmecutico. Essas alternativas incluem "dermatuticos", "ativos cosmticos", "cosmticos funcionais", tendo em comum o reconhecimento de que o produto contm ingredientes "ativos" que vo alm de mera camuflagem, como o p compacto e o batom.

Cosmecuticos so em todo caso uma realidade, como foi evidenciado por mltiplos simpsios internacionais e seminrios, uma crescente quantidade de manuais intitulados cosmecuticos, e o uso comum do termo por "marketeiros" que perceberam que os consumidores querem produtos que sejam tanto funcionais quanto ornamentais. O mais equilibrado, prtico e didtico texto sobre cosmecuticos ser encontrado no esclarecedor artigo de dois excelentes dermatologistas, Vermeer e Gilchrest. As circunstncias histricas que me levaram a inventar o termo cosmecutico sero resumidas a seguir. Em 1938, o Congresso aprovou o Food, Drug and Cosmetic Act que, pelo estatuto da Lei, definiu a maneira que um produto tpico deveria ser classificado. Apenas duas categorias eram reconhecidas: drogas e cosmticos. Elas ocupavam plos opostos segundo o entendimento deles. Se a inteno do produto fosse aliviar, prevenir ou tratar a doena, estaria automaticamente colocado no grupo das drogas, requerendo ao fabricante uma demonstrao da segurana e da eficcia antes da aprovao pela Food and Drug Administration. Em contraste, o produto que fosse simplesmente destinado ao embelezamento ou a melhorar a aparncia seria nomeado para a categoria de cosmtico e poderia ser vendido sem a necessidade de estabelecer a segurana e a eficcia antes de entrar no mercado. Entretanto, existia mais uma condio ligada definio de um cosmtico; isto , ele n~ deveria ter nenhum efeito na estrutura e na funo da pele. Em 1938 esse rigor pareceria razovel. Olhando 50 anos depois, isto era um oximoro perante a realidade biolgica. Durante esse tempo, mtodos para o estudo do impacto de substncias exge-

nas na fisiologia e anatomia da pele tornaram-se extremamente sofisticados e sensveis. Estudos experimentais demonstraram que qualquer coisa aplicada pele iria inevitavelmente alter-Ia de alguma forma. gua, a mais benigna e inocente substncia por todos conhecida, proveu o mais dramtico exemplo. A gua quando aplicada sob ocluso na pele normal por algumas horas aumenta muito a camada crnea, promove a descamao dos cornecitos, libera a reserva de citocinas pr-inflamatrias, induz citotoxidade s clulas de Langerhans e aos queratincitos, aumenta a permeabilidade, aumenta o fluxo sangneo, entre outras mudanas. A gua o ingrediente bsico das emulses gua-leo, que compreendem uma classe de veculos com efeitos benficos admirados h sculos. Seria uma idiotice burocrtica chamar gua de droga. Outra substncia supostamente inerte, o petrolatum, atualmente permeia o espao intercelular entre os cornecitos, tornando-se parte da camada crnea, conseqentemente alterando sua estrutura resultando num efeito hidratante benfico. Uma interpretao estrita da lei de 1938 levaria ao requerimento da reclassificao de praticamente todas as substncias tpicas como drogas, uma indesejvel e desnecessria mudana, prejudicial ao desenvolvimento de novos produtos. Para reconciliar a cincia moderna com a lei obsoleta de 1938, eu pensei que seria necessrio para salvar a racionalidade estabelecer uma terceira categoria, que abrangeria uma regio entre drogas e cosmticos. Eu visualizei os cosmecuticos como hbridos, intermedirios entre os dois plos. Alguns esto prximos ao que universalmente entendido como cosmtico, no sentido do embelezamento, enquanto outros esto mais prximos da categoria de drogas. Na ltima categoria existem produtos que contm ingredientes "ativos", ajudam a manter a pele e podem tambm proteger a pele de insultos diversos. Essas distines no so apenas acadmicas, mas possuem implicaes profundas quanto ao comrcio internacional. Por exemplo, filtros solares e desodorantes so regulamentados como drogas nos Estados

Unidos, mas no na Europa, onde so classificados como cosmticos. Isso tem uma infeliz conseqncia de manter fora do mercado dos Estados Unidos um amplo espectro de filtros solares europeus, que so produtos superiores aos americanos. Alguns pacientes americanos que possuem desordens cutneas com fotossensibilidade extrema, como lpus eritematoso, recorrem internet para comprar, do Canad e Mxico, filtros solares europeus mais efetivos. Ento, duas interpretaes legais criaram outra controvrsia. Por exemplo, quando o FDA pensa que a propaganda alega que um cosmtico cruzou a linha e tornou-se uma droga real disfarada, ele enviar cartas de advertncia para o fabricante modificar as propagandas e a estratgia de marketing. Isto confirma que no so simplesmente os ingredientes de um produto que determinam a sua condio, mas como ele est destinado a ser usado. O mesmo componente pode ser uma droga em um caso, e um cosmtico em outro. Por exemplo, se a propaganda afirma que o produto melhora a aparncia ele um cosmtico. Por outro lado, se o mesmo produto anunciado como tendo efeitos antienvelhecimento, ele se torna uma droga. Isso sugere que "voc o que voc diz que ". Contradies e orientaes confusas so to prevalentes, que j est em tempo de as autoridades reguladoras internacionais e para os cientistas juntos arranjarem critrios e diretrizes que podero resolver esses penosos problemas. Os cosmecuticos vieram para ficar porque eles possuem sentido biolgico e tm vantagens prticas para a interao racional entre fabricantes, reguladores e especialistas no tratamento da pele.

Referncias Bibliogrficas

Kligman AM 1998 Cosmeceuticals Cosmetics and Toiletries 13:33

as a third category.

Vermeer BJ, Gilchrest BA 1996 Cosmeceuticals. A proposal for rational definition, evaluation and regulation. Archive ofDermatology 132:337

DEFININDO O ACAMPO DOS COSMECEUTICOS

A Parte 1 deste livro apresenta os elementos necessrios para a compreenso do campo dos cosmecuticos como foi definido pelo Dr. Kligman. O funcionamento desses componentes biologicamente ativos na barreira cutnea e na sade da pele caracteriza o campo dos cosmecuticos. A habilidade desses componentes em aumentar o funcionamento da pele depende de como so formulados} em cremes} loes etc.} que podem manter a integridade do ativo} transform-Io numa form biologicamente ativa para a pele} alcanar o alvo em quantidade su-

ficiente para produzir um efeito} e ser adequadamente liberado do veculo transportador. Cosmecuticos so vendidos como cosmticos} realando a importncia do marketing. Esse marketing deve ser fundamentado por testes clnicos} que tambm sero importantes para estabelec~r a eficcia dos cosmecuticos. O reconhecimento que existem limitaes na eficcia requer que os cosmecuticos sejam avaliados apenas pela sua habilidade em melhorar a aparncia da pele} no pela sua funo. Surge o desafio de definir o campo dos cosmecuticos.

COSMECUTICOS
Ellen C. Cendler

EA

PRTICA DA DERMATOLOGIA

o Fenmeno dos Cosmecuticos


Os 78 milhes de norte-americanos da poca dos baby boomers tiveram uma posio ativa no combate aos sinais da idade. Como o grupo de mais de 45 anos comea a crescer num ritmo trs vezes maior que o da populao geral, produtos e servios "antienvelhecimento" proliferam, uma tendncia que se espera continuar nas prximas duas dcadas. Enquanto a demanda por tratamentos mdicos estticos como toxina botulnica A, preenchedores, esfoliaes qumicas ou resurfaeing a laser for considervel, muitas pessoas tero preferncia por uma abordagem menos invasiva. Cosmecuticos ou produtos cosmticos promovidos como tendo componentes "biologicamente ativos" esto sendo cada vez mais usados em vez de ou como auxiliares em procedimentos mdicos. O fenmeno dos cosmecuticos teve um profundo impacto na indstria de cosmticos e na prtica da dermatologia. Na medida em que o nosso envolvimento profissional nessa disputa cresce, aumentar a necessidade de uma abordagem racional e cientfica baseada em conhecimentos.

de vendas pela televiso, e propagandas com mensagens longas e detalhadas. crescente o uso de propaganda impressa, ou de editoriais patrocinados, que so essencialmente propagandas destinadas a parecer com contedos editoriais. A Internet uma fonte de informao poderosa e importante. Salas de bate-papos ou fruns voltados sade e aos interesses estticos proporcionam discusses freqentes sobre os ltimos produtos para o cuidado da pele. Em todos esses meios, os comerciantes investem em todos os aspectos cientficos para promover os produtos cosmecuticos. Enquanto o conceito de tratamentos de pele com base cientfica e de cosmticos medicinais no so novidades, o posicionamento teraputico cresceu muito nos ltimos anos, e esse apelo se firmou na mente dos comerciantes e consumidores. Apelos so feitos quanto eficincia baseada em "estudos cientficos" e os consumidores so levados a acreditar que os produtos esto garantidos por slidas evidncias mdicas. Tais apelos raramente so distribudos nos canais cientficos, talvez pelo fato de os fabricantes estarem preocupados com a proteo de suas frmulas, mas principalmente devido ao receio de resultados negativos. Os suportes clnicos como os representantes de laboratrios vestidos de jaleco branco, frascos e recipientes farmacuticos, e at mesmo pastas pretas de mdico, so usados para realar a impresso de produtos formulados cientificamente. Essa complicada situao para os consumidores bem como para os mdicos devido ao fato de muitos desses apelos terem algum embasamento cientfico plausvel. Entretanto, a maioria dos consumidores no tem o conhecimento para julgar a veracidade das

Marketing mdico
Uma enorme quantidade de consumidores est cercada por produtos cosmecuticos que so apresentados por diversas fontes. A interao entre o pessoal de vendas e os editorais ou anncio na imprensa popular o meio preliminar de comunicao. Na televiso, os cosmecuticos so apresentados em comerciais, em programas de beleza, noticirios, programas

Cosmeculicos

propagandas e no pode compreender que os cosmticos, ao contrrio das drogas, no tm nenhuma exigncia prvia do mercado para comprovao da sua segurana ou eficcia.

o Mercado
o aumento

dos Cosmticos
da demanda

Os pontos-de-venda para os produtos cosmecuticos incluem lojas de departamentos, lojas especializadas, redes de drogarias, varejistas, programas de vendas pela televiso, pginas na Internet, spas, sales de beleza e, cada vez mais, clnicas mdicas. estimado que por volta de 40% dos dermatologistas esto estocando produtos para suas clnicas, e doutores de todas as outras especialidades tambm esto se envolvendo. Em 2003, o total do mercado norte-americano de produtos cosmticos foi avaliado em 45,S bilhes de dlares, sendo 15 bilhes somente em produtos para a pele. Dentro dessa categoria, produtos antienvelhecimento e filtros solares esto no topo da demanda e direcionam a indstria no geral. A Tabela 1.1 mostra uma anlise adicional dos gastos por categoria. De acordo com a NPD Group, lojas de departamentos para cosmecuticos, ou marcas de clnicas, como so s vezes mencionados, cresceram fenomenalmente 77% em 2003, relativos a 6% do total da categoria de cuidados com a pele. Um estudo feito por Freedonia Group estima que a demanda norte-americana por produtos cosmecuticos ir ultrapassar os 5 bilhes de dlares em 2007.

legal, usado para fins de markerting por produtores de cosmticos que no podem ressaltar componentes medicinais ou os benefcios de seus produtos. Atualmente, os cosmecuticos possuem uma infinita lista de supostas substncias ativas. (Uma lista parcial de agentes por categoria est mostrada na Tabela 1.2.) A maioria desses ingredientes no se enquadra na definio de eficcia de Kligman - prova de penetrao, identificao do mecanismo de ao e evidenciao do valor clnico. Somando-se demonstrao de eficcia cientfica, a caracterstica do produto cosmecutico ideal incluiria imediatamente um duradouro resultado, um perfil de baixo efeito colateral, benefcios preventivos, e uma aplicao em diferentes tipos de pele incluindo textura, pigmentao e elasticidade. A regulamentao um dilema para fabricantes de cosmticos e previne que eles desenvolvam produtos que contenham componentes ativos verdadeiros. Apelos pela eficincia precisam ser cuidadosamente redigidos para no atrair a ateno dos reguladores. Testes clnicos caros e demorados so impossveis de serem feitos em um mercado altamente competitivo em que a indstria deve responder rapidamente s mudanas bruscas da moda. Empresas farmacuticas ainda no so grandes participantes na rea dos cosmecuticos j que os remdios dermatolgicos por si s compreendem uma pequena rea teraputica para a indstria. No entanto, se os fabricantes de remdios realmente acreditassem que fosse possvel desenvolver agentes cosmticos com enorme sucesso potencial, o parque industrial poderia mudar rapidamente.

Normas reguladoras e desenvolvimento de produtos


Pela perspectiva reguladora, os cosmecuticos no existem realmente. um termo funcional, mas no
TABELA

A Melhor Prtica para os Dermatologistas


Desafios e oportunidades
Cosmecuticos so uma boa e m notcia para os dermatologistas. Muitos de ns sentimos o aumento da frustrao por alguns apelos ultrajantes feitos por provedores de produtos de tratamento de pele, inclusive por nossos prprios colegas de profisso. Gastamos um tempo precioso explicando para clientes confusos o porqu de um pote de creme "antienvelhecimento" de 600 dlares no ser a maior descoberta como ele alega ser, ou porque no sempre necessrio ter cinco camadas de diferentes produtos. Por sua vez, quando os pacientes usam um produto com benefcios comprovados (p. ex., tretinona), em

1.1

Gastos em produtos de beleza nos Estados Unidos,


2003
Categoria
Maquiagem Tratamento de pele Produtos de corpo e banho Fragrncias femininas Produtos masculinos
Fonte: Cosmeticlndustry.com

Bilhes de dlares 15,2 15


6,4 6,2

2,6

Cosmecu!icose a Prticada Derma!ologia

iTABELA 1.2

Agentes cosmecuticos
Categoria Vitaminas

comuns por categoria


Agente Beta-caroteno Co-enzima Ql O (ubiquinona) Niacinamida (nicotinamida) pantenol Pr-vitamina B5 (pantenol) Retinaldedo Retinol Acetato de retinil ster de reti n iI Retinil palmitato Retinil propionato Vitamina A (cido retinico) Vitamina B Vitamina B3 (niacinamida) Vitamina C (cido L-ascrbico) Vitamina E (alfa-tocoferol)

Vitaminas sintticas

Adapaleno Tazaroteno Tretinona Cobre Selnio Zinco cido alfa-lipico (ALA) Catalase Dimetilaminoetanol (DMAE) Glutationa Idebenona Ubiquinona Lanolina cido 4-oxo-retinico Poli-hidroxicidos lactobinico) cido saliclico Fator de Fator de Fator de Fator de (gluconolactona, cido

Minerais

Antioxidantes

H idroxicidos

Alfa-hidroxicidos (gliclico, ltico, cidos mlicos) Beta-hidroxicidos (cido saliclico) Diidroxiacetona cido 4-hidrxi-retinico

Fatores de crescimento

Fator de crescimento epidrmico (EGF) Fator estimulante de colnia de granulcito Fator de crescimento de hepatcito Interleucina Glicosilceramida Peptdios do cobre Oligopeptdios (Pal-KTIKS) Pentapeptdios cido hialurnico Alantona A/oe vera Aloesina Arnica Uva-ursi Cera de abelhas Bisabolol Ch-preto Capsaicina Ceramidas Camomila Cinamato Curcumina Equincea Alho Genistena Cinseng Cinkgo bi/oba Acilceramida Colesterol cido linolico

crescimento crescimento crescimento crescimento

de queratincito derivado de plaquetas transformador (TGF) do endotlio vascular

Lipdios Protenas

Glicosaminoglicanos Botnicos

Uva Ch-verde Lavanda Extrato de Iicorice Ma Ch de o%ng Mamo Extrato de paper mu/berry Rom Picnogenol Silimarina Soja Erva-de-so-joo leo de melaleuca Ch-branco Salgueiro-branco Avel Petrolatum PCA de sdio Esqualeno Continua

H idratantes

Cosmecuticos

ifABElA 1.2 Agentes cosmecuticos Categoria


Agentes despigmentantes

comuns por categoria Agente


cido azelico Hidroquinona cido kjico Antralinato PadimatoA

conto

FiItros solares

Padimato O cido p-aminobenzico

conformidade com outros mtodos de manuteno e preveno ocorre melhora. Enquanto novos agentes em desenvolvimento so excitantes, nossa preocupao imediata de ajudar os pacientes a escolherem o melhor produto disponvel hoje. Para este fim, educao e comunicao so mais importantes do que nunca, o que levou ao desenvolvimento deste texto de referncia em cosmecuticos.

Educao e adeso do paciente


Quando se usam cosmecuticos como parte de uma prtica dermatolgica, importante manter o profissionalismo de um mdico. Casos crticos que precisam ser considerados incluem: 1. Gerenciar as expectativas do paciente importante. Explicar bem o tipo de melhora que realmente pode ser conseguida bem como qualquer efeito colateral em potencial. Instruir o paciente na forma correta de aplicao, alertando sobre a tendncia comum de excesso de uso. Sempre lembrar ao paciente que um produto que pode ser seguro e eficaz nas doses certas, pode provocar cogulos nos poros, vermelhido, ou irritao se usado de forma inapropriada. Sempre aproveitar a oportunidade para enfatizar a importncia da preveno, e encorajar o acompanhamento regular para monitorar o progresso. 2. Evitar a recomendao de qualquer coisa que possa prejudicar a objetividade. Quando incomodado com as recomendaes entusiasmadas dos comerciais, rebata claramente tais mensagens com contestaes diretas. Se voc sentir que no tem o tempo para discutir todos os pontos do caso com seus pacientes, tente fornecer informativos ou sugerir leituras para que seus pacientes possam aprender mais por conta prpria.

3. Oriente seus pacientes em como incorporar os cosmecuticos em seus cuidados de pele dirios. Sempre que possvel, considere a habilidade do seu paciente em manter o programa com uma ptica prtica bem como econmica. A maioria dos pacientes vai rapidamente perder a pacincia com caros e complexos procedimentos que no do os prometidos resultados e os mdicos perdem a credibilidade recomendando tais produtos. 4. Mantenha-se cauteloso sobre as reaes relatadas com os novos agentes, incluindo os que apresentam componentes botnicos e naturais. Complementando a literatura mdica, a listagem de perigosos componentes da Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association's Cosmetic Ingredient Review uma boa fonte de informao (http://www.cir-safety.org/). O maior risco para o paciente pode ser o gasto do seu dinheiro - no uma situao que ponha em risco a sua vida, mas que mesmo assim deve ser evitado a todo custo. Pacientes desencorajados podem desistir de retomar s consultas, tornando, assim, muito mais difcil o julgamento do resultado geral.

Distribuio

dos produtos

Existem muitos debates sobre a adequao de se vender produtos no consultrio. Dermatologistas sempre misturaram produtos medicinais, e isto considerado um aspecto valioso da prtica mdica. Dispensar os produtos cosmticos, apesar de possveis conflitos de interesses, pode dar aos pacientes um servio melhor. Se o produto for vendido em consultrios mdicos, importante ter cuidado com as barreiras ticas. A American Academy of Dermatology desenvolveu e distribuiu diretrizes com produtos que so vendidos com ou sem prescrio (resumo no Quadro 1.1), definindo o padro para os produtos cosmecuticos vendidos em consultrios.

Cosmecuticose a Prticada Dermatologia

QUADRO 1.1 Diretrizes para Produtos que So Vendidos com ou sem Prescrio Fornecidas pela American Academy of Dermatology

necessrio para ganhar o melhor conhecimento cosmecuticos e suas funes na dermatologia.

dos

NO coloque os seus prprios interesses financeiros acima do bem-estar dos pacientes. NO superfature os produtos. NO crie uma atmosfera de venda coercitiva. NO venda produtos que prometam benefcios sem validade. NO descreva um produto como "frmula especial" no encontrada em outro produto, se isto no for o caso. FAA a lista de componentes de forma clara, incluindo os nomes genricos das drogas. AVISE o paciente sobre opes alternativas de compra, se o produto estiver disponvel em outro lugar. PROVIDENCIE prescries que permitam ao paciente obter o produto fora do consultrio caso ele assim o decida.

Leituras Sugeridas American Academy of Dermatology 1999 Position

Statement on Dispensing. September 26,1999. American Academy of Dermatology, Schaumberg, lllinois. Farris PK 2000 Office dispensing: a responsible approach. Seminars in Cutaneous Medicine and Surgery 19: 195-100 Kligma A 2000 A dermatologist looks to the future: promises and problems. Dermatologic Clinics 18:699-709 Kligman D 2000 Cosmeceuticals. 609-615 Lamberg L 2001 'Treatment' Journal of the American 1595-1596 Dermatologic Clinics 18:

cosmetics: hype or help? Medical Association 279:

Resumo
Uma aparncia jovem e saudvel importante na so-

Millikan LE 2001 Cosmetology, cosmetics, cosmeceuticals: definitions 371-374 and regulations. Clinics in Dermatology 19:

Moore A 2002 The biochemistry and pseudo-science 3:714-717 of beautiful

of beauty. The science skin. EMBO Reports

ciedade moderna. Conseqentemente, muitas pessoas sentem a ansiedade sobre os visveis sinais da idade sade e buscam e o aspecto conselhos entendemos dermatolgicos. Como da

Ogbogu p, Fleischer AB, Brodell RT, et aI 2001 Physicians' and patients' perspectives on office-based dispensing: the central role of the physician-patient relationship. Archives of Dermatology 13 7: 151-154 Pearson H 2003 Drug discovery; in the eye of the beholder. Nature August 28 424:990-991 Sadick N 2003 Cosmeceuticals: their role in dermatology practice. Journal of Drugs in Dermatology 2:529-537

dermatologistas, dade e bem-estar

que a preservao Porm,

da pele um grande dos nossos pacientes.

fator de felicitemos

um exclusivo e importante papel no aumento do uso dos cosmecuticos e devemos abordar esse fenmeno coletivo como uma profisso e em nossa interao fornece o material

diria com os pacientes.

Este texto

COSMECUTICOS: FUNO E A BARREIRA CUTNEA


Anthony W Johnson

Introduo
A maioria das pesquisas feitas para identificar as atividades e os mecanismos dos ativos propostos como cosmecuticos para a pele feita in vitro. O que aconte,ce quando esses ativos so aplicados na pele in vivo, levando-se em considerao que a pele evoluiu no sentido de impedir a entrada de materiais exgenos no corpo, sejam qumicos sejam microorganismos? Na cosmetologia, assim como na medicina, a penetrao de ativos atravs da barreira cutnea um grande desafio e em geral limita muito a utilidade fisiolgica das substncias topicamente aplicadas. Considere quo poucas drogas transdrmicas existem aps 30 anos de intensas pesquisas pela indstria farmacutica. a estrutura e a renovao diria do estrato crneo que permitem que a pele seja uma barreira consideravelmente efetiva durante toda a vida.

Lipdios intercelulares CornecitosClulas Camada - a "argarnassa" os "tijolos" epidrmicas de clulas basais

--corneo =E~trato { ==----

A Estrutura e Funo do Estrato Crneo


O estrato crneo tem uma estrutura simples de clulas em formato de panqueca empilhadas em camadas com uma fina cobertura de gordura entre as camadas (Fig. 2.1). Os conhecimentos biolgicos dessa estrutura, elaborados principalmente nos ltimos 20 anos, revelam uma srie de processos inter-relacionados que comea com uma clula se dividindo na camada basal da epiderme viva e se completa com a descamao da superfcie cutnea 4-6 semanas depois. O processo de mudana e maturao durante essa jornada parece complexo, mas se reduz a quatro processos bsicos (Fig. 2.2). As principais caractersticas desses

Fig. 2.1 O estrato crneo est sobre as camadas epidrmicas vivas: (A) uma representao tpica de tijolos e argamassa que no reflete as propores relativas das clulas da pele e (B) uma representao verdadeira da estrutura do estrato crneo com cornecitos intimamente opostos e fortemente
interligados e lipdios intercelulares. O comprimento cornecito 50-100 vezes maior que a espessura do

Dupla

h~at~rd~

Descamao Cornecito

~'"~~ ~~,o~
~~o

I)

>c::::::-~ ~

Fig. 2.2 Os quatros processos-chave para formao e funcionamento do estrato crneo

quatro processos esto resumidas na Tabela 2.1. Quando todos os quatro processos esto funcionando otimamente, o estrato crneo no apenas uma excelente barreira contra a umidade relativa (sem a qual os mamferos desidratariam e pereceriam rapidamente), mas tambm uma barreira efetiva contra microorganismos e substncias qumicas.

mas descamativas. O resultado uma pele seca. Na verdade, o que ns sentimos como a pele seca no simplesmente uma pele desidratada, mas uma pele disfuncional, onde existe um acmulo de cornecitos aderidos superfcie cutnea (Fig. 2.3). A pele se torna spera; sem brilho, pois a luz se dispersa na superfcie irregular; plida, pois a colorao rosada da microcirculao est obscurecida; pode apresentar descamao visvel e suscetvel irritao. Essas so as conseqncias de uma pequena desidratao na superfcie cutnea! A gua tambm importante para manter a elasticidade do estrato crneo. Sem ela a pele se torna endurecida e podem surgir rachaduras em regies sujeitas a foras de distenso (p. ex., nas juntas). A radiao UV; que est mais associada queimadura solar a curto prazo e ao fotoenvelhecimento a longo prazo, tambm pode lesar o estrato crneo e em particular interromper o processo de hidratao natural da pele. Uma dose de UV to pequena quanto uma DEM (dose eritematosa mnima) suficiente para interromper a quebra enzimtica da filagrina em aminocidos de FHM (fator de hidratao natural).

As variaes da pele e da barreira do estrato crneo


Cientistas cosmticos, assim como dermatologistas, esto a par de que a estrutura normal da pele e a sua funo, como descrita nos livros-texto, raramente so encontradas no mundo real. Uma medida da grande variao de tipos e condies da pele humana um nmero surpreendente de classificaes que vem sendo desenvolvida para descrever a pele normal. A pele do consumidor classificada como normal, seca, oleosa ou mista. A grande variao na sensibilidade da pele luz solar capturada nos seis fototipos da classificao de fotossensibilidade de Fitzpatrick. Recentemente a pele sensvel surgiu como um

A Barreira do Estrato Crneo e o Meio


Ambiente
Embora seja uma barreira excelente e resistente, o estrato crneo est em um estado de disfuno mnima por causa das agresses dirias do meio ambiente. Baixa umidade relativa, vento, sol e agentes de limpeza, so todos capazes de diminuir a concentrao de gua nas camadas superficiais do estrato crneo abaixo do nvel requerido para permitir a funo das enzi-

Fig. 2.3 (A) Estrato crneo completamente hidratado na superfcie da pele com descamao e desprendimento dos cornecitos desgastados. (B) Estrato crneo com hidratao reduzida nas camadas superficiais levando descamao incompleta e formao de clulas aderidas superfcie da pele (ressecamento cutneo)

'ABELA 2.1

'os quatro processos-chave


Processos-chave Processo do cornecito

de formao

e funcionamento
principais

do estrato crneo
Funo significante Esquematizao

Caractersticas

Queratincitos (QCs) formados por diviso celular na camada basal da epiderme migram para cima. Quando chegam no estrato crneo (EC) se transformam em clulas achatadas proteinceas anucleadas (cornecitos). Os cornecitos (CTs) continuam sua migrao para cima e amadurecem formando extensas interconexes de suas membranas celulares para produzir um envoltrio externo altamente resistente e insolvel. CTs so mantidos juntos por mltiplas ligaes proticas chamadas de corneodesmossomas. Uma camada lipdica covalentemente ligada na superfcie externa dos CTs fornece o modelo correto de organizao para a estrutura lipdica lamelar dos lipdios intercelulares

Os cornecitos formam a estrutura da barreira do estrato crneo os "tijolos" na analogia estrutural de "tijolos e argamassa". Ela resiste a agresses fsicas. Eles formam uma barreira fsica para perda hdrica e entrada de agentes qumicos e microorganismos. Os cornecitos hidratados do elasticidade ao EC

Corneodesmossomas

Cornecito

Cornecitos so clulas do estrato crneo estruturas proticas ligadas por um envoltrio corn ificado e fator de hidratao natural (FHN)

Processo lipdico do estrato crneo

Formao da matriz lipdica do estrato crneo

Lipdios especializados ocupam o espao intercelular As duplas camadas lipdicas do estrato crneo do espao crneo. Eles so produzidos no interior so a barreira hidratante do EC. A barreira dos QCs e descarregados na base do estrato lipdica previne a penetrao de muitas crneo, na medida em que os QCs se transformam em cornecitos. H trs grandes classes de lipdios, cidos graxos, ceramidas e colesterol, que se arranjam espontaneamente em vrias duplas camadas (estrutura lamelar). Tambm chamados de lipdios da barreira do estrato crneo classes de agentes qumicos. Entretanto, a maior parte dos materiais que penetram no estrato crneo o faz atravs das regies hidrofbicas e hidroflicas das duplas camadas lipdicas

ABElA2.1 Os quatro processos-chave de formao e funcionamento


Processos-chave Processo do FHN O fator de hidratao natural ocorre dentro de cornecitosna matriz protica Uma mistura de molculas PM que residem permite higroscpicas de baixo e O FHN o mecanismo natural da pele para manter o estrato crneo hidratado. A converso da filagrina controlada produzido para aminocidos pela atividade constituintes Caractersticas principais

do estrato crneo -

conto
Funo significante Esquematizao Cornecitos filagrina contendo (protena)

na estrutura do cornecito hidratado.

~c:::!

que os CTs se mantenham

O FHN aproximadamente 50:50 aminocidos: sais incluindo cido ltico e uria. Os aminocidos so primariamente formada derivados da protena protico em filagrina

da gua no EC. do

i.

..... .... -.
-.
me

Filagrina degradada a aminocidos do FHN

........

.----.--

Se a umidade

externa est baixa, FHN

mais baixo no estrato crneo estiver alta

como um precursor

nos QTs

que se a umidade

e subseqentemente processada aminocidos nos CTs

Processo de descamao Descolamento cornecitos da pele e descamao de Descamao o processo de degradao enzimtica que Liberao superfcie ordenada dos CTs gastos na Se a da pele
:::::::==::::::
<:::::::::::::

Cornecitos

descamando

gastos da superfcie

das ligaes proticas

(corneodesmossomas)

da pele necessria para a pele inibida (p. ex. pela secura da na superfcie

ligam os CTs uns aos outros. Enzimas hidrolticas que degradam corneodesmossomas requerem alta

estar suave e parecer atraente. descamao e ocorrem pele) CTs se acumulam

atividade de gua e no funcionam se a superfcie do EC est seca -levando ao acmulo de CTs na superfcie conhecidos da pele e aos sintomas da pele seca bem

os sinais de pele seca

====::>=

==-=:::, e:::::::::- ~

%=._~

"---...----~

:::J

outro eixo de variao que aparentemente atravessa outras categorias e reflete a tranqilidade ou, ao contrrio, com a qual a pele reage negativamente a produtos ou agresses do meio ambiente. A escala de quatro pontos de Glogau do fotoenvelhecimento cutneo outra classificao da condio cutnea encontrada na prtica. Somadas ou superpostas, essas variaes so aquelas devidas a idade, sexo, estado hormonal, estilo de vida e meio ambiente. Est claro que a pele normal varia consideravelmente de tipo, condio e funcionamento. Ao lado das variaes clnicas da pele, pesquisas com consumidores revelam uma grande variedade de hbitos e atitudes de consumo voltadas para a pele e seus cuidados. Existem muitas oportunidades para produtos cosmticos e cosmecuticos impactarem e melhorarem a pele do consumidor comum. Enquanto a maioria das variaes da pele normal descritas anteriormente amplamente reconhecida, sabe-se menos sobre as diferenas na efetividade da barreira cutnea associadas maioria dessas diferentes categorias. Isso significa que cosmecuticos especficos ostensivamente direcionados para o mesmo benefcio final sero mais indicados e efetivos para alguns consumidores do que para outros.

tantes precisam penetrar ficiais do estrato crneo.

apenas nas camadas super-

Para exercer efeitos nas camadas vivas mais profundas da pele, necessrio que os cosmecuticos penetrem na barreira do estrato crneo e alcancem o tecido-alvo numa concentrao suficiente para serem efetivos. Penetrar a barreira no fcil. Penetrar em uma taxa suficiente para alcanar uma concentrao efetiva no local-alvo abaixo do estrato crneo ainda mais difcil. Antes de considerarmos como os cosmecuticos podem impactar na pele em nvel mais profundo, importante compreendermos que a pele tem uma grande capacidade de rejuvenescimento por si mesma. Em vrios estudos controlados por placebo a formulao com placebo produz um benefcio relativo significativo em relao ao basat e com freqncia no muito menor do aquele visto com a formulao do ativo. Parece que as formulaes com placebo que no tm ativos podem exercer seus efeitos e benefcios abaixo do estrato crneo. Por que isto ocorre?

Rejuvenescimento Natural da Pele


Como j indicado e confirmado por muitos estudos na literatura, a pele tem uma capacidade extraordinria de reparar e compensar as agresses causadas pelo meio ambiente. A cicatrizao de uma ferida aps um ferimento no considerada como rejuvenescimento. No entanto, a maior parte das tcnicas de rejuvenescimento da pele utilizadas em dermatologia cosmtica, como peelings qumicos, terapias ablativas com laser e dermoabraso, envolve um ferimento controlado da "pele ruim", com a expectativa de que o processo de cicatrizao de feridas substituir a pele lesionada por uma pele nova, que tenha melhor aparncia e funcione melhor. Os mecanismos biolgicos envolvidos so simples conceitualmente, embora complexos em detalhes. O ferimento da pele mata algumas clulas e lesa outras. Uma srie de mensageiros qumicos (citocinas) que so liberados ativa e recruta clulas reparadoras (imunes, inflamatrias, hematopoticas) para a rea lesada. Clulas fagocitrias removem os debris e clulas remodeladoras do tecido reconstroem a estrutura. O mesmo processo de leso e reparo, degradao e sntese, acontece em nvel molecular na pele. O trabalho pioneiro do grupo de John Vorhees, de MichiganI revela que o foto envelhecimento induzido pelos raios UV solares reflete um equilbrio entre a degradao e a reconstruo tis sul ar em nvel da gentica molecular. A luz UV promove a induo de genes pa-

o Estrato Crneo

como um Alvo

para os Cosmecuticos
Embora a hidratao no seja o efeito mais importante de produtos para os cuidados da pele, ela um benefcio alcanado com grande certeza e mxima extenso. Um hidratante efetivo contm um bom umectante, como o glicerol, para reter gua no estrato crneo, e emolientes lipdicos que selam a mistura e previnem a retirada do umectante quando a pele entra em contato com a gua. Os hidratantes revertem os efeitos negativos da secura deixando a pele macia e suave, com uma aparncia natural de brilho saudvel. A hidratao restaura a elasticidade do estrato crneo, tornando a pele mais firme e mais vibrante. A pele parece melhor, mais saudvel e rejuvenescida. Tudo isso por usar um bom hidratante~

Efeitos alm do estrato crneo


Hidratantes cosmticos tm um efeito profundo na qualidade da pele, promovendo a capacidade de reter a hidratao necessria para manter a atividade tima da funo do estrato crneo. Para fazer isso os hidra-

OH Colesterol

regio hidroflica! polar regio hidrofbica! lipoflica

biente, que vo desde a exposio inevitvel a surfactantes durante a limpeza diria, exposio solar aos raios Uv, que perfeitamente evitvel. Defeitos menores se acumulam com O tempo e produzem uma notvel deteriorao da aparncia e funo cutnea. Para tratar dessas questes, os produtos cosmecuticos tm de alguma forma, penetrar a barreira do estrato crneo. A anlise da Figura 2.1B sugere que uma via pelos cornecitos conectados o caminho mais direto atravs da barreira do estrato crneo. No entanto, a membrana externa do cornecito, o envoltrio cornificado, to intensamente ligada e insolvel que poucas substncias so capazes de penetr-Ia. Atualmente aceito que a maioria das substncias que cruzam a barreira do estrato crneo o faz tomando um caminho tortuoso atravs da matriz lipdica entre os cornecitos. Existem trs tipos de lipdios no estrato crneo, cidos graxos, ceramidas e colesterol (Fig. 2.4). Estes so lipdios bipolares que se arranjam espontaneamente em vrias duplas camadas ao redor e entre os cornecitos (Fig. 2.5). Eles criam uma barreira formidvel para a gua e muitas substncias qumicas. Extensas pesquisas foram realizadas com o intuito de encontrar mtodos para aumentar a penetrao dos ativos atravs do estrato crneo. Vrias substncias que melhoram a penetrao foram desenvolvidas e funcionam interrompendo temporariamente as estruturas da dupla camada lipdica do estrato crneo, para permitir mais facilmente a passagem de molculas ativas. No entanto, as substncias facilitadoras da penetrao, mais efetivas, so em geral indesejveis para uso em cosmecuticos, pois elas tendem a ser irritantes nas concentraes requeridas para melhorar a penetrao. O desafio de fornecer ativos, alm da barreira do estrato crneo, estimulou inmeras linhas novas de pesquisa. Estas incluem o screenng amplo para identificar Combinaes de Substncias Facilitadoras de

Fig. 2.4 Trs classes de lipdios polares, ceramidas, cidos graxos livres e colesterol, so os principais constituintes da matriz lipc:lica do estrato crneo

ra as reaes bioqumicas, que degradam o colgeno e inibem as interaes moleculares, levando ao reparo e substituio. Simplesmente por reduzir a exposio aos raios UV ocorre no apenas menos dano, mas tambm um aumento na sntese de colgeno. Assim, possvel induzir mudanas positivas na derme sem ter que usar um produto, sem mencionar um produto com um ativo. A hidratao tambm tem benefcios abaixo da barreira. Se o estrato crneo da pele no sofre qualquer perturbao por meio de secura ou disfuno, ocorrem menos sinais de estresse para as camadas vivas da pele, deixando-as livres para se concentrar no reparo e remodelao da derme.

A Barreira um Desafio para os Cosmecuticos


raro pele normal ser inteiramente normal em funo de uma bateria diria de agresses do meio am-

Cornecito

Fig. 2.5 A matriz lipdica do estrato


crneo tem uma organizao em dupla camada mltipla formada pelo alinhamento espontneo de regies polares e no polares das molculas de ceramida, colesterol e cidos graxos

Penetrao (CSFP), o desenvolvimento de novas tcnicas, como microagulhas, e arranjos de eletrodos controlados por microchips, e a reavaliao de tcnicas mais antigas, como a iontoforese e a sonoforese.

Leituras Sugeridas

Barry BW 2004 Breaching the skin's barrier to drugs. Nature Biotechnology 22 165-167 Bos JD, Meinardi MM 2000 The 500 Dalton ruIe for the skin penetration of chemical compounds and drugs. Experimental Dermatology 9: 165-169 Coderch L, De Pera M, Fonollosa J, De La Maza A, Parra J 2002 Efficacy of stratum corneum lipid supplementation on human skin. Contact Dermatitis 47: 139-146 Current Stratum Corneum Research 2004 Optimizing barrier function through fundamental skin care. Dermatological Therapy 17: 1-68 [a full issue of the journal (9 papers) dedicated to the biology of the stratum corneum barrier and the impact of cleansing and moisturizing products] Forster T (ed) 2002 Cosmetic lipids and the skin barrier. MareeI Dekker, New York Kanikkannan N, Kandimalla K, Lamba SS, Singh M 2000 Structure-activity relationship of chemical penetra-

tion enhancers in transdermal drug delivery. Current Medicinal Chemistry 7:593-608 Karande p, Jain A, Mitragotri S 2004 Discovery of transdermal penetration enhancers by high-throughput screening. Nature Biotechnology 22:192-197 Leyden JJ, Rawlings AV (eds) 2002 Skin moisturization. MareeI Dekker, New York Loden M, Maibach HI (eds) 2000 Dry skin and moisturizers: chemistry and function. CRC Press, Boca Raton McAllister D\7, Allen MG, Prausnitz MR 2000 Microfabricated microneedles for gene and drug delivery. Annual Review of Biomedical Engineering 2:289-313 Mitragotri S 2001 Effect of bilayer disruption on transdermal transport of low molecular weight hydrophobic solutes. Pharrnacological Research 18:I 018- 1025 Morgan CJ, Renwick AG, Friedmann PS 2003 The role of stratum corneum and dermal microvascular perfusion in penetration and tissue levels of watersoluble drugs investigated by microdialysis. British Journal of Dermatology 148:434-443 Smith EW; Maibach HI (eds) 1995 Percutaneous penetration enhancers. CRC Press, Boca Raton Tamarkin D 2004 Using iontophoresis to enhance cosmetics delivery. Cosmetics and Toiletries 119:63-74

CONSIDERAES

SOBRE

A FORMULAO DOS COSMECUTICOS


Kenneth K!ein

Introduo
A formulao de produtos cosmecuticos apresenta aos qumicos de cosmticos uma gama de oportunidades normalmente no encontradas. Por definio, espera-se que um cosmtico tenha um efeito tpico de curta durao. Ele no pretende tratar "doena" alguma ou ter algum efeito sistmico. Com isto em mente, os qumicos de cosmticos no medem esforos para garantir que os produtos desenvolvidos por eles sejam formulados para minimizar a penetrao cutnea de quaisquer ingredientes que estejam presentes na sua frmula. Eles agora precisam repensar essa estratgia luz do desenvolvimento dos ativos cosmecuticos.

Veculos
A parte mais importante de qualquer cosmecutico o veCulo que transporta o ativo para a pele. O veCulo pode aumentar a eficcia do ativo, tornar o ativo completamente inativo, aumentar a barreira cutnea ou induzir dermatite alrgica de contato. Esta seo do captulo revisa os tipos importantes de veCulos atualmente no mercado dos cosmecuticos.

pular de transferncia (Fig. 3.1). A maioria das emulses consiste em gotas, que formam a fase interna ou dispersa, distribudas uniformemente em uma fase contnua. Em geral, a fase dispersa composta de leo ou ingredientes solveis em leo e a fase contnua composta de gua ou de ingredientes solveis em gua. Isso considerado uma emulso leo em gua. Uma vez que os ingredientes solveis em gua e os solveis em leo no se misturam, um emulsificador incorporado para reduzir a tenso de interface entre a fase oleosa e a fase aquosa adsorvendo o limite leo/gua, agindo assim como uma barreira de aderncia. A Tabela 3.1 mostra os componentes tpicos de uma emulso leo em gua. Mesmo estando o ativo cosmecutico dissolvido na emulso, a emulso uma parte muito importante da formulao. O ativo pode ser colocado entre os ingredientes solveis em gua ou entre os solveis em leo.

Emulses

Emulses de leo em gua


Enquanto existem muitos veculos dentre os quais escolher, as emulses so de longe a forma mais po-

Fig. 3.1 A aparncia fsica de uma emulso leo em gua

ifABElA 3.1 Componentes


Material gua Umectante

de uma emulso leo em gua


Exemplos

%
60-95 2-5

Funo

Diluente Melhora a estabilidade, afeta a textura da pele, solubiliza os conservantes e os "ativos"

Propilenoglicol, glicerina, butilenoglicol, sorbitol, hexilenoglicol PEG/PPG dimeticona, PEG-7 gliceril cocoato Carbmero, resina xantan, celulose modificada, resina guar Metilparabeno (e seus anlogos), quaternrio-15, fenoxietanol, lcool benzi I, DMDM hidantona TENestearato, lauril-23, estearil-21, glicerilestearato (e) PEG-100 estearato leo mineral, etil-hexil palmitato, isopropil miristato, lcool isocetil Ciclopentasiloxano, dimeticona

Emolientes (solveis em gua) Espessantes Conservantes Emulsificantes (primrios e secundrios) Emolientes (solveis em leo) Silicone

1-2 0,2-1,0 0,1-1,0 2,0-5,0 5-15 2-5

Melhora a textura cutnea, diminui a textura pegajosa Melhora a estabilidade, modifica a textura cutnea, suspende o agente Conservante Estabiliza a emulso Melhora a textura cutnea, pode solubilizar os "ativos" Diminui o branqueamento cutneo (ensaboamento), melhora a textura cutnea, solubiliza os "ativos" Afeta a textura cutnea Desejo do consumidor Desejo do consumidor Diminui a textura pegajosa, proporciona efeito refrescante, pode solubilizar "ativos"

Ceras Cor Fragrncia lcool

Ceras microcristaiinas, lcool cetil, parafina, candelila, polietileno Azul 1, amarelo 5, ete. Fragrncia lcool

1-3 Quanto necessrio 0,15-0,5 0,0-20,0

Emulses gua em leo


As emulses gua em leo consistem em uma fase aquosa, que a fase internal dispersa, misturada com leo, que a fase contnua. Esse tipo de emulso mais difcil de ser preparado e estabilizado, pois baseado em emulsificadores totaimente no-inicos. No entanto, avanos recentes na qumica do silicone e na qumica do polmero permitiram a preparao de excelentes emulses gua em leo (ai o). Um benefcio real do veculo dessas emulses que ele se espalha facilmente na pele lipoflica e forma um filme bastante resistente lavagem com gua. assim que os cosmecuticos hidratantes resistentes gua so criados. Alm disso, se o "ativo" cosmecutico solvel em leo, a emulso alo garantir que ele vai estar uniformemente depositado na superfcie cutnea garantindo o mximo nvel de eficcia. Como os emulsificadores usados pra essas emulses so lipoflicos, significando compatibilidade com leo, eles no desestabilizam a dupla camada lipdica e assim no lesionaro a barreira cutnea.

suavidade intrnseca. Alm disso, eles podem ser usados para transportar efetivamente os "ativos", os quais podem ficar presos entre as duplas camadas emulsificadoras. As emulses so usadas para minimizar a irritao cutnea.

Emulses mltiplas
As emulses mltiplas nunca ganharam muita popularidde. Isto devido dificuldade em prepar-Ias e a questes de estabilidade significativas, mais evidentes em temperaturas elevadas (45C e mais altas). Vrias emulses so formadas criando-se uma emulso gua em leo e ento usando a fase oleosa para formar uma segunda emulso leo em gua. A emulso resultante caracterizada como aquosa numa emulso leo em gua. Se colocarmos um "ativo" na fase aquosa da pr-emulso gua em leo e ento fizermos uma emulso aquosa em leo em gua, um cosmecutico de liberao controlada pode ser criado. essa cintica e taxa de migrao do ativo de uma fase para a outra que permite a liberao controlada da emulso a ser criada. assim que alguns ativos podem ser direcionados para alcanar partes especficas da pele em concentraes especficas.

Emulses estabilizadas

em cristal lquido

As emulses estabilizadas em cristal lquido se tornaram muito populares nos ltimos anos devido sua

Consideraes sobre a tecnologia da emulso cosmecutica


Vrios aspectos devem ser considerados quando desenvolvemos uma emulso que contm um material cosmecutico para garantir que ele no seja inativa do e perca sua funcionalidade.

torne instvel. Ocasionalmente o cosmecutico pode ser a fonte de eletrlitos que pode desestabilizar a emulso.

Consideraes

sobre os ingredientes

com cargas eltricas As emulses freqentemente usam emulsificadores que so no carregados ou no-inicos. Nessa situao, o formulador no deve se preocupar com a inativao do ativo cosmecutico. No entanto, emulsificadores aninicos negativamente carregados tambm so muito empregados. Os mais tpicos so os emulsificadores base de "sabo", como a trietanolamina, que adicionada ao cido esterico para formar TEAestearato. Outros emulsificadores aninicos incluem sulfatos, outros carboxilatos e fosfatos. Ocasionalmente, formuladores usam emulsificadores que tenham uma carga positiva catinica lquida. Essas emulses so essenciais para a pele, podem ser muito suaves} eso quase autopreservantes. No entanto, se o ativo cosmecutico aninico, pode ocorrer uma reao que desestabilize a emulso e no permita a liberao do ativo para a pele. Enquanto as consideraes sobre carga podem ser complexas, essa discus,so inicial serve para apontar as dificuldades nas formulaes de ingrediente de carga prpria.

pH pH da maioria das emulses est ligeiramente acima de 7, O, mas eles podem ser preparados em valores de pH to baixos quanto 3,5. Os nveis de pH muito altos ou muito baixos, o que significa muito cido ou muito bsico, no so compatveis com a cobertura cida neutra do pH da pele de 5,2-5,4.

Temperatura As emulses so preparadas a 75C e desenvolvidas para funcionar otimamente na temperatura ambiente.

Tamanho da partcula Os cosmecuticos devem ser misturados apropriadamente para garantir o tamanho adequado das gotas na emulso. Enquanto a maioria das emulses feita usando um baixo ponto de corte da mistura, muit'o comum submet-Ias a um ponto de corte final alto para garantir que o tamanho da partcula seja pequeno, algo entre 2 e 5 mcrons.

Consideraes

de preservao

Consideraes

sobre os eletrlitos

Como regra geral os eletrlitos no so incorporados em emulses, uma vez que em geral tm um efeito negativo na estabilidade da emulso. Isso significa que todos os materiais usados para preparar o cosmecutico devem ser puros e livres de contaminantes de eletrlitos. Isso inclui a gua da qual o cosmecutico manufaturado. No entanto, existem inmeras condies nas quais os eletrlitos podem ter um efeito benfico na estabilizao da emulso. Isso ocorre em emulses gua em leo, nas quais o emulsificador tem uma carga catinica positiva. Se o ativo cosmecutico afetado pela presena de eletrlitos, eles devem ser eliminados para evitar que a emulso se

Deve-se tomar muito cuidado para garantir que a emulsQ esteja preservada adequadamente. Como regra geral o conservante deve ser solvel na fase aquosa. Durante a manufatura do produto deve-se tomar muito cuidado para garantir que o conservante no seja superaquecido, o que diminuiria a sua atuao. Muitos conservantes liberam formaldedo, por isso importante que nos certifiquemos de que o ativo cosmecutico no reaja com o formaldedo. Alm disso, se o ativo cosmecutico contm uma amina primria ou secundria, ela vai reagir com o formaldedo e formar uma base Schiff, a qual diminui a performance do conservante, diminui a performance do ativo cosmecutico e descolore o produto final. Produtos manufaturados com resinas, espessantes ou extratos naturais requerem o uso de sistema de conservante mais forte. A preservao do produto uma cincia delicada. Muitos produtos no passam no teste de estabilidade devido falha do conservante.

Formulaes

dos veculos

As emulses so a formulao mais popular, mas outros veculos tambm podem ser usados. Esses incluem musses, pomadas, sticks e gis.

Musses
Musses so um modo de formulao conveniente e caro. Eles podem ser distribudos em propelentes aerossis ou em uma bomba. Quando expostos ao ar ou recontaminao ocorre um problema para o ativo cosmecutico, um musse em aerossol se mostra uma boa formulao. Musses tambm so vantajosos porque requerem um pequeno nvel de surfactante para criar o efeito espuma. Esse baixo nvel de surfactante pode minimizar a irritao cutnea.

no ser que o produto tenha uma vida provada na prateleira de pelo menos trs anos. Uma vez que os cosmecuticos so cosmticos e no drogas, no necessria a data de validade. No entanto, testes de estabilidade devem ser feitos para garantir que o produto, vendido para os consumidores, adequado para uso. Enquanto difcil prever a estabilidade a longo prazo, dada a mirade de possveis condies de armazenamento, muitas companhias desenvolveram testes que se mostraram bastante efetivos em julgar a estabilidade na prateleira. Foi sugerido que se o produto armazenado a 45C por um perodo de 90 dias, e no vista nenhuma degradao do produto, provvel que o produto v apresentar uma vida na . prateleira de pelo menos dois anos. O tpico teste de estabilidade realizado em cosmecuticos mostrado na Tabela 3.2. Todos os testes de estabilidade devem ser conduzidos tanto em embalagens de vidro quanto em embalagens comerciais. Alm de procurar por sinais de instabilidade fsica, ateno deve ser dada aos fatores listados no Quadro 3.1.

Pomadas/sticks
As pomadas e os sticks so geralmente veculos anidrosos, o que significa que eles no contm gua, com altas concentraes de ceras ou outros espessantes oleosos. Eles podem formar um filme espesso sobre a pele, mas freqentemente so bastante oleosos e gordurosos. Eles so teis para a formulao do ativo cosmtico para uma pequena rea-alvo, como olhos ou lbios.

Resumo
O farmacutico cosmtico est empenhado em produzir um cosmecutico que criado para fornecer al-

ifABElA 3.2

Testes de estabilidade

Cis
Os gis so feitos base de gua, utilizando uma qualidade de espessante. Carbmeros ou outros qumicos de poliacrilato so geralmente preferidos por causa de sua excelente limpidez e baixo custo. Cuidados devem ser tomados para garantir boa preservao quando empregamos cosmecuticos nas formulaes em gel. Os gis so bastante suscetveis presena de eletrlitos, como discutido previamente, os quais podem degradar o gel. Assim, os ativos cosmecuticos que contm eletrlitos no podem ser formulados como gis estveis.

Condies

de armazenamento

Perodo de tempo 2 anos 120 dias 90 dias 2 anos 5 ciclos (24 horas em cada temperatura) 3 meses

200e
37e 45e 4e

-10oe-20oe
Exposio luz solar

RUADR03.1 Consideraes

para avaliao da estabilidade

Odor/cor (comparados com amostras refrigeradas) pH Viscosidade Mudanas no tamanho da partcula (para emulses) Perda de peso (nas embalagens comerciais) no exceder 1% ao ms quando armazenado a 45 e eonservante % Ativos cosmecuticos %

Consideraes sobre Estabilidade


Quando formulamos produtos farmacuticos nos Estados Unidos, uma data de validade requerida, a

gum benefcio positivo para o consumidor. Um ativo cosmecutico de qualidade deve ser incorporado a um veculo bem formulado desenvolvido para aproximar-se do conceito de cosmecutico. Seria temerrio gastar tempo, dinheiro e esforo trabalhando num produto no qual o benefcio no fosse alcanado porque o "ativo" nunca agiu efetivamente, pois ele no pde ser liberado pelo veculo. Da mesma forma que pode ser vantajoso maximizar a penetrao do ativo cosmecutico, deve-se tomar cuidado para que a penetrao dos ativadores no aumente tambm a irritao ou a sensibilizao. Freqentemente a escolha

de um veculo um dos passos mais importantes no processo de formulao. "Pegue o caminho errado" e a falha do cosmecutico garantida.

leituras Sugeridas Bal~am MS, Sagarin E (eds) 1972 Cosmetics: science and technology, vol 1. Wiley-Interscience, New York Klein K 1984 Improving emulsion stability. Journal of Cosmetics and Toiletries 99: I 2 I -126

o MERCADO
Ooug 5tuckey

DOS

COSMECUTICOS

Introduo
do marketing s vezes no bvio para os mdicos. Mas sem o marketing, os mdicos passariam momentos muito mais difceis aprendendo sobre os tratamentos que usam. O marketing permite que os laboratrios eduquem os consumidores e/ou os mdicos sobre os produtos por eles produzidos e seus benefcios. Um produto ruim no ter sucesso apenas por causa do marketing, mas muitos produtos bons falharam por causa da falta de marketing, ou de um marketing mal feito. Ento do que feito um bom marketing? Concisamente, um marketing efetivo ajuda o mdico a conseguir um melhor resultado para o paciente, por persuadi-Io a usar o produto promovido. Mas quando vamos um pouco mais fundo nesta afirmao, vemos os desafios do marketing. Quais so os mdicos-alvo das promoes? Qual o resultado esperado? Qual o paciente certo para esse produto, que provavelmente tem a condio-alvo e visto pelo mdico-alvo? Quais produtos o laboratrio deve promover? O que torna um produto vlido para promoo e o que o torna provvel de ter sucesso, e o contrrio, quais no devem ser levados aos mdicos? Bem feito e para um bom produto, o marketing pode ser uma vitria para os laboratrios, para os mdicos e, em ltima anlise, para o paciente. O desafio do mdico selecionar dentre uma variedade de produtos promovidos, aqueles que merecem o seu apoio. Como o mdico pode fazer essa escolha? Primeiramente, com um preconceito assumido, parece que uma empresa maior tem mais recursos para com testes provar que seus produtos so dig-

o valor

nos de apoio, e mais a arriscar, se colocassem no mercado um produto que no alcance um alto padro. Existem trs categorias que dizem respeito a qualquer produto de sade, seja direcionado para sade da pele seja para qualquer outra condio de sade. Essas categorias so segurana, eficcia e consentimento. Essa estrutura funciona bem para o mdico tentado a decidir quais produtos apoiar. O laboratrio deve fazer um produto que tenha uma boa atuao em cada um desses aspectos e que possa persuadir o profissional e o paciente deste fato.

Segurana
Testes de segurana feitos por uma empresa direcionada para pesquisa comeam com processo de quatro passos de seleo dos ingredientes corretos. Primeiro o screening feito com novos ingredientes em potencial para uma variedade de efeitos txicos agudos ou crnicos. Exemplos de screening incluem testes para toxicidade aguda, neurotoxicidade, toxicidade para o desenvolvimento e reprodutiva, mutagenicidade, carcinogenicidade, irritao dos olhos e da pele e respostas alrgicas cutneas. Uma vez que um efeito txico identificado (geralmente o efeito txico visto nas doses mais baixas do ingrediente), estudos de dose-resposta so usados para determinar a mxima dose na qual no ocorre toxicidade. Em seguida, o uso de um produto estudado para calcular a exposio real de um ingrediente que o consumidor vai encontrar. Finalmente, uma anlise matemtica vai determinar a margem de segurana, que compararia o nvel de um ingrediente

no qual nenhum efeito adverso foi encontrado, com o nvel esperado de exposio humana na utilizao no mundo real. Se a margem de segurana for alta, o ingrediente pode ser usado. Este teste do ingrediente apenas um exemplo da perfeio com a qual as principais empresas testam seus produtos. Alm do teste do ingrediente, antes de formular um produto, feita o teste para a segurana ecolgica. Especificamente, testes so feitos para ecotoxocidade e biodegradabilidade. No suficiente determinar se um produto tem uma alta margem de segurana em uso, mas o meio ambiente tambm deve ser considerado e protegido. Finalmente, um produto finalizado ser testado para potencial de irritao e sensibilizao. A irritao testada para produtos diludos e no-diludos em exposies repetidas. A sensibilizao testada usando modelos, como o Teste de Contato de Agresses Repetidas. Como a luz pode exacerbar respostas alrgicas em algumas circunstncias, testes combinando a exposio ao ingrediente com a exposio luz tambm so feitos. O produto ser testado para estabilidade (se ele funciona como rotulado mesmo aps exposio a temperaturas extremas), e para se ter certeza de que o produto e a embalagem impedem que ocorra crescimento bacteriano em circunstncias do mundo real.

das incluem a tradicional avaliao da renovao cutnea com o uso de corante, e registrando o nmero de dias que o corante demora para se tornar invisvel. Isso pode ser avaliado por um profissional treinado ou usando tecnologia de imagem para identificar a presena do corante. Os lderes nesse campo, que escreveram outros captulos neste livro, deviam se focar em compreender como essas avaliaes funcionam. Mas, de uma perspectiva de marketing, como pode um avaliador sistematizar qual prova oferecida, se ele no especializado em todas as metodologias de medida? As questes a seguir podem ajudar na avaliao da qualidade dos dados: O produto de uma empresa confivel? Como regra geral, grandes empresas tm uma auto-regulao muito mais rigorosa de exigncias do que as pequenas empresas. A prova oferecida via alguma inter-relao profissional? Se o fabricante no vai investir em um estudo clnico, exclua o produto. possvel, mas improvvel, que um laboratrio com um grande produto simplesmente escolha no prov-lo. Qual a qualidade da prova? O dilema dos fabricantes que as oportunidades de lucrar com as vendas de nova tecnologia ocorrem aqui e agora, e a publicao em alguns jornais acontece "no futuro", se acontecer. Se o fabricante fez tentativas razoveis de fazer estudos de qualidade, e os exps a igual reviso de alguma maneira, eles devem ser vistos favoravelmente (psteres em congressos mdicos, ou colocar dermatologistas de boa reputao no projeto e na implementao de um estudo clnico o qualificariam). A expresso "dados nos arquivos" significa que um estudo foi feito geralmente pelo fabricante, mas no foi publicado, por isso no existe citao para oferecer. Se a reputao do fabricante boa, ento isto representa pesquisa de qualidade.

Eficcia
A eficcia avaliada de vrias formas. Existem duas categorias principais de medio para hidratantes "antienvelhecimento"; benefcios para "sade" (quo bom hidratante ele ) e benefcios para "beleza" (seu efeito na aparncia de linhas finas e rugas, tnus e textura da pele, etc.). Para benefcios para "sade", a PATE (perda de gua transepidrmica) pode ser medida objetivamente, assim como a capacitncia, uma medida indireta correlacionada com capacidade hidratante. A gradao por um especialista feita para avaliar visualmente a secura e a vermelhido. Na categoria da beleza, a principal medida usa fotografia digital com luz cuidadosamente controlada e posicionamento facial, o que permite que avaliadores inexperientes ou especialistas vejam imagens lado a lado, de pr e ps-tratamento, para avaliar a melhora. Imagem computadorizada tambm pode ser usada para avaliar alteraes da topografia e tonalidades cutneas. Para entender como corporaes avanadas progridem neste campo, o sistema de imagens computadorizadas da Canfield Visa foi desenvolvido com a tecnologia da Procter & Gamble. Outras medi-

Aceitao
O benefcio da aceitao nesta categoria alcanado fazendo-se um produto final que seja elegante cosmeticamente (Fig. 4.1). Ele deve ser absorvido rapidamente na pele e ter uma sensao agradvel, e melhorar a aparncia da pele imediatamente de uma maneira cosmtica ou superficial. Ele tambm tem de ter benefcios crnicos ou a longo prazo. Contudo, os pacientes jamais aprendero sobre o benefcio final de um produto no-mdico se ele no melhorar a

dixido de titnio, que reduz a aparncia de linhas e rugas imediatamente, difundindo a luz e diminuindo o brilho. O produto deve causar uma boa sensao na pele, uma vez que para o consumidor isso uma qualidade de um bom produto. Se um produto tem essas qualidades, o consumidor ser encorajado a utilizar o produto por tempo suficiente para alcanar os benefcios crnicos. A indstria jamais abandonar o filo do antienvelhecimento, na medida em que o preo mdio de um produto antienvelhecimento mais alto do que aquele dos hidratantes bsicos. E, uma vez que notcias sobre os produtos so uma forma importante de vendlos, o mercado sempre mudar rapidamente. Os mdicos podem ver isso como ms notcias, porque isso torna difcil o acompanhamento da velocidade do mercado. Entretanto, isto tambm representa uma oportunidade. Os pacientes podem observar prontamente se um hidratante parou com a coceira de sua pele seca ou se melhorou a aparncia em um curto espao de tempo. No entanto, eles esto pouco aptos a compreender se um produto antienvelhecimento em particular atinge o que alegado nas propagandas. Por essas informaes, eles vo sempre se apoiar na opinio de um especialista bem informado. Para a maioria, esse especialista o dermatolgista.

Fig. 4.1 A esttica de um cosmecutico infl uencia seu consentimento

aparncia imediatamente, causar uma sensao agradvel quando aplicado ou for absorvido imediatamente. O consentimento um aspecto esquecido do produto pela prescrio e pelos fabricantes de produtos que no precisam de prescrio mdica. Benefcios agudos so essenciais para a satisfao do consumidor. O produto pode conter difusores de luz, como o

AVALIAO DA EFICCIA DOS COSMECUTICOS


Gary L. Grave, Jonn Oamia, Charles Zerweck

Introduo
Este captulo pretende mostrar uma breve viso introdutria dos mtodos instrumentais para avaliao da eficcia cosmecutica na pele humana. Embora a nfase seja em mtodos instrumentais, recomendamos que uma abordagem em trs etapas, que inclua avaliaes por especialistas graduados e auto-avaliaes por profissionais capacitados, alm de medies instrumentais, seja utilizada para avaliar os efeitos de vrios cosmecuticos na condio da pele sempre que possvel. O Quadro 5.1 mostra uma listagem em ordem alfabtica dos instrumentos que foram usados atravs dos anos para medir de forma no-invasiva os efeitos cosmecuticos na pele humana. Esta uma rea de pesquisa muito ativa e existem muitos mtodos hoje sendo desenvolvidos. Mais do que discutir os muitos instrumentos em ordem alfabtica, como eles so apresentados no Quadro 5.1, uma melhor abordagem seria comear

com aqueles mtodos que avaliam aspectos da pele que esto diretamente relacionados a como os dermatologistas e/ou pacientes avaliam a condio da pele, isto , primeiramente olhar com os seus olhos e sentir com os seus dedos. Outras tcnicas instrumentais medem propriedades que no podem ser apreciadas prontamente por meios visuais ou tteis. Estas incluem avaliaes baseadas em processos fisiolgicos, como taxas de fluxo sangneo ou perda de gua transepidrmica.

Mtodos Instrumentais que Esto Relacionados com Avaliaes Visuais


Anlise de imagens
Uma das alegaes mais populares que esto sendo feitas para a maioria dos cosmecuticos que eles so

RUADR05.1 Instrumentos que foram usados para avaliar de forma no-invasiva a pele de voluntrios humanos
Balistmetro Caliperos Crommetro Coeficiente de frico Coesografia Elipsimetro Evapormetro Extensimetro Resposta galvnica da pele Electrodinammetro portando gs Identmetro/medidor de nvel Anlise de imagem Medidor de impedncia Espectmetro IR Velocmetro Doppler a laser Clulas de carregamento
NMR

Analisador de freqncia por ressonncia Remetro Dispositivo de resistncia distenso Medidor de sebo/gravador de sebo Sensor cutneo Dispositivo de propagao de ondas sonoras Citologia descamativa e exfoliativa Dispositivo de suco com copo Termmetros/termografia Medidor de distoro/medidor do torque drmico Ultra-som - modos A, B, C e M

Medidor de pH Espectroscpio fotoacstico Fotopletismgrafo Analisador fotomecnico Profi lmetro/su rfmetro

NENHUMA

LEVE

MODERADA

GRAVE

Fig. 5.1 Amostras de pele representativas obtidas de indivduos com graus variados de leses fotoinduzidas
"antienvelhecimento e ajudam a restaurar uma pele mais jovial", ou outras palavras que causem efeito. Um resultado desse tratamento seria reduzir a aparncia das rugas faciais, como aquelas na regio dos ps-de-galinha. Embora essas mudanas possam ser documentadas por fotografias clnicas padronizadas, mais desejvel fazer uma rplica da superfcie cutnea, usando um material de impresso de borracha de silicone, como o Silflo. A Figura 5.1 mostra amostras representativas obtidas de indivduos com nveis variados de leses fotoinduzidas. A diferena na profundidade das rugas prontamente observada. No entanto, usando Profilometria ptica, podemos objetivamente medir alteraes na superfcie cutnea provoca das por tratamentos cosmecuticos efetivos. Essa tcnica envolve tcnicas de imagem computadorizada, nas quais a imagem digitalizada tomada de uma rplica, que iluminada de um ngulo baixo fixo. Isto faz com que vrias caractersticas da superfcie sejam realadas ou escureci das, de maneira que uma representao grfica da topografia da superfcie pode ser gerada e analisada quanto a enrugamento, aspereza e outras caractersticas de textura (Fig. 5.2). Esse apenas um exemplo de como a anlise de imagens computadorizadas pode ser usada para objetivamente extrair informaes quantitativas das imagens. O Quadro 5.2 fornece uma listagem de algumas das aplicaes mais comuns da anlise de imagens que foram usadas para estudar a estrutura e a funo da pele. A regra bsica parece ser que qualquer coisa que pode ser vista a olho nu pode ser facilmente medida. Mais do que isso, usando tcnicas de iluminao especializadas, como a lmpada de Wood, coisas que no podem ser visualizadas diretamente podem ser detectadas e medidas em imagens especialmente criadas.

Fig. 5.2 Rplicas digitais de pele podem criar um confivel


mtodo no-invasivode avaliaodas rugas RUADR05.2 Mtodos no-intrusivos imagens
Impresso em borracha de silicone da superfcie cutnea Fotos clnicas: Leses de psorase Leses de acne Resposta ao envergamento e iluminao Feridas e lceras Amostras de gravao da pele/Discos O-Escamas Citologia esfoliativa Amostras de gravao do sebo Padres de glndulas sudorparas

baseados em anlise de

Colorao da pele
Outra pista visual importante para a condio da pele aps a aplicao do cosmecutico a sua cor, que de-

pende de vrios fatores, incluindo pigmentao, perfuso sangnea e padres de descamao. Dermatologistas experientes usam informaes de cor de vrias formas. Primeiro, eles podem avaliar com preciso a distribuio do eritema e/ou leses pigmentadas, baseados na colorao. Alm disso, avaliando as alteraes na tonalidade e/ou intensidade da cor atravs do tempo, eles conseguiro dizer se os pacientes esto respondendo ou no ao tratamento. Embora o olho humano seja muito sensvel, especialmente para detectar diferenas muito sbitas no contraste, a avaliao da cor ainda subjetiva. Dispositivos de medio de cores oferecem as vantagens de objetividade e quantificao em uma escala contnua, que pode ser referenciada para padronizao de cores. Os dispositivos que esto sendo empregados atualmente na dermatologia experimental, farmacologia cutnea, toxicologia e cincia cosmtica, para medir alteraes da cor da pele, recaem em dois tipos distintos de instrumentos, como mostrado no Quadro 5.3. Em uma categoria temos os colormetros tristmulos, que so baseados em espao de cor L *a*b* tridimensionais (CIELAB). L *a*b* permite que qualquer cor seja descrita matematicamente pela sua tonalidade (posio na paleta de cores), seu valor (luminosidade) e croma (saturao). Estes incluem o Minolta ChromaMeter e o MicroColor do Dr. Bruno Lange GmbH & Co., que foram amplamente utilizados para quantificao do eritema no estudo da dermatite de contato por irritante primrio, devida exposio a detergentes, testes de vasoconstrio na atividade de corticides tpicos e para medio da penetrao percutnea de vasodilatadores, como o cido nicotnico. Outros tipos de instrumento so o DermaSpectrophotometer (Cortex Technology) e o Erythema Meter (Dia-Stron Ltd.), que so baseados em dois mtodos de comprimento de onda de Diffey et a!. Estes instrumentos emitem luz verde e vermelha e medem

a luz refletida na superfcie cutnea. Como as alteraes na vermelhido da pele vo afetar de forma importante a absoro da luz verde, mas vo ter muito pouco efeito na absoro da luz vermelha, um ndice de eritema pode ser calculado. Uma vez que a pigmentao melnica leva a um aumento na absoro tanto da luz verde quanto da vermelha, um ndice melnico pode ser computado de maneira similar.

Mtodos Instrumentais Baseados na Avaliao Ttil


Firmeza/elasticidade da pele

Outra alterao caracterstica que bem documentada na pele fotoenvelhecida a perda de firmeza e elasticidade, devido a alteraes estruturais do colgeno e da elastina. Ao longo dos anos, uma ampla variedade de instrumentos foi desenvolvida para medir objetivamente as propriedades biomecnicas da pele. O Quadro 5.4 lista alguns dos dispositivos mais populares. Embora existam diferenas fundamentais de como eles interagem com a pele, a abordagem bsica a mesma para todos eles, isto , carregar a pele de uma maneira padronizada e medir a deformao subseqente. Essas alteraes na deformao representam uma alterao na elasticidade e firmeza da pele, que podem ser alteradas por cosmecuticos.

Mtodos Instrumentais Baseados em Processos Fisiolgicos


Fluxo sangneo Como mencionado, o fluxo sangneo aumentado leva a uma elevao da vermelhido da superfcie cut-

QUADRO 5.3 Mtodos instrumentais para avaliao da colorao da superfcie cutnea


Colormetros C1E: Crommetro Minolta Dr. Lange MicroColor H unter Labscan Fotovoltagem Mtodo dos dois comprimentos de onda de de Diffey et ai: Medidor de eritema Dia-Stron Dermoespectofotmetro Tecnologia Crtex

UADR05.4 Mtodos instrumentais para avaliao da biomecnica da pele


Balistmetro Dia-Stron (impactos) Copos de suco DermaLab (elevaes) Cutmetro C-K (elevaes) Extensimetro (distenso) Dia-Stron MTT (distenses ou compresses) Medidor de torque drmico Dia-Stron (envergamentos) Electrodinmetro portando gs (tremores)

nea, que pode ser avaliado visualmente pelo dermatologista ou pelo paciente, assim como por medies instrumentais de alterao da cor. O fluxo sangneo pode ser analisado usando-se um velocmetro Doppler a laser. Este instrumento utiliza o efeito Doppler para determinar a velocidade do fluxo sangneo.

Medies Instrumentais Baseadas em Propriedades Fsicas Hidratao cutnea


Existem muitos mtodos biofsicos disponveis para medir o estado de hidratao relativa do estrato crneo. Como mostrado no Quadro 5.5, a maioria baseada nas propriedades eltricas da superfcie cutnea. Foi demonstrado, principalmente por Obata e Togami, que a habilidade de uma corrente alternante de fluir atravs do estrato crneo uma medida indireta do contedo de gua. Altos contedos de gua traduzem-se em uma conduo eltrica aumentada.

Perda de gua transepidrmica


Outro processo fisiolgico que foi avaliado extensivamente com instrumentao, que no tem contraparti da visual ou ttil, a perda de gua transepidrmica. A medio da taxa de perda de gua transepidrmica (TEWL) na pele humana pode ser usada para monitorar de forma no-invasiva mudanas na funo de barreira do estrato crneo (Fig. 5.3). Na pele normal e saudvel, a barreira bastante efetiva e as taxas de perda de gua so muito baixas. Se a barreira est comprometida devido a processos patolgicos ou lesada por agentes fsicos ou qumicos, haver um aumento correspondente na taxa de perda de gua, que se relaciona diretamente com o grau de disfuno. Inversamente, haver uma diminuio correspondente na TEWL, conforme a barreira restaurada. Isto significa que a monitorao das TEWL atravs do tempo no apenas nos permite avaliar a resposta teraputica a diferentes tratamentos, mas tambm determina efetividade de vrias estratgias profilticas que podem prevenir ou diminuir o dano. Assim, no nos surpreende que exista ateno considervel da literatura com relao s medidas da TEWL. Na verdade, medies da TEWL foram as primeiras a serem revisadas pelo Standardization Group of the European Society of Cosmetic Dermatitis.

Ultra-som de alta freqncia


Outra tcnica til que permite a caracterizao das propriedades fsicas da pele so as imagens de ultrasom de alta freqncia, como o Dermascan C (Cortex Technology). Como as ondas sonoras viajam atravs da pele, elas geram "ecos" nas interfaces teciduais, onde a impedncia acstica muda. No modo A de exibio, a informao do eco apresentada como um trao osciloscpico modulado de amplitude versus o tempo de trajetria. Uma vez que apenas o domnio espacial mostrado, a informao diagnstica limitada. O modo B de exibio uma imagem bidimensional de cada eco que produz interface, equivalente a uma tela de radar. Usando uma representao grfica que mostra a intensidade dos ecos em cada localizao, possvel obter informaes adicionais sobre a estrutura e funo da pele, sem ter que fazer uma bipsia. Esta tcnica permite uma melhor visualizao dos tumores da pele. Ela tambm revelou a existncia de uma banda fraca em eco, que parece ser caracterstica da pele fotolesada.

QUADRO 5.5

Mtodos instrumentais para medio dos nveis de hidratao da pele baseados nas propriedades eltricas do estrato crneo
Medidor de condutncia IBS Skicon-200 (Conductance Meter IBS Skicon-200) C-K Medidor crneo CM 825 (C-K Corneometer CM 825) Medidor de fase drmica Nova (Nova Dermal Phase Meter) Sonda de umidade DermaLab (DermaLab Moisture Probe)

Fig. 5.3

Uma cmara coletora com dois medidores de umi-

dade usada para avaliar a perda de gua transepidrmica

Resumo e Concluses
A inteno era de fornecer uma breve introduo aos diferentes instrumentos que podem ser usados para avaliar os efeitos de vrios cosmecuticos na pele fotoenvelhecida. Ao longo dos anos, foi descoberto por nosso grupo e por outros que medies" estticas" da pele freqentemente no revelam muito sobre as mudanas associadas idade, que com certeza devem existir. Somente quando a pele deve responder a um desafio e seguir as dinmicas de resposta, as diferenas comeam a se manifestar. Embora o termo "noinvasivo" tenha seu uso disseminado, um termo mais apropriado para muitas das nossas aplicaes seria "no-intrusivo". Mtodos no-intrusivos devem ser convenientes e fceis de administrar. Eles tambm devem causar pouco ou nenhum desconforto e no devem deixar seqelas permanentes, como cicatrizes, alteraes de pigmentao, etc.

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ATIVOS A COSMECEUTICOS

Os ativos cosmecuticos se enquadram em uma variedade de categorias: vitaminas} lipdios} hidratantes} botnicos} metais} esfoliantes} peptdeos} antioxidantes} fatores de crescimento e filtros solares. A categoria de vitaminas dos cosmecuticos tpicos se superpe categoria nutracutica. Os nutracuticos so os equivalentes orais dos cosmecuticos} e so tambm vendidos sem prescrio e de maneira no regulada. Muitos cosmecuticos vitamnicos so adaptados do seu equivalente orat uma vez que as substncias que se mostraram seguras para o consumo oral tambm so seguras para aplicao tpica. Isso praticamente verdade} contudo sabemos que a dermatite

de contato ocorre em indivduos sensibilizados por cosmecuticos vitamnicos e botnicos. Talvez a maior categoria dos cosmecuticos a dos hidratantes que podem ajudar na restaurao da barreira cutnea} fornecendo proteo solar e outros agentes ativos. Muitas vezes um desafio separar os efeitos do hidratante dos efeitos de novos ingredientes adicionados. Novos ingredientes} como antioxidantes} peptdeos e fatores de crescimento} pretendem prevenir e reverter os efeitos do envelhecimento extrnseco e intrnseco da pele. Esta seo do texto apresenta uma observao detalhada desses ativos cosmecuticos que so os mais importantes no mercado atual.

RETINIDES
John E. Oblong, Donald L. Bissett

Introduo
Tradicionalmente, os retinides foram classificados como um grupo de compostos que tem a estrutura bsica central formada pela vitamina A e seus metablitos oxidados. Mais recentemente, essa classificao foi ampliada para incluir novas sries de compostos sintticos que compartilham mecanismos de ao similares com os retinides que ocorrem naturalmente. A identificao desses novos anlogos de retinides foi dirigi da em grande parte pela compreenso mecanizada do papel dos retinides na biologia molecular, no perfil de expresso gentica e em pesquisas metablicas bsicas. Enquanto o conhecimento atual sobre o metabolismo e perfil de atividade da vitamina A pode ser agrupado em duas diferentes vias, oral e tpica, este captulo se focar nos perfis farmacolgicos e taxas metablicas relacionados formulao tpica em seres humanos. Alm disso, este captulo destacar compreenses importantes dos retinides tpicos atualmente em uso tanto no campo dermatolgico quanto no mercado dos cosmticos que no necessitam de prescrio mdica (NPM).

dem superior, tais como desenvolvimento (inclusive ocular) angiognese e homeostasia dermatolgica. Um dos principais retinides de relevncia biolgica o cido retinico, que existe em muitas formas ismeras (p. ex., all-trans, 9-cis e 13-cis) e essencialmente uma forma oxidada do retinol. Mostrou-se
J

Biologia Molecular dos Retinides


Os retinides so derivados naturais do betacaroteno historicamente rotulados como vitamina A e seu~ metablitos diretos. Includos nessa classe esto o retinol, o retinaldedo, os steres de retinil e o cido retinico (Fig. 6.1). Esses compostos tm um papel essencial em muitos processos nos mamferos de or-

que essa molcula funciona em nvel molecular servindo como um agonista para uma classe de rec~ptores nucleares descritos como receptores de cido retinico (RAR) e receptores de retinides X (RRX). N essas famlias de protenas existem trs isoformas dos respectivos receptores, descritas como a, ~ e y. Pela ligao com o ligante de cido retinico, RAR e RRX formaro um heterodmero, que ento ser capaz de interagir com seqncias crticas do DNA localizadas nas regies promotoras de genes especficos. Essas seqncias so descritas como elementos de resposta ao cido retinico (ERAR). Mais recentemente, tomou-se evidente que o fator de transcrio AP-l tem um efeito significante na regulao da ativao de genes, pela sua interao com os locais de ERAR. Em suma, o cido retinico pode influenciar a funo de uma clula alterando os padres de expres_so gentica atravs de sua ligao facilitada com os ERARs de um complexo dos RAR/RRX dimerizados (Fig. 6.2). Este conhecimento do papel fisiolgico na regulao pelos retinides dos padres de expresso gentica permitiu a sntese de novas classes de compostos farmacolgicos que tm uma diversidade estrutural ampla, com propriedades farmacolgicas diferentes dos retinides naturais. Alm disso, parece que a maioria dos efeitos biolgicos observados pela aplicao tpica da vrios retinides mediada pela interao atravs do complexo RARlRRX, incluindo

Retinide

Estrutura

retinol

CHO
retinaldedo

COOH
tretinona

retinil propionato

retinil palmitato

COOH

adapaleno

o
tazaroteno

Fig. 6.1

Estruturas qumicas dos principais retinides

cido retinico Receptor de cido retinico

\~

cr...a\
Seqncia responsiva AR-ativadora Seqncia responsiva AP-1-ativadora Gene B

Fig. 6.2

Regulao pelo cido retinico da expresso gentica

Inibio da diviso celular e da produo das metaloproteinases

em alguns casos uma converso metablica obrigatria para cido retinico.

retinico

e 4-oxo-cido

retinico via vrias enzimas

Metabolismo dos Retinides Aplicados na Pele


As vias metablicas que foram identificadas como envolvidas no metabolismo dos retinides no sistema digestivo foram confirmadas em grande parte como existentes na pele humana (Fig. 6.3). Enquanto a maior parte do retino I livre esterificado, via lecitina:retinol aci!transferase (LRAT) ou aci! CoA:retinol aciltransferase (ARAT), a retini I palmitato para armazenamento, uma pequena porcentagem oxidada a sua forma cida ativa. A oxidao do retinollivre em cido retinico a reao limite na gerao de metablitos de retinides ativos dentro das clulas. Esse processo iniciado quando o retinollivre se associa a uma protena citoplasmtica especfica ligadora de retinol (PCLR). O complexo retinol-PCLR um substrato para a retinol desidrogenase, uma enzima microssomal unicamente capaz de catalizar a converso do retinol em retinaldedo. O retinaldedo ento oxidado rpida e quantitativamente em cido retinico pela retinaldedo oxidase. Uma vez convertido, o cido retinico regula o perfil de expresso gentica via RAR/RRX para diferenciao e crescimento do queratincito na pele. Esse processamento multifsico dos steres de retinil serve como um ponto de regulao para controlar o nvel de retinide ativo na pele, e pode desta forma contribuir para reduzir a irritao em potencial desses derivados. Finalmente, o cido retinico pode ser metabolizado irreversivelmente via hidroxilao em 4-hidroxi-cido

do complexo do citocromo P450. importante notarmos que a maior parte do metabolismo dos retinides que ocorre mediada pelos retinides ligados a protenas lipdicas citoslicas ligadoras. Essa farm1ia de protenas com alta especificidade para retinides inclui a protena ligadora de retinol (PCLR) e a protena ligadora de cido retinico (PCLAR), que possui duas isoformas, I e lI. O uso tpico de retinides mostrou um alto nvel de eficcia contra acne, fotoenvelhecimento e psorase. Esses efeitos podem ser atribudos em algum nvel como sendo uma normalizao das condies da pele alterada. No entanto, dois efeitos negativos associados aos retinides tpicos so: irritao, que em alguns casos no alivia completamente mesmo aps exposio crnica por longos perodos efeitos teratognicos Assim, um esforo significativo vem sendo feito para identificar retinides que so eficazes, e que tenham um perfil geral de irritao menor e menos recomendaes de segurana quanto teratogenicidade. Para minimizar esses efeitos negativos e ainda assim alterar a pele fotoenvelhecida, precursores do cido retinico, como o retinol, o retinaldedo e steres de retini I (p. ex., retini! propionato e retini! palmitato), foram usados amplamente na indstria de cuidados com a pele. Supe-se que o comprimento da cadeia acil dos steres de retini I tenha um papel importante na determinao do perfil de atividade e irritao. Pode ser possvel ento identificar o comprimento de cadeia acil do retinol que tenha grande atividade retinide e ainda mnima irritao.

Retinil palmitato

CH2-O-

palmitato

1
Retinol (vitamina A)

i i

esternse

1
Retinaldedo

loool desldmgeoase

CH

= OH...--

~-caroteno

1
all-transcido retinico

aldeido desldmgeoase

COOH

I \
COOH
13-Cs cido retinico

COOH
9-cis cido retinico

Fig. . Metabolismo dos retinides na pele

Retinol
retinol (vitamina A) derivado da hidrlise do beta-caroteno em duas molculas de retino!. O retinol serve como um ponto-chave de juno para o metabolismo dos retinides, que permite o armazenamento na forma de steres de retinil ou a oxidao para a forma farmacologicamente potente, o cido retinico. Historicamente, o retinol foi extensamente estudado para tratamento tpico do fotoenvelhecimento e da acne, e os produtos cosmticos atuais contm nveis relativamente baixos de retinot indo de 0,08% a concentraes muito menores. Isto devido principalmente intolerncia aos efeitos adversos de irritao pelos consumidores. Hipoteticamente, qualquer eficcia que ocorra pelo retinol topicamente aplicado seria devida a sua converso no intermedirio retinaldedo e finalmente no cido retinico, a forma endgena ativa. Existem evidncias suficientes que sustentam a teoria de que alguns dos processos metablicos que ocorrem nos tecidos, como o heptico e outros tipos celulares, ocorram tambm nos queratincitos e melancitos da epiderme, assim como em fibroblastos drmicos. Especificamente, os queratincitos basais so suplementados com vitamina A da corrente sangnea, e embora o(s) mecanismo(s) preciso(s) no seja(m) completamente compreendido(s), o retinol entra nas clulas por processos receptores dependentes e independentes. Uma vez dentro da clula, o retinol pode ser convertido em retinil palmitato ou seqencialmente oxidado em cido retinico. Esse processo metablico tambm se aplica a retinides administrados exogenamente por via cutnea.

steres de reti n i I
Os steres de retini! servem como a principal forma de armazenamento da vitamina A nas clulas, primariamente lipdicas, com o retini! palmitato sendo a forma predominante. Acredita-se que a converso do retinol a partir do retini! palmitato ocorra via atividade da retinil esterase, presente em vrias localizaes subcelulares e em esterases no-especficas que so abundantes na pele.

Retinil propionato
Foi relatado que o retinil propionato tem atividade na pele humana e que produz menos irritao do que outras opes de retinides ativos. Mais recentemente, foi observado que este ster em particular capaz de produzir efeitos semelhantes ao retinide na pele humana em observaes histolgicas, assim como em avaliaes clnicas de alteraes do fotoenvelhecimento (Fig. 6.4). Alm disso, a irritao induzida pelos retinides parece ser menos evidente com o retinil propionato em comparao com o retino I ou com o retini! acetato (Tabela 6.1). Assim como o ster de retinol palmitato, o retini! propionato tem que ser hidrolisado em retinide livre, um processo que ocorre via esterases cutneas. Adicionalmente, foi relatado que o ster de propionato tem um perfil de estabilidade melhor em relao a outros steres, aumentando assim a meia-vida na pele durante a aplicao tpica.

Retinil palmitato
O papel primrio do retinil palmitato endgeno fornecer uma forma de armazenar o retinol, servindo assim como um ponto de controle. Embora a aplicao tpica do retini! palmitato possa ser considerada uma via no-fisiolgica de exposio, existem amplas evidncias que corroboram a viso de que a pele possui toda a maquinaria enzimtica necessria para converter o retinil palmitato em retino!. Desta maneira, da pequena quantidade de retini! palmitato que realmente penetra na pele, seria esperado, e foi indiretamente demonstrado, que entrasse nas vias fisiolgicas normais de controle da homeostasia da vitamina A. Baseado em informaes publica das e no uso histrico dos cosmticos, aceito que o retini! palmitato tenha no mximo um perfil de atividade total fraco e seja no-irritante.

Retinaldedo
A oxidao do grupo lcool do retinol gera o retinaldedo, que visto em grande parte como uma forma intermediria durante a converso do retinol em cido retinico. Estudos sobre o retinaldedo tpico foram relatados com as concluses que o retinaldedo tem atividade retinide na pele humana, mais bem tolerado do que o cido retinico e pode aliviar os sintomas da roscea. Alm de alguns poucos casos nos quais o retinaldedo usado para indicaes de receita, ele raramente usado como um NPM e em poucos casos no mercado de cosmticos para uso tpico.

Fig. 6.4 Efeito do propionato retini! na pele fotoenvelhecida. Propionato retini! a O,Z% em um sistema de emulso estvel para o cuidado da pele, foi aplicado duas vezes ao dia por 1Z semanas. As imagens foram feitas antes do tratamento, na 4', 8' e
1Z' semanas. Demonstrando melhora das rugas finas (A, imagem antes do tratamento; chas hipercmicas (C, imagem antes do tratamento; D, imagem na 1Z' semana). B, imagem na 1Z' semana) e nas man-

ifABELA 6.1

Medidas de irritao no dorso para o retinol e seus steres


Tratamento Escores de 0,4 a b 121 5,8 Cromametro 'uma' escores medida cumulativos f a d 164 147 def de cd b cd c irritao 104 24 bc 44 cromametro 'uma' medida 145 39 3,9 (21" dia) 6,5 7,6 7,5 2,7 6,1 3,8 Significncia Significncia pelos do especialistas dos cumulativa 4,9 dos especialistas'

'Tratamentos

com os mesmo

cdigos de letras no so significativamente

diferentes

uns dos outros (p < 0,05). As estimativas et aI, resultados no-publicados).

da mdia mnima so do mode-

lo A NOVA com itens para assunto, lado (ou local de aplicao),

e tratamento

(fE Oblong

Tretinona
uso da tretinona, tambm conhecida como cido trans-retinico, no campo dermatolgico tem um histrico extenso devido em grande parte ao trabalho pioneiro de entendimento do impacto farmacolgico e molecular do ativo na pele fotoenvelhecida e leses de acne, assim como seu papel na diferenciao celular e biologia do desenvolvimento. O cido retinico tpico (Retin A, Renova, Ortho-Neutrogena) bem conhecido pela sua capacidade de melhorar a aparncia dos sinais da pele fotoenvelhecida, como linhas finas, rugas e pigmentao. No entanto, tambm foi descoberto que ele causa irritao significante e secura. A tretinona (Retin A) foi originalmente aprovada para nveis acima de 0,1% para o tratamento da acne, e foi mais tarde aprovada, com o nome de Renova, a 0,025% e 0,05% para ser usada no tratamento tpico da pele fotoenvelhecida. Tretinona relativamente efetiva contra as manifestaes clnicas de fotoenveIhecimento, incluindo manchas de hiperpigmentao, linhas finas e rugas. Contudo, os efeitos colaterais significativos de irritao e a presena de uma parcela da populao resistente a retinides limitaram sua ampla aceitao. Apesar disso, ela vista como um agente de referncia para o tratamento tpico de condies dermatolgicas relacionadas ao envelhecimento e exposio a UV As vrias formas NPM j discutidas, incluindo o retinol, o retinaldedo e os steres de retinil, tentam mimetizar o efeito da tretinona nas formulaes cosmecuticas. A expectativa de que esses precursores da tretinona sejam convertidos em tretinona ativa.

Adapaleno
Uma dose de adapaleno a 0,1% (Differin, Galderma) uma medicao tpica em gel e creme que prescrita para a indicao de acne vulgar. O adapaleno um retinide sinttico anlogo, que mmetiza a tretinona na sua eficcia potencial, com uma irritao relatada reduzida quando comparada com a tretinona. No entanto, o adapaleno no foi bem estudado como um retinide cosmecutico vlido no fotoenvelhecimento. Estudos iniciais que foram completados sugerem que ele pode ter alguma capacidade de reverter o fotoenvelhecimento, mas uma comparao com a tretinona ainda no foi feita. At o presente, o adapaleno aprovado apenas para o tratamento tpico da acne.

Tazaroteno
Muito parecido com o adapaleno, o tazaroteno um anlogo sinttico de retinide. Est atualmente disponvel em forma de prescrio para o tratamento de psorase em placas e acne, nas concentraes de 0,05% e 0,1% com o nome de Tazorac (nos EUA, Allergan) e Zorac (fora dos Estados Unidos, Allergan). Tambm foi relatado como sendo efetivo para o tratamento da pele fotoenvelhecida, conhecido pelo nome comercial de Avage (Allergan). Ainda que sua eficcia tenha sido estabelecida, apresenta tambm os efeitos colaterais de irritao induzidos por retinides pela exposio tpica. Geralmente causa mais irritao do que o adapaleno e a tretinona. A principal

vantagem do tazaroteno a retinizao muito rpida da face, com melhora precoce percebida nas rugas finas da face. Os pacientes devem ser cuidadosamente aconselhados durante as primeiras semanas do uso do tazaroteno, pois a secura e a descamao podem ser pronunciadas, necessitando de corticosterides tpicos de baixa potncia suplementares para evitar uma irritao muito intensa. Estudos iniciais indicam que a vantagem do tazaroteno pode ser a melhora rpida na despigmentao resistente do melasma ou hiperpigmentao ps-inflamatria.

unoccluded

retinyl palmitate

or retinoic

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Concluso
Os retinides so uma grande famlia de molculas cuja funo principal servir como agonistas para membros da famlia dos receptores nucleares RAR e RRX. Na verdade, isto denota o seu papel na regulao do perfil de expresso gentica via ligao dos RARlRRX aos ERARs. Em dermatologia, os retinides mostraram efeitos benficos na acne, psorase, ceratose actnica e na pele envelhecidalfotoenvelhecida. A capacidade dos anlogos sintticos dos retinides de mimetizar os efeitos dos ligantes endgenos, como o cido retinico, baseada em parte num mecanismo de ao similar, mas com variaes nas propriedades farmacocinticas que os tornam mais funcionais para indicaes especficas, baseadas no estgio da doena a ser tratada. As direes futuras de pesquisas para o melhor entendimento das conexes entre a eficcia e a irritao induzida por retinides devem permitir a identificao de anlogos ou otimizar terapias que separem esses dois fenmenos.

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VITAMI~AS COSMECUTICAS:
VITAM NAE
jens j. Thiele, Swarna Ekanayake-Mudiyanselage, Sherry N. Hsieh

Introduo
Enquanto alguns cosmecuticos antioxidantes, como a glutationa ou ubiquinol-1 O, podem ser sintetizados por seres humanos, a vitamina E fornecida para o corpo somente pela ingesto oral. As principais fontes naturais de vitamina E so vegetais frescos, leos vegetais, cereais e nozes. Estudos recentes sugerem que a maioria dos homens e mulheres nos Estados Unidos no ingere as recomendaes atuais de vitamina E. O objetivo deste captulo revisar a atividade biolgica da vitamina E na pele humana com nfase especial nas suas propriedades cosmecuticas antioxidativas e fotoprotetoras.

comparada ao RRR-<x-tocoferol. A potncia expressa com equivalentes de <x-tocoferol (a-TE) em unidades internacionais (UI) e foi desenvolvida para suplementao oral.

Indicaes e Atividade Biolgica


Aps mais de meio sculo de pesquisa existem ainda poucas evidncias convincelltes da efetividade da vitamina E no tratamento de desordens dermatolgicas especficas. Em ensaios e relatos de casos, a suplementao oral com vitamina E recomendada no tratamento da sndrome das unhas amarelas, doena vibratria, epidermlise bolhosa, preveno do cncer, claudicao, lceras cutneas, sntese de colgeno e cicatrizao de feridas. Claramente pelo fato de a vitamina E no ser um produto farmacutico, faltam estudos controlados por placebo para o tratamento dessas condies. No entanto, no campo dos cuidados com a pele, que inclui os cosmecuticos, h uma grande quantidade de evidncias experimentais apontando para os efeitos fotoprotetores em particular (para reviso ver Tabela 7.1). Alm disso, estudos recentes indicam que a vitamina E pode revelar benefcios dermatolgicos dos cosmecuticos. Recentemente, Tsoureli-Nikita et aI realizaram um estudo cego, controlado por placebo, no qual 96 pacientes com dermatite atpica foram tratados com placebo ou com a vitamina E oral (400 UII dia) por oito meses. Eles encontraram uma melhora e quase remisso completa da dermatite atpica e uma queda de 62% nos nveis de IgE srica, baseados nas condies iniciais da vitamina E no grupo tratado. A corre-

Terminologia e Definies
A vitamina E um cosmecutico importante uma vez que funciona como o principal antioxidante lipoflico no plasma, membranas e tecidos. O termo "vitamina E" se refere coletivamente a oito molculas que ocorrem na natureza (quatro tocoferis e quatro tocotrienis), que apresentam atividade de vitamina E. Os tocotrienis diferem dos tocoferis pelo fato de que eles tm um isoprenide em vez de uma cadeia lateral fitil; as quatro formas de tocoferis e tocotrienis diferem no nmero de grupos metil no ncleo cromanol (<xtm trs, ~ e y tm dois e 8 tem um; Fig. 7.1). Em seres humanos, <x-tocoferol o homlogo da vitamina E mais abundante, seguido pelo y-tocoferol. Para comparar a potncia de diferentes derivados da vitamina E, sua atividade biolgica medida e

~~BELA 7.1 Efeitos fotoprotetores


Componente(s) Vitamina E

da vitamina
Espcies Camundongo

E (a-tocoferol)

e derivados topicamente
Eficcia

aplicados in vivo -

cont.
Observaes Proteo adicional quando combinado com agentes anti inflamatrios Autor, ano, referncia Bissett et ai 1992

Parmetro(s) Enrugamento cutneo, incidncia de tumores cutneos e histologia Eritema, edema e sensibilidade cutnea Edema e histologia

Protetores

Acetato de vitamina E Acetato de vitamina E

Camundongo Camundongo

Protetores Protetores

Vitamina E Acetato de vitamina E Sorbato de vitamina E Vitamina E Acetato de vitamina E

Camundongo

Enrugamento da pele

Vitamina Ee ster de sorbato protetores; ster de acetato de vitamina Eapenas moderadamente protetores Proteo moderada de vitamina Ee acetato de vitamina E quando aplicados oclusivamente aps exposio aos RUV Vitamina E protetora; acetato de vitamina E somente protetor aps aplicao prolongada No-protetor

Trevithick et ai 1992 Tratamento imediatamente aps exposio aos RUV Trevithick et ai 1993 Tratamento tardio aps exposio ao RUV; concentraes crescentes de vitamina E na pele jurkiewicz et ai 1995 ster de sorbato mais protetor que a vitamina E livre

Humanos

Eritema (colorao da pele)

No-protetor quando aplicado oclusivamente antes da exposio ao RUV

Montenegro et ai 1995

Acetato de vitamina E Succinato de vitamina E

Rato

Ligao induzida por UVA do 8-MOP s biomacromolculas epidrmicas Incidncia de tumores cutneos e imunossupresso Formao de queimaduras solares

Converso do acetato de vitamina Eem vitamina E lenta

Beijersbergen van Henegouwen etal1995

Vitamina E

Camundongo

Gensler et ai 1996

Vitamina E

Porco Yorkshire

Proteo contra os danos induzidos por RUV

Proteo mnima na reduo dos danos induzidos por PUVA

Darr et ai 1996

vitamina E Ritter ai 1997 Humanos Protetor Yuen et ai 1997 1999 de DNA Nenhum Burke sinal et ai de 2000 toxicidade de vitamina metil ter Derivados Dreher McVean Evelson de vitamina et et et ai ai ai 1998 1997 1997 E Chen al1997 a vitamina EEe o succinato deet vitamina E creme incidncia deexposio tumores Vitamina E Capacidade antioxidante Eritema (colorao e fluxo Imunossupresso e aos RUV Histologia (formao de Lopez-Torres et ai 1998 Vitamina o-tocoferol Aplicado E,y-tocoferol protetores, como disperso acetato e Peroxidao lipdico Eritema, prolongada Protetor observado pigmentao, aps apl para icao vitamina Eem Quimioluminescncia Formao Camundongo Proteo menos Propriedades l3-caroteno de dos protetores moderada fotoadutos fotoadutos tambm fotoprotetoras que aps protetor da aps ao RUV; FPS de vitamina E no-protetores No-protetor quando aplicado Vitamina E (determinada in vitral = 1 espessura da pele) epidrmico peles investigadas

HTB = hidroxitolueno

butilado,

CPZ = c/orpromazina,

DEM = dose eritematosa

mnima, 8-MOP = 8-metoxipsoraleno,

PUVA= tratamento

com 8-metoxipsoraleno

e UVA, FPS = ator de proteo solar

pronunciado. Assim, suplementao antioxidativa com vitamina E, bem como co-antioxidantes ativos sinergicamente com a vitamina C, podem melhorar estratgias fotoprotetoras usando filtros solares. Enquanto estudos isolados demonstraram penetrao significativa da vitamina E tpica em camadas drmicas in vitro e em animais, existem ainda controvrsias sobre a eficcia dessas estratgias para alvos drmicos na pele humana.

rm, algumas evidncias de que a bioconverso do acetato de vitamina E em vitamina E possa ser estimulada devido exposio aos RUV A exposio ao UVB demonstrou causar um aumento na atividade da esterase na epiderme de murinos.

Dosagem e Regimes de Uso Prticos Suplementao tpica

Fotoproteo pela vitamina E


corpo de evidncias cientficas para um papel cosmecutico benfico da vitamina E tpica existente sobre fotoproteo (resumido na Tabela 7.1). Numerosos estudos tpicos demonstraram reduzir significativamente a resposta aguda da pele quando a vitamina E foi aplicada antes da exposio aos RUV; com eritema e edema, formao de queimadura solar, peroxidao lipdica, formao de adutos de DNA e imunossupresso, assim como quimiluminescncia. Reaes cutneas crnicas devidas exposio RUV prolongada, como enrugamento e incidncia de tumores cutneos, tambm foram diminudas com formulaes de vitamina E tpica. steres de vitamina E se mostraram agentes promissores na reduo do dano solar induzido por RUV No entanto, seus efeitos fotoprotetores parecem ser menos pronunciados, comparados com a vitamina E. Alm disso, alguns estudos no detectaram fotoproteo promovida por steres de vitamina E. Como o grupo hidroxil aromtico livre responsvel pelas propriedades antioxidantes da vitamina E, steres dessa vitamina precisam ser hidrolisados durante a absoro cutnea para mostrar atividade. O acetato de vitamina E mostrou ser absorvido e penetrar na pele. Um estudo de biodisponibilidade cutnea demonstrou que a vitamina E e o acetato de vitamina E se comportam de maneira similar no que diz respeito penetrao na epiderme do rato. A diferena entre parmetros fsico-qumicos que determinam o transporte de vitamina E e seus steres parece ser desprezvel. Notavelmente, a bioconverso do acetato de vitamina E para sua forma ativa antioxidativa, a-tocoferol, foi descoberta como sendo lenta e ocorrendo apenas em pequenas propores in vivo. Como demonstrado em estudos recentes, pele vivel de porco micro-Yucatan ou pele humana vivel ex vivo, o acetato de vitamina E no foi hidrolisado na camada limitante de penetrao da pele, o estrato crneo. Na epiderme nucleada, no entanto, a bioconverso do acetato de vitamina E em vitamina E ocorre, mas parece depender da formulao. Existem, po-

o maior

A vitamina E um dos ingredientes cosmecuticos mais utilizados. Enquanto produtos com concentrao de menos de 0,1% e mais de 20% foram desenvolvidos e comercializados na Europa e nos Estados Unidos, existe uma surpreendente ausncia de dados publicados sobre estudos dose-resposta definindo a dosagem ideal de vitamina E. Em adio relativa falta de controle da eficcia requerida para produtos vendidos sem prescrio, isto tambm pode ser atribudo a parmetros mal definidos, assim como a dificuldade de medir o estresse oxidativo in vivo. Avanos recentes em biofsica (p. ex., emisso ultrafraca de ftons; espectroscopia quase infravermelho/Raman; ressonncia paramagntica eletrnica) e em pesquisas bioqumicas (p. ex., a recente identificao de produtos de fotooxidao lipdica de superfcie cutnea altamente sensveis e especficos/SqmOOH) levaram ao desenvolvimento de ensaios no-invasivos (p. ex., o "teste de fotooxidao do sebo") que ajudaro a definir melhor curvas dose-resposta relevantes dos antioxidantes como a vitamina E. Usando esta abordagem, demonstramos recentemente que mesmo o uso de produtos para enxge contendo a-tocoferol em concentraes de menos de 0,5% levou a aumentos significativos nos nveis de vitamina E no estrato crneo da pele humana. Desta forma, se o apelo do produto uma melhor proteo antioxidante da barreira cutnea, formulaes tpicas com a-tocoferol em concentraes que vo de 0,1% a 1%, mas no so steres de vitamina E, so provavelmente eficientes. De acordo com a teoria antioxidante desenvolvida previamente, combinaes com co-antioxidantes e vitamina C podem ajudar a melhorar os efeitos antioxidantes e a estabilidade da vitamina E.

Suplementao diettica/sistmica
Enquanto a vitamina E tpica foi extensamente dada, pouco se sabe sobre a biodisponibilidade estuoral

deste antioxidante na pele. Estudos em andamento em nosso laboratrio indicam que uma ingesto diria to baixa quanto 400 VI de vitamina E aumenta os nveis de vitamina E cutnea. Resultados conflitantes publicados nesta edio so devidos ao fato de diferentes mtodos analticos e compartimentos da pele terem sido investigados. Enquanto estudos iniciais investigaram a espessura total da pele, esforos recentes de pesquisa focaram-se no transporte de vitamina E via secreo da glndula sebcea, o que levaria primariamente a um aumento dos nveis de vitamina E nos lipdios da superfcie cutnea e na epiderme superior/estrato crneo. Nossos resultados recentes indicam que: 1. A secreo da glndula sebcea o principal mecanismo que leva a diferenas em locais especficos no aumento da vitamina E. 2. A biodisponibilidade de 400 mg da acetato de RRR-CY.-tocoferol (derivado da vitamina E natural) ou de 400 mg do acetato de all-rac-CY.-tocoferol (derivado da vitamina e sinttica) comparvel. 3. Possveis efeitos protetores na pele requerem um perodo de suplementao de duas a trs semanas. Os resultados so importantes quando sugerem que no pode ser obtida nenhuma melhora da proteo antioxidante dos lipdios da barreira cutnea e protenas, nas primeiras duas semanas de suplementao da vitamina E oral.

haptenos. Alm disso, reaes positivas de teste de contato (patch test), foram relatadas em muitos casos, aps a aplicao do acetato de CY.-tocoferol em derivados CY.-tocoferolsolveis em gua, amplamente utilizados. Para concluir, resultados positivos de teste de contato para o CY.-tocoferolso raros e necessitam ser revisados de forma crtica. Investigadores usaram leo de vitamina E em cpsulas para o teste de contato sem maiores avaliaes dos derivados do tocoferol, que fonte ou componente dessas cpsulas. Contudo, em muitos casos no pde ser excludo que os sintomas foram causados por leo de gros de soja, glicerina ou gelatina, todos produtos presentes nas cpsulas de vitamina E topicamente aplicadas. Doses de 50 VI a 1.000 VI de CY.-tocoferolpor dia foram bem toleradas em seres humanos com mnimos ou sem efeitos colaterais. Suplementos de vitamina E para a gravidez geralmente contm doses menores de vitamina E, mas efeitos adversos no foram observados mesmo com doses mais altas. Teoricamente, no entanto, devido ao envolvimento do sistema do citocromo P450 no metabolismo do RRR-CY.tocoferol oralmente suplementado, interaes com drogas foram levadas em conta quando doses supranutricionais de vitamina E foram fornecidas. Como o tocoferol e seus produtos de oxidao so capazes de inibir a agregao plaquetria, a suplementao simultnea de anticoagulantes e vitamina E no recomendada.

Cuidados, Contra-indicaes e Efeitos Adversos


Embora a vitamina E seja usada em muitos produtos cosmticos tpicos, relatos de efeitos colaterais com reaes cutneas alrgicas ou irritantes so raros. No entanto, efeitos colaterais clnicos foram descritos aps aplicao tpica de produtos contendo vitamina E, por exemplo, dermatite de contato localizada e generalizada, urticria de contato e erupes semelhante a eritema multiforme. Em 1992, um "surto epidmico" de aproximadamente 1.000 casos de dermatite de contato folicular e papulosa alrgica, causada pelo linoleato de CY.-tocoferol,em uma linha cosmtica, foi relatado na Sua. Os autores descobriram que esse composto era facilmente oxidado sob as condies de armazenamento utilizadas. Assim, produtos de oxidao secundria ou terciria do linoleato de CY.tocoferol, mais do que o ster de vitamina E reduzido, provavelmente causaram a irritao ou mesmo a oxidao de protenas e subseqente formao de

Pesquisas Atuais e Possveis Aplicaes Futuras

Como indicado, estratgias tpicas isoladas podem no ser suficientes para aumentar a defesa antioxidativa na derme, e assim prevenir ou diminuir o fotoenvelhecimento no compartimento da pele. Assim, pesquisas atuais tm como foco a administrao sistmica da vitamina E para os vrios compartimentos da pele humana. Recentemente foi descoberto que o sebo humano contm altas taxas de CY.-tocoferole que a secreo da glndula sebcea uma via importante do transporte do CY.-tocoferolpara regies da pele ricas em glndulas sebceas, como a pele da face. Da mesma forma, foi relatado que drogas administradaS oralmente so transportadas para a superfcie da pele e para o estrato crneo pela via de secreo das glndulas sebceas. Estudos em andamento investigam a relevncia e o tempo de curso dessa via de transporte para aumentar os nveis de vitamina E na pele humana. Vm outro estudo em andamento se foca na rele-

vncia desse mecanismo para os nveis de vitamina E fisiolgicos nos lipdios da superfcie cutnea em grupos etrios diferentes. O resultado desses estudos certamente ter implicaes para o entendimento das condies de produo de sebo, da pele seca (p. ex., como na dermatite atpica), assim como para a pele pr-puberal infantil, que tem uma baixa atividade das glndulas sebceas. A vitamina E permanece um cosmecutico importante no arsenal teraputico dermatolgico.

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Leituras Sugeridas

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VITAMINAS COSMECUTICAS: VITAMINA C


Patricia K. Farris

Introduo
A vitamina C um antioxidante que ocorre na natureza incorporada aos cosmecuticos com o propsito de prevenir e tratar a pele danificada pelo sol. A maior parte das plantas e animais tem a capacidade de sintetizar vitamina C. Em seres humanos, no entanto, a vitamina C no pode ser sintetizada em funo da incapacidade de produzir L-glucono-gama-Iactona oxidase, a enzima necessria para sua produo. Por esta razo, a vitamina Cdeve ser obtida de fontes alimentares, como frutas ctricas e vegetais de folhas verdes (Fig. 8.1). Curiosamente, a suplementao oral com vitamina produz apenas um aumento limitado na concentrao cutnea. Isto ocorre porque mesmo com a ingesto de doses altas, a absoro da vitamina C limitada por mecanismos de transporte

ativo no intestino. Desta forma, a vitamina C se tornou um cosmecutico popular de aplicao tpica. Trs formas de cosmecuticos so encontradas em cosmecuticos comercializados como creme serum ou adesivos. A primeira a forma ativa da vita~a C, o cido L-ascrbico. As formulaes iniciais do cido L-ascrbico freqentemente se tornavam amareladas devido oxidao do cido deidroascrbico desenca~ deada com a exposio ao ar. Por esta razo, muitos farmacuticos de cosmticos mudaram para derivados esterificados mais estveis, como o ascorbil-6-palmitato e o fosfato de ascorbil magnsio. Estudos da estabilidade, comparando todos os trs compostos, demonstraram que o fosfato de ascorbil magnsio o mais estvel em soluo e em emulso, seguido pelo ascorbil-6-palmitato, enquanto o cido L-ascrbico o menos estvel. Apesar dessas descobertas, cosmecuticos contendo todas as formas de vitamina C podem ser adquiridos no mercado hoje em dia.

Estresse Oxidativo, Envelhecimento Cutneo e Vitamina C


A pesquisa antienvelhecimento elucidou o papel das espcies reativas de oxignio na patognese do fotoenvelhecimento. Espcies reativas ao oxignio (Reactive Oxygen Species - ROS), incluindo nion superxido, perxido e oxignio singlet, so geradas quando a pele humana exposta luz ultravioleta. Os ROS provocam seus efeitos deletrios causando alteraes qumicas diretas no DNA, na membrana celular e nas protenas, incluindo o colgeno.

Fig. 8.1 Frutas ctricas, como as laranjas, so uma rica fonte ruettica de vitamina C

estresse oxidativo tambm pode ativar certos eventos celulares mediados por fatores de transcrio. Os ROS hiperativam o ativador do fator de transcrio da protena-l (AP-l). AP-l aumenta a produo de metaloproteinases (MMP), resultando em destruio do colgeno. O fator de transcrio nuclear kapa-B (FN-KB) tambm induzido pelo estresse oxidativo e produz inmeros mediadores inflamatrios que contribuem para o envelhecimento cutneo. Alm disso, os ROS aumentam os nveis do RNAm da elastina nos fibroblastos da derme, o que pode explicar as alteraes de elastose encontradas em peles fotoenvelhecidas. A pele utiliza um sistema complexo de antioxidantes enzimticos e no-enzimticos para se proteger dos ROS nocivos. O cido L-ascrbico o mais completo antioxidante na pele humana. Esta vitamina hidrossolvel funciona no compartimento aquoso da clula. A vitamina C doa eltrons de modo seqencial, neutraliza os radicais livres e protege as estruturas intracelulares do estresse oxidativo. Aps a doao do primeiro eltron, um radical ascorbato livre mais estvel formado e, aps a doao do segundo eltron, resulta o cido deidroascrbico. O cido deidroascrbico pode ser convertido novamente em L-ascrbico pela enzima cido deidroascrbico redutase, ou pode ser quebrado quando o anellactona se abre. A vitamina C tambm ajuda a regenerar a forma oxidada da vitamina E, um potente antioxidante lipossolvel. Sob este aspecto, estas duas vitaminas antioxidantes parecem funcionar de modo sinrgico no interior da clula. De maneira conjunta, enquanto a luz ultravioleta aumenta a produo dos ROS intracelulares, est ao mesmo tempo impedindo a pele de neutraliz-Ios. A exposio ao UVB depleta muitos antioxidantes-chave da pele, incluindo a vitamina C. Sabemos que a exposio luz ultravioleta depleta a reserva de vitamina C de uma maneira dependente de dose. Mesmo exposies mnimas a 1,6 DEM (dose eritematosa mnima) podem diminuir os nveis de vitamina C para 70% do normal, enquanto a exposio da pele de murinos a uma DEM 10 vezes maior aumenta mais ainda a depleo para 54% do normal. Alm disso, o oznio depleta as reservas de vitaminas C e E em clulas epidrmicas. Desta forma, a exposio ambiental prejudica as defesas naturais da pele contra o estresse oxidativo.

e lisil hidroxilase, as enzimas responsveis por estabilizar e fazer a ponte entre as fibras de colgeno. O ascorbato tambm pode estimular a sntese do colgeno diretamente pela ativao da transcrio e estabilizao do RNAm do procolgeno. O escorbuto serve como um prottipo para as alteraes fisiolgicas que ocorrem quando h falta de vitamina C e a biossntese do colgeno est prejudicada. Em vista disso, no de surpreender que a aplicao tpica de vitamina C tenha mostrado aumento da produo de colgeno na pele humana. Bipsias da pele de mulheres na ps-menopausa que aplicaram cido L-ascrbico a 5% em um antebrao e veculo no outro mostraram um aumento nos nveis de RNAm dos colgenos I e III. Alm disso, os nveis de inibidor tissular da MMP 1 tambm estavam aumentados, sugerindo que a vitamina C tpica pode diminuir a quebra do colgeno. De modo interessante, os nveis de RNAm da elastina, fibrilina e o inibidor tis sul ar da MMP 2 se mantiveram inalterados. Os autores notaram que aqueles indivduos mais afetados pela vitamina C tpica tinham baixa ingesto calrica desta vitamina, e concluram que a atividade funcional das clulas drmicas pode aumentar pela aplicao tpica da vitamina C. O cido L-ascrbico tambm parece influir na biossntese de elastina. Estudos in vitro sugerem que a biossntese de elastina por fibroblastos pode ser inibida pelo ascorbato. Isso pode ser til na reduo do acmulo de elastina que caracterstico da pele fotoenvelhecida.

Fotoproteo pela Vitamina C


Enquanto os filtros solares permanecem como O principal recurso para proteger a pele contra alteraes induzidas pelos raios U~s antioxidantes esto ganhando espao. Estudos recentes sugerem que enquanto os filtros solares reduzem o eritema produzido pelos raios UV e a formao de dmeros de timina, eles atuam pouco na proteo da pele contra os radicais livres. Os filtros solares, mesmo quando aplicados corretamente, bloqueiam apenas 55% dos radicais livres produzidos pela exposio ao UVA. Isto importante uma vez que se acredita que o UVA importante na patognese do envelhecimento cutneo e possivelmente na formao do melanoma. Esses dados sugerem que para otimizar a proteo UV; os filtros solares devem ser usados junto com antioxidantes tpicos. Sabe-se que o cido L-ascrbico tem efeitos fotoprotetores na pele. A vitamina C no age como um

Vitamina c: Efeitos no Colgeno e na Sntese de Elastina


A vitamina C essencial para a biossntese do colgeno. O ascorbato serve como um co-fator para a prolil

filtro solar per si, uma vez que ela no absorve a luz solar no espectro UV O cido L-ascrbico tpico mostrou proteger a pele de porcos do eritema induzido por UVB e da formao de queimadura solar. A aplicao tpica da vitamina C a 10% diminuiu o eritema induzido por UVB em 52% e o nmero de clulas de queimaduras solares em 40%-60%. O pr-tratamento com vitamina C tpica antes do UVA atenuou a leso fototxica medida pelas clulas de queimaduras solares, e resultou em uma histologia normal livre dos achados usuais associados ao PUVA. Enquanto a vitamina C isoladamente pode conferir fotoproteo, ela parece funcionar otimamente em conjuno com a vitamina E. Em estudos desenvolvidos para avaliar esta sinergia, as vitaminas C e E foram aplicadas isoladamente ou combinadas, por quatro dias na pele de porco, e ento foi irradiada com um simulador solar (295 nm). No quinto dia, o fator de proteo antioxidante foi medido incluindo eritema, clulas de queimadas pelo sol e dmeros de timina. A combinao de cido L-ascrbico a 15% e alfa-tocoferol a 1% promoveu efeitos fotoprotetores superiores (quatro vezes), que foram progressivos no perodo de quatro dias. Ambos os antioxidantes conferiram fotoproteo quando aplicados isoladamente, mas em menor proporo do que quando usados em combinao. importante notarmos que antioxidantes tpicos devem ser aplicados antes da exposio UV para promoverem o seu efeito protetor. Em um estudo em seres humanos aleatrio, duplo-cego, controlado por placebo, os efeitos protetores a curto prazo de uma variedade de antioxidantes foram avaliados quando aplicados irradiao com UV Melatonina, vitamina C e vitamina E foram aplicadas isoladas ou em combinaes 30 minutos, uma hora e duas horas aps a exposio UV Nenhum efeito fotoprotetor foi observado, quando estes antioxidantes foram aplicados aps a irradiao com UV

poativao do FN-KB pela vitamina C ocorra pelo bloqueio da ativao do FN-KB induzida pelo TNF-a. Este mecanismo explica as propriedades antiinflamatrias que so observadas com a vitamina C.

Transporte e Metabolismo do cido L-ascrbico e Seus Derivados


Enquanto alguns acreditam que os derivados do ster so preferveis na formulao, outros continuam comprometidos com o uso do cido L-ascrbico. Estudos desenvolvidos por Pinnell et ai sugerem que o cido L-ascrbico tpico pode ser formulado de maneira que a estabilizao seja garantida e aumente a permeao. Esses estudos demonstraram que o cido L-ascrbico pode ser transportado atravs do estrato crneo, desde que a carga inica na molcula seja removida. Isso conseguido apenas com um pH menor do que 3,5. A concentrao mxima de cido L-ascrbico para absoro percutnea foi 20% e, curiosamente, nveis mais altos no aumentaram a absoro. A aplicao diria de cido L-ascrbico a 15% em um pH de 3,2 aumentou os nveis deste cido em 20 vezes no tecido, onde ocorreu saturao aps trs dias. A meia-vida do cido L-ascrbico aps saturao tissular foi de aproximadamente quatro dias. Em contraste, o fosfato de ascorbil magnsio a 13% tpico e ascorbil-6-palmitato a 10% no aumentaram os nveis cutneos do cido L-ascrbico, de acordo com este estudo. Um estudo recente mostrou novidades nos mecanismos envolvidos no transporte do cido L-ascrbico e do fosfato de ascorbil magnsio (FAM) atravs do estrato crneo. Estudos in vitro utilizando ratos nus avaliaram a capacidade dos lasers e da microdermabraso de aumentar e controlar a permeao da pele e a deposio do cido L-ascrbico ~do FAM. Na linha de base, o cido L-ascrbico teve uma permeabilidade passiva muito baixa, enquanto o FAM pareceu ser mais facilmente transportado para a derme, onde ele foi convertido em cido L-ascrbico. Essa diferena na permeabilidade provavelmente devida ao fato de o cido L-ascrbico ser hidroflico, enquanto o FAM lipoflico. Esses estudos demonstraram que a microdermabraso, o laser de erbium e o dixido de carbono aumentaram a permeao cutnea do cido L-ascrbico topicamente aplicado, enquanto no houve melhora na permeao do fosfato de ascorbil magnsio com esses tratamentos. Esses dados sugerem que a etapa limitante para o transporte do FAM no a permeao atravs da pele, uma vez que ele parece atravessar o estrato crneo prontamente, e sim a di-

Vitamina C como um Antiinflamatrio


A vitamina C conhecida por sua atividade antiinflamatria e foi usada por dermatologistas para o tratamento de uma variedade de dermatoses inflamatrias. Clulas humanas em cultura carregadas com vitamina C mostraram uma diminuio significativa na ativao do fator de transcrio nuclear kapa-B (FN-KB). O FN-KB o fator de transcrio responsvel pela produo de inmeras citocinas pr-inflamatrias, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-a), IL-1, IL-6 e IL-8. Acredita-se que esta hi-

fuso do veculo. Em contraste, a permeao do cido L-ascrbico foi melhorada com tratamentos que rompem o estrato crneo, quebrando assim a barreira para a sua absoro. Estudos como esse elucidam as diferenas bioqumicas entre a vitamina C e seus derivados, e como elas se correlacionam com suas atividades biolgicas.

sem plos, e confirmaram que ele atravessa a epiderme e convertido em cido ascrbico. Estudos in vitro utilizando fibroblastos humanos demonstraram que o fosfato de ascorbil magnsio equivalente ao cido ascrbico na capacidade de estimular a sntese de colgeno. Esses achados foram confirmados por estudos adicionais que demonstraram maior sntese de colgeno e crescimento celular de fibroblastos em cultura tratados com FAM. Finalmente, estudos in vitro demonstraram que o fosfato de FAM regula a produo do colgeno tipo L

Ascorbil-6-palmitato
ascorbil-6-palmitato um anlogo lipossolvel do cido L-ascrbico, com uma cadeia de cido palmtico fixada na sexta posio. Essa molcula quando hidrolisada gera cido ascrbico e cido palrntico. Por ser lipossolvel, o ascorbil palmitato facilmente transportado para dentro das clulas, onde funciona como um antioxidante. Perricone publicou muito sobre o uso do ascorbil6-palmitato. Seus estudos demonstraram que o ascorbil-6-palmitato tem atividade fisiolgica que no dependente da sua quebra em cido ascrbico. O ascorbil-6-palmitato um removedor de radicais livres dentro e fora dele mesmo. Por ser no irritante em um pH neutro, ideal para aplicaes tpicas e tem uma durao nas prateleiras de dois anos. Estudos clnicos realizados por Perricone indicam que o ascorbil-6-palmitato a 15% efetivo em reduzir o eritema induzido por UVB. O ascorbil palmitato aplicado aps a queimadura UV diminuiu a vermelhido 50% mais rpido do que em reas que no foram tratadas. Esses efeitos provavelmente so o resultado da atividade antiinflamatria. O ascorbil palmitato tpico tambm provou ser 30 vezes mais efetivo do que o cido ascrbico como um inibidor de tumores em camundongos. Perricone tambm demonstrou que o ascorbil palmitato til para o tratamento de dermatoses inflamatrias. Ele sugere que condies, como psorase e eczema asteatsico, podem ser melhoradas pela aplicao tpica do ascorbil palmitato. No foram relatados ensaios clnicos formais confirmando essas recomendaes.

Estudos Clnicos sobre a Vitamina C Tpica


Estudos clnicos investigaram o efeito cosmecufico de produtos contendo cido L-ascrbico. Um estudo duplo-cego, aleatrio, controlado por veculo de trs meses, foi realizado com 19 pacientes entre 36 e 72 anos, com pele facial moderadamente fotoenvelhecida. Os pacientes aplicaram cido ascrbico tpico a 10% (Cellex-C serum de alta potncia, Cellex-C International, Toronto, Ontrio) ou veculo serum na metade da face por trs meses. A anlise de imagem por profilometria ptica mostrou uma melhora estatisticamente significativa no lado tratado com vitamina C quando comparado com o controle. A avaliao clnica mostrou melhora significativa nas rugas finas, na aspereza palpvel, nas rugas grosseiras, no tnus/flacidez da pele, no amarelamento/palidez e caractersticas gerais no lado tratado com o composto ativo. A anlise atravs de fotografia mostrou uma melhora de 57,9% no grupo tratado com vitamina C comparado com o controle. Os pacientes mostrados nas Figuras 8.2 e 8.3 mostram o tipo de melhora clnica que pode ser esperada com o uso tpico contnuo do cido L-ascrbico. A paciente na Figura 8.2 mostra grande melhora das rugas periorbitrias, enquanto a da Figura 8.3 demonstra clareamento significativo da hiperpigmentao com manchas induzida pela actina. Mais recentemente, Humbert et ai relataram um estudo duplo-cego com durao de seis meses, controlado por veculo, de pacientes com pele moderadamente fotoenvelhecida aplicando creme de vitamina C a 5% no pescoo e antebraos. Uma diminuio altamente significativa das pregas profundas foi observada e substanciada com rplicas de silicone no lado tratado com vitamina C. A histologia demonstrou evidncia ultra-estrutural de reparo de tecido elstico. Os autores sugeriram que a vitamina C tpica te-

Fosfato de ascorbil magnsio


O fosfato de ascorbil magnsio (FAM) encontrado em cosmticos e estvel em pH neutro. O FAM conhecido como um removedor de radicais livres e estimulador da produo de colgeno. Estudos demonstraram que o FAM protege contra a peroxidao lipdica induzida pelo UVB em camundongos

Fig. 8.2 Uma paciente com fotoenvelhecimento moderado. (A) Antes com rea ampliada (B) mostrando enrugamento periobital. (C) Um ano depois do tratamento, com rea ampliada (D) mostrando significativa melhora nas rugas periorbitais. (Cortesia de Sheldon R. Pinnell, MD)

ve uma influncia positiva em todos os parmetros da pele com leso actnica. Fitzpatrick e Rostan relataram um estudo duplocego, de meia face, de dez pacientes tratados com uma nova formulao contendo cido L-ascrbico a 10% e tetra-hexil-decil-ascorbato a 7% numa base gel de polisilicone anidro. A base gel de polisilicone inativa servia como controle no lado oposto. Avaliaes clnicas foram realizadas com quatro, oito e 12 semanas, e bipsias compunch. Houve uma melhora geral no lado tratado com vitamina C que foi estatisticamente significativa quando comparada com o veculo com 12 semanas. O lado tratado com vitamina C mostrou uma melhora no escore de fotoenvelhecimento nas bochechas e na rea perioral. As reas periorbitrias melhoraram em ambos os lados, o que os autores atriburam a uma melhora da hidratao.

Bipsias da pele aps o uso da vitamina C mostraram uma melhora no colgeno da zona de Grenz, e um aumento na quantidade de RNAm do colgeno tipo I corado. Alm de melhorar as rugas, a vitamina C pode tambm ser til no clareamento da hiperpigmentao. Estudos conduzidos por Kameyama et aI demonstraram que o fosfato de magnsio L-ascorbil-2 suprimiu a formao de melanina pela tiro sinas e e clulas de melanoma. Alm disso, o fosfato de magnsio L-ascorbil-2 em creme a 10% aplicado topicamente na pele humana causou clareamento significativo do melasma e lentigos em 19 de 34 pacientes. Foi sugerido que a vitamina C tpica pode ser til no tratamento da acne devido s suas propriedades antiinflamatrias. O fosfato sdico L-ascorbil-2 (FSA), um derivado menos utilizado, tem mostrado

Fig. 8.3 Uma paciente com hiperpigmentao

manchada induzi da pelo sol. (A) Antes com rea ampliada (B) mostrando

hi-

perpigmentao. (C) Um ano depois do tratamento, lo sol. (Cortesia de Sheldon R. Pinnell, MD)

com rea ampliada (D) mostrando melhora na pigmentao induzi da pe-

efeitos benficos na acne e na cicatrizao da acne, quando utilizada em conjunto com peelings de cido gliclico. Pacientes aplicaram fosfato sdico L-ascorbil-2 a 5% ou veculo duas vezes ao dia aps peelings de cido gliclico a 50%. Os peelings foram aplicados entre uma a trs vezes ao ms em intervalos de dez dias. Dos pacientes, 79% aplicando FSA demonstraram melhora moderada a excelente, comparados a 44% do grupo de controle. Os investigadores concluram que fosfato sdico L-ascorbil-2 pode melhorar os resultados em pacientes tratados para cicatriz de acne. H relatos isolados de que a vitamina C tpica poderia melhorar as formas inflamatrias de roscea, mas no existem estudos clnicos objetivos. Um uso inovador para o L-ascrbico tpico foi descrito por Alster e West que avaliaram a sua eficcia para o tratamento do eritema aps resurfaeing com laser de CO2. Estudos de meia face mostraram

uma diminuio significativa no eritema ps-resurfaeing com laser de CO2, em torno da oitava semana ps-operatria em pacientes tratados com soluo aquosa contendo cido L-ascrbico a 10%, sulfato de zinco a 2% e tirosina a 0,5% tpicos. Curiosamente, a mesma formulao em base de creme no melhorou o eritema ps-laser.

Concluso
Vitaminas aplicadas topicamente continuam sendo a base do nosso arsenal teraputico antienvelhecimento. H agora dados significativos confirmando os benefcios do uso tpico da vitamina C e embasando seu uso como um cosmecutico. Sua atividade biolgica diversificada na pele faz da vitamina C um agente valioso para o dermatologista.

Leituras Sugeridas Austria R, Semenzato A, Bettero A 1997 Stability of vi-

and melanoma7

Joumal

of Investigative

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VITAMINAS COSMECUTICAS: VITAMINA B


Oona/d L. Bissett, John E. Ob/ong

Introduo
nutricional das vitaminas do complexo B conhecido h muito tempo, e recentemente a utilidade da vitamina B3 tpica (tambm conhecida como niacinamida) e da pr-vitamina BS (tambrri conhecida como pantenol) est sendo cada vez mais reconhecida. Existem vrios relatos da niacinamida tpica e do pantenol promovendo efeitos dermatolgicos (p. ex., no tratamento da acne e feridas)} e elas foram usadas terapeuticamente para esses efeitos. Mais recentemente} essas duas vitaminas foram utilizadas em produtos cosmticos tpicos para promover efeitos benficos em uma ampla gama de doenas cutneas comuns, como aquelas associadas ao envelhecimento e fotoenvelhecimento (p. ex.} secura} manchas vermelhas} hiperpigmentao e alteraes da textura). Nessas aplicaes, as vitaminas B se mostraram bem toleradas pela pele e puderam assim ser amplamente utilizadas em todos os tipos cutneos. Os mecanismos envolvidos nesses efeitos no foram completamente elucidados. No entanto, como ambas as vitaminas B so precursoras de co-fatores importantes no metabolismo, um mecanismo geral envolvendo esta funo precursora pode ser presumido. Para a niacinamida, seu papel fisiolgico como um precursor dos importantes co-fatores nicotinamida adenina dinucleotdeo (NAD)} seu derivado fosfatado (NADP) e das suas formas reduzidas (NADH e NADPH). Quanto ao pantenol} ele convertido em cido pantotnico (vitamina BS), um componente do complexo da co-enzima A. Este captulo dar uma viso geral sobre os efeitos tpicos e mecanismos dessas vitaminas B, focando-

se principalmente nos seus benefcios cosmecuticoso Como existem bastantes dados na literatura sobre os dois assuntos, este captulo discutir aqueles aspectos das vitaminas B que so relevantes para a dermatologia.

o valor

Niacinamida
Material
A vitamina B3 compreende uma famlia de compostos estruturalmente similares. O foco desta reviso a niacinamida, que tambm conhecida como nicotinamida e na literatura mais antiga como vitamina PP (para preveno da pelagra). A niacinamida uma substncia solvel em gua, estvel e de baixo peso molecular} que penetra rapidamente no estrato cmeo.

Efeitos teraputicas

tpicos

A niacinamida tem sido usada topicamente na preveno da fotoimunossupresso e fotocarcinognese, na reduo da gravidade da acne e no tratamento do penfigide bolhoso. Os mecanismos especficos para esses efeitos no foram esclarecidos. Contudo, a niacinamida um precursor do NAD(P) e da sua forma reduzida NAD(P)H} co-fatores que so importantes em muitas reaes enzimticas metablicas celulares} tendo assim potencial para alterar vrias funes tissulares. Alm disso, como as formas reduzidas desses co-fatores so potentes antioxidantes, um mecanis-

mo de regulao redoxi uma grande possibilidade pelo menos para alguns dos efeitos cosmecuticos observados.

Barreira

e irritao

Efeitos cosmecuticos tpicos


A niacinamida tpica muito bem tolerada pela pele, isto , ela no induz respostas de irritao cutnea (respostas de vermelhido, secura, queimao, ardncia ou coceira). A sua leveza e o amplo uso em potencial notado anteriormente estimularam a realizao de vrios estudos clnicos controlados de cosmecuticos. Estes estudos revelaram efeitos cutneos na niacinamida tpica crnica na pele envelhecida, como a melhora da funo da barreira cutnea, diminuio do aparecimento dos sinais de fotoenvelhecimento facial (textura, manchas hiperpigmentadas, irritao/manchas vermelhas) e diminuio da produo de sebo. Alguns efeitos mecnicos tambm foram notados nesses e em outros estudos relacionados que sugerem como a niacinamida funciona como um cosmecutico.

Por exemplo, no teste no antebrao, a niacinamida tpica levou a uma reduo na perda de gua transepidrmica (TEWL), indicando uma melhora da funo da barreira. A pele tratada se mostrou significativamente mais resistente a leses por agentes destruidores da barreira, como o lauril sulfato de sdio surfactante (LSS). Desta forma, a pele pr-tratada com a niacinamida estar menos sujeita a leses por agresses no meio ambiente, como detergentes. Isso provavelmente ser traduzido em menos irritao e menos vermelhido, contribuindo assim para um benefcio na clnicos colorao visvel (Fig. 9.1). Na verdale, em testes na face, a irritao avaliada pas manchas vermelhas faciais se mostrou reduzida pelo uso dirio da niacinamida tpica. O mecanismo pelo qual o efeito de melhora da barreira ocorre provavelmente devido ao aumento provocado pela niacinamida nos lipdios da camada da barreira, como as ceramidas e as protenas da camada da barreira, como a queratina, a involucrina e a filagrina. Espera-se que estes aumentos nos compo-

Fig. 9.1

Melhora de manchas vermelhas com uso tpico de niacinallda a 5% em pele de face caucasiana: (A) linha de base; (B) oito semanas

Fig. 9.2

Efeito antiamarelamento

em pele de face chinesa com niacinamida a 3,5%: (A) linha de base; (B) quatro semanas

nentes estruturais primrios tenham um efeito significativo na construo da barreira.

Manchas hiperpigmentadas
Alm da diminuio do eritema facial crnico, a niacinamida tpica pode ter um efeito na hiperpigmentao facial. A partir de testes clnicos em peles caucasianas e asiticas, foi observada reduo na despigmentao facial. O mecanismo de reduo da pigmentao foi investigado in vitro e mostrou estar envolvido na inibio da transferncia dos melanossomos dos melancitos para os queratincitos. Com a transferncia inibida, os melancitos param de produzir melanina, resultando em uma reduo no contedo de melanina na pele hiperpigmentada.

o e um maior amarelamento visvel. Existe assim uma grande chance de a glicao ter um papel significativo nas mudanas induzi das pelo envelhecimento na aparncia normal da pele (p. ex., amarelamento ou palidez). Foi relatado que a niacinamida tem propriedades antiglicao.

Textura
A fraca textura da pele mais velha na rea das bochechas envolve dois fatores: aumento do tamanho dos poros e servado da pele textura aparncia de "rugosidade, ondulao". Foi obque a niacinamida tpica melhorou a textura com o uso crnico. A causa subjacente de a cutnea se tornar fraca no est bem defini-

da. No entanto, como o tamanho aumentado dos poros um dos componentes desta caracterstica, a reduo observada induzida pela niacinamida na produ-

Amarelamento

(palidez)

p0,10 < 0,05 4 ctl- o.. c 12 8 semanas semanas p < _ 0..0 o o ~.o 2 8 Um terceiro benefcio da niacinamida tpica na colo- c o o "O ctl o o Q) ~ 6 P < niacinamida 0,10 E:J e Q) Q) o .2.0 D a 5% ~ ~ Q) semanas "O ~ ~ o.. 10 ~ o 12 ,f6 ~ 4 g'~ rao a reduo do amarelamento ou palidez cutneo. No teste facial, o amarelamento cutneo foi reduzido (Figs. 9.2 e 9.3). O mecanismo pelo qual este efeito ocorre pode envolver um mecanismo antioxidante via NAD(P)H, impedindo de forma especfica a glicao da protena. A glicao (reao de Maillard) uma reao oxidativa espontnea entre a protena e o acar, resultando na formao de pontes entre as protenas (produtos de Amedori), que so de cor amarelo-acastanhadas. Esses produtos podem se acumular nos componentes da matriz, como o colgeno, que tm meias-vidas longas. Um "experimento da natureza" que ilustra o impacto da glicao na aparncia da pele o diabetes, quando os nveis de aFig. 9.3 Preveno do amarelamento da pele com niacinacar esto elevados. Isto leva a um aumento na glicamida a 5% tpica (valor "b" das anlises de imagens)

Alm da sua utilidade para aumentar a hidratao da pele normal, ele tambm mostrou melhorar a secura, aspereza, descamao, prurido e eritema associado a uma variedade de doenas cutneas, como dermatite atpica, ictiose, psorase e dermatite de contato. Ele tambm reduz os efeitos colaterais cutneos associados terapia com retinides. Este efeito hidratante levou ao seu uso em produtos para cuidados dos cabelos, promovendo uma melhora na elasticidade, na maciez e na facilidade para pentear.

ifABElA 9.2 Reduo dos efeitos antiestticos formulaes contendo pantenol Atributos antiestticos visveis
Vermelhido Queimadura Comicho Ardncia Coceira Aquecimento

negativos com

Reduo nos atributos com pantenol (escala 0-6)

-1,4 -2,4
-5,7

-4,9 -4,9
-5,7

Barreira

e irritao Discusso
A vitamina B3 tpica e a pr-vitamina BS promovem uma grande variedade de efeitos cosmecuticos na pele. Seus efeitos cosmecuticos compreendem o fortalecimento da barreira, hidratao e, para a pele envelhecida, melhora na aparncia da textura, rugas, hiperpigmentao, manchas vermelhas e amarelamento. Enquanto ainda existe espao para o melhor entendimento dos mecanismos especficos em cada uma das reas benficas, h atualmente slidos fundamentos do aprendizado mecnico, que aponta o caminho para experimentos futuros. No uso tpico, esses agentes hidrossolveis no so irritantes para a pele da face, so facilmente formulados, quimicamente estveis e compatveis com outros componentes da formulao. Eles so assim os cosmecuticos ideais.

Para o cuidado da pele, alm da hidratao, um mecanismo importante provavelmente envolvido numa variedade de benefcios a proteo contra irritao atravs do melhoramento e do reparo da funo de barreira cutnea. Como ilustrao do efeito de fortalecimento da barreira, foi observado que o pr-tratamento tpico com o pantenol aumentou a resistncia da pele a uma exposio subseqente ao LSS surfactante, o que foi medido pela resistncia irritao visvel (Tabela 9.1). Como o pantenol o precursor do cido pantotnico, que um co-fator na biossntese da barreira lipdica, isso poderia contribuir para a notvel melhora na camada da barreira. O impacto na barreira lipdica lembra o efeito notado anteriormente da niacinamida. Alm da irritao visvel (p. ex., eritema), alguns pacientes so sensveis a componentes especficos (p. ex., alguns conservantes, fragrncias, ativos de filtros solares, etc.) de formulaes cosmticas, levando induo de efeitos de irritao antiestticos negativos, como queimao, ardncia, prurido e comicho. O pantenol tpico incorporado nessas formulaes pode reduzir esses efeitos negativos (Tabela 9.2). Enquanto o mecanismo para isso no conhecido, ele poderia estar relacionado ao efeito antiinflamatrio ou calmante do pantenol.

leituras Sugeridas
Biro K, Thaci D, OchsendorfFR, Kaufmann R, Boehncke WH Z003 Efficacy of dexpanthenol in skin protection against irritation: a double-blnd, placebo-controlled study. Contact Dermatitis 49:80-84 Bissett DL ZOOZTopical niacinamide and barrier enhancement. Cutis 70S:8-1Z Bissett DL, Mrowczynski E, Hicks S Z004 Retinyl propionate and niacinamide: reduction in excess dermal GAGs as a mechanism for their effects in improving the appearance of aging skin. Journal of the American Academy of Dermatology SO:SZ6 Bissett DL, Oblong JE, Saud A, Berge CA, Trejo AV, Biedermann KA ZOO3 Topical niacinamide provides skin aging appearance benefits while enhancing barrier function. Journal of Clnical Derrnatology 3Z:S9-S18 Dunstan RW;Kennis RA.1994 Selected heritable diseases of domesticated animaIs. 1n: Sundberg Jp (ed)

ifABElA 9.1 Preveno do eritema induzido tpico por LSS em pantenol

Escala do eritema (escala 0-6) para peles tratadas com Tempo decorrido aps tratamento com LSS L55
2 dias 3 dias 4 dias 4,0 Pantenol seguido de L55 2,4 1,7

3,4
2,7

1,4

isto , colesterol, glicosilceramidas e fosfolipdios. Apesar de a epiderme ser um local bastante ativo de sntese lipdica, mesmo em condies basais, o rompimento da barreira de permeabilidade estimula um aumento extra na sntese de Col, Cer e AG L, o que fornece os lipdios necessrios para a formao da nova BL. No entanto, a sntese desses lipdios no apenas regulada pelas necessidades da barreira, mas tambm necessria para a sua funo normal. U sando inibi dores especficos das enzimas sintticas de lipdios-chave, demonstramos uma necessidade individual da sntese de Col, AG, Cer e glicosilceramidas para a formao da barreira. Na verdade, o bloqueio dessas enzimas sempre produziu um resultado similar: diminuio da BL, assim como uma escassez de membranas lamelares extracelulares. Desta forma, cada um dos trs lipdios-chave necessrio para a funo de permeabilidade da barreira.

como alvo a rede trans-Golgi, onde a BL formada (Fig. 10.4). Lipdios endgenos e exgenos se misturam com a BL nascente, produzindo contedos da BL normais ou anormais e derivados de estruturas de membrana, dependendo da distribuio molar dos lipdios aplicados. A recuperao da barreira pode ser acelerada ainda mais aumentando-se a proporo de qualquer um dos trs lipdios-chave para uma proporo 3:1:3 (Tabela 10.2 e Fig. 10.5). Assim, misturas fisiolgicas de lipdios tpicos influenciam a funo da barreira, no pela ocluso parcial do EC, como fazem os lipdios no-fisiolgicos (ver mais adiante), mas pela contribuio para os lipdios epidrmicos que so transportados para o interstcio do-l'K.:.

Lipdios

Estrato crneo

Distribuio equimolar dos trs lipdios-chave do EC


Enquanto os estudos descritos demonstram a necessidade individual de Col, AG L e Cer para a permeabilidade da barreira, quando esses lipdios so aplicados topicamente, eles devem ser forI}ecidos em propores aproximadamente equimolares para que ocorra a recuperao da barreira normal (Tabela 10.2). Por exemplo, aplicaes tpicas de qualquer um ou dois dos trs lipdios-chave na pele lesionada agudamente na verdade retarda a recuperao da barreira (Tabela 10.2). A mistura completa e incompleta dos trs lipdios-chave rapidamente atravessa o EC, internaliza-se na camada de clulas granulares, tendo

O
OOOo%
Estrato granuloso ~ ~ .. +2'

+~

Fig. 10.4 Lipdios fisiolgicosatravessam o estrato crneo, entram na camada de clulas nucleadas, alcanando o sistema secretor dos corpos lamelares

ifABElA 10.2 Recuperao da barreira aps vrios tratamentos tpicos Recuperao (%) Tratamento (aps perturbaes agudas)
Exposio ao ar ou veculo Lipdios fisiolgicos* (incompletos) Lipdios fisiolgicos (timos) Lipdios fisiolgicos (equimolares) Petrolatum Lipdios fisiolgicos'

45 minutos 15 15 10
15

2 horas 25
20 55 25 50 70

4 horas
35 25 75

8 horas
55 35 90 55 40 95

35
50 90

50
55

+ petrolatum*

CIJ

Cl Q) >!2. c.. CIl E

2 o
CIl

c.. "O 2....0.. E "E


-<Il ::> Q) Q ) CIl Q)

c o g
'ID

35 65 A 0,0 4,0 55 75 2,0 1,0 5,0 2,0 65 45 75 4,0 3,0 1,0 3,0 5,0 35 55 45 B 25 0,0

Fig. 10.5

O reparo da barreira acelera (tendendo a uma anormalidade

"O"), conforme

a proporo de qualquer um dos trs

lipdios-chave aumenta tendendo

a (mas no alm) 3: 1: 1. A: colesterol; B: ceramidas (de Man et ai 1996)

lipdios No-fisiolgicos: Mecanismo de Ao


Ao contrrio dos lipdios fisiolgicos, lipdios no-fisiolgicos clssicos, como o petrolatum, no entram na via secretora de lipdios das clulas granulosas, e na verdade eles no penetram abaixo do EC. Contudo, eles infiltram completamente os domnios extracelulares do EC, onde eles formam uma fase hidrofbica no-Iamelar, que desloca largamente as duplas camadas lamelares. Esses lipdios, que incluem no apenas o petrolatum, mas tambm agentes, como cera de abelhas, lanolina, esqualeno e uma variedade de outros hidrocarbonos, funcionam como uma membrana permevel ao vapor; isto , eles reduzem a perda de gua imediatamente (Tabela 10.2), mas no completamente. Ao contrrio, os lipdios fisiolgicos apresentam um atraso de tempo que reflete o tempo necessrio para o transporte, endocitose, secreo e formao de membranas lamelares no EC (Tabela 10.2 - compara petrolatum com os lipdios fisiolgicos; Fig. 10.4). Lipdios no-fisiolgicos tm a vantagem extra de no discriminarem os tipos de alterao da barreira, e o mesmo nvel de correo alcanado, independente da natureza do distrbio da barreira. Alm disso, deve ser notado que os lipdios no-fisiolgicos,

apesar de no serem componentes das membranas lamel ares, em alguns casos apresentam uma srie de outras propriedades potencialmente benficas, incluindo caractersticas antiinflamatrias, hidratantes, de resistncia gua e de isolamento. Em funo das diferenas fundamentais em seus mecanismos, as duas classes de molculas so complementares no aperfeioamento da funo da barreira (p. ex., Tabela 10.2no- fisiolgico mais fisiolgico).

Parmetro para a Terapia de Reparo da Barreira


As caractersticas contrastantes dos lipdios fisiolgicos e no-fisiolgicos impem as situaes clnicas onde cada um ser especificamente til. Enquanto lipdios no-fisiolgicos, como o petrolatum, funcionam como barreiras permeveis ao vapor na superfcie do EC, os lipdios fisiolgicos aumentam ou suplementam a prpria maquinaria biossinttica dos lipdios. Como notado anteriormente, muitas doenas cutneas esto associadas a anormalidades da barreira e outras agresses fisiopatolgicas, como estresse psicolgico ou envelhecimento cutneo, que podem

ifABElA 10.3

Estratgias de reparo lgico da barreira Estratgia de reparo Curativos Permeveis ao vapor Impermeveis ao vapor Lipdios no-fisiolgicos (LNF) Petrolatum ou lanolina Lipdios fisiolgicos (LF):Taxa molar tima Colesterol dominante Ceramida dominante cido graxos livres dominantes

indicaes c1nicas*
Indicao clnica

Cicatrizao de feridas Quelides Radiodermite ou queimadura solar grave Crianas prematuras (idade < 34 semanas) Envelhecimento ou fotoenvelhecimento Dermatite atpica Pele neonatal, incluindo psorase, dermatite por fraldas (com LNF adicionados) Tratado com glicocorticide (veculo), estresse fisiolgico ~

Colesterol, ceramida ou cidos graxos livres dominantes

Dermatite de contato por irritante primrio (com LNF adicionados)

Modificado

de Elias e Feingold (2001).

agravar ainda mais esses processos (Fig. 10.3). Em alguns desses casos, p. ex., estresse psicolgico ou terapia com glicocorticides, existe uma reduo equivalente, global da produo de lipdios. Em outros, p. ex., envelhecimento e dermatite atpica, a reduo global agravada por uma reduo extra em uma das trs espcies-chave (ver adiante). Logicamente ento, nesses estudos, o reforo do estrato da barreira epidrrnica deve diminuir a suscetibilidade no apenas a essas doenas cutneas, mas tambm a outras que so desencadeadas, sustentadas ou exacerbadas por perturbaes externas, mais notavelmente a dermatite de contato e a psorase (Fig. 10.6). Na verdade, em todas as doenas cutneas caracterizadas por uma anormalidade da barreira, a extenso dessa anormalidade paralela extenso da gravidade clnica, uma outra indicao da importncia da anormalidade da barreira na patognese dessas doenas.

Leso da barreira

Reparo da barreira

Cascata de sinalizao

Recrutamento/expresso de fentipos inflamatrios

Terapia-padro

Expresso da doena

Fig. 10.6

Patognese das doenas e reparo da barreira

Distribuio da Terapia de Reparo da Barreira


A emergncia recente da terapia de "reparo da barreira" representa um conjunto de estratgias baseadas fisiopatologicamente que devem diminuir a suscetibilidade destas e de outras desordens caracterizadas por anormalidades da barreira. Essas abordagens de reparo podem ser classificadas em trs subcategorias (Tabela 10.3): Misturas otimizadas dos trs lipdios fisiolgicos (ceramidas, colesterol e cidos graxos livres) em taxas moleculares apropriadas que corrigem anormalidades bioqumicas subjacentes na doena-alvo. Um ou mais lipdios no-fisiolgicos (p. ex., petrolatum, lanolina), que restauram a funo transitoriamente sem corrigir anormalidades especficas.

ifABElA 10.4 feitos das misturas de lipdios fisiolgicos


Lipdios fisiolgicos

na recuperao
Jovem

da barreira na pele humana jovem versus envelhecida


Envelhecida

Lipdionico Lipdios triplos(equimolares) Lipdios triplos(otimizados): cidograxodominante Ceramidadominante Colesteroldominante

Retardos Semalteraes Acelerao Acelerao Acelerao

Acelerao(colesterolapenas) Acelerao Retardos Noestudados Acelerao

Lip/dios fisiolgicos = cidos graxas livres, colesterol, ceramidas (modificado de Zettersten et ai 7997).

Curativos, ou permeveis ao vapor, que permitem que o processo (reparo) metablico continue na epiderme subjacente, ou impermeveis ao vapor, que encerram processos metablicos na epiderme subjacente. No entanto, todas essas estratgias tm seu uso e indicaes clnicas apropriadas. Na verdade, ns podemos agora escolher uma estratgia de barreira apropriada para uma indicao clnica especfica baseada no conhecimento da patognese das doenas (Tabela 10.3). Por exemplo, a dermatite atpica (DA) caracterizada por uma diminuio global nos lipdios do EC com uma reduo abrupta nas ceramidas, atribuvel ao aumento da atividade da esfingomielina/ glicosilceramidas deacilase na epiderme afetada. Por isso explica-se o lgico e aparente sucesso recente da mistura ceramida dominante dos trs lipdios fisiolgicos como terapia coadjuvante na DA. Do contrrio, a epiderme envelhecida e com dano solar apresenta uma reduo global nos lipdios do EC, com uma diminuio adicional na sntese de colesterol. Da o sucesso de uma mistura colesterol dominante de lipdios fisiolgicos neste conjunto. A escolha da formulao apropriada to crtica que a substituio de uma mistura AG L dominante por uma verso colesterol dominante retarda muito a recuperao da barreira na pele envelhecida (Tabela 10.4). Ainda assim, h algumas situaes clnicas nas quais lipdios fisiolgicos podem no ser efetivos, se empregados isoladamente, devido a uma deficincia na funo do sistema secretor de BL. Esses exemplos incluem: radiodermite (tanto por UVB quanto por radiao X), bebs muito prematuros (i. e., < 33 semanas) e talvez os estgios iniciais da cicatrizao de feridas. Nestas situaes, lipdios no-fisiolgicos ou curativos permeveis ao vapor isoladamente, com ou sem adio de lipdios fisiolgicos, se tornariam a escolha mais lgica.

Este captulo enumerou alguns dos novos entendimentos relativos funo de barreira e ao papel das ceramidas. As idias esto bem resumidas na Tabela 10.4, onde os efeitos de misturas de lipdios fisiolgicos na recuperao da barreira em peles jovens versus pele envelhecida so comparados. Note que a relao entre componentes dos lipdios intercelulares, que consistem em cidos graxos, ceramidas e colesterol, pode afetar a capacidade da pele de efetuar o reparo da barreira. Contrariamente, misturas lipdicas contendo ceramidas representam interessantes cosmecuticos que podem ter um papel importante nas dermatites atpicas (Tabela 10.3).

Leituras Sugeridas

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COSMECUTICOS BOTNICOS: PARTE 1


Zoe Diana Draelos

Introduo
Os botnicos formam a maior categoria de aditivos cosmecuticos encontrados no mercado hoje. Eles so extratos de plantas de folhas, razes, frutas, bagas, caules, galhos, cascas e flores. Os extratos podem ser preparados amassando, moendo, cozinhando, refinando, pressionando e secando-os. Eles podem ser facilmente adicionados a sabonetes, hidratantes, cremes de tratamento, cosmticos coloridos e mscaras faciais. Sua popularidade como aditivos cosmecuticos pode ser atribuda ao fato de serem uma categoria no-regulada de ingredientes que podem se encaixar perfeitamente em produtos que no necessitam de prescrio. Aditivos botnicos para aplicaes tpicas so considerados seguros pelo Food and Drug Administration dos Estados Unidos, permitindo assim que os produtos sejam comercializados sem obter status de droga ou sendo restringidos por ingredientes monografados. Historicamente, botnicos formaram a base de todos os tratamentos mdicos nos tempos que os colonizadores europeus vieram pela primeira vez Amrica. Estes europeus aprenderam que os ndios americanos tinham uma farmacopia extensa, baseada nas plantas nativas, que foi passada de gerao para gerao atravs da sabedoria dos homens da medicina de cada comunidade. Essas conexes com as plantas foram dominadas pelos colonizadores, levadas de volta para a Inglaterra e incorporadas em alguns dos primeiros livros sobre tratamentos mdicos. Quando os novos colonizadores ingleses aprenderam sobre os extratos de plantas norte-americanos, um grande campo de conhecimento que utiliza plantas do Oriente

foi tambm desenvolvido. A riqueza do material de plantas no Oriente tropical levou a diferentes extratos de plantas de grande diversidade que foram usados na medicina oriental e em prticas religiosas. Hoje os formuladores de cosmecuticos tm acesso a materiais de plantas no mundo inteiro para incorporao nos cosmecuticos.

Produo do Aditivo Botnico


A popularidade dos botnicos se deve em grande parte aura dos produtos naturais. Os produtos derivados de plantas so vistos como livres de substncias qumicas sintticas, de alguma forma promovendo benefcios superiores daqueles agentes criados em laboratrios. Pode ser uma surpresa para muitos que os botnicos obrigatoriamente so submetidos a um processamento qumico significativo antes da sua incorporao em um cosmecutico e este processamento afeta substancialmente o efeito biolgico dos botnicos na superfcie da pele. O Quadro 11.1 resume algumas dessas consideraes que sero discutidas a seguir. O fator contribuinte mais importante para a atividade biolgica de um cosmecutico botnico a fonte do material vegetal. Os constituintes qumicos das folhas, bagos, caules, razes e flores podem ser diferentes, cada um contendo mais de 200 constituintes qumicos individuais diferentes. Alm disso, a estao na qual o material vegetal foi colhido pode tambm influenciar de modo importante sua composio. Certos ativos esto presentes somente no outono. Quando as folhas esto se desprendendo, enquanto outros ativos esto presentes apenas no incio da primavera, quando folhas imaturas esto presentes nos galhos.

QUADRO 11.1

Consideraes sobre a formulao de botnicos


Fonte do vegetal Folhas, razes, frutas, bagas, troncos, galhos, caules, flores Condies de crescimento Composio do solo, quantidade de gua disponvel, clima, estresse da planta Condies da colheita Tempo da colheita at o transporte, cuidados com o material dos vegetais durante o carregamento, condies de armazenamento prvias fabricao Mtodo de preparao Esmagamento, triturao, cozimento, por secagem Status do extrato final Lquido, p, pasta, xarope, cristal Concentrao Quantidade suficiente de atividade para produzir efeito biolgico destilao, prensamento,

Tambm possvel concentrar o agente ativo. No entanto, existem alguns que acreditam que materiais vegetais nunca podem ser precisamente duplicados pela qumica orgnica.

Aditivos Botnicos
Farmacopias botnicas contm milhares de plantas com benefcios cutneos de teor de estudo sem validao cientfica. No possvel cobrir todos os extratos atualmente existentes neste texto, embora existam alguns botnicos que sejam utilizadosnifmercado cosmecutico. Esses botnicos podem ser caracterizados como antioxidantes, antiinflamatrios e agentes suaviza dores da pele (Tabela 11.1).

Botnicos Antioxidantes
Existem muitos botnicos, uma vez que todas as plantas devem proteger a si mesmas da oxidao que ocorre aps exposio UV no ambiente externo onde crescem. Esses mecanismos protetores evoluram ao longo dos anos fornecendo qumicos interessantes

Tambm importante considerar o processamento a que o material derivado vegetal deve ser submetido antes que possa ser colocado em produtos para o cuidado da pele. Folhas no-processadas esmagadas adicionadas a um hidratante no fornecero resultado esttico satisfatrio. O material vegetal aquecido ou processado para obter leos essenciais ou outros destilados que podem ser facilmente adicionados a uma formulao cosmtica, entretanto, o aquecimento pode destruir alguns dos componentes qumicos ativos que promovem os benefcios para a pele. Ultimamente, a quantidade de ativos nos extratos botnicos um importante determinante de sua eficcia. Algumas vezes a substncia botnica ativa adicionada em pequenas quantidades, o que promove um benefcio maior de marketing do que para a pele, apesar de que muitos botnicos so apenas necessrios em baixas concentraes para obteno do efeito desejado. Tentando obter alguma padronizao das fraes botnicas, muitos fabricantes de matrias-primas buscam os materiais de planta real e determinam qual frao produz o efeito desejado. Essa frao, que pode ser um turpeno (turpene), em particular, por exemplo, analisada para cuidadosamente isolar sua composio qumica. Uma vez que a espectofotometria de massa est completa, uma cpia sinttica pode ser criada. De alguma forma, estas cpias sintticas so melhores, pois elas eliminam algumas das variabilidades associadas a materiais de plantas crescidos em vrios meios, em vrias pocas do ano.

ifABElA 11.1

Categorias de cosmecuticos botnicos


Categoria Antioxidante Antiinflamatria Agente suavizador Aditivos botnicos Soja, curcumina, silimarina, picnogenol Cinkgo biloba, ch verde Palma forrageira, alae vera, extrato de hamamlis, papaia

ABElA 11.2

Antioxidantes cosmecuticos botnicos derivados da nutrio


Nome botnico comum Rutina (mas, blueberries) Quercetina (mas, blueberriesJ Esperedina (limes, laranjas) Diasmina (limes, laranjas) Mangiferina (planta da manga) Mangostina (planta da bilberry) Astaxantina (tomates) Lutena (tomates) Licopeno (tomates) cido rosmarnico (alecrim) Hipericina (erva-de-So-Joa) cido elgico (rom) cido c1orognico (folha da blueberry) Oleuropena (folha de oliva) Classe qumica Flavana Flavona Flavona Flavona Xantona Xantona Carotenide Carotenide Carotenide Polifenol Polifenol Polifenol Polifenol Polifenol

ABELA 11.3

Agentes antioxidantes
Antioxidante Soja Curcumarina Silimarina Picnogenol

cosmecuticos

botnicos
Ativo cosmecutico Genistena, daidzena Tetra-hidrocurcumina Silibina, silidianina, silicristina Constituintes fenlicos: taxifolina, catequina, procianidinas cidos fenlicos: cidos p-hidroxibenzico, protocatquico glico, vanlico, p-courico, cafico, ferlico

Classificao qumica da frao antioxidante Flavonides Polifenol Flavonides Fenis, cidos fenlicos

para extrao e incorporao em cosmecuticos. Botnicos antioxidantes acabam com o oxignio singlet e espcies reativas de oxignio, como os nions superxido, radicais hidroxi1, radicais perxi graxos e hidroperxidos. A maioria dos botnicos antioxidantes pode ser classificada em flavonides, carotenides e polifenis. Os flavonides e os po1ifenis possuem uma estrutura polifenlica, responsvel por seu efeito antioxidante, enquanto os carotenides so derivados da vitamina A. A maior fonte de botnicos antioxidantes o alimento, como aqueles listados na Tabela 11.2. Esses extratos podem ser usados topicamente, assim como consumidos. Outros botnicos antioxidantes populares incluem a soja, a curcumina, a silimarina e o picnogenol (Tabela 11.3).

rir cosmecuticos que precisam dientes artificiais. A curcumina

ser livres de ingre consumida oral-

mente como uma pimenta asitica, com freqncia encontrada em pratos de arroz para colorir o arroz branco de amarelo. Contudo, esta cor amarela algumas vezes indesejvel em preparaes cosmticas, uma vez que o amare1amento dos produtos est as-

Soja (Fig. 11.1)


Os gros de soja so uma rica fonte de antioxidantes flavonides, conhecidos como genistena e daidzena. Essas substncias tambm foram classificadas como fitoestrgenos, pois eles so derivados vegetais com uma estrutura qumica similar ao estrgeno humano. Os estrognios tpicos mostraram funcionar como cosmecuticos aumentando a espessura da pele e promovendo a sntese de colgeno. interessante notar que a genistena aumenta a expresso gentica do colgeno em culturas de clulas, porm no existem relatos publicados do seu efeito estimulante de colgeno em ensaios com tpicos em seres humanos. A genistena um cosmecutico popular que funciona topicamente como um potente antioxidante removedor de radicais peroxii e protegendo da peroxidao lipdica in vivo.

Curcumina

(Fig. 11.2)

A curcumina um polifenol antioxidante derivado da raiz do aafro. O aafro um corante amarelo de alimentos popular algumas vezes usado para colo-

Fig.11.1

Gros de soja

margaridas, as cardas e a alcachofra. O extrato consiste em trs flavonides derivados de frutas, sementes e folhas da planta. Esses flavonides so a silibina, a silidianina e a silicristina. A silimarina um forte antioxidante que impede a peroxidao lipdica removendo as espcies de radicais livres. Foi demonstrada uma reduo de 92% nos tumores cutneos induzidos por UVB em camundongos sem plos tratados com silimarina. O mecanismo para essa diminuio na produo de tumores desconhecido, mas a silimarina tpica mostrou diminuir a formao de dmeros de pirimidina em um modelo de camundongos.

Fig. 11.2 Curcumina

Picnogenol
O picnogenol um cosmecutico botnico antioxidante de um extrato de casca de pinheiro marinho francs. Ele botanicamente conhecido como Pinus

sociado ao desgaste oxidativo. A tetra-hidrocurcumina, uma forma hidrogenada da curcumina, de colorao esbranquiada e pode ser adicionada a produtos de cuidado com a pele no apenas para funcionar como um antioxidante cutneo, mas tambm para impedir que os lipdios no hidratante se tornem ranosos. Os qumicos de cosmticos dizem que o efeito antioxidante da tetra-hidrocurcumina maior do que o da vitamina E. O resveratrol, um qumico relacionado curcumina, encontrado no vinho tinto, sendo responsvel pelo efeito antioxidante desta bebida. Desta forma, com a curcumina um ingrediente multifuncional que promove benefcios cosmecuticos antioxidantes e tambm funciona como um conservante antioxidante.

pinaster e um lquido hidrossolvel que contm vrios constituintes fenlicos, incluindo a taxifolina, ctequina e procianidinas. Ele tambm contm muitos cidos fenlicos, incluindo o p-hidroxibenzico, o protocatechuico, o glico, o vanlico, o p-courico, cafeico e ferlico. Ele um potente removedor de radicais livres que pode reduzir os radicais da vitamina C, retomando a vitamina C para a sua forma ativa. A vitamina C ativa por sua vez regenera a vitamina E para sua forma ativa, mantendo os mecanismos de remoo natural do oxignio da pele ntegra.

Antiinflamatrios
Aditivos botnicos

Botnicos
so usados em

antiinflamatrios

Silimarina
A silimarina um extrato da planta milk thistle, conhecida botanicamente como Silbium marianum. Ela pertence famlia ster dos vegetais, que inclui as

muitos cosmecuticos diferentes, uma vez que o envelhecimento em parte o resultado final da inflamao crnica. Antiinflamatrios botnicos comumente usados incluem: Ginkgo biloba e ch-verde (Tabela 11.4).

ABELA 11.4

Agentes antiinflamatrios
Antiinflamatrio Cinkga bi/aba

cosmecuticos

botnicos
Ativo cosmecutico
Ginkgolides, bilobalides Quercetina, kaempferol, isoginkgetina

Classificao qumica do antiinflamatrio


Frao polifenol Frao flavonide Polifenis

sciadopitisina, ginkgetina,

Ch-verde

Epigalocatequ ina, epigalocatequ ina-3-galato

Cinkgo biloba (Fig.11.3)


planta com numerosos benefcios tericos que so um parte comum da medicina homeoptica no Oriente. As folhas das plantas contm polifenis nicos como os terpeides (ginkgolides, bilobalides), flavonides e glicosdios de flavonol, que possuem efeitos antiinflamatrios. Esses efeitos antiinflamatrios foram relacionados com efeitos anti-radicais e antilipoperoxidantes em modelos de fibroblastos experimentais. Foi demonstrado que fraes de flavonides Gnkgo que contm quercetina, kaempferol, sciadopitisina, ginkgetina e isoginkgetina, induzem a proliferao de fibroblastos humanos in vitro. O colgeno aumentado e a fibronectina extracelular foram tambm demonstrados por ensaio radioistopo. Vrias fraes de Gnkgo desconhecidas so adicionadas a hidratantes cutneos para benefcios antienvelhecimento, mesmo sabendo-se que no existem ensaios controlados sobre os benefcios cutneos.

o Ginkgo biloba uma

Fig. 11.4 Ch-verde topicamente aplicado, contendo o polifenol epigalocatequina-3-galato, reduziu a inflamao induzida por UVB. Isto foi validado medindo-se a espessura das pregas cutneas antes e depois exposio ao UVB, o que se correlaciona com edema tecidual, um sinal de inflamao. Mesmo sendo este um teste-padro da indstria farmacutica para medir a inflamao, um teste difcil de ser reproduzido e pode no se correlacionar diretamente com a resposta humana. No presente, o ch-verde permanece como um suplemento nutricional e no aprovado como um agente protetor.

Ch-verde (Fig. 11.4)


O ch-verde um botnico popular no Oriente para aplicao tpica e ingesto oral. Oralmente, o chverde contm flavonides benficos, que agem como antioxidantes endgenos potentes. Um estudo feito por Katiyar et aI demonstrou o efeito antiinflamatrio da aplicao do ch-verde tpico com camundongos C3H. Descobriu-se que um extrato de ch-verde

Agentes Botnicos Suavizadores

da Pele

Os cosmecuticos botnicos tambm podem ser usados com proposta de suavizao da pele. Como este um termo impreciso, agentes suavizadores da pele supostamente acalmam, normalizam, reabastecem ou relaxam a pele. Os botnicos com essas propriedades incluem a palma forrageira, o aloe vera, a alantona, a witch hazel e o papaia (Tabela 11.5). Essas plantas forma selecionadas para discusso devido a sua novidade e popularidade atuais.

Palma forrageira

(Fig. 11.5)

Fig. 11.3 Ginkgo biloba

A palma forrageira, uma planta nativa do deserto sudoeste, tambm conhecida como cacto forrageiro,

iTABELA

11.5

Agentes calmantes cutneos cosmecuticos botnicos


Agente calmante cutneo
Palma forrageira

Classificao qumica do agente calmante cutneo


Mucilagem contendo 10% de sacarose Mucilagem contendo 83% de gua e 99,5% de gua e umaaminocidos, e minerais

Ativo cosmecutico
cido tartrico, Alona, cido ctrico e mucopolissacardios cido aletnico, colina e

A/oevera

aloe emodina,

mistura de mucopolissacardios, Alantona Extrato de hamamlis Papaia glicosdios hidroxiquinona Raiz de snfito Foi ha, tronco desti lado

sal ici lato de colina

Oxidao Taninas Papana

alcalina

do cido rico em um ambiente

frio

Enzima proteoltica

gem, o que acaba com a maior parte dos benefcios calmantes para a pele. Apesar disto, o suco da palma forrageira encontrado em uma variedade de produtos para o cuidado da pele.

A/oe vera (Fig. 11.6)


Provavelmente o aditivo botnico mais utilizado para acalmar a pele o aloe vera. A mucilagem liberada das folhas das plantas como um gel incolor e contm 99,5% de gua e uma mistura completa de mucopolissacardios, aminocidos, glicosdios hidroxiquinona e minerais. Compostos isolados do suco de aloe vera

Fig. 11.5

Palma forrageira

forrageira indiana ou tuna figo Ela foi importada da Europa no sculo XVI e se tornou parte de uma pomada designada para acalmar feridas cutneas e queimaduras. A folha polpuda da palma forrageira contm 83% de gua e 10% de sacarose, com pequenas quantidades de cido tartrico, cido ctrico e outros mucopolissacardios. ndios americanos esfregavam a mucilagem da folha quebrada sobre a superfcie da pele para agir como um filtro solar e hidratante. Mucilagens em geral tm um efeito refrescante e calmante na pele, devido evaporao da gua, quando o suco da planta aplicado sobre a pele. Alm disso, os mucopolissacardios secos formam uma capa protetora sobre a pele ferida ou eczematizada. Um extrato da palma forrageira encontrado em algumas formulaes hidratantes. No entanto, o extrato adicionado como um p seco e no como uma mucila-

Fig. 11.6

Aloe vera

incluem a alona, aloe emodina, cido aletnico, colina e colina salicilato. Os efeitos cutneos relatados do aloe vera incluem aumento no fluxo sangneo, diminuio da inflamao, diminuio da colonizao bacteriana e melhora da cicatrizao de feridas. Na maioria das preparaes para a pele, o aloe vera adicionado como um p, no como uma mucilagemo A composio do p de aloe vera pode no ser a mesma do suco de aloe vera que exsuda da folha fresca da planta quebrada. O extrato de aloe ver a encontrado em sabonetes, xampus capilares, cremes para as mos, hidratantes para o corpo etc. Estima-se que o aloe vera deve estar presente em uma concentrao de 10% para ter um efeito hidratante em produtos desenvolvidos para permanecer na pele por grandes perodos de tempo.

Fig. 11.7 Hamamlis

Alantona
A alantona atualmente um extrato de botnicos

popular obtido da raiz do snfito. Ela o ingrediente ativo a partir do qual vrios hidratantes faciais so feitos para peles sensveis. Curiosamente, a fonte da alantona no mercado cosmecutico atual no de origem botnica, mas produzida pela oxidao alcalina do cido rico em um ambiente frio. Ela um p cristalino branco que se dilui rapidamente em gua quente, tornando fcil a formulao em uma variedade de produtos. Acredita-se que a alantona induza a proliferao celular.

Extrato de Hamaml is (Fig. 11.7)


O extrato de hamamlis o extrato botnico mais

Fig. 11.8 Papaia

utilizado como adstringente em pessoas com a pele oleosa. A planta foi originalmente descoberta pelos ndios da regio da Nova Inglaterra nos Estados Unidos. O extrato preparado cozinhando-se os galhos e folhas das plantas, que crescem como um arbusto. As folhas tambm podem ser esmagadas e aplicadas na pele como uma pasta. A ao adstringente do hamamlis provavelmente devido ao alto contedo de tanina da planta. Muitos cosmecuticos para tratamentos de vasos contm extratos de hamamlis, uma vez que as taninas da planta funcionam como vasoconstritores venosos. Como a vasoconstrio pode ser alcanada com a aplicao tpica permanece desconhecido. Pomadas de extrato de hamamlis so usados como cosmecuticos para acne.

Papaia (Fig. 11 .8)


O ltex da fruta imatura da planta da papaia, tambm conhecida como a planta "pta pta", rica em papana. A papana uma enzima proteoltica que usada em cosmecuticos para a cicatrizao de feridas e cremes para cicatrizes. Ela tambm est presente em cremes desenvolvidos para acelerar a resoluo de arranhes.

Resumo
Os cosmecuticos botnicos promovem oportunidades infinitas para adicionar novos interesses de marke-

ting aos sabon~tl'\s e hidratantes tradicionais. Alguns botnicos realmed{e contm substncias que podem promover benefcios cutneos, enquanto outros so de valor questionvel. Eles so a base do conhecimento do dermatologista que vai determinar definitivamente quais deles so de valor para o paciente.

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COSMECUTICOS BOTNICOS: PARTE 2


Carl R. Thornfeldt

Introduo
incio deste novo sculo tem visto vendas de produtos ao consumidor baseados em um nico botnico crescerem a mais de 4 bilhes de dlares por ano. Agora mais de 60 botnicos diferentes so componentes integrais de produtos cosmecuticos. O crescimento dos produtos botnicos subiu rapidamente a 25% de todos os produtos de sade e relacionados com o estilo de vida em valores em dlares. Desta forma, os dermatologistas devem ter um conhecimento atualizado desses botnicos para fornecer cuidados mdicos otimamente e responder s questes dos pacientes. Os botnicos usados para medicinais, aromatizantes ou fragrncias so conhecidos como ervas. Esses so os fundamentos histricos da medicina farmacolgica. Uma compreenso da cincia significativa por trs da funo da base botnica geralmente est ausente. Questes especficas incluem: (i) caracterizao completa do grande nmero de compostos ativos; (ii) documentao da atividade e interao de cada um desses compostos e seus muitos metablitos; (iii) compreenso da sinergia teraputica desses componentes ativos em uma planta nica e entre mltiplas plantas; e (iv) descobrimento de como a toxicidade potencial de compostos especficos modificada utilizando uma planta inteira ou uma estrutura anatmica da planta. Por exemplo, a mamona a fonte do rcino, um dos compostos conhecidos mais venenosos para o homem, e o cido azelico, uma prescrio de medicina dermatolgica no-txica. Vrios tratamentos botnicos para doenas cutneas suportaram o teste do tempo para sua efetividade, como documentado pela evidncia cientfica

moderna. A podofilina um produto de prescrio para o tratamento de condilomas/verrugas que extrado do limo-bravo (Podophyllum peltatum). A capsaicina uma terapia que no necessita de prescrio para prurido e dor, extrada da pimenta cayene (Capsicum annuum). Nos Estados Unidos, remdios botnicos so considerados suplementos dietticos ou aditivos alimentares pelos rgos reguladores federais, de forma que no existe padro para a potncia dos componentes e eficcia dos produtos. Em 2003, o Food and Drug Administration removeu a efedra ou ma huang (Ephedra sinica) do mercado devido a 155 mortes. A Comisso E Germnica regula os produtos botnicos baseados na utilizao, eficcia clnica e qualidade desta evidncia. Eles desenvolveram ento padronizaes de produtos botnicos que se difundiram na Europa. Esta regulao mais importante com botnicos porque o tempo da colheita, preparao da erva e produto final, assim como combinaes das ervas, podem alterar substancialmente a solubilidade, farmacocintica, atividade farmacolgica e toxicidade. A maior parte dos 50% da populao norte-americana que usa produtos botnicos alternativos acredita que todos os produtos naturais so seguros. Ainda assim, aplicaes tpicas podem desencadear reaes graves, como sndrome de Stevens-Johnson, lpus eritematoso, sndrome de Sweet, eritrodermia esfoliativa, embora muito raramente. Essas reaes so geralmente relatadas com botnicos no-adulterados. Os mtodos de aplicao tpica dos botnicos incluem: (i) creme e loo em base aquosa; (ii) pomadas em bases de cera ou oleosa; (iii) p e pasta; (iv) emplastro de ervas frescas; (v) estimulao ou com-

pressa de erva aquecida umedecida e (vi) suco, ch, tintura, elixir, cozimento e infuso. Os botnicos de importncia dermatolgica potencial conhecida so divididos em categorias teraputicas e indicaes especficas nas Tabelas 12.1-12.8. Muitos botnicos tm uma funcionalidade excelente em vrias categorias diferentes. Os principais botnicos discutidos posteriormente esto baseados em ordem decrescente de vendas domsticas.

cluem polissacardios, saponinas e vitaminas A, Bz e C. Ele tem potente atividade antimicrobiana e antioxidante e estimula a imunidade: A atividade antibacteriana do alho documentada contra bactrias Gram-positivas e Gram-negativas, com potncia comparvel a muitos antibiticos. Sua atividade antileveduras comparvel s nistatinas, enquanto sua atividade contra dermatfitos superior a sete antifngicos importantes. O alho inibe o herpes hominis 1. Na medicina popular o alho trata efetivamente verrugas, calos e calosidades, otite e estomatite. Ele pode ser benfico no tratamento do envelhecimento prematuro (Tabelas 12.2, 12.4 e 12.8).

Equincea (Fig. 12.1)


A equincea a erva de maior venda no mercado dos Estados Unidos com aproximadamente 190 milhes de dlares de vendas em 2003. As trs espcies de equinceas so Echinacea augustifolia, E. purpurea e E. pallida. A E. augustifolia foi originalmente usada pelos sioux para o tratamento de picadas de cobras e feridas de guerra por causa dos seus efeitos anti-spticos e analgsicos. A E. purpurea contm as glicoprotenas e polissacardios inumoestimulantes, flavonides, derivados do cido ferlico e cafeico, leos volteis, alcamidas, polienos e alcalides pirrolizidina. A E. pallida e a E. augustifolia no apresentam glicoprotenas e alcalides pirrolizidina. Todas as trs espcies de Echinacea estimulam a imunidade, protegem o colgeno e tem atividade antioxidante. Elas tambm so citotxicas para vrias bactrias e vrus. A E. purpurea aprovada pela Comisso E Germnica para o tratamento de estomatites, feridas, queimaduras e para preveno de infeces. A E. augustifolia na medicina nativa americana foi usada para picadas de insetos e cobras, gonorria, sarampo, feridas de difcil cicatrizao, abscessos e lceras. A pesquisa moderna documentou a efetividade da equincea no tratamento de queimaduras, leses inflamatrias infectadas, psorase, lceras de decbito e vasculares, feridas de difcil cicatrizao, herpes simples e fotoenvelhecimento (Tabelas 12.4-12.6,12.8).

Saw Palmetto (Fig. 12.2)


Os principais componentes do saw palmetto (Serenoa repens) incluem os sitosteris e seus glicosdios, flavonides, cidos graxos livres e polissacardios. Esse botnico tem efeitos antiandrognico, antiestrognico, antiinflamatrio e antiexsudativo documentados. um remdio para dermatites na medicina popular, tendo sido introduzido como cosmecutico para fotoenvelhecimento (Tabelas 12.3, 12.5).

Ginseng (Fig 12.3)


Existem trs espcies de ginseng. A mais potente o ginseng siberiano (Eleutherococcus senticosus). Mas o Panax ginseng usado em mais produtos e o Panax quinquefolius a variedade indgena americana. Os principais componentes ativos do ginseng so saponinas esterides, conhecidas como ginsenides. Polissacardios e polinas tambm esto presentes em todas as espcies. Lignanos, cumarinas, esterides e cidos caficos esto apenas presentes no Eleutherococcus senticosus. O ginseng aumenta a imunidade e a sntese de protena, assim como a citotoxicidade tumoral. Esta erva tem atividades antioxidante e antiviral. O ginseng aplicado topicamente inibe tumores em camundongos. Casos de sangramento vaginal de um creme tpico facial so muito raramente relatados (Tabelas 12.2

Alho
A atividade do alho (Allium sativum) primariamente devida aos sulfxidos de alquicistena, especificamente a alina que oxidada a alicina, o principal composto contendo enxofre responsvel pela atividade teraputica e odor nico. Outros componentes in-

e 12.8).

Erva-de-So-Joo (Fig. 12.4)


A erva-de-so-joo (Hypericum perforatum) um til agente cicatrizador de feridas devido a sua ativi-

ifABELA 12.1

Categorias dos botnicos


Categoria

teraputicas
Indicaes

Envelhecimento Alopecia

Fotoenvelhecimento Preveno do cncer de pele Areata Androgentica Antiandrognica Bacteriana Condi loma/verrugas Herpes Escabiose T nea/on icomicose/levedura Acne Dermatite Psorase Atividade antiinflamatria in vitro Atrofia Contuso Que imad uras/fer idas/Iceras Calmante Anestsico/contra irritante Coceira Insuficincia venosa crnica Imunoestimulador

Infeces

Inflamao

Leso

Alvio

Sistmico

ABELA 12.2

Envelhecimento
Indicao Botnico

Fotoenvel heci mento

Ch EUOL (Eucommia ulmoides oliver) Soja (G/icina soja) Semente de uva (Vitis vinifera) Rom (Punica granatum) Chs preto e verde (Camel/ia sinensis) Equincea (Echinacea purpurea, paI/ida e angustiofolia) Abacate (Persea americana) Alho (Allium sativa) Alecrim (Rosmarinus officinalis) Ginseng (Panax ginseng) Silimarina (Silybum marinuum) Chs verde, preto, oolong, branco (Camel/ia sinensis) Alho (Allium sativa) Hortel (Mentae spica) Gengibre (Zingiber officinale) Rom (Punica granatum)

Preveno do cncer de pele

ABELA 12.6

Leso
Indicao Botnico

Atrofia Contuso

EUOL (Eucommia u/moides o/iver) Cavalinha (Equisetum arvense) Capsaicina (Capsicum annuum) Confrei (Symphytam officina/e) Arnica (Arnica montana) A/oe vera (A/oe barbadensis) Malmequer(Ca/endu/a officina/is) Camomila(Matricaria recutita) Equincea (Echinacea purpurea, paI/ida e angustiofo/ia) Co/densea/ (Hydrastis canadensis) Confrei (Symphytam officina/e) Arnica (Arnica montana) Neem (Azadirachta indica) Aafro (Curcuma domestica) Gotu kola (Centel/a asitica) Sabugueiro (Sambucus canadensis) Lngua-de-vaca (Rumex crispus) Stillingia (Stil/ingia sy/vatica) Erva-de-so-joo (Hypericum perforatum) Alfazema (Lavandu/a officina/is)

Quei mad uras/feridas/ Iceras

iTABELA 12.7

Alvio
Indicao Botnico

Calmante

Aveia (Avena sativa) Linhaa (Linum usitatissium) Amor-perfeito (Vio/a tric%r) Tanchagem menor (P/antago /anceo/ata) Feno-grego (Trigorel/a foenum-gaecum) Altia (A/thanea officina/is) Verbasco (Verbascum densif/orum) Casca de ulmeiro (U/mus fu/va)

Anestsico/contra irritantes

Gautria (Cau/theria procumbens) Equincea (Echinacea purpurea, paI/ida e angustiofo/ia) Camomila (Matricaria recutita) Capsaicna (Capsicum annuum) Camomila (Matricaria recutita) Esparguta (Stel/aria media) Aveia (Avena sativa)

Prurido

ABELA 12.8

Sistmico
Indicao Botnica

Insuficincia venosa crnica

Castanha-da-ndia (Aescu/us hippocastanum) Semente de uva (Vitis vinifera) Gilbarbeira (Ruscus acerteatus) Sweet c10ve (Me/i/otus officina/is) Cingko bi/oba Hamamlis (Hamamelis virginia) Malmequer (Ca/endu/a officina/is) Alho (AI/ium sativum) Co/densea/ (Hydrastis canadensis) Equincea (Echinacea purpurea, paI/ida e angustiofo/ia)

Imunoestimulador

Fig. 12.3 Fig. 12.1 Equincea tpica e oral um antioxidante. ncea rica em cidos cafico e ferlico
Equi-

O ginseng contm ginsenosdios e um cosme-

cutico antioxidante tpico

Fig. 12.2

Saw palmetto usado por via oral para pacientes com alopecia androgentica e possui efeitos antiandrognicos e antiestrognicos

Fig. 12.4

A erva-de-so-joo

contm o antiinflamatrio

quercetina. utilizada para melhorar a cicatrizao de feridas

Chs: Preto, Branco e Oo/ong


da de provada antiestafiloccica e antiinflamatria com estimulao de linfcitos T Ensaios russos confirmam sua efetividade como cicatrizador de feridas. Na medicina popular, a erva-de-so-joo usada para tratar feridas infectadas e dermatites. Esta erva contm 3% de flavonides, incluindo quercetina, e mais de 10% de procianidinas oligimricas (peO). Outros componentes incluem xantonas, antracenos, incluindo hipericina, acilofluoroglucinis, leos volteis e derivados do cido cafico (Tabelas 12.4-12.6). Todos os chs verdadeiros so derivados da Camellia sinensis. O ch-preto o mais fermentado, com o chbranco sendo o menos. O ch-branco mais efetivo do que o ch-verde em inibir a displasia. O ch-preto tem um sexto do contedo de catequinas do ch-verde, mas um contedo maior de outros flavonides, como a quercetina. O ch-preto inibe o fotoenvelhecimento cutneo, a carcinognese e a inflamao. A administrao oral de chs-preto e oolong, como o ch-verde, mostrou suprimir as rea-

es de hipersensibilidade tipos I e IV O ch de 00long melhorou a dermatite atpica dentro de um ms em um ensaio clnico (Tabelas 12.2,12.5).

leo de Melaleuca
Esse leo essencial da Melaleuca alternifolia est sendo usado na sociedade americana para tratar e prevenir uma variedade de condies mucocutneas. O leo de melaleuca (OM) consiste primariamente em terpenos, incluindo o terpineno, o principal sensibilizador. O OM no tem atividade antioxidante. Diversos ensaios clnicos duplo-cegos sugerem que o OM trata efetivamente a acne e onicomicose. Seu espectro antimicrobiano inclui bactrias Grampositivas e Gram-negativas, herpes simples, Candida albicans e Trichophyton dematophytes. Comparando o OM a 100% com a soluo de clotrimazol a 1 % para a terapia de onicomicose por seis meses, promoveu taxas de cura de 18% para o OM e 11 % para o clotrimazol. Embora o OM a 5% no tenha funcionado to rapidamente quanto o perxido de benzola aps trs meses de tratamento da acne, ambos produziram uma reduo significativa nas leses. A incidncia de irritao pelo OM foi muito menor. Os lcoois terpeno reduziram as reaes de hipersensibilidade do tipo r. O OM falhou em efetivamente tratar a dermatite atpica, tinea pedis e insuficincia venosa crnica. O OM citotxico para as clulas epiteliais e fibroblastos, por esta razo no deve ser usado para tratar queimaduras. O OM fotolesionado um forte sensibilizador, indicando o cuidado que devemos ter com o uso deste produto na pele exposta ao sol (Tabelas 12.4 e 12.5).

unidades de oligmeros. Esses oligmeros maiores so principalmente picnogenol, agora especificados como extrato de pinheiro-martimo (Pinus martima). Originalmente o picnogenol era o termo usado para todas as procianidinas derivadas de botnicos. cidos de frutas e cidos fenilacrlicos so componentes da uva, mas no do picnogenol, que contm cidos fenlicos e meios glicosil que no esto presentes na uva. As PCOs so potentes agentes antioxidantes, antiinflamatrios, anti-histamnicos e anticarcinognicos, que tambm melhoram a viso, crescimento do cabelo, cicatrizao de feridas e proteo ultravioleta. As OPCs tambm estabilizam a elastina, o colgeno e a substncia cimento. A semente de uva tem mais atividade antioxidante do que as vitaminas C e E. Esse estrato melhora a pele fotoenvelhecida, reduz o edema ps-operatrio, trata varicosidades e insuficincia vascular. A medicina indiana diz que o estrato de semente de uva trata escabiose, dermatites, gonorria e hemorridas.

Camomila
A camomila-dos-alemes (Matrcara recutita) tem atividades antialrgicas, antimicrobrobianas contra estafilococcus e Candida, antiinflamatrias, antioxidantes, antineoplsicas, analgsicas e cicatrizadoras de feridas. Os principais componentes da camomila incluem leos volteis de bisabolol, como o levomenol e o camazuleno, flavonides incluindo apigenina, rutina e quercetina, assim como hidroxicumarinas e mucilagens.

lavanda (Fig. 12.5) Semente de Uva


O estrato de semente de uva (Vitis vinifera) consiste primariamente em polifenis, incluindo os flavonides, taninas e estilbenos como o resveratrol. Os mais completos e potentes antioxidantes so as procianidinas, tambm conhecidas como proantocianidinas, leucocianidinas e taninas condensadas. Esses dmeros e oligmeros da catequina, epicatequina e seus steres de cido glico so conhecidos como proantocianidinas oligomricas (PCO), que compreendem 65% dos polifenis da uva. As PCOs consistem principalmente em duas a quatro unidades de catequina e epicate quina, com quantidades menores de cinco a sete O leo essencial aromtico de Lavandula angustifolia contm 70% de linalol e acetato de linalol na fase voltil, e 13% de taninas. As hidroxicumarinas e os cidos caficos tambm esto presentes. Esta erva tem atividade antiinflamatria e antimicrobiana e inibe mastcitos. O leo de lavanda teraputico para picadas, queimaduras, feridas, laceraes, acne, psorase, herpes e infeces fngicas. Um ensaio clnico duplo-cego tratando alopecia arreata com uma mistura de cinco outros leos botnicos produziu uma melhora significativa no crescimento capilar aps sete meses (Tabelas 12.3 e 12.5).

e foi menos irritante. Essa erva na medicina popular usada para tratar acne e psorase.

Resumo
Este captulo discutiu alguns dos cosmecuticos botnicos que so de relevncia para a dermatologia. Esses ingredientes botnicos so incorporados nos hidratantes, sabonetes, tonificantes, cosmticos e produtos de cuidado com o cabelo, para trazer maior interesse e benefcios para o consumidor.
Leituras Sugeridas

Fig. 12.5 A alfazema contm alta concentrao de linalol

Rom
A rom (Punica granatum) pode ser um antioxidante mais potente do que o estrato de semente de uva, vinho tinto ou ch-verde. Os principais constituintes so aproximadamente 25% de polifenis, como o cido elgico. O cido ascrbico, a niacina e os alcalides da piperidina tambm esto presentes. Esses efeitos antimicrobianos das ervas incluem a inibio das bactrias Gram-negativas, fungos, parasitas e vrus. Produtos da rom tpicos e orais so fotoprotetores. A rom usada para tratar hemorridas e dores de garganta (Tabela 12.2).

Salgueiro-Branco
Existem vrias espcies de salgueiro, mas o salgueirobranco (Salix) o mais conhecido por ele ser a fonte natural mais potente de salicilatos, incluindo a aspirina. Esta erva uma fonte rica de taninos e flavonides, que tambm contribuem para sua atividade antiinflamatria, antipirtica e queratoltica. A salicina, precursor do cido saliclico, compreende aproximaenquanto outros damente 1 % do salgueiro-branco glicosdios compreendem cerca de 12%. Um produto da casca do salgueiro a 10% foi superior ao cido saliclico a 1% na inibio da inflamao,

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METAIS COSMECUTICOS
james R. Schwartz

Introduo
Certos ons metlicos aplicados topicamente so apenas tratamentos incuos ou promovem benefcios tcnicos reais? Seu uso est descrito no mais antigo texto mdico registrado (- 1.500 a.c.), o papiro de Eber do Egito antigo. Por exemplo, a calamina (um material natural que contm xido de zinco) foi descrita por tratar muitas enfermidades da pele e olhosj minerais verdes com base de cobre (provavelmente malaquita) eram usados para feridas de queimaduras e para prurido. Muitas dessas aplicaes resistiram aos 3.500 anos seguintes da histria, dando a primeira pista do verdadeiro mrito tcnico. Por exemplo, o zinco ainda a primeira escolha para acalmar as ndegas de um beb choro. Essa base para a importncia dos ons metlicos corroborada por investigaes mais recentes, como aquelas que descrevem o impacto das deficincias nutricionais. Uma deficincia de zinco pode ocorrer por deficincia na dieta ou como resultado de uma condio gentica que bloqueia a captao intestinal de zinco, resultando na acrodermatite enteroptica (AE). A AE se manifesta como uma dermatite grave na rea ao redor da boca, nariz, orelhas e rea anal (orifcio), na pele e unhas das mos e ps (acral). Desta forma, uma doena que resulta na deficincia de cobre, a sndrome de Menke, causa um defeito na queratinizao da pele e no crescimento dos cabelos, manifestada pela formao de cabelos encarapinhados. Enquanto no empirismo antigo, as utilidades prticas e as manifestaes clnicas de deficincia fundamentam a concluso que ons metais so importantes para a sade da pele, um nvel mais profundo de en-

tendimento necessrio para que isso seja confirmado. A base molecular para essas observaes clnicas e empricas que est comeando a emergir fornece um forte reforo das ligaes entre ons metais e condies da pele. Essa se focar especificamente em quatro metais zinco, cobre, selnio e estrncio - que so hoje usados em cosmecuticos. Cada metal ser estudado seqencialmente, revisando os materiais usados, seguidos por dados clnicos e cientficos que apiam o seu uso. Pesquis ando na literatura (Medline, de 1996 at o presente) sobre cada um desses metais em artigos relacionados com a pele, encontramos os seguintes resultados: zinco, 653j cobre, 249j selnio, 130j estrncio, 19. Assim, pode ser determinado imediatamente que: (i) existem muito mais dados na literatura sobre esses metais do que pode ser revisado aqui e (ii) existe uma grande extenso no histrico cientfico sobre o conhecimento que cerca a utilidade desses vrios metais.

Zinco em Produtos Cosmticos Materiais


Existem 55 materiais diferentes contendo zinco, listados no dicionrio e livro do International Cosmetic Ingredient (INCI) (uma tabulao dos materiais usados em produtos cosmticos e de cuidados pessoais). Destes, sete foram aprovados pelo FDA para uso sem prescrio, como seguros e efetivos para uma grande quantidade de benefcios, incluindo proteo da pele, atividade antimicrobiana e adstringncia (Tabela 13.1). Os

ABELA 13.1

Materiais de zinco aprovados para o uso pelo FDA para uso sem prescrio
Sais de zinco
Nome Zinco bacitracina Estrutura

Bases teraputicas
Antibiticos

Aplicaes
Antibiticos tpicos para pri mei ros socorros

Zn

H,c0=<l
H2N

N'''''''''

I
I

His-DAsp-Asn / I oPhe E
\ I

Leu I oGlu

,O

lIe-oOrn-Lys-a-lIe
Sulfato de zinco Carbonato de zinco Adstringente Protetor da pele Cuidados oftalmolgicos Dermatite pelo gnero Rhus (hera venenosa e aveia venenosa) Dermatite pelo gnero Rhus

Acetato de zinco

Protetor da pele

xido de zinco (calamina)

ZnO Adstri ngente Protetor da pele Protetor da pele Protetor da pele Filtro solar Hemorridas Dermatite Dermatite das fraldas Dermatite pelo gnero Rhus Proteo solar Tineapedis Tinea cruris Tinea corporis

Undecilenato de zinco

Antifngico Antifngico Antifngico

Piritionato de zinco

Q
N

Antifngico Antifngico

Caspa Dermatite seborrica

I O-Zn-O
I

D
t N

benefcios protetores da pele desses materiais com zinco encontraram aplicaes no tratamento de vrias condies de dermatoses inflamatrias, como envenenamento por heras e dermatite das fraldas. A grande quantidade de materiais de zinco aprovada pelo FDA nos d uma forte indicao da utilidade geral do zinco como um tratamento til.

Na maioria desses materiais, o prprio zinco parece ser a fonte primria do benefcio. Todos esses materiais utilizam o zinco na sua forma inica (Zn2+) com diferentes contadores de on que resultam em um composto neutro eletricamente, Esses contadores de on podem modular a solubilidade e biodisponibilidade das espcies de zinco. Por exemplo, o sul-

fato de zinco hidrossolvel enquanto o xido de zinco apenas moderadamente solvel. O sulfato de zinco seria uma forma muito disponvel inicialmente com rpida depleo, enquanto o xido de zinco tende a ter um nvel menor de atividade inicial, mas sustentada por um tempo longo. Atravs da escolha do material especfico, o formulador do cosmecutico pode adequar as propriedades fsicas e atividade funo do produto. Os outros materiais que contm zinco, utilizados em cosmecuticos, mas no aceitados especificamente pelo FDA como drogas que no necessitam de prescrio, podem da mesma forma ter o potencial para promover benefcios baseados no zinco. No entanto, como o uso desses materiais no disseminado, o formulador do produto deve ser grande conhecedor farmacolgico do uso desses materiais, para garantir que os benefcios propostos sejam alcanados. A biodisponibilidade se torna uma interao complexa do material com o produto da matriz.

que se liga ao zinco seletivamente inibe a regulao positiva da MT e diminui a velocidade da proliferao celular. Nos lugares onde o dano na pele tem mais de uma natureza "qumica", a manifestao dominante a inflamao. Existe uma quantidade crescente de evidncias que mostram que o zinco tem atividades antiinflamatrias. O zinco reduz a irritao causada por surfactantes na cavidade oral. Esse efeito foi observado in vitro assim como em culturas de pele com o monitoramento da produo de interleucina-1 a e demonstrando que o piritionato de zinco inibe a liberao de interleucina-1a induzida por surfactante. As condies inflamatrias penfigide bolhoso e lcera de decbito so acompanhadas (causadas?) de baixos nveis sricos de zinco. Os benefcios antiinflamatrios do zinco provavelmente tambm tm um papel no processo de cicatrizao de feridas j discutido. Alm de facilitar o processo de reparo, o zinco parece conferir uma funo protetora atravs da sua atividade antioxidante. Mostrou-se que o zinco reduz o dano celular e gentico causado pela exposio luz UV e aumenta a resistncia dos fibroblastos da pele ao estresse oxidativo. Por esta razo, o xido de zinco micronizado usado em fotoprotetores fsicos de amplo espectro em filtros solares, por sua habilidade de dispersar e refletir tanto a radiao UVA quanto a UVB. A pasta de xido de zinco encontrada formulada em pomadas par melhorar a dermatite das fraldas, devido s suas propriedades de barreira e antiinflamatrio. O piritionato de zinco uma outra molcula de zinco usada encontrada em xampus anticaspa, pela sua capacidade de agir como um potente antifngico.

Bases para o uso de materiais com zinco

Perspectiva clnica
A pele lesionada promove seu prprio reparo em um processo muito complexo. No caso de a leso ser fsica e ocorrer a formao de uma ferida, um processo bem definido se inicia: inflamao, reepitelizao, formao de tecido de granulao, contrao da ferida e remodelamento tecidual. Durante a cicatrizao da ferida, a necessidade de zinco aumenta muito. Em modelos de feridas em ratos, so observados aumentos nos nveis de zinco no local aps a formao da ferida, demonstrando a necessidade fisiolgica desse metal no processo de reparao. Compostos de zinco topicamente aplicados mostraram acelerar o reparo, por exemplo, em lceras nas pernas; a taxa de transporte do zinco para o locallesionado pode ser inicialmente a taxa limitante no processo de reparo. A taxa de reepitelizao foi aumentada com zinco tpico em um modelo em porcos; descobriu-se que a natureza (biodisponibilidade) do material com zinco importante - o xido de zinco moderadamente solvel foi superior s formas solveis de zinco. Uma medida indireta da atividade inica de zinco no local em um local de reparo de feridas vem do monitoramento da metalotionena (MT), que responsvel pelo armazenamento e transporte do zinco para outras protenas e enzimas que necessitam de zinco para o seu funcionamento. A regulao positiva da MT pode ser encontrada in vivo pela exposio ao zinco; o tratamento de queratincitos in vitro com um material

Fundamentos

cientficos

Um ser humano mdio contm 2,5 g de zinco e necessita de 15 mg/dia para se manter saudvel (isso excedido apenas pelo ferro por rastros de elemento). A grande maioria do zinco est presente em metaloenzimas e protenas. Este campo foi aberto em 1940 com a descoberta de que a anidrase carbnica, uma enzima presente necessria para a manuteno do pH fisiolgico, continha zinco e que ele era necessrio para sua atividade cataltica. Desde essa poca, mais de 300 enzimas que necessitam de zinco para sua atividade foram caracterizadas estruturalmente. Ainda mais impressionantes so as milhares de protenas que contm zinco e que necessitam dele para se organizar numa estrutura tridimensional, que por sua vez permite que elas regulem a replicao do

DNA e transcrio do RNA. Essas protenas formam a classe chamada "dedos de zinco" e regulam o processo biolgico fundamental da traduo da informao gentica em protenas. Pelo menos 3% de todas as protenas codificadas pelo genoma humano tm dedos de zinco, e isto levou Berg a inventar o termo "galvanizao da biologia" para reconhecer a importncia deste metal na fisiologia humana. Est alm do objetivo deste captulo revisar muitas das biomolculas que contm zinco (ver Tabela 13.2 para uma viso geral de exemplos importantes), mas daremos nfase a algumas que tm relevncia especfica para a biologia cutnea e que corroboram as observaes clnicas revisadas anteriormente. As metaloproteinases da matriz (MPMs) so proteases de-

pendentes de zinco capazes de degradar muitas molculas importantes na cicatrizao de feridas, incluindo fatores de sinalizao, assim como as protenas estruturais da matriz extracelular (incluindo o colgeno e a elastina). A cicatrizao de feridas basicamente um processo intenso de sntese protica, assim as protenas de dedo de zinco DNA e RNA polimerases, que controlam a sntese protica, so crticas durante este processo. O papel antiinflamatrio observado clinicamente para o zinco, relevante em cicatrizao de feridas e em outras dermatites} pode se basear parcialmente na importncia da fosfatase alcalina (FA). A FA necessita de vrios ons de zinco e est envolvida no metabolismo da adenosina monofosfato, que tem um papel em coibir a resposta inflama-

iTABElA 13.2

Resumo das principais biomolculas de zinco


Funo qumica Enzima do zinco Catalisa a oxidao dos lcoois (principalmente o etanol) em aldedos Catalisa a hidrlise dos resduos de peptdio C terminal Termolisina Metaloproteinases da matriz Colagenase (MPM-l) Elastase (MPM-12) Gelatinase (MPM-2) ~-Lactamase Anidrase carbnica Nuclease Pl Catalisa a hidrlise dos anis ~-Iactmicos (p. ex., penicilina) Catalisa a hidratao do CO2 Catalisa a formao de nucleotdios de cadeia nica 5' do RNA e do DNA Catalisa a desmutao do nion superxido em 02 e H202 Fosfotriesterase Fosfatase alcalina Leucina aminopeptidase Fosfolipase C Metaiotionena Classe dedo de zinco DNA polimerase RNA polimerase a-Amilase Aspartato transcarbamoilase Catalisa a hidrlise de fosfato monosteres Catalisa hidrlise dos resduos peptdicos da leucina N-terminal C1iva pontes entre os grupos cabea e o meio dos lipdios dos fosfolipdios Ligao do zinco Confere a conformao para facilitar a ligao do nucleotdio Armazenamento do zinco Metabolismo do cido nuclico Replicao do DNA Transcrio do DNA Sim Sim Sim Remove os superxidos que causam dano Sim Fisiologia do transporte do CO2 e tamponamento fisiolgico Catalisa a hidrlise dos peptdios Catalisa a hidrlise das protenas da matriz Formao da matriz extracelular Hidrlise do colgeno Hidrlise da elastina Hidrlise da gelatina Sim Sim Funo fisiolgica da biomolcula Relevante para a pele?

lcool desidrogenase Carboxipeptidase

Metabolismo heptico Digesto protica para nutrio

Superxido desmutase

Protenas , alcalina Leso tecidual . _ ," pidermei ~m~ regulat6rias do dedo de zinco

Metaloproteinases Formao de cicatriz Remodelamento do

Fenda. ' Colgeno Neutr6filo , ~, Fibroblasto Macr6fagos ~

'"=."~ ri "'-9= C; ~ ('


. <"'_ ..

oe .....

'~/0 ~
... ' ... ':.-'J~_~ .. =-.~'.

Derme Contrao da ferida

J
Plaquetas Fibrina Clulas ~ inflamat6rias ~

Inflamao

colgeno tecidual

Contrao da ferida

Diviso celular ativa Degradao de ECM Prote6lise ativa

~-'----

Tecido de granulao

Figa 13.1 Uma viso geral dos passos-chave funcionais no processo de cicatrizao de feridas da pele com uma indicao dos
lugares e funes do zinco nesse processo

tria. A amplitude dos impactos dessas biomolculas de zinco no processo de cicatrizao de feridas est representada esquematicamente na Figura 13.1. A atividade observada do zinco pode ter as suas razes em diversos efeitos: o zinco um componente da superxido desmutase e metalotionena, tendo ambas forte atividade antioxidante; o zinco tambm pode deslocar ons metlicos mais perigosos (como o cobre e o ferro), que causam formao de radicais livres baseada no oxignio, devido sua atividade oxidativa-redutora; o zinco no tem essa capacidade de gerar radicais, uma vez que ele no tem atividade redox. Enquanto esse levantamento d apenas uma vaga idia da bioqumica do zinco, ele deve fornecer confiana suficiente de que as observaes clnicas e empricas da importncia do zinco para a sade da pele so de fato reais e baseadas em um slido fundamento cientfico.

Cobre nos Produtos Cosmecuticos Materiais


nmero de compostos de cobre usados em produtos de cuidado pessoal muito menor do que o do zinco. Existem 19 materiais de cobre listados no lNCl, nenhum dos quais aceito pelo FDA como seguro e efetivo para drogas tpicas que no necessitam de prescrio. Assim como o zinco, a forma normal o Cu2+ inico, com vrios contadores de ons que podem alterar a solubilidade. A natureza do contador de ons e o impacto resultante na biodisponibilidade no so bem conhecidos, e so necessrios conhecimentos profundos da farmacologia do produt para alcanar o benefcio desejado. O cobre tambm tem uma afinidade muito grande por outros componentes da matriz de produtos, que devem ser cuidadosa-

mente monitorados para minimizar os efeitos negativos para a matriz ou para o cobre. Como mencionado, o cobre tambm tem potencial para atividade oxidativa-redutora, que pode aumentar a formao de espcies reativas de oxignio.

Fundamentos

cientficos

Bases para o uso de materiais de cobre Perspectiva clnica


Animais alimentados com uma dieta deficiente em

cobre sofrem de pelo menos duas alteraes na pele: o nvel do pigmento de melanina diminudo e a sntese de colgeno prejudicada com a perda resultante nas propriedades fsicas. Assim como o zinco, o cobre parece ter um papel na cicatrizao da pele lesionada. Dados recentes demonstraram que um complexo de peptdio de cobre (glicil-L-histidil-L-lisina, G HK) aumenta a expresso de macromolculas da matriz extracelular em modelos animais de reparo de feridas. Por esta razo, os peptdios de cobre so encontrados em vrias preparaes dermatolgicas para estimular a cicatrizao de feridas. Essa tecnologia de cicatrizao de feridas foi adaptada do mercado de hidratantes cosmecuticos na forma de produtos de uso dirio, com o apelo de minimizar as rugas, presumivelmente por aumentar a sntese de colgeno. importante notar que o cobre um metal de difcil penetrao na pele. Nas formulaes cosmecuticas, o cobre est ligado a um peptdio protico para aumentar a penetrao cutnea e presumivelmente conferir atividade biolgica.

cobre est tambm presente em todas as clulas, mas a quantidade total no corpo, 0,1 g, muito menor do que a do zinco. Assim como outros metais, o cobre est primariamente ligado a enzimas, mais de 100 foram caracterizadas estruturalmente; as principais esto resumidas na Tabela 13.3. As melaninas so responsveis pela pigmentao da pele, constituindo um efeito protetor natural. A sntese da melanina requer a enzima dependente de cobre tirosinase. O papel que o cobre tem no reparo da pele provavelmente baseado em vrias enzimas que o contm: molculas com ligao cruzada da lisil oxidase do tropocolgeno para formar colgeno, e uma enzima ainda no identificada est envolvida na ligao cruzada de protenas por formao de pontes de dissulfeto (esta provavelmente tem importncia especfica no cabelo encara pinha do formado como um sinal da sndrome de Menke). A atividade antioxidante provavelmente tambm benfica para o reparo da leso e pode ser encontrada nas enzimas superxido desmutase (que tem ons de cobre e zinco) e ceruloplasmina.

Selnio em Produtos Cosmecuticos


O selnio reconhecido como um elemento de trao essencial, mas bastante raro tanto no corpo humano quanto em produtos de cuidados pessoais. Existem apenas quatro compostos de selnio listados na compilao do INCI. Um desses compostos, o sulfeto de selnio, aceito pelo FDA para o tratamento da caspa.

TABELA

13.3
molculas de cobre Funo fisiolgica da biomolcula
Gerao de energia na mitocndria Remove o dano causado pelo superxido Produo de melanina Produo de catecolamina Ligao cruzada do colgeno e elastina Transporte do cobre Ligao cruzada da queratina (pontes de dissu Ifeto) Coagulao sangnea Sim

Resumo das principais Enzima


Citocromo c oxidase Superxido desmutase Tirosinase Dopamina ~-hidroxilase Lisil oxidase Ceruloplasmina No identificado

Funo qumica do cobre


Transferncia de eltrons (redox) Catalisa a desmutao do nion superxido em 02 e H202 Oxida tirosina em diidroxifenilalanina (DOPA) Hidroxilao da dopamina em norepinefrina Catalisa a oxidao da lisina em aldedo reativo Ligao ao Cu

Relevante para a pele?

Sim Sim

Sim

Fator V

Estimula formao de trombina

Foi relatado que o selnio reduz o risco de cncer de pele no-melanoma em seres humanos. A maioria dos efeitos cutneos relatados para o selnio envolve atividade antioxidante. Isto baseado em estudos de deficincia diettica, nos quais os sinais de estresse oxidativo aumentam com a diminuio da ingesto de selnio. O maior uso tpico do selnio explora a atividade antifngica do sulfeto de selnio para uso em xampus anticaspa. Existem 11 protenas e enzimas de selnio caracterizadas. A maior classe a das glutationas peroxidases que catalisam a reduo de espcies reativas de oxignio potencialmente prejudiciais, como o perxido de hidrognio e perxidos lipdicos, emparelhando a oxidao da glutationa. Isso fundamenta as observaes clnicas que dizem respeito atividade antioxidantej no se sabe como essa funo tambm participa na reduo da incidncia de tumores. O selnio adicionado a uma variedade de hidratantes cosmecuticos, presumivelmente pela sua capacidade de diminuir o dano do colgeno pelas espcies reativas de oxignio, reduzindo assim o envelhecimento cutneo.

Dessa breve reviso dos dados cientficos em potencial corroborando o uso desses metais, parece existir em muitos casos uma base real para entender porque os metais topicamente aplicados podem ser benficos para a pele. Dos metais revisados aqui, zinco, cobre, selnio e estrncio, nveis variados de evidncia cientfica foram encontrados fundamentando sua utilidade. Benefcios bem estabelecidos e embasados do zinco incluem a cicatrizao da pele lesada e a preveno do dano. O cobre parece ter benefcios de reparo de leso similares, embora estes sejam menos estabelecidos cientificamente. A atividade antioxidante do selnio baseada em atividades enzimticas especficasj a atividade antiirritao do estrncio necessita de embasamento cientfico adicional.

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Estrncio em Produtos Cosmecuticos


Sabe-se ainda menos sobre o estrncio e a pele, uma vez que no existem protenas que contenham estrncio. Existem oito sais que contm estrncio, listados no dicionrio do INCI. O uso primrio do estrncio no cuidado pessoal parece ser como um antiirritante. Enquanto o mecanismo proposto envolve a interao direta entre o on estrncio e nociceptores do Tipo C, os dados publicados no permitem a diferenciao da possibilidade de interao qumica entre o estrncio e espcies potencialmente irritantes (a-hidroxicidos). Mais estudos so necessrios para estabelecer o estrncio cientificamente. Hoje, o estrncio usado em uma variedade de hidratantes cosmecuticos e formulaes de peelngs de alfa-hidroxicidos administrados por mdicos. O estrncio funciona como um antiinflamatrio, minimizando assim a vermelhido e a ardncia resultante aps a exposio da face a altas concentraes de alfa-hidroxicidos. No est claro se o efeito do estrncio nessas aplicaes devido aos efeitos tpicos na barreira cutnea ou devido a alteraes na cascata inflamatria.

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Resumo
O amplo uso dos ons metlicos em produtos de cuidado com a pele foi inicialmente com base emprica.

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COSMECUTICOS HIDRATANTES
]ames Q. Dei Rosso

Introduo
Os dermatologistas so freqentemente perguntados por pacientes sobre questes de cuidados com a pele, como "Existe um hidratante especfico que voc recomenda?". comum para os mdicos selecionar de uma srie de amostras, ou se familiarizar com alguns nomes de marcas de produtos com impresses pessoais ou por experincias aleatrias de pacientes individuais. Um entendimento completo das caractersticas das formulaes dos hidratantes e das suas diferenas permite que o clnico recomende com grande habilidade produtos apropriada e confiantemente. Vrios fatores relacionados com a cincia da formulao tm impacto no tipo e na extenso do benefcio clnico alcanado e o potencial para efeitos indesejveis (i. e., irritao da pele, ausncia de apelo esttico). Dois processos bsicos que funcionam em conjunto para manter a sade geral da pele so a limpeza e a hidratao. A limpeza permite a remoo de debris externos, secrees cutneas naturais e microrganismos. Os hidratantes so um componente importante do cuidado bsico da pele, especialmente em condies que alteraes clnicas ou subclnicas da barreira epidrmica e/ou reduo do contedo de gua da epiderme esteja presente. Tais condies incluem baixa umidade do ambiente, xerose evidente clinicamente devido a uma tendncia gentica (p. ex., ictiose) ou estados de doenas subjacentes (p. ex., dermatite atpica, hipotireoidismo, diabetes), ou uso de produtos e medicaes associados ao rompimento da barreira epidrmica, como sabonetes esfoliantes, adstringentes e algumas medicaes tpicas. A grande quantidade de produtos hidratantes disponveis con-

funde a seleo racional de produtos. O essencial manter uma "abordagem simples e melhor", especialmente porque muitos apelos de produtos, aditivos especiais e "produtos de prestgio" cuidadosamente comercializados so corroborados por pouca ou nenhuma evidncia cientfica confirmando o seu benefcio ou custo extraordinrio. Este captulo revisa os princpios fundamentais relacionados com a formulao de vrios tipos de hidratantes e o entendimento atual da fisiologia e funo da barreira cutnea. Componentes especficos dos hidratantes, suas funes e seus efeitos clnicos resultantes so discutidos.

Manuteno da Integridade Normal da Pele e Contedo de gua


O equilbrio de gua cutneo, a homeostasia e a aparncia normal da pele requerem a presena de uma barreira epidrmica intacta. A barreira epidrmica composta de dois componentes de funo: (i) uma matriz protica celular composta de trelias de queratincitos entrelaadas e em camadas ("tijolos"), com uma camada mais superior de finas clulas do estrato crneo (cornecitos) e (ii) uma matriz de dupla camada lipdica intercelular (" argamassa "). O funcionamento apropriado e a manuteno de ambos os componentes asseguram a integridade da pele, o equilbrio de gua, a hidratao e a descamao de cornecitos organizada. Distrbios de qualquer um dos componentes epidrmicos produz aumento da perda de gua transepidrmica (TEWL) resultando

em alteraes xerticas, caracterizadas por secura, descamao, aspereza, fissuras finas e prurido associado. A taxa ideal do contedo de gua do estrato crneo de 20%-35%; reduo abaixo de 10% no contedo de gua resulta em alteraes xerticas cutneas visivelmente evidentes.

RUADR014.1 Composio qumica do fator de hidratao natural do cornecito


Concentrao>

5%

Concentrao < 5 %
Amnia cido rico Glicosamina Creatina Clcio Magnsio Fosfato Citrato Formato

Aminocidos livres cido carboxlico pirrolidona (ACP) Lactato Acares Uria Cloreto Sdio

Papel dos cornecitos e do fator de hidratao natural


A epiderme est em fluxo constante, pois os cornecitos migram de baixo para finalmente descamar. Na presena de um contedo de gua adequado, a descamao ocorre por degradao enzimtica dos demossomos, permitindo a separao e o desprendimento dos cornecitos superficiais. Ao contrrio da pele normal, a pele xertica caracterizada pela reteno de corneodesmossomos no estrato crneo descamativo, resultando em desprendimento de "blocos" de cornecitos visivelmente aparentes como escamas ou flocos, diferente da descamao imperceptvel de uma nica clula de cornecito. A atividade das enzimas quimiotrpticas do estrato crneo, necessrias para a hidrlise dos corneodesmossomas e para o processo fisiolgico de descamao, reduzida na pele seca induzida por sabonetes, comparada pele normal. O contedo hidratante dos cornecitos mantido por pequenos compostos higroscpicos que foram categorizados coletivamente sob o termo "fator de hidratao natural" (FHN). Os componentes do FHN incluem a filagrina derivada dos aminocidos, cido carboxlico pirrolidona (ACP), lactato, acar e muitos eletrlitos (Quadro 14.1). Se o contedo de gua do estrato crneo cai abaixo de um nvel crtico, o funcionamento enzimtico necessrio para a descamao normal fica prejudicado, levando adeso e acmulo de cornecitos na superfcie cutnea. Essas alteraes aberrantes correspondem com a aparncia visvel de secura, aspereza, descamao, particulao, desgaste e fissuras.

Papel dos lipdios intercelulares


Um importante componente da proliferao e diferenciao epidrmica a formao da barreira de permeabilidade composta de uma combinao programada e taxa de lipdios. Os lipdios do estrato crneo so sintetizados predominantemente nas clulas nucleadas da epiderme e so independentes dos lipdios circulantes. A sntese de lipdios regulada primariamente por alteraes no status da barreira epidrmi-

ca. Os lipdios da barreira epidrmica so compostos principalmente de concentraes equimolares de cidos graxos livres, colesterol e ceramidas. Quantidades menores de sulfato de colesterol e lipdios no-polares tambm esto presentes. A natureza bipolar dos lipdios que formam a matriz extracelular permite a formao de camadas lipdicas alternantes, com "cabeas" hidroflicas e "caudas" hidrofbicas. Essa organizao ordenada forma uma barreira que controla a permeabilidade da gua e o movimento entre as clulas epidrmicas (regulao da TEWL) e sela os compostos higroscpios hidrossolveis (FHN) nos cornecitos, mantendo assim o contedo de gua intracelular. Os lipdios epidrmicos tambm so coletados nos corpos lamelares (corpos de Odland) que esto localizados nos queratincitos da epiderme superior e funcionam para converter bioquimicamente lipdios recm-sintetizados em estrutura de membrana organizada (estrutura de membrana da unidade lamelar). Os corpos lamelares transportam enzimas proteolticas, necessrias para a descamao dos cornecitos, para o interstcio e convertem "lipdios precursores" nos lipdios de funo da barreira vital, como as ceramidas. Conforme ocorre a cornificao na epiderme superior, uma membrana plasmtica enriquecida com fosfolipdios convertida em uma membrana com dupla camada enriquecida com fosfolipdios. Pelo menos sete subfraes da ceramida foram identificadas, correspondendo a mais de 50% do peso do contedo lipdico do estrato crneo. A perda dos lipdios epidrmicos que so componentes importantes da barreira epidrmica lamelar resulta em aumento da TEWL, numa reduo da plasticidade cutnea e seqelas adversas, relacionadas com a diminuio do contedo de gua do estrato crneo, como descrito. Curiosamente, uma reduo significante no nmero de subfraes de ceramidas foi notada na pele lesional e perilesonal dos pacientes com dermatite atpica.

Reparo da Barreira Epidrmica Fisiolgica


sinal homeosttico que se correlaciona com a manuteno e o reparo da funo de barreira epidrmica a TEWL. Quando a TEWL aumenta to pouco quanto 1%, um sinal fisiolgico inicia o reparo da barreira por meio da regulao positiva da sntese de lipdios. Distrbios na permeabilidade da barreira epidrmica induzem uma resposta fisiolgica para restaurar a funo da barreira, com a normalizao ocorrendo dentro de horas ou dias. O tempo decorrido para a restaurao da funo da barreira depende da extenso da agresso, da idade do paciente e do estado geral de sade do paciente. A recuperao da barreira epidrrnica ocorre quando os lipdios extracelulares so secretados no interstcio do estrato crneo pelos queratincitos adjacentes ao local da agresso e so organizados em estruturas unitrias de membranas lamelares. Em 30 minutos, os corpos lamelares so depositados na camada granular externa, seguindo-se nas prximas quatro horas a sntese de cidos graxos livres e colesterol, e durante as prximas 6-9 horas um aumento na produo de cerarnidas.

cialmente aqueles com componentes otimizados, simulam o papel dos lipdios epidrmicos na promoo e restaurao da funo de barreira epidrrnica. Lipdios externamente aplicados mostraram se intercalar entre os cornecitos e podem aliviar a irritao produzida por surfactantes. Aplicaes de lipdios nofisiolgicos, como O petrolatum, permitem a restaurao da funo de barreira permeando o interstcio do estrato crneo e criando uma fase hidrofbica difusa. Estudos avaliando a aplicao de lipdios fisiolgicos como hidratantes sugerem que esses lipdios podem ser incorporados na formao dos lipdios de barreira e unidades lamelares, e no parecem fazer uma regulao negativa na produo de lipdios fisiolgicos da pele. No entanto, baseados em modelos de murinos in vitro, o uso de lipdios fisiolgicos em hidratantes parece requerer a incluso de todos os trs componentes lipdicos (ceramidas, colesterol, cidos graxos livres), em concentraes otimizadas, de outra forma a recuperao da barreira ficaria prejudicada

(Fig.14.1).

Importncia da Freqncia de Aplicao do Hidratante


Devido perda de produto aplicado imposta pelo processo natural de descamao epidrmica e limitaes da substantividade do produto, a eficcia persistente promovida pelo uso do hidratante requer aplicaes repetidas diariamente.

Impacto Clnico dos Hidratantes


Na presena de fatores intrnsecos ou extrnsecos que promovem o rompimento da barreira e reduzem o contedo de gua da epiderme, hidratantes, espe-

.Cll

Cll

~ o O
50 10 O

>

'

60 30 20

Desonida

Desonida/hidratante

Piora/sem alterao

Mnima

Melhora limitada

Fig. 14.1 Avaliao global dos mdicos da melhora com um corticosteImportante Sem leses

ride tpico isoladamente versus um hidratante em combinao com um corticosteride tpico

A avaliao das propriedades hidratantes aps a descontinuao do tratamento com hidratantes (anlise de fase de regresso) demonstrou efeitos duradouros por vrios dias aps o uso de preparaes hidratantes baseadas em lanolina e lcool cetil petrolatum/poliglicerilmetacrilato (Fig. 14.2).

ter a hidratao e funo de barreira da epiderme (Fig. 14.3). Componentes emolientes, descritos como sendo capazes de "preencher as fendas" entre colees fragmentadas de cornecitos descamativos, so o terceiro componente principal das formulaes hidratantes. Os emolientes contribuem para a eficcia clnica e elegncia cosmtica por promover uma textura suave e macia da superfcie da pele.

Componentes Importantes das Formulaes Hidratantes

o "mundo real" da utilizao ds formulaes hidratantes requer uma eficcia perceptvel e aceitabilidade cosmtica. No que diz respeito eficcia, importante reconhecer que o termo hidratao no significa que hidratante (gua) est sendo fornecido pele. Por esta razo, uma formulao de hidratante desenvolvida apropriadamente contm componentes oclusivos, umectantes e emolientes. O componente oclusivo retarda a evaporao e perda de gua atravs da formao de um filme hidrofbico na superfcie da pele e no interstcio superficial entre os queratincitos. Compostos umectantes atraem a gua da derme e aprisionam a gua na camada externa da epiderme ("de dentro para fora"). Em condies climticas caracterizadas por umidade do ambiente excedendo 70%, compostos umectantes podem tambm atrair e reter a gua do ambiente ("de fora para dentro"). A combinao de ingredientes oclusivos e umectantes promove aes complementares para alcanar e man-

Componentes

oclusivos

Agentes oclusivos so freqentemente gordurosos e so mais efetivos quando aplicados na pele levemente umedecida. Exemplos de componentes oclusivos incluem o petrolatum, a lanolina, o leo mineral e derivados de silicone (dimeticona, ciclometicona) (Quadro 14.2). O uso da lanolina limitado pelo odor, custo e potencial alergnico. O leo mineral freqentemente usado devido sua textura favorvel ("sensao"), mas limitado na sua capacidade de reduzir a TEWL. O termo "sem leo" significa que a formulao no contm leos minerais ou vegetais. Derivados de silicone no so gordurosos e, quando usados isoladamente, tm um efeito protetor com qualidade de hidratao limitada. Eles so usados em combinao com o petrolatum para promover uma textura cosmtica mais favorvel, uma vez que o petrolatum isoladamente percebido por muitos consumidores como "muito gorduroso".

'"O

" Ol 'E E o E ~ '"O


Cll ICll GJ Cll

100 200 50

t p < 0,01

,-------Fase de regresso --------, , , , ,


! , , :

i ,
, :

50

Controle no tratado

o
Basal Dia 1 Dia4 Dia 7

14.2 Anlisede regressodos cremeshidratantesselecionados


Fig.

UADR014.3
Agentes umectantes
Efeito umectante

Glicerina Uria Lactato de sdio Propilenoglicol Sorbitol

Efeito oclusivo

Petrolatum Derivadosde silicone Lanolina leo mineral

Atrai gua da derme para o estrato crneo

Glicerina (glicerol) Mel Lactato de sdio Lactato de amnia Uria Propilenoglicol cido carboxlico pirrolidona sdico (PCAsdico) cido hialurnico Sorbitol PoligliceriImetacri lato Pantenol Gelatina

importante como

que um agente

umectante,

quando

usado

um componente

hidratante,

seja combinado

Fig. 14.3

Componentes

hidratantes

bsicos

com um agente oclusivo, pois a aplicao do umectante isoladamente pode aumentar a TEWL. Por exemplo, a glicerina tpica (glicerol), quando aplicada damente na pele, aumenta a TEWL em 29%. isola-

RUADR014.2
Agentes oclusivos
Hidrocarbonos leos/ceras steres de cera

Componentes
Os emolientes

emol ientes
so freqentemente substncias

Petrolatum leo mineral Parafina Esqualeno Derivados de silicone: Dimeticona Ciclometicona

Lanolina Cera de abelha EsteariI estearato

Ceras vegetais

"oleosas" que incluem uma ampla gama de compostos que vo de steres a lcoois de cadeia longa. Embora a emolincia no necessariamente se correlacione com a reduo na TEWL, caractersticas emolientes se correlacionam com a satisfao do consumidor e preferncia do produto, uma vez que uma textura mais suave da pele esperada dratante. Exemplos emolientes compostos aps a aplicao do hide compostos com propriedades

Carnaba Candelila

lcoois graxos

Fosfolipdios

lcool cetil lcool estearil lcoollanolnico

Lecitina

Esteris

cidos graxos

Colesterol

esto listados no Quadro 14.4. Alguns podem ser usados pelas suas atividades

cido esterico cido lanolnico

lcoois poli-hdricos

Propilenoglicol QUADRO 14.4 Compostos com propriedades emolientes


Emolientes adstringentes

Componentes

umectantes

Emolientes

protetores

Vrios compostos so adicionados aos hidratantes devido a sua qualidade umectante, atraindo gua da derme para epiderme. Muitos compostos umectantes apresentam tambm propriedades emolientes quando aplicados pele. Exemplos de compostos que so usados em formulaes hidratantes devido a suas propriedades umectantes so listados no Quadro 14.3.

Diisopropil dilinoleato IsopropiI isostearato


engordurantes

Dimeticona Ciclometicona Miristato de isopropil Octi Ioctanoato


secos

Emolientes

Mamona Propilenoglicol Octil estearato Gliceril estearato leo de jojoba


Emolientes

Isopropil palmitato Deciloleato lcool isoestearil

emolientes e compatibilidade com outros componentes usados em formulaes especficas. Diferente dos lcoois adstringentes (p. ex., lcool isopropil, lcool etil), lcoois emolientes (p. ex., lcool cetil, lcool estearil) no ressecam ou alteram a textura suave da pele aps a aplicao. Tipos de steres emolientes incluem o octil estearato, miristato isopropil, oleil oleato, ceterail isoneanato e o PEG-7 gliceril cocoato. Dependendo das suas propriedades inerentes, os emolientes podem ser classificados como protetores, engorduradores ou adstringentes (Quadro 14.4).

Leituras Sugeridas Dei Rosso JQ 2003 Understanding skin cleansers and moisturizers: the eorrelation of formulation seienee with the art of elinieal use. Cosmet Dermatol16: 19-31 Draelos ZD 1995 Moisturizers. In: Draelos ZD (ed) Cosmeties in dermatology, 2nd edn. Churehill Livingstone, New York, pp 83-95 Draelos ZD 1995 Skin cleansers. In: Draelos ZD, ed. Cosmetics in dermatology, 2nd edn. Churehill Livingstone, NewYork, pp 207-214 Draelos ZD 2000 Therapeutie moisturizers. Dermato-

Caractersticas Estticas e Aditivos Hidratantes Especiais


Caractersticas da formulao
A maioria dos hidratantes formulada como loo (emulses leo em gua) ou cremes (emulses gua em leo). Formulaes de loo so mais finas e so compatveis com o uso facial durante o dia; componentes bsicos caractersticos incluem o leo mineral, propilenoglicol e gua. Cremes para uso noturno e formulaes reabastecedoras ou "teraputicas" so compostos de lipdios mais pesados, como o petrolatum ou derivados da lanolina, leo mineral e gua. A correlao de formulaes especficas com o "tipo de pele" significativa, pois combinaes de ingredientes especficos so feitas mais compatveis com complexos secos, normais ou oleosos, ajustando as taxas e o peso dos ingredientes oclusivos e emolientes. Por exemplo, a dimeticona e a ciclodimeticona so emolientes no-graxentos, no-comedognicos, que so usados em hidratantes faciais "sem leo" direcionados para pacientes com "pele oleosa". Compostos leos-absorventes, como o talco ou a kaolina, podem ser adicionados para absorver o excesso de sebo e reduzir o "brilho facial".

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Concluso
Como os objetivos principais do uso do hidratante so manter a integridade cutnea e a aparncia retendo o contedo de gua da pele, impedindo a TEWL e iniciando o reparo da barreira quando ocorrem insultos na pele, os componentes mais importantes da formulao so os componentes oclusivos, umectantes e emolientes. O equilbrio adequado desses componentes resulta no desenvolvimento de formulaes clinicamente efetivas e cosmeticamente apelativas.

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37:403-408

AGENTES DESPIGMENTANTES
Marta I. Rendon, Jorge I. Gaviria

Introduo
A hiperpigmentao um problema cutneo comum que particularmente prevalente em indivduos de meia-idade e idosos. Ela cosmeticamente importante e pode prejudicar a aparncia e a qualidade de vida, em particular em culturas nas quais a pele suave vista como um sinal de sade ou em culturas que

do muita importncia beleza. Leses hiperpigmentadas da pele podem ser ps-inflamatrias como as seqelas de acne, trauma, peelngs qumicos e tratamentos a laser. Causas exgenas, sobretudo exposio luz ultravioleta (UV), so um fator comum em anormalidades da pigmentao, como melasma, lentigo solar e eflides (Fig. 15.1). A exposio a certas drogas e produtos qumicos, assim como a existncia

Fig. 15.1

A aparncia tpica do melasma com placas de hiperpigmentao (B) Oito semanas aps tratamento cosmecutico

reticuladas. (A) Antes do tratamento

cosmecutico.

de certos estados de doenas, pode resultar em hiperpigmentao (Quadro 15.1). O tratamento da hiperpigmentao adquirida tem sido um desafio e com freqncia desencorajador. Vrios agentes usados causam irritao cutnea} necessitam de muitos meses de uso regular antes de os resultados se tornarem aparentes ou so apenas em parte efetivos. A adeso do paciente ao tratamento tem que ser grande. Evitar o sol e o uso religioso de um bloqueador solar com fator de proteo solar (FPS) alto obrigatrio para o sucesso do tratamento.

UADRO 15.2

Agentes despigmentantes e efeitos relatados na via de sntese da melanina


Antes da sntese de melanina Transcrio da tirosinase: Tretinona

Durante a sntese de melanina Inibio da tirosinase: Hidroquinona 4-Hidroxianisol 4-S-CAP e derivados Arbutina Aloesina cido azelico cido kjico Embilica

Cosmecuticos Despigmentantes
Vrios cosmecuticos despigmentantes esto disponveis atualmente, embora no existam evidncias clnicas publicadas que corroborem esses dados. Esses compostos clareadores da pele funcionam removendo o pigmento indesejado, agindo em um ou mais passos do processo de pigmentao (Quadro 15.2). Como a tirosinase a enzima limitante para a biossntese de melanina, muitos cosmecuticos para o clareamento da pele exercem seus efeitos nesta enZlma.

Tirostato Inibio da peroxidase: Fenis Reduo na produo e remoo de ERO: cido ascrbico cido ascrbico palmitato Aps a sntese de melanina Degradao da tirosinase: cido linolico cido-a-linolico Inibio da transferncia dos melanossomas: Inibidores da protease serina Lecitinas e neoglicoprotenas Extratos de gros/leite de soja Niacinamida Acelerao da renovao da pele: cido gliclico cido ltico cido linolico Liquiritina cido retinico
Heliz aspersa Mller

QUADRO 15.1

Hiperpigmentao adquirida
Condies e doenas cutneas Melasma Melanose de Riehl

4-5-CAP = 4-5- cistamini/feno/


Modificado de Brigant; S, Camera E, Picardo M 2003 Pigment Chemical and instrumen16: 1-11) tal approaches to treat hyperpigmentation. CeU Research

Poiquilodermia de Civatte Eritromelanose folicular


Linea fusca

Hiperpigmentao

ps-inflamatria

Hidroquinona
Por muitos anos, o composto fenlico hidroquinona tem sido o agente despigmentante mais utilizado com sucesso para o tratamento do melasma} hiperpigmentao ps-inflamatria e outras desordens da hiperpigmentao (Fig. 15.2). A hidroquinona ocorre naturalmente em muitas plantas, assim como no caf, ch, cerveja e vinho. A hidroquinona despigmenta a pele pela inibio da converso da tirosinase em melanina. Foi mostrado que ela diminui a atividade da tiro sinas e em 90%. Ela pode tambm inibir a sntese de DNA e RNA, assim como degradar melanossomos.

Causas exgenas Exposio ultravioleta (p. ex., melasma, lentigos solares e eflides) Agentes fotossensibilizantes (p. ex., dermatite berloque devido a leo de bergamota, furocumarinas) Drogas (p. ex., estrgenos, tetraciclinas, amiodarona, fenitona, fenotiazinas, sulfonamidas) Cosmticos Outras causas Gravidez Doena heptica Doena de Addison Hemocromatose Tumores pituitrios

Fig. 15.2

(A) Aparncia do melasma facial antes do tratamento. (B) Melhora da hiperpigmentao aps terapia com hidroquinona (oito semanas aps tratamento)

Nos Estados Unidos, a hidroquinona est disponvel como medicamento sem prescrio, em concentraes a partir de 2%. A maioria das prescries com formulaes que contenham hidroquinona usa concentraes de 3%-4%, mas concentraes to altas quanto 10% podem estar disponveis em farmcias de manipulao. Alm disso, vrios novos agentes de manipulao esto disponveis agora nos Estados Unidos. Uma prescrio da droga contendo hidroquinona 4%, tretinona e esteride fluorado de baixa potncia, acetonido de fluocinolona, efetiva e segura no tratamento do melasma. Outros produtos de manipulao contm cido gliclico, vitamina C e/ou retinol para funcionar como estimuladores da penetrao do ativo hidroquinona. A hidroquinona em geral considerada segura. Efeitos colaterais comuns so irritao da pele ou dermatite de contato, que pode ser tratada com esterides tpicos. Um efeito colateral raro, porm gra-

ve, da hidroquinona o desenvolvimento de ocronose exgena, uma hiperpigmentao fuliginosa na rea de tratamento, que pode ser difcil de reverter. A ocronose exgena parece ser prevalente em indivduos de pele mais escura quando a hidroquinona usada em altas concentraes ou por perodos prolongados mesmo em baixas concentraes. Por esta razo a hidroquinona tem sua utilizao restringida em vrios pases africanos. Em funo das suas propriedades mutagnicas em potencial, a hidroquinona foi tambm banida como um agente de venda sem prescrio na Unio Europia e Japo. Como resultado das restries, agentes despigmentantes alternativos esto sendo usados cada vez mais como monoterapia ou em combinao com a hidroquinona ou outros agentes clareadores da pele. A alternncia do uso da hidroquinona com um desses agentes alternativos em ciclos de quatro meses ajudar a prevenir efeitos colaterais, como irritao, assim como diminuir o risco de ocronose exgena.

Cosmecuticos

naturais

RUADR015.4 Componentes ativos encontrados em produtos c1areadores em combinao com cido kjico
Arbutina Extrato de asefitida Extrato de cranberry GABA cido gliclico Hidroxicidos Derivados do laurel berry Extratos de licorice Hidratantes Extrato da amoreira Vitamina C

para despigmentao
Um interesse crescente no uso de agentes naturais, assim como na necessidade de encontrar uma alternativa hidroquinona, levou pesquisa de uma variedade de cosmecuticos para tratamentos despigmentantes, derivados de ingredientes naturais (Quadro 15.3).

cido kjico
cido kjico um inibidor da tirosinase derivado de vrias espcies fngicas, como o Aspergillm e o Penicillium. Ele usado no processamento alimentar para prevenir o escurecimento e para promover o avermelhamento de morangos imaturos. Ele usado na sia topicamente como um agente clareador da pele, e tambm na dieta. Ele usado em concentraes entre 1% e 4% e muitas vezes mais efetivo em combinaes com outros ingredientes (Quadro 15.4). Foi relatado que o cido kjico tem um alto potencial sensibilizante e pode causar dermatite de contato. No entanto, ele til em pacientes que no toleram a hidroquinona e estudos mostraram que ele pode ser combinado com um corticosteride tpico para reduzir a irritao. Produtos clareadores da pele que contm cido kjico so usados duas vezes ao dia por um ou dois me~ ses, ou at que o efeito desejado seja atingido.

glabridina a 10%-40%. A glabridina oferece uma inibio de 50% da atividade da tirosinase sem citotoxicidade contnua e mostrou ser 16 vezes mais eficaz do que a hidroquinona. A combinao de extrato de licorice com outros componentes gera boas respostas clareadoras (Quadro 15.5). Novas formulaes contendo extrato de licorice esto em desenvolvimento para o tratamento do melasma drmico.

Uva-ursina e arbutina
A uva-ursina (Arctostaphylos uva ursi), "a uva do urso", foi denominada devido noo de que os ursos comem as frutas, mesmo sabendo que elas tm um sabor desagradvel. Os principais constituintes da uva-ursina so um glicosdio cristalizvel conhecido como arbutina (hidroquinona-beta-D-glicopiranosdio) e metil arbutina, ambos com propriedades clareadoras da pele. O efeito clareador da pele ocorre pela inibio da ativi-

Extrato de licorice - glabridina


extrato de licorice obtido da raiz da Glycyrrhiza glabra linneva. Seu principal componente ativo a
QUADRO 15.3 Agentes despigmentantes
Aloesina Arbutina cido azelico cido gliclico cido kjico Extrato de licorice Melatonina Niacinamida Paper mulberry Retinol Extratos de soja VitaminaC

naturais

RUADR015.5 Componentes ativos encontrados em produtos c1areadores em combinao com extrato de licorice
11

Arbutna cido hialurnico Agentes hidratantes cido kjico Complexo hidratante Extrato de amoreira Peptdios da tirosina Fosfato de vitamina C Vitamina E

da de da tirosinase melanossmica, mais do que pela supresso da sntese de tirosinase. Enquanto a concentrao efetiva para a arbutina no clareamento da pele no est determinada, notou-se que a sua eficcia menor do que aquela do cido kjico. Vrios produtos que contm arbutina em concentraes de 1 %, isoladamente ou em combinao com outros agentes despigmentantes, esto disponveis.

to em vrios passos oxidativos da sntese de melanina, atravs da interao com os ons de cobre no local ativo da tirosinase e reduo da dopaquinona. Um derivado estvel, o magnsio L-ascrbico cido-2-fosfato (MAF), mostrou acelerar a despigmentao.

Melatonina
A melatonina um hormnio que secretado pela glndula pineal em resposta luz solar. Alm dos seus efeitos no ciclo circadiano em mamferos, ela mostrou inibir in vitro a melanogse dependente de dose. Ela afeta a atividade da tirosinase, sugerindo que esse efeito ocorra mais proximalmente na via da melanognese. Foi mostrado que ela inibe os processos dependentes de AMP cclico nas clulas pigmentadas. A concentrao necessria para o clareamento efetivo da pele pelo cosmecutico ainda no foi estabelecida. Ela mostrou ter atividade antiinflamatria numa dosagem de 0,6 mg/cm2.

Paper mulberry
extrato de paper mulberry (papel de amoreira) um inibidor da tirosinase, que isolado das razes de uma rvore ornamental, Broussonetia papyrifera. Em um estudo coreano, a inibio da atividade da tirosinase pelo paper mulberry foi comparada quela da hidroquinona e cido kjico. A concentrao inibitria de 50% do extrato de paper mulberry foi relatada como sendo 0,396% versus 5,5% para hidroquinona e 10% para o cido kjico. Um teste de contato usando extrato de paper mulberry a 1 % no mostrou irritao cutnea significativa em 24 e 48 horas. Embora o paper mulberry tenha mostrado efeitos na inibio da tirosinase, no existem estudos atualmente avaliando seu uso como cosmecutico nas desordens pigmentares.

cido gliclico
O cido gliclico, um cido alfa-gliclico derivado da cana-de-acar, um cosmecutico importante (discutido em detalhes no Captulo 16), que tem efeito clareador da pele. Em concentraes baixas, o cido gliclico tem um efeito epidrmico anticoeso, que resulta em uma descamao mais rpida dos queratincitos pigmentados. Como os retinides, o cido gliclico encurta o ciclo celular de forma que'o pigmento perdido mais rapidamente. Em concentraes mais altas, o cido gliclico causa epidermlise. Vrios estudos mostraram que a remoo das camadas superficiais da epiderme com peelings de cido gliclico em concentraes de 30%-70%, pode aumentar a penetrao de outros despigmentantes cutneos tpicos, como a hidroquinona. Foi sugerido que, quando o cido gliclico usado no tratamento da hiperpigmentao ps-inflamatria ou melasma, ele deve ser iniciado em baixas concentraes para evitar a irritao da pele ou a induo de hiperpigmentao ps-inflamatria, especialmente em indivduos de fototipos mais altos. O uso da hidroquinona antes e depois do peeling pode atenuar o risco dessas alteraes pigmentares. Alm disso, a adio de cido gliclico a formulaes de hidroquinona parece aumentar a sua eficcia, devido ao aumento na penetrao.

Soja
A soja se tornou recentemente um cosmecutico popular nos hidratantes faciais para descolorao uniforme da pele. Gros de soja naturais contm as pequenas protenas inibitrias Bowman-Birk (IBB) e gros de soja inibi dores de tripsina (SIT). O mecanismo de ao da soja diferente daquele da hidroquinona, cido kjico ou glabridina. Interferncia com a via PAR-2 pelo SIT mostrou reduzir a pigmentao pela reduo dos fagcitos de melanossomos dos queratincitos, reduzindo assim a transferncia de melanina. importante lembrar que este efeito cosmecutico est presente apenas no leite de soja fresco e no no leite de soja pasteurizado, uma vez que o SIT rapidamente degradado.

Vitamina C
Os produtos da vitamina C tpica podem ser derivados de muitas fontes naturais, como frutas e vegetais, discutidos no Captulo 8, dedicado somente vitamina C. A vitamina C interfere na produo de pigmen-

Aloesina
A aloesina um derivado hidroxicromona natural iso-

lado do alo e vera, que inibe a tirosinase em concentraes no-citotxicas, provavelmente agindo como um inibidor competitivo na oxidao da DOPA e como um no-competitivo na tirosina. In vivo, a combinao de aloesina e arbutina inibe sinergisticamente a melanognese induzida pelo ultravioleta.

Phyllanthus emblica, nativa da sia sudeste tropical. Este composto, um quelante do ferro e do cobre, reduz a pigmentao cutnea induzida por ultravioleta em uma concentrao de 1% e tem um efeito presumvel na inibio e expresso da tirosinase. cidos graxos no-saturados, como os cidos olico e linolico, suprimem a pigmentao in vitro. O cido linolico in vivo mostra um efeito clareador da pele na pigmentao induzida por UVB sem efeitos tpxicos para os melancitos. Um extrato do caracol Chilean da espcie Helix aspersa Mller foi usado com sucesso no tratamento do melasma e hiperpigmentap. O tirostato, um extrato de uma planta nativa dalregio do norte setentrional Prairie do Canad, age inibindo a sntese de melanina. Esses so apenas alguns dos muitos botnicos e agentes derivados naturais na literatura, que so buscados pela sua habilidade de clarear a pele. Eles esto resumidamente apresentados para dar ao leitor uma idia da enorme variedade de ativos cosmecuticos disponveis.

Niacinamida
A niacinamida a forma amida da vitamina B3. Ela afeta a pigmentao por inibir a transferncia de melanossomos dos melancitos para os queratincitos epidrmicos. Estudos mostraram a efetividade da niacinamida a 3,5% combinada com o retini! palmitato na melhora da hiperpigmentao.

cido azelico
cido azelico um cido dicarboxlico que ocorre naturalmente, derivado do Pityrosporum ovale. Seus efeitos clareadores parecem ser seletivos e mais aparentes em melancitos altamente efetivos, com efeitos mnimos na pele normalmente pigmentada. O cido azelico na concentrao de 20% mostrou ser um tratamento mais efetivo do que a hidroquinona a 2%, e produz um clareamento importante das leses pigmentadas e uma reduo no tamanho das leses. O cido azelico em concentraes de 15% a 20% aplicado duas vezes ao dia por 3-12 meses produziu resoluo clnica e histolgica no lentigo maligno facial. Ele tambm foi usado com sucesso no tratamento da roscea, ceratose solar e hiperpigmentao associada a queimaduras e herpes labial. O cido azelico geralmente bem tolerado e pode ser usado por perodos prolongados. Seu efeito colateral mais freqente inclui o eritema transitrio e a irritao cutnea caracterizada por descamao, prurido e queimao, que geralmente resolvem aps 2-4 semanas de aplicao.

Retinides e terapia de combinao com retinides


Retinides que ocorrem naturalmente e o f(~tinol so derivados da vitamina A. O retinol e os retinides tm sido usados para tratar desordens pigmentares, incluindo o melasma e a hiperpigmentao ps-inflamatria que uma freqente seqela da aene. Enquanto o mecanismo real de ao do retinide como um agente despigmentante no est claro, foi mostrado em estudos 'em animais que ele inibe a induo da tirosinase. Em um artigo inicial de Kligman e Willis em 1975, foi sugerido que a tretinona pode exercer sua ao despigmentante por meios de disperso dos grnulos de pigmento nos queratincitos com uma perda da cobertura supranuclear na car,nada basal. Os retinides podem tambm interferir com a transferncia de pigmento para os queratincitos. Adicionalmente, os retinides aceleram a renovao epidrmica fazendo com que os queratincitos se desprendam mais rapidamente, levando tambm perda do pigmento. A tretinona includa numa formulao de combinao tripla atualmente aprovad;J. para o tratamento do melasma, assim como em vrias prescries para a acne e produtos antienvelhecimento, em concentraes de 0,04-0,1 %, O retinol vendido em formulaes vendidas sem prescrio e menos efetivo para o tratamento da despigmentao e menos irritante do que a tretinona. O retinol a 0,15% um ingrediente com hidroquinona a 4% e filtro solar ultra-

Outros produtos c1areadores da pele


Para outros compostos, os dados de pesquisas in vitro so promissores, no entanto, no esto disponveis estudos in vivo suficientes para julgar sua eficcia clnica. A emblica, um composto isolado do fruto

Fig. 15.3 A populao crescente de mulheres nos Estados Unidos com pele mais escura faz do tratamento da hiperpigmentao um questo importante. (A) Antes do tratamento cosmecutico. (B) Oito semanas aps tratamento cosmecutico

violeta A (UVA) e UVB em um creme que usado para tratar desordens da pigmentao. Outros produtos incluem filtros UVA e UVB nas suas formulaes.

Resumo
Na medida em que a populao envelhece, a pigmentao devida ao fotoenvelhecimento se torna mais comum. Hiperpigmentao por outras causas, como melasma e condies ps-inflamatrias, tambm so de grande preocupao, pois os pacientes percebem que a descolorao levemente acastanhada pode ser melhorada com o tratamento dermatolgico (Fig. 15.3). Enquanto existem numerosos agentes cosmecuticos clareadores da pele, ensaios clnicos controlados mais extensos so necessrios para avaliar sua segurana e eficcia.

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ESFOLIANTES: AHAs E BHAs


Cherie M. Oitre

Introduo
A esfoliao definida do latim exfolato, significando cair em escamas ou camadas. Como muitas condies dermatolgicas so devidas ou associadas a uma inabilidade de esfoliar por causa de uma coeso excessiva dos cornecitos, parece que a esfoliao qumica de alguns elementos epidrmicos traria algum benefcio teraputico. Alm disso, descobriu-se que perda e troca celular acelerada, que a base da quimioesfoliao, tm um impacto benfico na aparncia da pele. Esses benefcios cosmticos atribudos esfohao da pele so conhecidos h muito tempo, desde a poca do Egito antigo, da sua observao de que simplesmente banhar-se em leite coalhado, que agora sabemos que contm o ingrediente bioativo cido ltico, torna a pele mais macia e suave, melhorando assim o brilho e a aparncia da pele. Os dermatologistas se interessam em esfoliantes qumicos desde 1882 quando Unna, um dermatologista alemo, descreveu pela primeira vez as propriedades do cido saliclico, de resorcinol, do fenol e do cido tricloroactico como agentes de peeling qumico. Nos dias atuais, temos muitos meios de induzir a esfoliao da pele. Esses agentes so qumicos, mecnicos e trmicos, de lasers ou baseados em fontes de luz. Esta seo vai se concentrar naq~eles agentes qumicos conhecidos como AHAs (alfa-hidroxicidos), BHAs (beta-hidroxicidos) e PHAs (poli-hidroxicidos), que tiveram um aumento na sua popularidade tanto para benefcios teraputicos quanto para benefcios cosmticos que promovem na pele. Por muito tempo acreditou-se que seus benefcios deviam-se apenas esfoliao. Atualmente, a FDA clas-

sifica os AHAs como um cosmecutico para estas e outras reaes superficiais da pele. Dependendo da sua formulao, veculo, tipo de cido, pH, concentrao e rea do corpo tratada, esses cidos podem promover uma grande extenso de benefcios para a pele. Ainda existe controvrsia sobre esses agentes, assim como com outros, e este captulo discutir isso, juntamente com os riscos e benefcios do processo de esfoliao para a pele.

Alfa-hidroxicidos Definio

(AHAs)

Os AHAs so um grupo de cidos carboxlicos orgnicos que se tornaram populares desde que foram descobertos como substncias naturais. O nome derivado da sua qumica, um grupo hidroxil preso ao carbono alfa adjacente ao meio cido. De fato, muitos AHAs so encontrados naturalmente no corpo, mas quando usados em produtos para pele ou procedimentos, esses agentes so derivados sinteticamente. Apesar disso, os AHAs sintticos funcionam como aqueles derivados de fontes orgnicas. A molcula mais simples dos AHAs, e tambm o prottipo deles, o cido gliclico (derivado da cana de acar), como o menor peso molecular e um pKa de 3,83. Ele hidrossolvel e tem sido usado na sua forma neutralizada particular para produtos de cuidados tpicos para uso em casa e numa forma cida livre em produtos para peelings. O cido ltico (derivado do leite coalhado) com um peso molecular de 91

parece funcionar melhor na sua forma L. Ele foi encontrado em produtos de cuidados tpicos para uso em casa e na soluo de peelng de J essner. O cido tartrico (derivado de uvas) o antioxidante e usado em alguns produtos de cuidados tpicos para uso em casa. O cido ctrico (derivado das frutas ctricas) um AHA de grande carga mas com benefcios cutneos similares.

Efeitos histolgicos
Sabemos h bastante tempo que concentraes mais baixas de AHAs, quando aplicadas topicamente, reduzem a espessura do estrato crneo hipercerattico reduzindo a coeso dos cornecitos nos nveis mais baixos do estrato crneo. Quando aplicado em concentraes mais altas e em baixos valores de pH, esses mesmos AHAs podem causar epidermlise, pois foi descoberto que eles agem nos locais de ligao dos desmossomas da camada basal. Esse efeito pode ento produzir nveis variados de esfoliao da pele, e por isso os AHAs so teis no tratamento de vrias condies dermatolgicas e cosmticas como pele seca, dermatite seborrica, calosidades, acne (Fig. 16.1), cicatrizes (Fig. 16.2), ceratoses aetnicas e seborricas e verrugas, assim como na pele fotolesionada.

Mecanismo

de ao

O mecanismo de ao dos AHAs no foi completamente determinado. Postula-se que os AHAs ajam

como um agente quelante e por isso diminua as concentraes locais do on clcio de molculas de adeso celular dependentes de ctions. A perda de clcio das caderinas dos desmossomas, das ligaes de aderncia e das ligaes fortes (tgh junctions) causa uma diminuio na aderncia dos desmossomas. Isso faz com que as enzimas quimiotrpticas do estrato crneo endgeno protegidas nas caderinas se tornem vulnerveis protelise. Quando o clcio diminui, as adeses celulares so rompidas e ocorre a esfoliao (Fig. 16.3). Outro mecanismo proposto para a esfoliao induzida por AHAs um aumento na apoptose. Em um estudo, mostrou-se que o cido ltico causa um aumento dependente da concentrao nas clulas apoptticas. Neste mesmo estudo, o fator de crescimento endotelial vascular (VEG F) aumentou em pelo menos 2,5 vezes com relao ao veculo-controle, com uma concentrao de 1,5% ou 3% de cido ltico (AL). A secreo de angiogenina foi diminuda pela AL de uma maneira dependente da concentrao. Concluiu-se que os AHAs modulam a secreo de citocinas pelos queratincitos e que essa regulao pode ser responsvel em parte pelos seus efeitos nas desordens cutneas, assim como no fotoenvelhecimento. Outro estudo realizado em 2003 confirma que o cido gliclico (AG) acelera diretamente a sntese de colgeno pelos fibroblastos e modula a degradao da matriz e sntese de colgeno atravs das citocinas liberadas pelos queratincitos (Fig. 16.4). O mediador primrio para esta degradao da matriz inter1eucina Ia (IL-1a). No nosso estudo dos AHAs (AG, AL e AC) em concentraes de 25%, foi demonstrado um aumento

FI . 16.1 O tratamento da acne pode


ser melhorado pelo uso de peelngs de cido gliclico. (A) Antes. (B) Depois

Fig. 16.2 A aparncia da pele com cicatrizes de acne pode ser amenizada com peelings repetidos de alfa hidroxicidos. (A) Antes. (B) Depois

Fig. 16.3 O clareamento da pele seguindo a aplicao de umpeeling de alfa hidroxicido indica rompimento da adeso celular e incio da esfoliao. (A) Antes. (B) Depois

na ativao dos dendrcitos drmicos e dos mastcitos. Foi sugerido que os AHAs podem fazer uma regulao positiva dos marcadores epidrmicos e drmicos estimulando o fator de crescimento de transformao beta (TG F-~)! que por sua vez leva ativao dos dendrcitos drmicos e liberao dos mastcitos.

Papel na hidratao
Diferente do cido saliclico, os AHAs tm a habilidade de causar no apenas esfoliao mas tambm hi-

dratao. Essa natureza dupla dos AHAs foi notada mas no completamente compreendida. Sugeriu-se que os AHAs induziam um aumento no contedo de mucopolissacardios, em particular dos glicosaminoglicanos (GAGs) da derme, na pele, o que pode ser responsvel pelo aumento na hidratao. Um estudo demonstrou que o tratamento com AG a 20% no antebrao, comparado com o veculo, levou a um aumento no contedo de cido hialurnico na epiderme e na derme e a um aumento na expresso gentica do RNAm do colgeno apenas nos locais tratados comAHA.

Fig. 16.4 Peelings de alfa hidroxicido podem ser usados no trax para melhorar a acne e a textura da pele. (A) Antes. (B) Depois

Existem relativamente poucos dados sobre os efeitos do AHA nos lipdios do estrato crneo. Em dados no publicados, Motta e Berardesca indicaram que ocorre um aumento na produo de ceramidas com o uso dos AHAs. Isto traria uma explicao para a hidratao e fortificao da barreira que esses produtos promovem (Fig. 16.5).

Papel na funo da barreira cutnea


A principal questo com o uso a longo prazo dos AHAs a possibilidade de rompimento da funo de barreira cutnea. Alguns estudos indicaram isso. Em 1997, Berardesca et aI aplicaram a seis locais de testes os seguintes: trs AHAs diferentes (cido gliclico

Fig. 16.5 Melhora na textura da pele decorrente de um peeling de alfa-hidroxicido. (A) Antes. (B) Depois

[GA] pH 4,4, cido ltico [AL] pH 4,4, cido tartrico [TA] pH 3,4) um PHA (gluconolactona [GLU] pH 4,3) todos em uma concentrao de 8%, um veculo (VE) e uma pele-controle no-tratada (NTT) durante quatro semanas. Cada um desses locais foi 'submetido a um desafio com o lauril sulfato de sdio (LSS) a 5% sob ocluso por seis horas. A funo de barreira e a irritao da pele foram avaliadas imediatamente aps a remoo dos adesivos de LSS e 24 e 48 horas depois. No existem diferenas significativas na perda de gua transepidrmica (TEWL) aps o AHA e o PHA aps a quarta semana. O local tratado com o veculo na verdade mostrou um aumento na perda de gua comparado com o controle no-tratado. Acredita-se que isto devido ao fato de o veculo ser levemente alcalino com pH de 8,2. Aps o desafio de LSS, desafios com GLU e AT resultaram em uma perda de gua significativamente menor comparada com o veculo-controle no-tratado e AG com 24 e 48 horas. Eles concluram que todos os AHAs/PHAs podem melhorar a reatividade da barreira e aumentar a resistncia da irritao cutnea induzida pelo surfactante. Esse efeito foi mais pronunciado, no entanto, nos locais tratados com a gluconolactona e o cido tartrico. Foi sugerido que esse efeito nico da G LU e do AT devido a suas propriedades antioxidantes. Nesse estudo, os autores tentaram explicar a observao de que os AHAs e os PHAs promovem um efeito iluminador ou de ruborizao da aparncia da pele. Foi postulado que este efeito se deve ao estrato crneo mais fino e compacto aps o tratamento com AHAIPHA, refletindo melhor a luz. Surpreendentemente, descobriu-se que este efeito estava presente mesmo aps o desafio com LSS, um indutor conhecido de pele fosca, seca e descamativa. Foi concludo a partir do estudo que os AHAs/PHAs promovem um efeito iluminador mensurvel aproximadamente na quarta semana e, o mais importante, eles protegem a pele do desafio agressivo dos surfactantes. Em 2001, Kim et aI aplicaram AG a 5% e AL a 5% em camundongos sem plos diariamente por um perodo de duas semanas. No foram encontradas diferenas significativas na TEWL e na capacitncia da pele quando compararam a pele do camundongo tratada com AHAs com o veculo isolado. Foi visto na microscopia ptica que a pele tratada com AHA mostrou um aumento no nmero e na secreo dos corpos lamelares e uma diminuio nas camadas do estrato crneo comparada com a epiderme tratada com o veculo isolado. Eles concluram que os AHAs em baixas concentraes podem melhorar a funo de barreira da pele em camundongos induzindo um aumento na descamao e no nmero e secreo dos corpos lamelares, sem aumentar a TEWL. Isso pode

ser uma funo nica dos AHAs, novamente mostrando sua capacidade esfoliante e hidratante. Em 2004, Song et aI acharam que a funo de barreira da pele lesada aps um peeling de GA e tambm aps microdermoabraso com xido de alumnio, mas se recupera dentro de um ou quatro dias depois do tratamento. Desta forma, esses autores perceberam que a repetio do peeling com intervalo de duas semanas daria tempo suficiente para a pele se recuperar.

Efeitos nos tumores cutneos induzidos por UVB

O AG pode exercer efeitos inibitrios no desenvolvimento de tumores cutneos induzidos por UVB bloqueando a apoptose induzida por UVB, atravs da inibio da expresso do c-fos e ativao do AP-l. Esse efeito tambm pode ser devido inibio das vias de resposta p53-p21. O AG foi aplicado duas vezes por dia aps a irradiao UV aplicada cinco vezes por semana em camundongos sem plos. A ativao dos fatores de transcrio AP-l e o fator nuclear kapa B (FN-KB) foi significativamente menor na pele tratada com AG e UV; comparada com a ativao na pele irradiada com UV isoladamente. Tambm houve diminuio da expresso das protenas reguladoras do ciclo celular induzidas por UV; do antgeno nuclear celular proliferativo, (Ag) (PCNA), da ciclina DI, da ciclina E e das subunidades associadas dependentes de ciclina quinases 2 (cdk2) e cdk4. A expresso dos mediadores sinalizadores p38 quinase, jun kinase Nterminal Unk) e quinase protica ativada por mitgenos (MEK) foi menor na pele tratada com AG, comparada com a expresso na pele tratada com UV isoladamente. Desta forma, o AG reduziu o desenvolvimento de tumores. Este efeito protetor de AG foi quantificado como uma reduo de 20% na incidncia de tumores cutneos, reduo de 55% na muItiplicidade de tumores (nmero de tumores/rato) e uma diminuio de 47% no nmero de tumores grandes (> 2 mm). O AG foi testado para toxicidade materna e no desenvolvimento de ratas grvidas e nos seus filhotes, administrando GA em gua do stimo ao vigsimo primeiro dia de gestao. No foram observados efeitos nos nveis (NOEN) nas doses de 150 mg/kg na toxicidade materna ou no desenvolvimento. No entanto, foram relatados nveis nas doses que foram quatro vezes maiores do que esta.

Fotossensibi Iidade
Em 2003} 29 caucasianos foram tratados nos dorsos diariamente com AG a 10% (pH 3}5) e comparados ao placebo em um estudo duplo-cego randomizado durante quatro semanas} e ento submetidos ao tratamento com luz UV em 1}5 DEM. O AG causou uma sensibilidade aumentada luz Uv, como medido pela induo de queimadura solar e DEMs diminudas. Este efeito ocorreu aps uma semana sem o tratamento com AG. A concluso dos autores foi que a aplicao em curto prazo (um ms) causava fotossensibilidade. Em outros dados no-publicados, os AHAs podem aumentar a necessidade de filtros solares para um nvel equivalente ao uso de surfactantes} isto } lavando a pele com sabonete e gua} a saber com FPS 2, para adequadamente proteger da fotossensibilidade. No existem dados publicados sobre o uso a longo prazo do Ag e fotos sensibilidade. Contudo, desde 2000 a LFDA vem desenvolvendo um estudo de fotocarcinogenicidade e AHA e est trabalhando com o Programa de Toxicologia Nacional para continuar o estudo de segurana do AHA.

ta que os AHAs podem na verdade atuar clinicamente aumentando a penetrao de outros agentes clareadores, como a hidroquinona ou retinides e/ou induzir diretamente a renovao da pele, o que melhora a aparncia da hiperpigmentao devida hiperqueratinizao (Fig. 16.6).

Efeitos cosmecuticos
Em 1996, o AG tpico a 8% e cremes de AL foram comparados em um ensaio clnico duplo-cego, controlado por veculo} randomizado, sobre os efeitos na pele fotolesionada de 74 mulheres com idades entre 40 e 70 anos, durante 22 semanas. O estudo mostrou que os cremes de AHA foram bem tolerados e foram modestamente benficos em melhorar os sinais clnicos do fotoenvelhecimento. Aps 10 semanas de tratamento, tanto o AG quanto o AL reduziram significativamente a hiperpigmentao com manchas dos antebraos} comparado com o veculo. Esse efeito foi maximizado em 14 semanas de tratamento. Ao final deste estudo, apenas o AL mostrou uma vantagem significativa continuada sobre o veculo. O AHA induziu redues significativas no amare1amento da pele como observado em 10 semanas, maximizado em 14 semanas e mantido atravs de 22 semanas de estudo sobre o veculo. Houve uma diminuio maior do que 16% da aspereza ttil com os AHAs, quando comparado com o veculo isoladamente. Apenas os indivduos usando AHAs notaram melhora do incio no nmero de rugas finas, firmeza, manchas senis ou homogeneidade da cor. No nosso estudo no mesmo ano} foi mostrado que todos os AHAs (AG, AL e AC) produziram uma melhora nos marcadores do fotoenvelhecimento. Histologicamente, foi mostrado que os AHAs, numa concentrao de 25%, poderiam causar um espessamento da epiderme e da derme papilar, gerando um padro de rugas mais ondulado} um aumento nos mucopolis-

Efeitos na pigmentao
Curiosamente, no mesmo ano um estudo in vitro mostrou que o AG e o AL em doses de 300 a 500 Ilg/ml suprimiram a formao de melanina inibindo diretamente a atividade da tirosinase. Ajustando-se o pH para 5}6 a atividade da tirosinase no foi afetada e sups-se ento que este efeito era independente da natureza cida desses cidos. Os autores postularam que o AG e/ou o AL poderiam melhorar leses pigmentadas acelerando a renovao epidrmica e inibindo diretamente a formao de me1anina nos melancitos. Houve estudos clnicos conflitantes mostrando no haver benefcios em pacientes com condies de hiperpigmentao da pele. Este autor acredi-

Fig. 16.6 Os alfa-hidroxicidos podem ser utilizados para melhorar a textura e cor da pele de pessoas profundamente (B) Depois pigmentadas. (A) Antes.

sacardios cidos, uma melhora na qualidade das fibras elsticas e um aumento na densidade do colgeno.

Combinao com outros agentes antienvelhecimento


Outro estudo descreveu o uso do AG a 15% contra

estradiol a 0,1% contra a combinao de AG/estradiol nas mulheres ps-menopausa. Sessenta e cinco pacientes foram tratadas com um agente isolado ou em combinao com um lado da face, com o veculo no lado oposto, por seis meses. Este estudo mostrou que a espessura da epiderme aumentou em 23% com o estradiol, 27% com o cido gliclico e 38% com a combinao. K.ligman et aI pesquisaram a compatibilidade dos AHAs com os retinides. Eles relataram que em 20 adolescentes com acne vulgar moderada o uso de AHAs com tretinona a 0,025% ou a 0,05% foi tolerado e houve apenas reaes adversas subjetivas leves, que ocorreram tanto nos locais tratados com o placebo quanto naqueles tratados com AHA. No grupo fotoenvelhecido, 20 mulheres com idades entre 39 e 60 anos foram tratadas com tretinona a 0,05% pelos primeiros dois meses, que depois foi ento aumentada para 0,1% pelos quatro meses restantes. O AG a 8% foi aplicado em toda a face. As manifestaes de ardncia, secura e coceira, e efeito leve de peeling e eritema foram percebidas nas primeiras seis semanas e ento diminuram. No houve mais queixas do que as em geral encontradas com a tretinona isoladamente. Ao final do estudo, 50% das pacientes tinham um apagamento moderado das rugas. Dois teros das pacientes sentiram que a sua pele tinha menos escamao seca e que a superfcie da pele estava definitivamente mais macia. Percebeu-se que a combinao de AHA e retinides no causou mais dificuldades do que o uso da tretinona isoladamente. Postulou-se que existe um efeito sinrgico com esses dois agentes.

anlogo, feno!. Em AHAs, cido trpico semelhante a BHAs, PHAs, os grupos hidroxil e carboxil esto ligados a uma cadeia de carbonos alifticos ou alicclicos, o grupo hidroxil neutro nas suas propriedades qumicas. O cido saliclico usado em formulaes de cosmticos como um desnaturante, agente condicionador dos cabelos e da pele, e est disponvel em uma grande variedade de produtos cosmticos em concentraes que vo desde 0,0008% a 3%. O AS lipossolvel e esta propriedade o toma til em pacientes com pele oleosa.

Mecanismo de ao
Tambm foi contestado que o mecanismo de ao do cido saliclico em concentraes de 2% a 12% fosse simplesmente devido queratlise do estrato crneo, sem efeito em componentes cutneos mais profundos. Isso mostra o contraste entre os AHAs, que achava-se que modulavam a queratinizao nos nveis mais baixos do estrato crneo, adjacente ao estrato granuloso (ver anteriormente). No entanto, existem alguns dados que sugerem que o AS funciona nos espaos intercelulares entre os cornecitos e o estrato crneo. Um estudo recente indicou que o AS age na transcrio para fazer uma hipo-regulao da produo de fibrinognio, fibronectina e alfa hemolisina virulncia, fatores necessrios para a replicao bacteriana nos tecidos do hospedeiro. Como o AS afeta a produo bacteriana na acne no foi aqui relatado.

Toxicidade
Os salicilatos so absorvidos percutaneamente e cerca de 10% dos salicilatos aplicados podem permanecer na pele. Isso criou uma controvrsia sobre o risco de salicilismo devido a aplicaes de AS sobre uma grande superfcie ou pele comprometida por um longo perodo de tempo. Mostrou-se que o salicilismo ocorre com pomadas de metil salicilato e altas concentraes de AS em reas extensas de pele cerattica, mas no existem casos resultando de produtos para acne. Desta forma, melhor ser cuidadoso quando usar AS na infncia, gravidez, lactao e tratamentos com drogas concomitantes, pois ainda no existem estudos de drogas relevantes. Apesar disso, uma avaliao da exposio de um produto salicilato cosmtico significativo em um esquema dirio, estimou-se que a exposio seria apenas de 20% dos nveis vistos

cido Saliclico
O cido saliclico um cido aromtico fenlico, cido 2-hidrxi-benzico ou cido o-hidrxi-benzico. Ele foi popularizado como um beta-hidroxicido, mas sua descrio tem sido refutada quimicamente, pois os grupos hidroxil e carboxil esto diretamente ligados a um anel de benzeno aromtico. Esses grupos podem apresentar uma propriedade cida como seu

com a ingesto de uma aspirina "infantil" (81 mg) em dose diria. Pouca toxicidade aguda (LDso em ratos > 2 g/kg) atravs de uma exposio drmica vista para o AS. Exposies drmicas subcrnicas ao metil salicilato no diludo foram associadas a leses renais. Metil salicilato usado como um agente desnaturante e aromatizante (0,0001 % a 0,6%). Camundongos SKH/hrl sem plos foram irradiados com luz ultravioleta B (UVB) por 14 semanas e submetidos com ou sem tratamento a cada duas semanas a cido saliclico a 30% em PEG (polietileno glicol) por um total de 18 semanas. Neste estudo foi interessante notar que o nmero total de tumores cutneos foi reduzido de forma significativa no grupo tratado contra o grupo-controle de ratos, e o desenvolvimento de tumores cutneos foi tambm mais lento nos tratados com relao ao grupo-controle. Fraes de linfcitos T e B e clulas natural killer dos baos de ambos os grupos de camundongos eram comparveis, e a produo de interferon gama no diferiu. Foi sugerido pelos autores que o peeling qumico com cido saliclico em PEG pode ajudar a prevenir assim como reduzir o nmero de tumores cutneos induzidos pelo UVB.

Combinaes com outros agentes


relatado que o cido saliclico melhora a penetrao percutnea de alguns agentes (p. ex., vitamina A), mas no de outros (p. ex., hidrocortisona). Seu uso como agente antienvelhecimento tambm tem sido discutido. H relatos sobre a melhor tolerncia em peles tipo roscea quando comparados com o AG. Claramente, ele til devido ao seu efeito em tipos oleosos de pele com acne vulgar.

Concluso
Grandes estudos de coorte precisam ser realizados para avaliar completamente a eficcia assim como os mecanismos de ao dos PHAs, da mesma maneira que os AHAs e os BHAs (AS). A segurana e toxicidade desses agentes so consideradas bem controladas quando formulados num veculo no-irritante, e quando combinados com filtros solares. O autor acredita que esses agentes realmente aumentam a eficcia de outros agentes combinados, e que com mais estudos isto ser entendido mais claramente.

Segurana
Devido ao possvel uso desses ingredientes, assim como dos AHAs, como agentes esfoliantes, existe uma preocupao sobre o uso repetido poder efetivamente aumentar a exposio da derme e epiderme radiao UV Foi concludo pelo Cosmetic Ingredient Review Expert Panel que devido ao risco de aumento do dano por radiao UV com o uso de qualquer esfoliante, incluindo o cido saliclico e salicilatos, era necessrio que a indstria de cosmticos tomasse providncias no sentido de formular ingredientes que fossem no-irritantes com esses agentes esfoliantes, de modo a no aumentar a sensibilidade luz solar, ou incluir diretrizes para o uso dirio de proteo solar. Os dados disponveis no eram suficientes para estabelecer a concentrao limite desses ingredientes, ou para identificar o pH mnimo das formulaes que os contm para que no ocorresse nenhuma irritao na pele. Com a informao que est disponvel atualmente, o Cosmetic Ingredient Review Expert Panel chegou concluso que, quando formulado desta maneira, esses ingredientes so seguros. interessante notar que o etil-hexil salicilato (antigamente conhecido como octil salicilato) usado como ingrediente de fragrncia, agente protetor solar e absorvente de luz UV (0,001 % a 8%).
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PEPTDIOS E PROTENAS
Mary. P. Lupa

Introduo
A principal proposta dos cosmecuticos a de melhorar a aparncia da pele envelhecida. Na dermatologia, existem muitas maneiras de atingir qualquer objetivo particular. Um mtodo para reverter os sinais cutneos do envelhecimento atravs da prescrio de retinides, como a tretinona ou o tazaroteno. Entretanto, essas substncias so irritantes para a pele resultando na descamao e ardncia caractersticas do dano da barreira. Nos ltimos anos, a tendncia dos cosmecuticos tem sido a de encontrar produtos que melhorem a aparncia da pele envelhecida sem a irritao dos retinides tpicos. Isto resultou na popularidade dos peptdios, que demonstraram efeitos cosmecuticos tanto in vitro quanto in vivo, que poderiam resultar em melhora clnica da pele. Este captulo discute o uso atual dos peptdios cosmecuticos para auxiliar os dermatologistas a entender a cincia atrs desses novos componentes e a como utiliz-Ios no tratamento antienvelhecimento da pele.

elastina. Outros peptdios esto atualmente disponveis e funcionam principalmente como transportadores de co-fatores em etapas enzimticas importantes na produo de colgeno. Existem tambm fragmentos de peptdios capazes de bloquear a liberao de neurotransmissores. Como algumas rugas da pele so causadas pela quebra do colgeno, e outras so causadas pelo movimento muscular facial hipercintico, os peptdios que tm ao de inibir ou reverter essas aes podem ter benefcios cosmecuticos clnicos antienvelhecimento.

Indicaes e Atividade Biolgica


Clinicamente, a pele fotoenvelhecida possui rugas que so grosseiras, enquanto as rugas correspondentes ao envelhecimento natural da pele so muito mais delicadas. Ambas as rugas ocorrem, em parte, devido perda de colgeno na pele. A pele cronologicamente envelhecida mostra uma produo diminuda de novo colgeno, assim como um aumento da atividade proteoltica que resulta no aumento da degradao de colgeno. Fibroblastos envelhecidos mostram sntese diminuda de RNAm para o colgeno tipo I, que

Terminologia e Definies
Peptdios so cadeias curtas de seqncias de amino cidos que formam protenas maiores. Existem trs categorias de peptdios atualmente utilizados em produtos cosmecuticos (Quadro 17. I). Esta melhora na tecnologia dos peptdios surgiu devido tecnologia de sintetizar fragmentos que imitam seqncias de peptdios no colgeno e na elastina com a capacidade de estimular a produo de novo colgeno e

QUADRO 17.1

Peptdios cosmecuticos
Peptdios sinalizadores Peptdios transportadores Peptdios bloqueadores de neurotransmissores

o principal colgeno da pele. Tambm em culturas de clulas cutneas, fibroblastos envelhecidos proliferam em uma velocidade menor que fibroblastos fetais. Portanto, o envelhecimento natural , ao menos parcialmente, o resultado da capacidade replicativa limitada dos fibroblastos drmicos, assim como a expresso aumentada da atividade proteoltica da matriz metaloproteinase 1 (MMP-I, colagenase intersticial) . Alm disso, tanto a pele humana fotoenvelhecida quanto a naturalmente envelhecida tm menos procolgeno tipo I e protenas, quando comparadas com a pele mais jovem. O equilbrio entre a sntese de colgeno e a quebra do colgeno parece ser diferente na pele fotoenvelhecida e na pele naturalmente envelhecida, no mesmo indivduo. Enquanto ambas mostram uma atividade maior de MMp' esta at maior na pele envelheci da pela exposio radiao UV A elastose precoce vista na pele danificada pelo sol , pelo menos parcialmente, responsvel pela diferena na aparncia das rugas induzidas pelo sol e as induzidas pela idade. A degenerao elasttica da pele danificada pelo sol pode se dever ao dano crnico aos fibroblastos que resulta em fibras elastticas mais espessas com massas densas de microfibras. Na pele fotoenvelhecida, o RNAm e a produo de protenas so reduzidos quando comparados com a pele fotoprotegida em um mesmo indivduo. A radiao UV bem conhecida por seus efeitos de estimular MMP-I, que por sua vez danifica e degrada o colgeno. Parece que o colgeno degradado e danificado tem, ainda, um efeito deletrio na funo do fibroblasto drmico aps injurias repetidas. Portanto, h a necessidade de cosmecuticos capazes de aumentar a regenerao do colgeno ou prevenir sua degradao. Peptdios e protenas com propostas antienvelhecimento foram elaborados visando esse objetivo.

Peptdios sinalizadores
bem reconhecido que a capacidade de estimular protenas da matriz extracelular, incluindo colgeno e elastina, ou diminuir a atividade da colagenase, ou ambas, podem resultar em melhora clnica das rugas e linhas que so vistas no envelhecimento natural e no fotoenvelhecimento. Portanto, a estimulao direta dos fibroblastos drmicos humanos produtores de colgeno ou a hipoativao da produo de colagenase pelos fibroblastos so os mecanismos atravs dos quais um cosmecutico pode melhorar clinicamente linhas e rugas. Peptdios bioativos foram originariamente desenvolvidos como parte de uma pesquisa

sobre o reparo de feridas atravs do crescimento e estimulao dos fibroblastos drmicos humanos. Estes mesmos peptdios esto sendo estudados agora pela sua capacidade de atuar como fatores de crescimento atravs da ativao da protena quinase C, uma enzima-chave para o crescimento e migrao celular. Estudos de feridas com culturas de queratincitos mostram um efeito estimulador com a aplicao tpica de neuropeptdios, como o peptdio liberador de gastrina. Descobriu-se que certas cadeias de aminocidos com tamanhos e seqncias especficas estimulam o crescimento de fibroblastos drmicos da pele humana n vtro. Um estudo de peptdios derivados de elastina mostrou que a valina-glicina-valina-alanina-prolina-glicina (VGVAPG) estimula significativamente a produo de fibroblastos na pele humana, provavelmente mediada pela ligao do peptdio a um receptor citoplasmtico do fibroblasto da pele humana. Foi descoberto que esta mesma seqncia de hexapeptdio estimula fibroblastos drmicos da pele humana, regula negativamente a expresso de elastina e quimiotxica para fibroblastos. Outros estudos demonstraram que a seqncia de peptdios tirosina -tirosina -arginina -alanina -aspartame-aspartame-alanina inibe o procolgeno C protenase, que cliva o propeptdio C do procolgeno tipo I. Isto pode resultar numa diminuio da destruio do colgeno. Foi descoberto que uma seqncia especfica, lisinateronina-teronina-lisina-serina, encontrada no procolgeno tipo I, estimula a regulao feedbaek da nova sntese de colgeno, resultando num aumento da produo de protenas da matriz extracelular. Este pentapeptdio em particular provocou a transio da pesquisa para a aplicao prtica. A cadeia de cinco aminocidos foi ligada a cidos graxos lipoflicos e cido palmtico, com o objetivo de aumentar a estabilidade da pele e melhorar a forma da pele. Ativadores da penetrao so muito importantes na tecnologia cosmecutica dos peptdios, j que a penetrao dessas molculas de maior peso molecular difcil e a eficcia no pode ser alcanada sem a penetrao da pele.

Peptdios transportadores
Outra funo dos peptdios nos cosmecuticos de estabilizar e transferir metais, como o cobre, um importante fator elementar necessrio para cicatrizao de feridas e processos enzimticos. Existem diversas maneiras atravs das quais o cobre, se levado para a pele, pode ter benefcios antienvelhecimento na pele. Radicais livres so freqentemente implicados no envelhecimento cronolgico e induzido pelo sol, por

causarem danos ao colgeno. A superxido dismutase age como um importante antioxidante e requer o cobre como co-fator. Alm disso, a lisil oxidase, uma enzima importante na produo de colgeno e elastina, tambm dependente do cobre. Foi postulado que o tripeptdio glicil-L-histidil-L-lisina (GHK) facilita a assimilao do cobre pelas clulas. O cobre se agrega espontaneamente a este tripeptdio, que encontrado na cadeia alfa II do colgeno humano. Sua liberao da hlice do colgeno durante a formao da ferida ou inflamao pode resultar numa estimulao feedbaek de colgeno novo. Foi descoberto que a seqncia G HK estimula a sntese de colgeno pelos fibroblastos, assim como aumenta os nveis de RNAm de MMP-2 e MMP-2. Ela tambm aumenta os nveis de inibi dores de metaloproteases tissulares TIMP-1 e TIMP-2. Do mesmo modo, se acredita que elas auxiliam na remodelao do tecido drmico. Portanto, o tripeptdio sozinho pode ser benfico como um peptdio sinaliza dor. O principal efeito deste peptdio, entretanto, deve ser como um ativo de transferncia do cobre para dentro da pele, em vez do peptdio G HK como um ativo. Estudos em laboratrio em ratos experimentais e em fibroblastos humanos cultivados demonstraram estimulao da sntese tanto de colgeno tipo I como de glicosaminoglicanos pelo complexo cobre-peptdio. Alm disso, tambm houve aumento do sulfato de condroitina e do sulfato de dermatina. Esses dados resultaram na incorporao do complexo cobre-tripeptdio mes faciais cosmecuticos. em cre-

Mecanismo

de ao dos peptdios

O assunto recorrente nos estudos dos peptdios se pequenos fragmentos proticos de colgeno e elastina, liberados durante processos celulares, podem agir como estimuladores de feedbaek de sua prpria nova sntese. Eles podem, em essncia, sinalizar ou ao menos mimetizar os sinais que resultam na sntese de novas protenas na matriz extra celular. Protenas transportadoras, ao contrrio, tm a funo primria, nos cosmecuticos, de transferir elementos ionizados, como o cobre, para a pele, onde o cobre pode ter benefcios de aumento da produo de colgeno. Por ltimo, o mecanismo de ao dos peptdios inibidores de neurotransmissores de agir como um agente bloqueador, nas vesculas sinpticas, para a liberao de neurotransmissores. Entretanto, para que qualquer tipo de peptdio seja biologicamente ativo in vivo, ele deve ser primeiro estabilizado no produto e adequadamente transferido para a derme ou musculatura, onde ocorrem estes processos.

Uso dos Peptdios Cosmecuticos


Peptdios de cadeia pequena em seqncias especficas podem ser capazes de mimetizar alguns processos biolgicos para estimular o reparo, enquanto outros oligopeptdios podem inibir processos que aceleram os sinais de envelhecimento da pele (Fig. 17.1). O principal benefcio dos peptdios sinalizadores e dos peptdios transportadores de aumentar a produo de colgeno sem a irritao que vista com os retinides prescritos (Figs. 17.2 e 17.3). Peptdios cosmecuticos tm a vantagem de no aumentar a perda de gua transepidrrnica preservando, assim, a funo de barreira que freqentemente comprometida com o uso de retinides. Uma tima maneira de incorporar peptdios ao protocolo de cuidados com a pele utiliz-Ios aps a aplicao de retinides tpicos para reduzir a desidratao e irritao (Fig. 17.4). Os peptdios, como os produtos de peptdios sinalizadores e transportadores, podem ser utilizados com retinides diariamente, para aumentar a tolerncia ao retinide e resultar em uma maior adeso do paciente.

Peptdios inibidores de neurotransmissores


Recentemente um novo hexapeptdio chamado argireline foi sintetizado e tinha a pretenso de ter atividade anti-rugas. Este peptdio, acetil-glutamil-glutamil-metioxil-glutaminil-arginil-arginilamida, inibe a liberao de neurotransmissores pela interferncia com a formao ou estabilizao do complexo protico necessrio para direcionar a exocitose dependente de clcio, quando estudado em modelos in vitro. Estes estudos in vitro resultaram na incorporao desse peptdio em certos produtos cosmecuticoso Os resultados clnicos desse efeito inibitrio do peptdio na liberao de neurotransmissores podem elevar o limiar para a atividade muscular mnima requerendo mais estmulo para haver movimento e, assim reduzindo o movimento muscular inconsciente, c;m o tempo. Se aplicado em msculos faciais especficos, pode haver uma diminuio das linhas de expresso e das rugas.

Efeitos Adversos dos Peptdios


Como na maioria das preparaes cosmecuticas, a maior preocupao a de dermatite de contato alrgica. O uso dirio casual desses produtos determinar

Fig. 17.1

(A-F) Elastina drmica pode aumentar com o uso de pentapeptdios.

(Cortesia de Karllintner)

F"g. 17.2 A aparncia de rugas e linhas de expresso periorbitrias aps quatro meses de uso do pentapeptdio:
(A) Antes. (B) Depois. (Cortesia de Karl Lintner)

exemplo I.

Flg. 17.3 A

aparncia de rugas e linhas de expresso periorbitrias (A) Antes. (B) Depois. (Cortesia de Karl Lintner)

aps quatro meses de uso do pentapeptdio:

exemplo 2.

Fig. 17.4 Hidratantes contendo pentapeptdios depois. (Cortesia de Karl Lintner)

podem suavizar linhas de expresso faciais. (A) Antes. (B) Quatro meses

se h ou no alergia. Manifestaes de dermatite de contato alrgica seriam o surgimento de uma erupo eritemato-papulosa com prurido. Assim; protenas e peptdios so alguns dos alrgenos mais comuns. Com a transferncia de cobre para a pele, existem algumas preocupaes tericas sobre a possibilidade de ons livres desencadearem reaes, como a reao de Fenton, que resulta na gerao de radicais livres. Em geral, entretanto, esses peptdios cosmecuticos so seguros nas formulaes atualmente comercializadas.

Intemational 24:303-3IO

Joumal

of Cosmeceutical

Science

Chung JH, Seo JY, Choi HR, et aI 20ar Modulation of skin collagen metabolism in aged and photoaged human skin in vivo. Joumal of Investigative Dermatology 117:1218-1224

Resumo
Peptdios cosmecuticos esto atualmente no mercado e seu sucesso refletido por sua venda. Estudos limitados tanto in vitro como in vivo so utilizados para determinar os benefcios dos componentes nos produtos cosmecuticos. Existe um slido conhecimento a respeito da utilidade dos peptdios como reguladores celulares, porm mais pesquisas so necessrias para determinar seus efeitos a longo prazo como cosmecuticos no antienvelhecimento.

Leituras Sugeridas

Blanes-Mira C, Clemente J, Jodas G, et aI 2002 Asynthetic hexapeptide (argireline) with anti-wrinkIe activity.

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ANTIOXIDANTES NUTRICIONAIS
Karen E. Burke

Os dermatologistas hoje em dia tm a capacidade de prevenir os danos a pele normal e, at mesmo, retardar o envelhecimento natural da pele com o uso de cosmecuticos. Especialmente durante a dcada passada, pesquisas demonstraram a eficcia de muitos nutrientes tpicos, particularmente antioxidantesalguns no sintetizados pelo homem e portanto essenciais (vitaminas C e E), alguns auto-sintetizados (cido a-lipico, ubiquinona) e alguns exgenos (genistena). O desafio fazer formulaes tpicas que consigam atingir absoro percutnea das formas ativas e manter a atividade antioxidante. Esses cosmticos poderiam proteger assim como reduzir e reverter as manifestaes do envelhecimento cutneo.

elevados no tecido tm vida curta, j que a maior parte do aLA livre rapidamente reduzido a cido diidrolipico (O HLA), como mostrado na Figura 18.l. Apesar dessa disponibilidade transitria, o aLA livre demonstrou ser teraputico para doena heptica auto-imune por se ligar a anticorpos, para intoxicao por metais pesados, capturando metais circulantes, para polineuropatia diabtica, prevenindo danos oxidativos e para envenenamento por cogumelos. Embora normalmente no encontrados em quantidades significativas na pele, o aLA um bom candidato aplicao tpica:
11

Como uma molcula peq4ena e estvel, poderia ser absorvida percutaneamente com sucesso.

cido a-lipico
O cido R-Alfa lipico (aLA) sintetizado na mitocndria de plantas e animais, incluindo seres humanos. O aLA natural faz ligao co-valente com prtons via lisina; assim, somente uma mnima quantidade de aLA livre entra na circulao aps a biossntese ou ingesto de alimento rico em aLA. A lipoamida um co-fator necessrio para duas enzimas no ciclo do cido ctrico. Ela tambm essencial para a formao de um co-fator necessrio na sntese de cido nuclico e para o metabolismo de aminocidos de cadeia ramificada. Com suplementos orais de aLA livre, o aLA noligado transportado para os tecidos. O aLA livre rapidamente metabolizado no fgado, assim, sua meia-vida no sangue aps sua absoro de somente 30 minutos, limitando a quantidade fornecida. Nveis

s-s
~COOH

cido a-lipico

o,id,o
HS SH

r 1"d"<,o

~COOH

cido diidrolipico

Fig. 18.1 A estrutura molecular do cido a-lipico e cido


diidrolipico

Como um potente antioxidante, poderia proteger contra UV e outras mudanas ambientais de radicais livres. Por ser solvel tanto em ambientes aquosos como lipdicos, pode interagir com oxidantes e antioxidantes em muitos compartimentos celulares. Na realidade, foi descoberto que o aLA penetra rapidamente na pele de murinos e seres humanos at as camadas drmicas e subcutneas. Duas horas aps a aplicao de aLA a 5% em propilenoglicol, atingiu-se nveis mximos de aLA na epiderme, derme e tecido subcutneo. A concentrao de aLA no estrato crneo pressups a penetrao e os nveis na pele ao subjacente. Um porcentual de 5% do aLA foi convertido em DHLA tanto na epiderme quanto na derme, levando os pesquisadores a conclurem que tanto os queratincitos quanto os fibroblastos metabolizam o aLA. O aLA tpico e seu metablito DHLA podem proteger a pele do estresse oxidativo de vrias formas. Tanto o aLA quanto o DHLA so antioxidantes altamente eficazes como sintetizado na Tabela 18.1. O DHLA , atualmente, a forma mais potente. Ambos removem com sucesso espcies reativas de oxignio (ROS) in vitro e in vivo. Entretanto, atividade pr-oxidante foi observada. Esta ocorre quando um antioxidante reage com um removedor de ROS, formando um produto que mais prejudicial que o ROS removido. Felizmente, o aLA pode atuar como antioxidante contra a atividade pr-oxidante do DHLA (Biewenga GP et aI). Tanto o aLA quanto o DHLA promovem, ento, atividade antioxidante atravs da que1ao do Fe2+, do Cu2+ (aLA) e do Cd2+ (DHLA). DLHA, ao contrrio do aLA, tem a capacidade de regenerar os antioxidantes endgenos vitamina E, vitamina C, glutationa e ubiquinol, como ilustrado na Figura 18.2. Isto de extrema importncia para a pe-

le, j que a exposio direta ao UV depleta especialmente a ubiquinona e a vitamina E, assim como a vitamina C, sobrecarregando com isso os outros antioxidantes associados. A regenera_o desses principais antioxidantes de membrana e citoplasma fornece proteo em cascata. Aumento em outros importantes antioxidantes (glutadiona intracelular e cistena extracelular) notado quando o aLA adicionado a culturas de clulas. Animais com deficincia de vitamina E no demonstram sintomas (perda de peso, anormalidades neuromusculares) quando suplementados com aLA. Embora o aLA seja um antioxidante potente, ele no promove efeitos protetores contra o eritema e o dano celular induzidos pelo Uv, mensurado como clulas de queimadura solar. Entretanto, o aLA (mas no o DLHA) atua como um agente antiinflamatrio por reduzir a produo e inibir a ligao de fatores de transcrio como o fator nuclear K~ (NF-K~), afetando indiretamente a expresso do gene de citocinas inflamatrias, como o fator de necrose tumor aI alfa (TNF-a), e de interleucinas. DLHA (mas no o aLA) pode reparar protenas danificadas por oxidao, que so responsveis pela atividade dos inibidores de protease como o al-Ap' um modulador inflamatrio. Como so antioxidantes, tanto o aLA quanto o DLHA so diretamente antiinflamatrios em virtude de seus antioxidantes secretados por leuccitos e macrfagos nos locais de inflamao. O aLA pode retardar e corrigir o envelhecimento tanto intrnseco quanto extrnseco da pele e de outros rgos. Atravs de dano no DNA, o ROS continuamente formado no metabolismo normal pode ser responsvel pela deteriorao funcional dos rgos com o envelhecimento. Uma diminuio na protena celular e no DNA, assim como nos nveis de aLA, foi mensurada em fgado, rins e bao de camundongos idosos. Suplementao com aLA aumenta os nveis

ABELA 18.1

Atividade antioxidante do cido a-lipico e OHLA


cido a-lipico Antoxdante + DHlA ++

Remove espcies reativas de oxignio (ROS) Que/am metais:


Fe2+, Cu2+ Cd2+

+ +

Regeneram antioxidantes endgenos (vitamina E, vitamina C, g/utationa, ubiquino/) Reparam protenas danificadas oxidativamente
Pr-oxidante

+ + +
+ +

+ atividade; ++ alta atividade; - sem atividade

RO ---..

RO

tocoferol

membrana

radical tocoferil

(:;~ )(,:,)('::t~ J
N:DPH
GSSG

ascorbato cido

e C1tosol

~(:~~::~:)---..( diidrolipoato (DHLA)

N~~~O)diidroliPiCO NAD*

Fig. 18.2 Interaes dos antioxidantes de baixo peso molecular. As reaes que extinguem diretamente os radicais livres de oxignio (RO.) so indicadas pelas setas vermelhas (RO. ~ RO); as reaes regeneradoras desses antioxidantes so indicadas pelas setas verdes. Reaes ligadas por setas so diretamente ligadas. RO. gerados na membrana celular so reduzidos pelo tocoferol, formando um radical livre tocoferioxil que pode por sua vez ser extinguido dentro da membrana pelo ubiquinol ou na juno membrana-citoplasma pelo ascorbato (vitamina C). RO. gerados no citoplasma so diretamente reduzidos pelo ascorbato. O desidroascorbato oxidado reconvertido em ascorbato pela glutationa (GSH). O cido a-lipico e o DHLA reduzem diretamente os radicais livres de oxignio. O DHLA por si s um agente redutor potente que regenera as formas oxidadas de vitamina C, vitamina E e glutationa oxidada (GSSH); esta ligao indicada por um asterisco. (Adaptado do diagrama em Podda & Grundmann-Kollmann 2001, associando dados de Biewenga et ai 1997)

de cido nuclico e de protenas nos rgos envelhecidos. Do mesmo modo, esta diminuio da funo mitocondrial relacionada com a idade em clulas cardacas e cerebrais, pode ser melhorada com a suplementao de aLA. Com certeza, a pele envelheci da tambm se beneficiaria. Para avaliar possveis melhoras no fotoenvelhecimento, um estudo foi realizado na metade da face de 33 mulheres. A aplicao tpica duas vezes por dia de creme de cido lipico a 5% por 12 semanas diminuiu a aspereza da pele em 50,8% (mensurado por profilometria com laser) quando comparado com o placebo. A avaliao clnica e fotogrfica mostrou reduo nos lentigos e linhas de expresso. Com certeza, aLA tpico deve ser mais estudado por tcnicas quantitativas para confirmao desses resultados e para elucidao dos mecanismos de ao.

Ubiquinona (Co-enzima Q1O)


A ubiquinona (co-enzima QlO' Fig. 18.3) to famosa porque ela est presente em quase todas as clulas vivas, excluindo algumas bactrias e fungos, embora o nvel seja bastante varivel. Como a maioria dos tecidos humanos sintetiza ubiquinona, ela no considerada uma vitamina. A ubiquinona primariamente localizada na membrana interna da mitocndria, onde essencial para a produo do ATP necessrio para todas as funes celulares vitais. At recentemente, pensava-se que a ubiquinona atuava apenas na transduo de energia; entretanto, com a descoberta de que a ubiquinona tambm um antioxidante em membranas subcelulares, novas funes esto sendo agora conhecidas. A ubiquinona pode regenerar tocoferol reduzido, como

tirosinase foi suprimido e a perda de glutadiona foi prevenida. A ubiquinona (0,3%) tambm inibiu o potencial de membrana mitocondrial induzido por UVA em fibroblastos, tanto de doadores jovens quanto idosos. Finalmente, o dano oxidativo do DNA induzido por UV nos queratincitos in vitro foi significativamente reduzido com a ubiquinona. A ubiquinona pode retardar a perda de cido hialurnico e frear a diviso celular - ambas manifestaFig. 18.3 A estrutura molecular da ubiquinona. A "cabea" da molcula de ubiquinona um anel completamente substitudo de quinona que no permite reaes adicionais com grupos tiol na clula (como o GSH). As ubiquinonas variam de acordo com o comprimento da "cauda": QlO tem 10 unidades isoprenos. Os seres humanos so capazes de sintetizar QlO das outras co-enzimas Q! a Q9' apesar de esta capacidade se reduzir com a idade es do envelhecimento intrnseco. Fibroblastos humanos envelhecidos in vitro produzem menos glicosaminoglicanos e proliferam mais devagar que clulas jovens. A adio de ubiquinona produz aumento dos nveis de glicosaminoglicanos assim como a taxa de diviso celular. A ubiquinona ainda protege a degradao do colgeno induzida pelo UVA. Tanto a ubiquinona quanto a vitamina E mostraram suprimir a produo de colagenase pelo fibroblasto induzida pelo UVA, in vitro, retardando a decomposio do colgeno. A ubiquinona suprimiu a expresso da colagenase por um perodo de tempo maior que o da vitamina E. A ao antioxidante da ubiquinona na pele foi confirmada in vitro por sofisticada emisso de ftons ultrafraca (UPE). O aumento de antioxidante resultou em diminuio da UPE. A pele envelhecida demonstrou uma reduo de 33% na atividade antioxidante quando comparada com a pele jovem. Este fato foi corrigido aps uma semana de uso tpico duas vezes ao dia de ubiquinona a 0,3%. Aps irradiao por UVA, uma atividade antioxidante diminuda foi notada; essa perda foi corrigi da significativamente pela ubiquinona tpica a 0,3%. A eficcia do ubiquinol para reverter o fotoenvelhecimento foi muito estudada clinicamente. Creme de ubiquinol (0,3%) foi aplicado na metade da face e placebo na outra, uma vez ao dia por seis meses. Amostras foram feitas das rugas periorbitrias. A melhora pode ser notada nas fotografias mostradas na Figura 18.4. Fig. 18.4 Reduode rugascom a ubiquinona. Rplicas de silicone da pele, analisadas por profilometria com laser, mostram uma reduo significativana profundidade de linhas de expresso e rugas periorbitrias em uma mulher de 46 anos aps 10 semanas de aplicao de creme de ubiquinona duas vezespor dia (Eucerin QlO Anti-WrinkleSensitive Skin Creme). (Extrado de Wrinkle Reduction Study Z003 ln: Eucerin Q 10 Product Compenium Z003, Beiersdorf lnc., Wilton, CT, p 11)

retratado na Figura 18.2. na realidade, a quantidade de ubiquinona dentro das membranas corresponde a trs ou trinta vezes de tocoferol. Na ausncia de ubiquinona, a regenerao de tocoferol seria muito lenta. A concentrao de ubiquinona muito alta nos rgos com nveis de metabolismo elevados, como o corao, rins e fgado, onde ela funciona como uma molcula de transferncia de energia. Na pele, o nvel de ubiquinona relativamente baixo, com nveis 10 vezes mais altos na epiderme que na derme. Assim, a epiderme poderia se beneficiar da ubiquinona tpica. Na realidade, foi demonstrado que a ubiquinona pode ser absorvida topicamente. A aplicao de ubiquinona em etanol na pele de sunos alcanou 20% de penetrao na epiderme e 27% na derme. O fato de a ubiquinona poder agir no somente como geradora de energia, mas tambm como um antioxidante na pele foi investigado. Em cultura de queratincitos humanos expostos a perxido de hidrognio, o aumento prejudicial da atividade da fofo-

Antes do tratamento

5" semana

10" semana

Microfotografias quantitativas demonstraram uma reduo de 27% na profundidade mdia das rugas. Outra medida clnica do fotoenvelhecimento o tamanho do estrato crneo. Com a diminuio do tempo de renovao celular na pele envelheci da, os cornecitos se tornam maiores. O tratamento uma vez por dia por seis meses com creme de ubiquinona diminuiu o tamanho dos cornecitos, equivalente a um rejuvenescimento de 20 anos. Portanto, a ubiquinona em antioxidante eficaz, protegendo a matriz drmica do envelhecimento tanto intrnseco quanto extrnseco, o que faz dela um cosmecutico potencialmente importante.

Genistena
A genistena uma isoflavona cosmecutica isolada da soja. Interesse recente na genistena foi estimulado por estudos epidemiolgicos que correlacionaram dietas ricas em soja com uma incidncia diminuda de doena cardiovascular, osteoporose e alguns cnceres em seres humanos. A ao anticarcinognica direta da genistena documentada. Estudos em animais demonstraram proteo contra cncer de bexiga, mama, clon, fgado, pulmo, prstata e de pele com genistena oral, e soja diettica inibiu o cncer de pele quimicamente induzido em camundongos. O crescimento de muitas linhagens de clulas cancergenas in vitro inibido pela genistena. A genistena tambm impede o crescimento e induz a diferenciao de clulas do melanoma maligno in vitro e inibe metstases pulmonares de clulas do melanoma in vivo. O mecanismo atravs do qual a genistena inibe a carcinognese pode ser a inibio da quinases proticas de tiro sina (TPKs), as enzimas que fosforilam protenas necessrias regulao da diviso e transformao celulares. De particular importncia a fosforilao dos receptores para fator de crescimento epidrmico (EGF-R) dependentes de TPK, que so relacionados com a promoo tumoral, incluindo iniciao de fatores de transcrio, liberao de mediadores inflamatrios (como prostaglandinas) e estimulao da proliferao celular. Foi descoberto que a genistena hipoativa,in vitro, a fosforilao do EGF-R induzida tanto por UVA quanto por UVB, em clulas de carcinoma epidermide humano. Em pele de camundongos, a genistena tambm bloqueia a expresso, induzi da por UVB, dos foto-oncogenes c-fos e cjun, que promovem a proliferao celular na oncognese. Do mesmo modo, a genistena retarda variaes apoptticas induzi das por UV - incluindo a ativao

da caspace-3 e da p21-quinase ativada 2 das clulas de carcinoma epidermide humano e a fosfoquinase C8 em queratincitos humanos. A genistena tambm um antioxidante potente. A genistena captura radicais livres de peroxil, protegendo assim contra a peroxidao dos lipdios in vitro e in vivo. A diminuio da incidncia de doena cardiovascular com dietas ricas em soja pode ocorrer devido inibio da oxidao das lipoprotenas de baixa densidade (LDL) pela genistena, em ambientes aquosos e lipoflicos. De importncia direta na proteo contra o dano cutneo induzido por Uv, foi demonstrado que a genistena inibe in vitro a oxidao do DNA qumica e induzida por UV assim como o dano no DNA causado pelo psoraleno mais UVA (PUVA). O fato de a genistena tambm reduzir o eritema e a inflamao histolgica causadas pela PUVA pode ter implicaes na PUVA terapia por reduzir reaes adversas possveis a curto e longo prazo. A genistena tpica (10 Ilmoll cm2) protege contra o dano agudo e crnico do UV na pele. Aps a exposio de camundongos sem plos Skh: 1 a UVB, a genistena tpica impediu queimaduras agudas na pele e inibiu a formao de rugas cutneas induzida por UVB, como demonstrado clinicamente nas Figuras 18.5 e 18.6. Anlises histolgicas confirmaram que a genistena tpica bloqueia os sinais do fotoenvelhecimento crnico - hiperplasia epidrmica e acantose reativa com atipia nuclear (Fig. 18.7). Em nvel molecular, o dano ao D NA induzido por UV (como medido pelo biomarcador 8-hidrxi-2'-deoxiguanosina) foi reduzido. A inibio do eritema agudo induzido por UV com a genistena tpica (5 Ilmollcm2) tambm foi demonstrada em seres humanos: a genistena tpica (aplicada 30 minutos antes do UVB) inibiu em uma dose eritematosa mnima (DEM) o eritema induzido por UVB, como mostrado na Figura 18.8. Portanto, a genistena tpica pode proteger a pele humana contra o dano solar. Igualmente impressionante o fato de que a genistena tpica tambm inibe cncer de pele, uma conseqncia do dano crnico pelo UVB. Tanto a incidncia quanto a multiplicidade de tumores cutneos induzidos por UVB nos camundongos sem plos Skh:2 foram reduzidas em aproximadamente 90% aps 25 semanas de exposio ao UVB. A Figura 18.9 mostra a proteo contra carcinognese de camundongos representativos tratados com genistena antes da exposio UVB. A genistena tpica tambm inibiu o nmero de clulas tumorais em 60%-75% aps promoo e induo qumica de tumores cutneos. Outro benefcio dermatolgico possvel da genistena como um fitoestrognio. A pele tem receptores nucleares a e P para estrognio, atravs dos quais,

Fig. 18.5 Efeito da genistena em queimaduras de pele agudas induzidas por UVB em camundongos. Camundongos sem plos Skh-1 foram tratados topicamente com genistena Sllmol, 60 minutos antes do UVB na dose de 1,8 kJ/cm2 por 10
dias. Fotografias foram feitas 24 horas aps a ltima irradiao de UVB. (A) Controle negativo (falsa irradiao). antes do UVB. (C) Genistena 5 Ilfiol antes do UVB. (Wei et ai 2003) (B) Cobaia

Fig. 18.6 Efeito da genistena em camundongos com fotoenvelhecimento plos Skh-1 foram tratados topicamente com genistena 5 Ilmol60 minutos mana, de uma dose de UVB de 0,3 kJ/cm2, por quatro semanas. Fotografias UVB. (A) Controle negativo (falsa irradiao). (B) Cobaia aps UVB. (C) de genistena aps UVB. (Wei et ai 2003)

crnico induzido por UVB. Camundongos sem antes ou cinco minutos aps, duas vezes por seforam feitas 24 horas aps a ltima irradiao de Sllmol de genistena antes do UVB. (D) Sllmol

sem plos Skh1 foram tratados topicamente com genistena 5 Ilmol 60 minutos antes do UVB na dose de 0,3 kJ/cmz duas vezes por semana por quatro semanas. Os camundongos foram mortos 24 horas aps a ltima irradiao de UVB e as amostras de pele foram levadas para histologia. (A) Controle negativo (falsa irradiao). do UVB. (Wei et ai 2003) (B) Cobaia com UVB. (C) 5 Ilmol de genistena antes

Fig. 18.7 Efeito da genistena em alteraes histolgicas de camundongos expostos ao UVB. Camundongos

Fig. 18.8 Efeito da genistena no eritema induzido por UVB na pele humana. O estudo foi realizado na unidade de fototerapia do Departamento de Dermatologia, Hospital Mount Sinai. A fluncia de UVB utilizada variou de O a 100 mJ/cmz. A genistena foi aplicada na pele do dorso 60 minutos antes ou cinco minutos aps a exposio ao UVB. Fotografias foram tiradas 24 horas aps a irradiao por UVB. Uma dose eritematosa mnima (DEM) para este indivduo foi de 40 mJ/cmz Coluna 1: Veculo antes do UVB; coluna 2: sem tratamento antes ou aps o UVB; coluna 3: 1 Ilmol de genistena/cmz na pele antes do UVB; coluna 4: 11lmol de genistena/cmz na pele aps o UVB; e coluna 5: dose-resposta antes do UVB (1 DEM) numa dose variando de 0,05 a 5 lJ.rnol!cmz (Wei et ai 2003) de genistena tpica aplicada

a sntese de colgeno. Portanto, a genistena tpica promissora no somente protegendo a pele contra o dano solar agudo e crnico, mas tambm aumentando a sntese diminuda de colgeno no envelhecimento normal da pele.

Resumo
Antioxidantes nutricionais representam uma nova categoria de cosmecutkos. No h dvida de que nveis maiores so alcanados na pele com a aplicao tpica que com suplementos orais, promovendo, portanto, um reservatrio protetor antioxidante na pele. Pesquisas recentes indicam que a ubiquinona e a genistena tpicas podem fornecer fotoproteo UV Alm disso, elas, assim como o cido a-lipico tpico, podem retardar o envelhecimento e o fotoenvelhecimento intrnsecos. Antioxidantes tpicos continuam a ser uma rea importante da pesquisa cosmecutica.

Leituras Sugeridas

Fig. 18.9 Fotografia representativa da inibio da fotocarcinognese em camundongos tratados com genistena. (A) Camundongos sem plos irradiados com 0,3 kJ/m2 trs vezes por semana por 25 semanas. (B) Camundongos tratados com 1 IJ.molde genistena antes da exposio ao UVB. (C) Camundongos tratados com 5 1J.ffi01 de genistena antes na irradiao com UVB. (Wei et al 2003)

a ligao de estrognio pode regular os genes de proliferao e diferenciao ligados. A genistena tem uma afinidade 30 vezes maior pelo ER~ que pelo ERa, mas uma maior atividade agonista do ERa que do ER~. Enquanto o estradiol tem uma atividade ERa 700 vezes maior e uma atividade Er~ 4S vezes maior que a genistena, o possvel efeito biolgico da genistena atravs de isoflavonas de soja dietticas pode ser importante. Estrognio tpico e oral aumenta o contedo de colgeno da pele que diminui com O envelhecimento. Este efeito especialmente importante em mulheres durante e aps a menopausa. A genistena pode reduzir a aparncia atrfica da pele envelhecida, tanto prevenindo o dano solar atravs da inibio de metaloproteinases na pele humana (independente do efeito do filtro solar) como estimulando

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FATORES DE CRESCIMENTO ENDGENO COMO COSMECUTICOS


Richard E. Fitzpatrick

Introduo
A exposio radiao ultravioleta provoca danos cumulativos que aceleram o envelhecimento cronolgico normal e exacerba as leses ao tecido cutneo, resultando em fotoenvelhecimento. O interesse dos consumidores em corrigir os sinais do fotoenvelhecimento, como rugas, despigmentao, frouxido e aspereza da superfcie, est aumentando na medida em que h um envelhecimento da populao, particularmente, pelo fato de a gerao do baby boomer atingir a meia-idade. Os tratamentos incluem retinides tpicos e antioxidantes, peelings qumicos, dermoabraso, laser e vrias cirurgias de lifting, dependendo da gravidade do dano cutneo. Durante a ltima dcada, os pesquisadores se concentraram na fisiopatologia do fotoenvelhecimento e encontraram correlaes com certos aspectos da cicatrizao aguda e crnica de feridas. De interesse especfico para os fabricantes de cosmecuticos, so os efeitos dos fatores de crescimento no processo de cicatrizao de feridas. Fatores de crescimento so protenas reguladoras, mediadoras de vias de sinalizao no interior das clulas e entre elas. Aps o surgimento de uma ferida, uma variedade de fatores de crescimento inunda o local da ferida e interage sinergicamente para iniciar e coordenar cada fase do processo de cicatrizao da ferida. Este processo complexo e no completamente compreendido. A maioria dos estudos avaliou o papel de apenas um nico fator de crescimento em ambientes controlados de cicatrizao de ferida. Estes estudos demonstraram a importncia dos fatores de crescimento no reparo do tecido danificado, mas pesquisas sobre as fases de cicatriza-

o da ferida mostraram que a interao dos mltiplos fatores de crescimento que vital para a regenerao do tecido. Fabricantes de cosmecuticos tomaram conhecimento dos resultados positivos dos estudos clnicos mostrando acelerao da cicatrizao da ferida e comearam a incluir fatores de crescimento em produtos destinados a abrandar os danos do envelhecimento cronolgico e da exposio solar.

Efeitos de Fotoenvelhecimento no Tecido Cutneo


O foto envelhecimento ocorre predominantemente dentro da epiderme e na derme papilar superior. Estudos histolgicos demonstraram que a exposio aos raios ultravioleta rompe a arquitetura normal do tecido conjuntivo dentro da derme. A matriz extracelular da derme composta principalmente de colgeno tipo 1, embora colgeno tipo lU, elastina, proteoglicanos e fibronectina sejam tambm includos em menores quantidades. A exposio ultravioleta diminui o colgeno e a elastina e altera a estrutura de ligaes cruzadas do colgeno e das fibras de elastina dentro da matriz drmica extra celular. Material elstico anormal contendo elastina e fibrilina se acumulam e parecem ocupar reas de colgeno perdido. A deposio de material elstico anormal chamada de elastose solar. Glicosaminoglicanos (GAGs), um tipo de proteoglicano que componente da matriz extracelular, so molculas de polissacardios que se ligam gua, formando um polmero hidratado preenchedor do espao entre as fibras de colgeno e

elastina, que auxilia na sustentao do tecido cutneo. Na pele fotoenvelhecida, os GAGs so depositados anormalmente no tecido elasttico em vez de serem depositados entre as fibras de colgeno e elastina. O resultado clnico da diminuio de colgeno e elastina e do rompimento da arquitetura de sustentao normal o surgimento de rugas, frouxido na pele, pigmentao irregular, hiperpigmentao e espessamento ou aspecto em couraa da pele. Embora no envelhecimento cronolgico da pele tambm ocorra o aparecimento de rugas, a pele fotoenvelhecida se diferencia histologicamente pela presena de elastose solar.

flamatria, promover o crescimento de novas clulas e diminuir a contrao e cicatriz da ferida. O processo de cicatrizao de feridas dividido em quatro fases sobrepostas que descrevem respostas fisiolgicas ao dano tecidual. Essas fases incluem hemostasia, inflamao, proliferao e remodelamento. A Tabela 19.2 resume cada fase da cicatrizao de feridas. Durante a hemostasia, as plaquetas liberam vrias citocinas e outros fatores de crescimento no local da ferida para promover quimiotaxia e mitognese. No estgio inflamatrio, os neutrfilos e moncitos migram para o local da ferida em resposta a citocinas e fatores de crescimento especficos para dar incio fagocitose e para liberar fatores de crescimento complementares, que iro atrair fibroblastos. A fase de proliferao marcada pela epitelizao, angiognese, formao de tecido de granulao e deposio de colgeno. Durante a proliferao, os queratincitos recuperam a funo de barreira da pele e secretam fatores de crescimento adicionais que estimulam a expresso de novas protenas da queratina. Os fibroblastos produzem colgeno que depositado no leito da ferida. Este ciclo de produo de colgeno e secreo de fatores de crescimento continua em um tipo de ciclo de feedback autcrino de reparo contnuo da ferida. A fase de remodelamento o passo final no processo de cicatrizao da ferida e dura vrios meses. durante o remodelamento que a matriz extracelular reorganizada, o tecido de cicatrizao formado, e a ferida reforada. O colgeno tipo III depositado durante a fase de proliferao gradualmente substitudo por colgeno tipo I, que tem ligaes cruzadas

Fatores de Crescimento na Cicatrizao de Feridas


Centenas de fatores de crescimento foram identificados. Os que so importantes na cicatrizao de feridas incluem citocinas envolvidas na resposta imune e na fagocitose, e fatores de crescimento que induzem a sntese de novo colgeno, elastina e GAGs, os componentes da matriz extracelular drmica que so anormalmente afetados pela radiao ultravioleta. A Tabela 19.1 mostra as funes dos fatores de crescimento mais importantes na cicatrizao de feridas. A cicatrizao de feridas dependente da interao sinrgica de muitos fatores de crescimento. Aps o dano, citocinas e outros fatores de crescimento inundam o local da ferida para mediar a resposta in-

iTABELA 19.1

Fatores de crescimento

no reparo de feridas
Propriedades/aes Media a angiognese. Quimiotaxia para clulas endoteliais. Mitognico para clulas endoteliais e queratincitos Media a organizao e regenerao do tecido Quimiotaxia para fibroblastos e macrfagos. Mitognico para fibroblastos, clulas musculares lisas e clulas endoteliais Media a angiognese. Quimiotxico para clulas endoteliais. Mitognico para fibroblastos, clulas endoteliais e queratincitos Media angiognese. Mitognese para clulas hematopoticas Media a angiognese. Quimiotaxia para fibroblastos, queratincitos e macrfagos. Mitognico para fibroblastos e clulas musculares lisas. Inibe as clulas endoteliais, queratincitos e linfcitos. Regula as protenas da matriz, incluindo colgeno, proteoglicanos, fibronectina e protenas degradantes da matriz Media a organizao e regenerao do tecido Quimiotaxia para clulas inflamatrias e queratincitos. Mitognico para linfcitos e queratincitos

Fatores de crescimento e citocinas Fator de crescimento vascular endotelial (VEGF) Fator de crescimento do hepatcito (HGF) Fator de crescimento derivado de plaquetas (POGF) Fator de crescimento epidrmico (EGF) Fator estimulador de colnias de granulcitos (G-CSF) Fator transformador de crescimento beta (TGF-~)

Fator de crescimento do queratincito Interleucinas (IL-6 e IL-8)

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ABElA 19.2

Fases do reparo de feridas cutneas


Fase

Atividades Neutrfilos, plaquetas e protenas plasmticas infiltram-se na ferida e induzem a vasoconstrio. Plaquetas liberam fatores de coagulao para dar incio coagulao. Plaquetas liberam citocinas e outros fatores de crescimento que atraem neutrfilos, macrfagos, moncitos e outras clulas necessrias ao reparo cutneo

Hemostasia

Neutrfilos iniciam a fagocitose e atraem macrfagos. Macrfagos continuam a fagocitose e liberam fatores de crescimento e citocinas adicionais, que atraem fibroblastos para a ferida, promovem angiognese e estimulam o crescimento de queratincitos Fibroblastos sintetizam colgeno Proliferao (tambm conhecida como granulao) Novas fibras de colgeno comeam a formar a matriz, ou a base de sustentao, para a ligao adicional de fibroblastos Inflamao Remodelamento (tambm conhecida como maturaol As fibras de colgeno so remodeladas, ou formam ligaes cruzadas, numa matriz organizada Fibras de colgeno adicionais se ligam matriz e so organizadas em um novo tecido Ocorre contrao da ferida e reforo do tecido

mais fortes e promove maior fora tensora para a matriz do que o colgeno tipo III. As clulas no local da ferida secretam vrios fatores de crescimento com funo especfica relacionada ao remodelamento e formao da matriz. Por exemplo, a sntese de colgeno e fibronectina iniciada pelo TGF-~ enquanto o PDG F e o TG F-~ estimulam os fibroblastos a produzirem GAGs e modulam a proliferao das clulas musculares lisas. Outros fatores de crescimento modificam a vascularizao. Com o tempo, a densidade celular diminui, e o tecido cutneo fortalecido. Fatores de crescimento especficos direcionados iniciam diretamente a atividade que promove a cicatrizao da ferida, assim como modificam as atividades da matriz celular e de outros fatores de crescimento. Fatores de crescimento so capazes tanto de estimular quanto de inibir aes especficas. A atividade dos fatores de crescimento modulada por outros fatores de crescimento e tambm por vrios fatores intrnsecos que interagem para alcanar a hemostasia e o equilbrio durante a cicatrizao da ferida. Pesquisas continuam a desvendar mais informaes sobre as funes dos fatores de crescimento individuais, durante a cicatrizao de feridas e principalmente a interao sinrgica dos fatores de crescimento entre si e com outros componentes da cicatrizao de feridas. Ainda no se sabe se a presena ou ausncia de um nico fator de crescimento significativa na cicatrizao da ferida. O conhecimento atual sugere que a interao de muitos fatores de crescimento que significativa, sendo que nenhum fator de crescimento individual determinante nico no resultado da cicatrizao da ferida.

Tratamento da Pele Fotoenvelhecida


A abordagem mais agressiva no tratamento do fotoenvelhecimento tem sido remover a pele danificada e promover o crescimento da nova epiderme e derme papilar saudveis. Peelings com cidos e dermoabraso so eficazes em destruir a pele danificada, mas difcil controlar precisamente a quantidade de tecido removido da superfcie. Efeitos adversos desses procedimentos podem incluir eritema, cicatrizes, hiperpigmentao ou hipopigmentao. Resurfaeing ablativo da pele com laser de COz tambm foi utilizado para remover a pele fotoenvelhecida por vaporizao das camadas mais externas da pele. Lasers podem ser precisamente controlados fazendo com que a quantidade de tecido removido seja previsvel. Entretanto, a remoo da epiderme resulta em uma ferida aberta parcialmente extensa que pode levar semanas para cicatrizar e tm os mesmos riscos de ocorrncia de eritema, cicatrizes e despigmentao assim como os peelings de cido e a dermoabraso. O resurfaeing no-ablativo com laser parece estimular o fortalecimento da derme e a formao de novo colgeno, sem a remoo da epiderme. Estudos de tratamentos com laser no-ablativo da pele fotoenvelhecida tm demonstrado aumento estatisticamente significativo no nvel clnico da pele danificada com apenas eritema transitrio e efeitos colaterais mnimos, e bipsias quantificaram a formao de novo colgeno drmico ps-tratamento. A avaliao histolgica das feridasprovocadas por lasers ablativos tradicionais revela a expresso de EGF, TGF-~, PDGF e fatores de crescimento de fibroblastos, assim como uma ati-

vidade de cicatrizao de ferida idntica quelas das fases de cicatrizao de ferida desencadeadas por feridas cirrgicas. Analogamente, tcnicas de laser noablativas parecem resultar em feridas trmicas subclnicas que desencadeiam o processo de cicatrizao de feridas e presumivelmente a liberao de fatores de crescimento.

Abordagens Combinadas: Laser Associado a Fatores de Crescimento Tpicos


O resurfaeing com laser e a aplicao tpica de fatores de crescimento demonstraram melhorar os sinais clnicos do fotoenvelhecimento e estimular a formao de colgeno drmico. Dependendo do uso de COz ou de resurfacing no-ablativo, algum grau de eritema ocorrer, e o processo de reparo de ferida levar tempo. Um substituto de pele temporrio derivado de fibroblasto humano foi aprovado em 1997 para o uso temporrio com curativo de feridas na derme mdia at profundidades indeterminadas. Esse substituto de pele foi utilizado em pacientes com queimaduras parcialmente extensas. Alm de promover uma barreira de proteo, esse substituto de pele temporrio contm fatores de crescimento secretados pela cultura de tecido e permite que os fibroblastos proliferem e secretem colgeno drmico, protenas da matriz e fatores de crescimento. Um estudo com o uso de pele temporria derivada de fibroblastos aps resurfaeing com laser de COz mostrou uma cicatrizao mais rpida e menos dor e inflamao que as medidas ps-operatrias comuns. O grau de melhora clnica e histolgica visto com resurfaeing no-ablativo muito semelhante quele visto com o uso de fatores de crescimento tpicos. Isto lgico, j que ambos parecem envolver os mesmos mecanismos de melhora. O uso simultneo de ambos esperado resultar em uma resposta aumentada e essa abordagem est sendo feita por muitos clnicos. Para o resurfaeing no-invasivo, no-ablativo com laser, a aplicao ps-tratamento de fatores de crescimento numa formulao tpica pode fornecer benefcios na acelerao ou melhora do reparo da ferida.

Aplicao Tpica de Fatores de Crescimento


Foi demonstrado que os fatores de crescimento individuais (p. ex., TGF-~, EGF, PDGF, etc.) aceleram a cicatrizao de feridas tanto em feridas agudas como crnicas. A pele fotoenvelhecida semelhante a uma ferida crnica que pode no progredir at a completa remodelao do tecido. A cicatrizao total da pele fotoenvelhecida diferente porque a rea da superfcie da leso muito grande para ser completamente reparada, e o dano cumulativo continua a ocorrer diariamente. Estima-se que apenas 15 minutos de exposio ao sol possa induzir suficiente dano ao colgeno e s fibras elsticas para ser necessria a atividade de remodelamento. Uma mistura de mltiplos fatores de crescimento derivados de uma cultura de fibroblastos humanos de tecido tridimensional foi utilizada num estudo-piloto destinado a avaliar os efeitos dos fatores de crescimento aplicados topicamente para tratar a pele fotoenvelhecida. O objetivo de utilizar mltiplos fatores de crescimento foi de estimular a fase de remodelamento da cicatrizao de feridas, na qual muitos fatores de crescimento trabalham sinergicamente. A seleo dos fatores de crescimento utilizados no estudo-piloto foi baseada em dados preliminares que demonstraram a eficcia dessa combinao em estimular a proliferao de fibroblastos e queratincitos e o aumento da sntese de colgeno. O estudo incluiu 14 pacientes com pele fotoenvelhecida (Fitzpatrick tipo II). Cada paciente aplicou a mistura dos fatores de crescimento duas vezes ao dia por 60 dias. Os dados iniciais e os resultados aps 60 dias foram avaliados utilizando bipsias com puneh de 3 mm e profilometria tica. Um total de 11 dos 14 pacientes (78,6%) mostrou melhora clnica aps 60 dias. Formao de novo colgeno na zona de Grenz aumentou em 37% e a espessura da epiderme aumentou 27%. A avaliao adicional dessa combinao de fatores de crescimento em um estudo mais amplo com 250 pacientes com pele fotoenvelhecida que foram tratados por trs meses demonstrou melhora na hidratao da pele, textura, despigmentao, manchas e rugas.

Riscos Associados aos Fatores de Crescimento


No existem riscos comprovados associados aplicao tpica de fatores de crescimento, a no ser reaes alrgicas em pacientes com hipersensibilidade a essas substncias. As molculas proticas so muito grandes para serem absorvidas, e existe ainda alguma controvrsia quanto possibilidade de esses fatores penetrarem na epiderme. Entretanto, consideraes tericas tm surgido sobre a possibilidade de fatores de crescimento estimularem o desenvolvimento de melanomas. Essa teoria baseada na presena de re-

ceptores para alguns fatores de crescimento, como o VEGF, em vrios tipos de melanoma. Alm disso, alguns fatores de crescimento so expressos por clulas cancergenas, enquanto outros parecem alterar o ambiente ao redor de clulas cancergenas para promover crescimento tumoral. Por exemplo, o VEGF, que um fator-chave na neoangiognese tumoral, expresso por alguns tumores de pele. Entretanto, incerto se a expresso aumentada de VEG F contribui para o crescimento tumoral. VEG F exgeno adicionado s clulas do melanoma mostrou, em um estudo, aumentar a proliferao celular, mas a expresso aumentada de VEGF em outro estudo no resultou em proliferao das clulas do melanoma. Em contraste, a expresso do VEGF nos carcinomas de clulas escamosas da cabea e pescoo mostrou produzir um efeito inibitrio significativo na proliferao celular e na migrao de clulas tumorais. No se sabe se o VEGF contribui para a proliferao celular tumoral ou se produzido em resposta ao crescimento tumoral. At agora, os estudos sobre fatores de crescimento e sua associao com tumores se concentraram na expresso desses fatores pelo tumor. improvvel que a aplicao tpica do VEG F afete a proliferao tumoral. Similarmente, foi relatado que o TGF-~, alternativamente, diminua ou promova a progresso do cncer. Em geral, esse fator de crescimento esteve associado a efeitos inibitrios no crescimento tumoral, mas a atividade do TGF-~ no tecido com cncer complexa e no foi completamente explicada. Assim

como com o VEG F, estudos tm se focalizado no TGF-~ expresso pelo tumor e por outros tipos de clulas. improvvel que a aplicao tpica possa inibir ou promover o crescimento tumoral. Outra considerao evolvendo a aplicao de fatores de crescimento quanto possibilidade de eles contriburem para a formao de cicatrizes hipertrficas. Especificamente, foi considerada a possibilidade de que o TGF-~ possa aumentar o potencial de formao de cicatrizes durante o reparo da ferida devido s suas funes de ativao de fibroblastos, que sintetizam colgeno, e porque nveis elevados de TGF-~ foram encontrados no local de dano na derme. Porm, esses achados no podem ser extrapolados para sugerir um efeito causal do TGF-~ no desenvolvimento de cicatrizes hipertrficas. Foi sugerido que uma resposta anormal dos fibroblastos proliferativos na cicatriz ao estmulo do TGF-~ possa contribuir para o desenvolvimento de quelides e cicatrizes de queimaduras, mas a avaliao de pacientes com predisposio gentica ao desenvolvimento de quelides no demonstrou a relao entre os nveis plasmticos de TG F-~ e a formao de quelides. veis elevados de TGF-~ foram encontrados no local de feridas na derme, mas no se sabe se esse fator de crescimento contribui para a formao de cicatriz ou se produzido em resposta ao desenvolvimento da cicatriz. Com relao aplicao tpica de fatores de crescimento, no h evidncias clnicas de que eles induzam cicatrizao anormal, e

Fig. 19.1 Um exemplo dos efeitos clnicos observados durante o uso de hidratante contendo fator de crescimento.
cial. (B) Ms 3. (C) Ms 6

(A) Ini-

observaes isoladas no revelaram nenhuma atividade dos fatores de crescimento que possa produzir uma resposta anormal ao reparo de feridas. Na realidade, o conhecimento atual sobre a atividade dos fatores de crescimento no ambiente de reparo de feridas revela um equilbrio entre aes estimuladoras e inibitrias que so cuidadosamente moduladas para atingir a homeostase.

Concluses
do papel dos fatores de crescimento no reparo de feridas cutneas levou a pesquisas que demonstraram resultados cosmticos positivos na pele fotoenvelhecida (Fig. 19.1). Embora o uso tpico dos fatores de crescimento seja uma tcnica de tratamento emergente, estudos iniciais sugerem que a produo de colgeno drmico e a melhora clnica da pele fotoenvelhecida so considerveis. Alm disso, o aumento do colgeno drmico provocado pelos fatores de crescimento pode ser quantificado por bipsia. Embora as funes dos fatores de crescimento no processo natural de reparo de feridas no sejam completamente conhecidas, parece que o reparo de feridas depende de interaes sinrgicas de muitos fatores de crescimento. Atualmente, a maioria de estudos de fatores de crescimento individuais fornece conhecimento restrito. As pesquisas mais promissoras sugerem que mltiplos fatores de crescimento utilizados em combinao podem estimular o aumento de colgeno, elastina e GAGs. O uso de formulaes tpicas com mltiplos fatores de crescimento parece ser um tratamento de primeira linha promissor para peles com foto envelhecimento leve a moderado. A associao com tratamento a laser para peles mais gravemente danificadas no foi estudada, mas pode fornecer benefcio adicional.

o estudo

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FILTROS SOLARES
Oee Anna Claser, Heidi Ann Waldorf

Introduo
do tempo de lazer em ambientes abertos, a diminuio da proteo das roupas, uma camada estratosfrica de oznio diminuda e o aumento da popularidade do bronzeamento artificial aumentaram significativamente a exposio radiao ultravioleta (UV) no ltimo sculo. O cncer de pele representa mais de 50% de todos os tipos de cncer nos Estados Unidos anualmente; a incidncia de melanoma exclusivamente, mais do que triplicou nas ltimas duas dcadas. Embora o papel da radiao UV como um carcinognico cutneo tenha sido relatado na literatura em 1930, e na imprensa em 1940 e 1950, o reconhecimento pblico generalizado do perigo um fenmeno muito mais recente. Alm disso, um aumento da conscincia da relao causal entre a exposio ao UV e os sinais de envelhecimento, incluindo rugas e despigmentao, desencadeou um interesse disseminado em produtos fotoprotetores como cosmecuticos. Em 1978, O Food and Drugs Administration (FDA) rec1assificou os filtros solares de "cosmticos", destinados a minimizar a queimadura solar e promover bronzeamento, a "drogas" sem necessidade de prescrio, destinadas a reduzir os efeitos nocivos da radiao UV na estrutura e funo da pele. Entretanto, no foi antes de Maio de 1999, que o FDA publicou sua monografia final comunicando o teste e a rotulao de produtos fotoprotetor.es para preveno dos danos do UVB, isto , queimadura solar. Embora a implementao tenha sido agenda da eara Dezembro de 2002, o real contedo da monografia dos filtros solares foi adiado espera do desenvolvimento

o aumento

de exigncias propostas para definir requisitos para cobertura de amplo espectro de Uv, incluindo UVA. O FDA antecipou que este novo contedo efetivo no ocorrer antes de Janeiro de 2005.

Filtros Solares Qumicos


O primeiro filtro solar qumico comercializado foi introduzido em 1928; ele continha benzil salicilato e benzil cinamato. Em 1942, a pomada de cido p-aminobenzico (PABA) demonstrou ser efetiva como protetor de queimaduras solares. Esse avano levou ao desenvolvimento de muitos agentes fotoprotetores novos. A monografia mais recente do FDA inclui 14 filtros solares qumicos considerados seguros e eficazes para o uso em produtos sem a necessidade de prescrio. Os filtros solares qumicos aprovados pelo FDA e a concentrao mxima permitida para cada um esto listados na Tabela 20.1. Estes "componentes fotoprotetores ativos" so definidos como absorventes, refletores ou dispersares de radiao no espectro de Uv, em comprimentos de onda entre 290-400 nm. Os componentes ativos dos filtros solares qumicos (tambm chamados de solveis ou orgnicos) previnem queimadura solar pela absoro da radiao UV como ftons de energia luminosa que so transformados em radiao inofensiva de comprimento longo e ento reemitida como calor. O FDA definiu a cone centrao mxima (ao invs da mnima) de cada componente para evitar submeter os consumidores a nveis altos desnecessrios de qualquer componente ativo em produtos combinados com filtros solares.

ABElA20.1 Ingredientes

ativos dos filtros solares: qumicos


Concentrao mxima (%)
(PABA) 15 3 3 3 15 5 10 10 5 6 8 4 10 12

Ingrediente ativo
cido aminobenzico Avobenzona Cinoxato Dioxibenzona Homossalato Metil antralina Octocrileno Octil metoxicinamato Octil salicilato Oxibenzona Padimato O cido fenilbenzimidazol Sulisobenzona Salicilato de trolamina

insolveis)} dixido de titnio e xido de zinco} tambm agem como semicondutores que absorvem a radiao UV e a liberem como calor. O uso do termo "sem qumica" para fotoprotetores contendo somente agentes fsicos e no-qumicos, tambm confuso para os consumidores, j que todos os componentes ativos e inativos so obtidos e/ou combinados atravs de algum processo qumico. A concentrao mxima desses agentes aprovada pelo FDA est listada na Tabela 20.2.

Avaliando a Eficcia
Com a proteo ultravioleta adequada} indivduos expostos no sofrem danos significativos no DNA cutneo} formao de clulas de queimadura solar ou imunossupresso. Clinicamente, o uso de filtros solares reduz significativamente a ocorrncia de ceratoses actnicas, cncer de pele no-melanoma e envelhecimento da pele. A aplicao diria de filtro solar diminui o nmero de nevos adquiridos em crianas. Embora periodicamente levantado o tema, os filtros solares no causam deficincia secundria de vitamina D. O espectro relevante de ultravioleta para dano cutneo envolve o UVB (290-320 nm) e UVA (320-400 nm). A radiao ultravioleta A } alm disso, classificada como UVA II (320-340 nrn) e UVA r (340-400 nm). Clinicamente, uma exposio aguda excessiva ao UVB resulta na queimadura solar clssica. Mltiplas agresses agudas pelo UVB precocemente na vida foram associadas a carcinoma basocelular e a melanoma. O desenvolvimento de ceratoses actnicas e carcinoma espinocelular est mais relacionado com a exposio crnica ao UVB. A absoro do UVB pelo DNA provoca mutaes no gene de supresso tumoral p53 e inicia a formao de dmeros de pirimidina, em um nvel elevado que mutagnico e associado carcinognese cutnea. O UVA pode ser uma ameaa mais silenciosa que o eritemognico UVB. Uma quantidade significativa de UVB filtrada pela camada estratos f rica de oznio; assim, os raios solares que atingem a superfcie

sulfnico

Esta medida tambm reconhece que o teste do produto final, e no a concentrao de cada componente ativo} o que determina sua eficcia.

Filtros Solares Fsicos


Agentes opacos tpicos aplicados em uma camada espessa na superfcie da pele tm sido usados por dcadas para proteger contra queimaduras solares. Durante a Segunda Guerra Mundial} petrolatum vermelho para uso veterinrio foi utilizado por militares como bloqueador solar fsico. Em 1950, se tornou comum ver salva-vidas e crianas de pele clara na praia com listras brancas slidas de pasta de xido de zinco em seus narizes} lbios e bochechas. Esses produtos faziam muita sujeira e no permitiam sua aplicao disseminada. Na ltima dcada} a te cnologia da indstria cosmtica foi aplicada no desenvolvimento de verses micronizadas de dixido de titnio e xido de zinco. Com tamanhos de partculas menores que 0,2 Ilm} essas formulaes so quase imperceptveis em todos os tons de pele} com exceo das peles mais escuras, tornando-as muito mais interessantes. Tradicionalmente, os agentes fsicos utilizados para prevenir as queimaduras solares so conhecidos como "bloqueadores solares", enquanto os agentes qumicos so "filtros solares". Essa terminologia falha porque sugere que os primeiros meramente dissipem ou reflitam a radiao UV Na realidade, os agentes fsicos (tambm chamados de inorgnicos ou

ABElA20.2 Ingredientes

ativos dos filtros solares: fsicos


Concentrao mxima (%)
25

Ingrediente ativo
Dixido de titnio xido de zinco

25

terrestre contm 20 vezes mais UVA que UVB. Diferente do UVB, o UVA pode penetrar janelas de vidro e relativamente inalterado ao longo de todo o dia, estaes do ano e com altitude. O UVA pode produzir bronzeamento e despigmentao sem eritema prvio. As ondas de comprimento mais longo penetram profundamente na derme causando muitas das alteraes histolgicas e clnicas associadas ao fotoenvelhecimento. O UVA I causa imunossupresso atravs da depleo das clulas de Langerhans e da reduo da atividade das clulas apresentadoras de antgenos. O UVA tambm causa indiretamente danos ao DNA atravs da formao de radicais livres de oxignio, mecanismo que pode contribuir com a carcinognese. Na verdade, estudos em modelos animais sugerem que o UVA pode ter um papel significativo no desenvolvimento de melanoma maligno. Os componentes dos filtros solares diferem em seus espectros de absoro, como demonstrado na Tabela 20.3. Idealmente, um filtro solar deve fornecer proteo contra a radiao ultravioleta em todo seu espectro. O fator de proteo solar (FPS) a nica medida padronizada internacionalmente da capacidade de um fotoprotetor de filtrao da radiao UV Ele a proporo entre a energia UV necessria para fornecer a dose eritematosa mnima (D EM) na pele protegida por filtro solar, e a energia UV necessria para fornecer a DEM numa pele no-protegida (Quadro 2 O. I). A D EM a quantidade de energia necessria para produzir a primeira reao de eritema na pele com bordas bem definidas. A energia fornecida utilizando uma fonte de luz filtrada simulando o es-

QUADRO 20.1 Determinao


(FPS)

dos valores do fator de proteo solar

Dose eritematosa mnima na


FPS

pele fotoprotegida U/cm2) Dose eritematosa mnima na pele desprotegida U/cm2)

ifABELA 20.3

Limites de absoro de ingredientes ativos de filtros solares selecionados


Filtro solar cido aminobenzieo Homossalato Cinoxato Oetil metoxieinamato Oetil salieilato Padimato O cido fenilbenzimidazol Salieilato de trolamina Metil antralina Oxibenzona Sulisobenzona Dioxibenzona Avobenzona Dixido de titnio xido de zinco (PABA)

Limites de absoro (nm) 260-313 300-310 270-328 270-328 300-310 290-315 290-320 260-320 290-320 270-350 270-360 260-380 310-400 250-400 250-380

sulfnieo

pectro de emisso solar com 94% de sua energia til entre 290 e 400 nm. (Isto imita a luz solar no nvel do mar num ngulo znite de 10.) Para qualquer produto, a medida deve ser realizada entre 20 e 25 voluntrios para teste com fototipos cutneos Fitzpatrick tipos I, II e 1II. O material testado aplicado a uma rea de pelo menos 50 cm2 e com uma espessura de 2 mg/cm2. O FPS de um dado filtro solar tpico determinado pelo teste do produto conforme descrito acima. De acordo com as regras do FDA, mltiplos componentes ativos fotoprotetores podem ser combinados, desde que cada um contribua com um FPS mnimo de 2 ao produto final. Essa exigncia feita para evitar a adio de componentes desnecessrios. importante notar que alguns so incompatveis e, se combinados, reduziro o FPS final do produto. Por exemplo, a avobenzona se torna instvel quando combinada com cinamatos, como O cinoxato, mas to estvel quanto eficaz quando combinada com O octocrileno. Ao contrrio, a combinao de outro componente ativo pode aumentar o nvel de proteo solar pela melhora da fotoestabilidade. Tanto a avobenzona quanto a oxibenzona tiveram relatos de sofrerem degradao aps irradiao com UV Os componentes de filtros solares fsicos, dixido de titnio e xido de zinco, demonstraram promover o aumento da sobrevida dos filtro solares qumicos in vitro. Para auxiliar os consumidores a escolher o produto que mais se adapta no nvel de proteo desejada, a monografia do FDA divide os filtros solares em trs categorias de definio do produto, como mostrado na Tabela 20.4. Agentes com FPS 30 ou mais sero agrupados como "produtos de alta proteo solar", e rotulados como "30 mais" ou "30+", devido ao fato de que FPSs acima de 30 s oferecem benefcios adicionais. Existem limitaes significativas ao uso do FPS como uma pauta para proteo UV A espessura do produto aplicado, utilizada para medir o FPS, pode ser irreal sob condies comuns, sem teste, dando ao consumidor uma confiana falsa enquanto diminui

ifABELA 20.4

Designao das categorias de filtros solares


Categoria do produto
Produto com proteo solar mnima Produto com proteo solar moderada Produto com proteo solar alta
FPS

2:0; FPS < 12 12:0; FPS < 30 FPS~ 30

onda crtico (Ac) aquele abaixo do qual 90% da absoro de UV pelo filtro solar ocorre in vitro entre 290 e 400 nm. Isto significa que um produto com um Ac de 340 nm poder filtrar UVB e UVA lI, mas no o UVAl. Em um esforo para ajudar o FDA a desenvolver diretrizes mais rigorosas, uma conferncia para consenso da American Academy of Dermatology (AAD) foi requisitada em Fevereiro de 2000. Foi recomendado que somente filtros solares que tenham proteo tanto contra UVB, representada por um FPS de pelo menos 15, quanto contra a radiao UVA, representada por um 11.( de pelo menos 370 nm e um incremento mnimo de quatro vezes nos valores do PPD ou FPA, sejam rotulados como "amplo espectro". A AAD tambm avisa que qualquer aumento no FPS deve ser acompanhado de um aumento proporcional na proteo contra UVA. A eficcia de um filtro solar influenciada por fatores ambientais, incluindo umidade e atividade. Como a natao e os esportes que provocam sudorese so atividades mais comuns no calor, durante o dia e em ambientes abertos, a capacidade do filtro solar de manter suas propriedades sob condies midas crtica. "Resistncia gua" definida como a manuteno do FPS do rtulo do produto aps 40 minutos de imerso na gua em uma piscina de gua fresca, piscina com guas agitadas ou banheira, consistindo em perodos de 20 minutos de atividade moderada separados por perodos de 20 minutos de descanso e concludo com secagem ao ar livre sem uso de toalha. Para ser considerado "muito resistente gua", o filtro solar deve manter seu FPS durante um teste ergomtrico incluindo 80 minutos de atividade moderada na gua.

significativamente o FPS funcional. Alm disso, como baseado na DEM, o FPS um modo efetivo de medir a proteo contra a radiao UVB, mas no contra a UVA. Como ressaltado, o UVA muito menos eritemognico que o UVB, assim, uma quantidade significativa de UVA pode ser absorvida pela pele protegida contra UVB, antes que se note algum eritema. Na realidade, uma preocupao que as pessoas que utilizam filtros solares com FPS alto (que podem de alguma maneira ter limitado sua exposio a radiao ultravioleta, devido ao medo de queimadura solar) possam permanecer em ambientes expostos por um perodo maior e, assim, acumular maiores danos pelo UVA. Essas so duas possveis explicaes para os recentes relatos epidemiolgicos que parecem relacionar o uso de filtros solares com o aumento da incidncia de cncer de pele. No h, atualmente, um modo padronizado para medir a proteo contra UVA. A Tabela 20.5 esquematiza as opes disponveis in vivo e in vitro. O escurecimento imediato do pigmento (IPD) mede a colorao marrom transitria que aparece e desaparece dentro de minutos de exposio ao UVA in vivo em peles mais escuras. A tcnica de escurecimento persistente do pigmento (PPD) mais fcil de atingir o objetivo: o pigmento devido oxidao da melanina que pode ser medido 24 horas aps a exposio in vivo. O fator de proteo solar no mtodo UVA (FPA) tambm lido in vivo aps 24 horas e avalia tanto o eritema quanto o bronzeamento. O comprimento de

Dosagem e Uso
Atualmente a nfase no uso de filtro solar foi substipara ser um dos passos de uma tuda da monoterapia

ifABELA 20.5

Mtodos de teste da proteo contra UVA


Teste
In vivo Escurecimento imediato do pigmento (IPD) Escurecimento persistente do pigmento (PPD) Fator de proteo contra UVA (FPA ou AFP) In vitro Comprimento de onda
(A.c)

Fototipos de pele utilizados

Tempo de leitura

III-V li-IV l-IV

Imediato 24 horas 24 horas

crtico

exposio solar limitada. O medo de que as pessoas aumentem seu tempo de exposio total ao UV quando estiverem utilizando filtros solares levou a comunidade mdica a incorporar uma estratgia mais global para limites de UV; juntamente com o uso de roupas, chapus e culos escuros protetores. Filtros solares, entretanto, tm um importante papel na luta contra o dano cutneo induzido pelo sol, mas a chave o uso adequado. O padro atual do FDA para aplicao de filtro solar de 2 mgl cmz e estudos ainda sugerem que o uso atual de apenas 25%-50% da quantidade utilizada para graduar o FPS dos filtros solares. O principal problema com a eficcia dos filtros solares a relao no-linear entre a graduao do FPS e a quantidade aplicada na pele (Fig. 20.1). A aplicao de filtro solar tem se mostrado ser de apenas 0,5 mglcm2, o que pode ser traduzido a um FPS de 8 ou 15 quando se aplica um produto com FPS de 30. Para cobrir o corpo mdio de um adulto de 1,73 mZ, um total de 35 ml de filtro solar necessrio. A questo ento se centraliza no motivo da existncia de uma grande discrepncia entre a quantida-

de de filtro solar necessria e a quantidade realmente utilizada. Existem inmeras possibilidades, iniciando com o consumidor. Alguns usurios de filtros solares se sentem desconfortveis com as doses recomendadas. Os produtos podem parecer espessos e oclusivos, e a dose apropriada pode parecer opaca. Existe uma falta de orientao e de instruo especfica. Orientaes nos rtulos dos filtros solares podem ser vagas, com uma linguagem como "aplicar a quantidade desejada em todas as reas expostas antes da exposio solar". O pblico pode no entender a quantidade realmente necessria, ou pode no ter uma boa percepo de quanto 35 ml se traduz clinicamente. Isto pode ser medido relatando a quantidade de produto necessria com uma medida comum que os indivduos possam compreender. Schneider (Fig. 20.2) sugere a "regra da colher de ch", baseada na regra dos nove, utilizada para o clculo de reas queimadas. Com a regra da colher de ch, um adulto deve aplicar aproximadamente uma metade de colher de ch para cada brao e para a face e o pescoo. Seis mililitros (somente um pouco mais que uma colher de ch) devem ser aplicados em cada perna, no

50

40

30
<ti
Cf)
Cl... L.L.

~
20

10

o
'0,0

0,5

1,0 Dose (mg/cm2)

1,5

2,0

solares. Existe uma reao no-linear cado 2mg/cm2 em cada de filtro rea do solar corpo deve ser apli-

FPS

4,0 1,2 1,4 2,0 1,7 30,0 5,5 entre o FPS e a dose aplicada. Para al50,0 15,0 3,9 2,7 7,6 7,1 mg/cm2 1,4 2,3 12,8 18,8 8,0 2,8 4,8 2,0 2,0 mg/cm2 0,5 1,0 1,5 mg/cm2 canar o benefcio total dos do FPS, Fig. 20.1 Fotoproteo filtros

Utilizar mais da metade de uma colher de ch em cada: rea da cabea e pescoo Brao direito Brao esquerdo

Utilizar mais de uma colher de ch em cada: Trax'anterior Dorso' Perna direita Perna esquerda

ele absorve UVA contribuem quase igualmente com os 25% restantes da variao. Importante em qualquer discusso da dosagem de filtro solar o tempo apropriado para reaplicao. A substantividade de um filtro solar uma indicao de como ele mantm seu grau de proteo. Fatores que influenciam a necessidade de reaplicao incluem as atividades na gua, transpirao, ao de roupas ou toalhas e a abraso pela areia. Geralmente, recomendado que o pblico reaplique os filtros solares a cada 2-3 horas e aps a natao. Isto pode no ser suficiente, e a aplicao do filtro solar aps 20 minutos resulta em 60%-85% da exposio solar que pode ser obtido se o filtro solar for reaplicado aps duas horas. Diffey alerta que o filtro solar deve ser aplicado 15-30 minutos antes da exposio solar e deve ser reaplicado aps 15-30 minutos de exposio solar. Aplicaes posteriores sero necessrias aps atividades que possam remover o filtro solar.

Fig. 20.2

A "regra da colher de ch" pode ser utilizada pa-

Eventos Adversos
Eventos adversos podem ser divididos em reaes diretas (Quadro 20.2), como reaes alrgicas de contato, e seqelas indiretas como um aumento da exposio ao UV Esta ltima mais difcil de quantificar e, at o momento, no bem definida.

ra orientar os pacientes na quantidade apropriada de filtro solar necessria

trax e no dorso. Isto totalizar a quantidade utilizada aproximada de 33 m!. Outra medida que a maioria dos adultos capaz de entender o copo dosador utilizado para misturar bebidas. Um copo dosador de 30 ml se aproximar da quantidade necessria. Outro mtodo empregado por alguns clnicos recomendar que o paciente aplique duas vezes ou duas camadas. Isto deve aumentar a quantidade aplicada e pode ajudar a reduzir o nmero de reas "esquecidas" ou "puladas". Um dos grandes obstculos dosagem apropriada, entretanto, o desejo de muitos americanos e europeus de ter uma pele bronzeada. Alm da quantidade de filtro solar aplicada, existem vrios fatores que influenciam o equilbrio da proteo e o melhor modo de dosagem. Isto inclui a resistncia imerso em gua e abraso pela areia, reaplicao e os modos de aplicao do produto. Um estudo matemtico examinou a importncia relativa de trs fatores relacionados com filtros solares: a quantidade de filtro solar aplicada, como o filtro solar foi espalhado ea propriedade de absoro do UVA do filtro solar. Diffey calculou que aproximadamente 75% da variao da fotoproteo ao UVA alcanada clinicamente depende da quantidade do produto aplicada. A maneira de aplicao do produto e como

Eventos adversos diretos


Apesar da melhora das formulaes, ainda ocorre um grande nmero de reaes, incluindo reaes idiossincrticas a qualquer dos componentes. Com produtos de FPS alto, muitos componentes ativos podem ser utilizados em uma nica formulao em altas concentraes, aumentando o potencial de reaes de contato. As indstrias, competindo por consumidores, esto adicionando .antioxidantes, fragrncias, conservantes, emulsificantes e estabilizantes, que podem tambm ser a causa de reaes adversas.

UADR020.2 Efeitos adversos diretos dos produtos fotoprotetores


Dermatite Dermatite de contato de contato irritante alrgica

Reao fototxica Reao fotoalrgica Comedogenicidade

Reaes de contato irritantes so de longe o evento adverso mais comum. Mais de 90% dos efeitos adversos de cosmticos so reaes irritantes e metade destas somente subjetiva. Alguns produtos podem, tambm, agravar condies preexistentes, como acne roscea, dermatite atpica e dermatite seborrica. Uma reao de contato alrgica verdadeira vista 48 horas aps a exposio e, como outras reaes de hipersensibilidade tardia, se apresenta como dermatite espongitica. Os agentes agressores atuam como haptenos e se ligam a protenas endgenas e ativam linfcitos T. Uma urticria de contato imediata pode ser causada por filtros solares, com o desenvolvimento de uma reao pustulosa e inflamatria dentro de 30-60 minutos aps a exposio. Em um estudo utilizando filtro solar ou seu veculo, 19% (114 de 603 pacientes) da populao estudada tive reaes adversas. Sensibilizao alrgica verdadeira foi vista em seis, enquanto 45 pacientes desenvolveram agravamento de sua dermatite atpica, 39 tiveram irritao de contato e 22 tiveram intolerncia inespecfica ao cosmtico. Reaes fototxicas e fotoalrgicas so possveis com os produtos fotoprotetores atuais. Uma reao fototxica pode ocorrer quando a radiao UV absorvida e pode, ento, ser transferida s clulas da epiderme, causando uma queimadura solar exagerada, ou podem promover fotoexcitao do agente. Esses singletos ou tripletos reativos podem causar danos a vrias partes das clulas, incluindo a membrana celular, DNA e lisossomos. Padimato A, um ster de PABA, foi considerado muito fototxico e foi retirado do mercado. Uma reao fotoalrgica uma reao de contato alrgica que necessita de radiao UVR para transformar um composto qumico num sensibilizante. A fotoalergia geralmente envolve a poro UVA do espectro UV O uso de bloqueadores eficazes de UVA ajuda a minimizar a absoro de UVA e a prevenir respostas fotoalrgicas.

mente, possveis com o uso regular de filtros solares: deficincia de vitamina O e um maior risco de alguns cnceres internos, especialmente naqueles indivduos que j tm algum fator de risco para deficincia de vitamina D. Isto pode ser equilibrado com uma ingesto diettica adequada de vitamina O, uso de suplementos de vitamina O ou exposio a pequenas quantidades de luz solar. Um estudo realizado em Boston, Massachusetts, demonstrou que a exposio do corpo em trajes de banho a uma dose eritematosa mnima de luz solar equivalente a uma injeo de 10.000 UI de vitamina D. Entreaproximadamente tanto, uma exposio mais limitada, como somente nas mos, braos e face, necessitar de uma exposio duas a trs vezes por semana a uma dose de um tero a metade da dose eritematosa mnima. Existe uma preocupao adicional de que o uso de filtros solares pode, na realidade, aumentar o risco de desenvolvimento de melanoma, mas uma anlise de 14 estudos publicados at hoje no confirma um risco aumentado de desenvolvimento de melanoma aps o uso de filtros solares. Existe uma preocupao de que indivduos de pele clara iro aumentar sua exposio solar devido a um falso senso de segurana com o uso de filtros solares. Isto um problema se o filtro solar utilizado tem um alto FPS, mas lhe falta cobertura adequada contra UVA. Estatisticamente, adolescentes norte-americanos ainda tm uma ou mais queimaduras solares no vero e muitos adolescentes relatam ter utilizado filtros solares com FPS 15 ou maior antes de terem tido sua queimadura solar mais grave no vero. Esses tipos de estudos no demonstram se os adolescentes teriam queimaduras solares sem o uso de filtros solares, e se eles realmente diminuiriam o comportamento de risco se no tivessem o auxlio de um agente fotoprotetor. Assim, o debate sobre os efeitos adversos indiretos continuar por algum tempo.

Efeitos adversos indiretos Efeitos adversos especficos a componentes


O debate entre vitamina O e filtros solares continua. Algo entre 9% e 40% dos americanos tm deficincia de vitamina D. Embora a vitamina O possa ser adicionada dieta em suplementos, leite, cereais e outro alimentos, 90% da vitamina O necessria formada na pele atravs da ao do sol. Vrios estudos apontam o papel protetor da vitamina O na patognese de vrios tumores malignos, incluindo clon, prstata e cncer de mama. Assim, dois eventos adversos separados, porm relacionados, so, ao menos teorica-

cido para-aminobenzico
O PABA um dos agentes fotoprotetores mais antigos empregados nos Estados Unidos. Efeitos colaterais incluem irritao de contato com ardncia e queimao, normalmente relacionados com a base alcolica. Nos anos de 1980, ele era a causa mais comum de alergia a filtros solares, mas as reaes ao PABA tm diminudo devido ao declnio na sua utilizao.

Amil dimetil PABA e octil dimetil PABA


Padimato A e Padimato O foram introduzidos como

tambm disponvel na Europa, causou diversas reaes alrgicas e pode reagir cruzadamente com o Eusolex 8020.

substitutos do PBA para reduzir o nmero de reaes vistas com o PABA. Uma grande proporo de pacientes utilizando o Padimato A ainda apresentou queimao, prurido e eritema aps exposio solar, e ele foi retirado do mercado. O Padimato O um lquido viscoso que tende a permanecer no estrato crneo, com baixa penetrao. Tem poder muito baixo de sensibilizao.

Salicilatos e antranilatos
Salicilatos e antranilatos so absorventes fracos de

UVB e ambos so utilizados em altas concentraes. Apesar disto, eles foram implicados em pouqussimas reaes alrgicas.

Benzofenonas
Benzofenonas tm um grupo carbonil fotorreativo. Elas respondem radiao UVA por ressonncia deslocadora de eltrons e podem se tornar um potente alrgeno e sensibilizante fotoalrgico reativo ao UV A incidncia de reaes alrgicas a oxibenzona, confirmadas por teste de contato, de 12%. Benzofenonas so utilizadas em cosmticos, e at mesmo em produtos txteis, plsticos, tintas, polidores e outros produtos. Assim, pacientes sensveis benzofenona podem encontrar diversas exposies ambientais e desafios.

Fotoprotetores fsicos
Os agentes fsicos, como o xido de zinco e o dixido de titnio, tm uma segurana incomparvel. So compostos inertes e no foram implicados em sensibilizao alrgica.

Novas Pesquisas
Com certeza existe uma necessidade de filtros solares eficazes com baixas densidades de aplicao para mimetizar o que freqentemente aplicado pelo pblico no "uso normal", talvez entre 0,025-0,5 mg/cm2. Outra rea de melhora na base ou no veculo para que uma melhor propriedade de fluidificao minimizasse aplicaes irregulares e permitisse maior durao mantendo o aspecto cosmtico. Filtros solares que so capazes de conferir uma aparncia "bronzeada" podem ter seu papel, especialmente para adolescentes, o que poderia incentivar seu uso. Quanto mais se sabe acerca da contribuio do UVA para o fotoenvelhecimento e fotocarcinognese, mais fica claro que existe uma necessidade de uma quantificao precisa e padronizao da rotulao do fator de proteo para UVA (Tabela 20.5). A pesquisa mais promissora, entretanto, est no uso de compostos que tenham propriedades sinrgicas com o filtro solar. Mais notadamente, a adio de antioxidantes poderia potencialmente limitar o dano dos ftons de UV e ajudar na reparao de alguns danos genticos induzidos pelos ftons de UV que conseguiram penetrar na pele. Foi demonstrado que a vitamina C protege modestamente contra os danos produzidos por UVB e a resposta fototxica induzida por UVA. Quando combinada com vitamina E, pode haver uma proteo maior contra a agresso celular. Foi relatado que o betacaroteno pode ser de grande valor no tratamento da protoporfiria eritropoitica e

Cinamatos
Cinamatos so filtros solares populares para UVB e raramente provocam sensibilizao fotoalrgica. Eles foram implicados em reaes alrgicas; entretanto, podem reagir cruzadamente com muitos compostos relacionados, incluindo blsamo-do-peru, folhas de coca, leo de canela, cido cinmico e aldedo cinmico. Os derivados de canela so encontrados em cosmticos, fragrncias, condimentos e produtos, como o tabaco, pasta de dentes, vermute e colas.

Oibenzolimetanos
Avoenzona (Parsol 1789) um composto butil dibenzolimetano que, como outros dibenzolimetanos, demonstra fotolabilidade. Ele no sensibilizante em concentraes abaixo de 3%, mas formulaes mais potentes provocaram reaes irritantes e alrgicas. Eusolex 8020 (disponvel na Europa) o alrgeno mais potente e muitas reaes a avobenzona foram rastreadas atravs de uma sensibilizao inicial ao Eusolex 8020. Um derivado da cnfara, Eusolex 6300,

pode ser capaz de inibir a carcinognese promovida pelo UV Compostos de selnio, quando aplicado topicamente em concentraes menores de 0,05%, reduzem o dano causado na pele pelo UV; fato avaliado pela menor inflamao, menor pigmentao e retardamento de surgimento de cncer de pele. Quelatos, como a orto-fenantrolina, cido edtico e dipiridilamina, ligam-se a metais, como o ferro, limitando suas interaes com outros materiais e protegendo contra dano celular de radicais livres de oxignio. Aplicao tpica de quelato previamente exposio UV relatada como causadora de reduo ou retardo das rugas cutneas visveis, juntamente com formao de tumor, causados pela exposio UV importante lembrar que, at a presente data, inovaes em filtros solares tiveram pouco efeito direto nas taxas de incidncia de tumores induzidos pelo sol, como o carcinoma basocelular e melanoma. Isto pode ocorrer devido ao uso adicional de cabines de bronzeamento e outros comportamentos de busca do sol, e outras atitudes corriqueiras visando a exposio solar e a aparncia constante de uma pele "bronzeada". Exis. tem estudos em modelos animais e seres humanos que mostram que o uso de filtros solares com alto FPS reduz o nmero de novas ceratoses actnicas e leva reduo de carcinomas Quando utilizado outras medidas que UV; como mudanas roupas, filtros solares to importante. de clulas escamosas recorrentes. adequadamente, e associados a ajudem a diminuir a exposio de comportamento e o uso de podem ser um instrumento mui-

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COSMECUTICOS
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DERMATITE DE CONTATO

Introduo
Cosmticos esto por toda a parte h sculos. Cosmticos so definidos pelo Food, Drug and Cosmetic Act como "artigos projetados para serem esfregados, passados, borrifados ou introduzidos, ou tambm aplicados no corpo humano ou qualquer parte deste para limpar, embelezar, promover atrativos, ou alterar a aparncia" e no devem alterar a estrutura ou funo da pele. Drogas so definidas como "artigos projetados para uso no diagnstico, cura, abrandamento, tratamento ou preveno de doena no homem". Cosmecuticos so produtos cosmticos que contm componentes bioativos com a inteno de ter um efeito benfico fisiolgico. No h definio legal para os cosmecuticos. Cosmecuticos se encontram em algum lugar entre os cosmticos e as drogas. Entretanto, at mesmo a gua pode ser classificada como um cosmecutico, devido aos seus efeitos de hidratao do estrato crneo. Infelizmente, algumas vezes os produtos cosmecuticos destinados a melhorar a beleza podem levar a dermatites, que podem ser feias, desconfortveis, irritantes e perplexas tanto para o paciente quanto para o mdico. Dermatite de contato uma dessas reaes adversas e pode ser tanto de natureza irritante quanto alrgica, com a primeira sendo a mais comum. Dermatite de contato alrgica a cosmticos, produtos de cuidado pessoal, maquiagem, sabonetes para o corpo, hidratantes, cremes, produtos para o cuidado de unhas, lbios e cabelos e os dispositivos (i. e., esponjas, aplicadores) usados para aplic-Ios pode resultar em dermatite clnica. Esses relatos so bem documentados na literatura e podem aparecer clini-

camente como uma reao bem delimitada no local de aplicao do produto. Entretanto, a dermatite pode ser em outro local de onde o produto aplicado, pela transferncia para reas mais sensveis como a face ou plpebras. Relatos de dermatite de contato alrgica a cosmecuticos no so freqentemente relatadas na literatura com seria esperado pelo seu uso disseminado. Isto pode se dever em parte dificuldade da realizao de testes com estes produtos e a falta de padronizao de alrgenos.

Vitaminas
Dermatites de contato a vitaminas cosmecuticas, como a vitamina A (retino!), vitamina C (cido ascrbico) e vitamina E (tocoferol) foram relatadas na literatura. A vitamina A e seus derivados, como o retinol, retinaldedo e retini! palmitato, produzem uma dermatite de contato com secura e irritao da pele. Esta irritao um efeito adverso indesejado da retinizao da face, mas no pode ser evitado se os efeitos regeneradores de colgeno forem desejados. Dermatite de contato por irritante pode s vezes se apresentar de modo idntico dermatite de contato alrgica, mas vesiculao e edema da face nunca so uma parte esperada precocemente na retinizao da face. Dermatite de contato alrgica a vitamina A rara, mas pode ser confirmada por testes de contato positivos. O creme que contm vitamina A pode ser considerado "positivo" num teste de contato oclusivo, mas muitas vezes impossvel determinar qual dos muitos componentes da preparao o culpado. A maioria dos grandes produtores de cosmecuticos pode

providenciar uma amostra de vitamina A natural, que eles utilizam nas suas formulaes para teste de contato com componentes individuais. A pessoa a ser contactada na empresa e o endereo podem ser obtidos no encarte da Cosmetic Industry On Call publicado em esforo comum entre a American Contact Dermatitis Society (ACDS) e a Cosmetic, Toiletry, and Fragrance Association (CTFA). Mais informaes, podem ser obtidas no site da CTFA em. A vitamina C, tambm conhecida como cido ascrbico, outra vitamina utilizada topicamente para reverter sinais de envelhecimento. Ela difcil de ser formulada porque facilmente oxidada em produtos inativos com a exposio a radiao UVou oxignio. Dermatite de contato alrgica a vitamina C tpica rara, mas pode ocorre irritao devido aos efeitos do pH baixo do cido ascrbico na pele. A mesma discusso considerada nos testes de contato oclusivos e componentes para vitamina A tambm se aplicam vitamina C. A vitamina E, parte de uma famlia de compostos chamados tocoferis, uma causa comum tanto de dermatite de contato irritante quanto alrgica. Seu papel como alrgeno de contato bem documentado, assim a vitamina E representa a vitamina cosmecutica mais comum que causa dermatite de contato alrgica. Alguns dos relatos foram de reaes alrgicas a vitamina E encontrada em uma linha de cosmticos coloridos produzidos na Europa. Parece que o fabricante utilizava vitamina E para fins alimentcios em vez da categoria cosmtica de vitamina E, fato que pode ter sido responsvel pela dermatite de contato alrgica. Muitos dos relatos ocasionais de alergia a vitamina E parecem se dever a consumidores que abrem as cpsulas para uso oral de vitamina E e esfregam o leo em cicatrizes ou ferimentos para promover a cura. Apesar de a vitamina E formulada desta maneira ser segura para o consumo humano oral, ela no destinada aplicao tpica. A vitamina E de categoria cosmtica apropriadamente formulada em um creme hidratante raramente provoca alergia.

dermatite de contato por irritante primrio. Reaes mais irritantes so vistas com os AHAs, na forma de ardncia e queimao devido ao baixo pH desses cosmecuticos, que penetram rapidamente no estrato crneo e atingem terminaes nervosas na derme. AHAs que foram parcialmente neutralizados provocam menos dermatite de contato, mas tambm no produzem grandes efeitos de antienvelhecimento. BHAs, como o cido saliclico, so solveis em leo e no penetram bem no estrato crneo. Por esta razo, a dermatite de contato por irritante minimizada, mas pode ocorrer ainda em pacientes com comprometimento na funo da barreira.

Botnicos
Os botnicos formam uma das maiores categorias de componentes cosmecuticos hoje no mercado. Dada a presso para o uso de produtos naturais em nossa sociedade cada vez mais consciente da sade, os botnicos so freqentemente vistos pelos consumidores como alternativas seguras com relao a suas contrapartes sintticas. Como resultado de uma fora direcionadora potente da indstria cosmtica para produtos naturais, os botnicos so componentes ativos cosmecuticos comuns. Aditivos botnicos so derivados de vrias partes de plantas, incluindo folhas, raiz, frutas, sementes ou flores. A concentrao, composio, eficcia e antigenicidade de um determinado extrato de planta podem diferir dependendo de qual parte da planta ele foi obtido. Diferentes antgenos podem estar presentes dependendo da poca do ano em que o botnico foi colhido e de como o material da planta foi processado previamente sua incorporao em um cosmecutico. Existem poucas revises sistemticas sobre o tema dermatite de contato e botnicos. Embora existam muitos casos de dermatite de contato a botnicos e leos essenciais na literatura, a maioria dos casos de reaes alrgicas que foram documentadas de relatos de casos individuais. Com o crescente uso de botnicos no mbito de cosmticos e cosmecuticos, mais reaes a esses extratos so esperadas. Esta seo no far uma reviso de todos os casos de reaes alrgicas a botnicos, mas servir para ressaltar alguns dos mais comuns botnicos implicados. Aloe um extrato botnico comumente utilizado por suas propriedades calmantes em feridas, queimaduras e pele irritada (Fig. 21.1). Ela uma mucilagem que contm milhares de entidades qumicas individuais. Isto torna impossvel a determinao exata do alrgeno. Todavia, relatos de casos de dermatite

Hidroxicidos
Hidroxicidos formam um grupo de substncias qumicas, freqentemente encontrados em produtos cosmecuticos. Dermatite de contato por irritante a alfa hidroxicidos (AHAs), beta hidroxicidos (BHAs) e poli-hidroxicidos (PHAs) a forma tpica da dermatite de contato por irritante primrio. O maior tamanho do PHAs reduz sua penetrao na pele, o que tambm diminui a chance de ocorrncia de

Fig. 21.2 Xampus homeopticos para caspa podem ser uma fonte de exposio ao leo de melaleuca

na comida do Oriente Mdio e ndia como um tempero forte. Ela utilizada nessas culturas antes da existncia de refrigerao, quando era utilizada como conservante de alimentos. Ela utilizada em alguns cosmecuticos para prevenir que o produto perca a cor ou oxide nas prateleiras das lojas. Muitos dos hidratantes cosmecuticos de marcas de prestgio contm curcumina para prevenir a degradao de ceramidas adicionadas para a melhora da barreira cutnea. Curcumina um irritante cutneo e pode causar ardncia, queimao e prurido em pacientes com dermatite atpica ou outros defeitos na barreira. Existem tambm raros relatos de dermatites de contato alrgica resultantes de contato tpico com a curcumina. Hamamlis vem sendo utilizada como um adstringente cosmecutico, agente para acne e vasoconstritOL causa de dermatite de contato alrgica. Correntemente, um aditivo comum a cremes cosmecuticos para olhos destinados a minimizar inchao e bolsas sob os olhos. Alergia a hamamlis deve ser suspeitada em pacientes com edema periorbital que iniciaram o uso de novo cosmecutico para a rea dos olhos. A famlia Compositae inclui um grupo de plantas que tem capacidade de sensibilizao. Amica montana uma importante planta medicinal, que j foi relatada como causadora de dermatite de contato alrgica (Fig. 21.3). Selecionando pacientes com mix de sesquiterpeno lactona, encontrado nos adesivos de testes de contato cutneos tradicionais, pode-se perder algumas dessas reaes e, portanto, o teste com a planta ou com outros constituintes qumicos da planta recomendado. Camomila, outro membro da famlia Compositae, tambm causa de dermatite de contato alrgica (Fig. 21.4). Isto interessante devi-

Fig. 21.1 A mucilagem aloe

vera uma possvel causadora

de dermatite de contato alrgica

de contato alrgica so encontrados na literatura. Pacientes que tiveram suspeita de dermatite de contato alrgica a aloe devem aprender a ler os rtulos com os componentes e evitar produtos contendo este extrato botnico. No difcil de evitar cosmecuticos contendo aloe. Ginkgo biloba outro extrato botnico comum utilizado principalmente por seus efeitos antiinflamatrios. No existem relatos documentados na literatura de dermatite de contato alrgica a este botnico. leo de melaleuca ou leo de melaleuca derivado do arbusto Cheel na Austrlia (Fig. 21.2). Ele ganhou grande popularidade em uma variedade de xampus e produtos de tratamento de salo destinados a minimizar a caspa ou dermatite seborrica. leo de melaleuca pode causar dermatite de contato alrgica e em um estudo foi apontado como o extrato botnico mais alergnico. O componente do leo que deve ser o causador da maioria das reaes alrgicas o d-limoneno; entretanto nem todos os pacientes que tm reao ao leo de melaleuca, tm reao ao d-limoneno. Curcumina um antioxidante derivado da raiz de gengibre-dourado. Curcumina um aditivo comum

de contato, conhecida como filtros solares. Filtros solares so adicionados a produtos cosmticos e cosmecuticos e so a causa de dermatite de contato por irritante, dermatite de contato alrgica e dermatite de contato fotoalrgica. Existem diversas classes de filtros solares incluindo cido para-aminobenzico (PABA) e seus steres, cinamatos, salicilatos, benzofenonas, antranilatos e dibenzoilmetanos, que foram relatados como causadores de dermatite de contato. Dermatite de contato por irritante a reao adversa mais comum aos filtros solares, mas relatos de dermatite de contato alrgica e fotoalrgica esto presentes na literatura. PABA o causador mais comum de reaes fotoalrgicas, mas o PABA puro no mais utilizado em filtros solares atualmente comercializados. Teste de contato e fototeste de contato so

Fig. 21.3 Amica montana


de causar dermatite

uma planta medicinal capaz de contato alrgica

necessrios para confirmar o diagnstico em casos suspeitos de dermatite de contato alrgica a componentes de filtros solares. Filtros solares podem ser considerados "positivos" no teste de contato. Porm, a maioria dos filtros solares contm um "coquetel" de componentes ativos para promover um amplo espectro de proteo solar. O melhor entrar em contato com o fabricante do filtro solar atravs do encarte da

Cosmetic Industry On Call, como discutido, para obter as matrias-primas individualizadas filtro solar para o teste de contato. dos ativos do

Fragrncias
Muitos produtos cosmecuticos contm fragrncias e uma reao alrgica ou irritante pode ocorrer devido ao componente da fragrncia. Fragrncias so a causa mais comum de dermatite de contato alrgica a cosmticos. Teste de contato para fragrncias realizado por um mix de fragrncias que contm os componentes de fragrncias individuais listados no Quadro 21.1. Vrios autores tm sugerido a adio de outros leos essenciais ao mix de fragrncias atualmente utilizados, como sndalo, narciso, jasmim e ylang ylang para melhorar a deteco de alergia a fragrncias. Se o teste para o mix de fragrncias e para essas outras substncias qumicas negativo e ainda se suspeita de uma alergia a fragrncia, um teste de contato a outras fragrncias em uma srie mais ampla deve ser considerado. Infelizmente, a rotulao dos produtos pode ser enganosa j que nenhuma informao especfica sobre os componentes da fragrncia normalmente includa nos produtos cosmecuticos produzidos para venda nos Estados Unidos. Os rtulos dos produtos

Fig. 21.4

Bisabolol um extrato de camomila encontrado

em produtos para pele sensvel e podem ser uma causa rara de dermatite de contato alrgica

do ao fato de que o extrato de camomila, conhecido como bisabolol, utilizado como antiinflamatrio em hidratantes cosmecuticos. Entretanto, equincea e cravo-de-defunto so dois membros dessa famlia que no foram relatados como causadores de dermatite de contato alrgica. Isto indica que devem existir diferenas sutis em cada um desses extratos de plantas, responsveis pela presena ou ausncia do alrgeno causador da dermatite.

Filtros Solares
Nossa ateno agora se volta para outra categoria comum de cosmecuticos que pode causar dermatite

RUADR021.1
Componentes

do mix de fragrncias

lcool cinmico Aldedo cinmico Hidroxicitronela Isoeugenol Eugenol Oakmoss absoluto lcool amilcinmico Geraniol

tos cosmecuticos. Formaldedo, liberadores de formaldedo, como o quatrnio-15, DMDM hidantona, diazolidinil uria e imidazolidinil uria, so os alrgenos mais comuns. Quatrnio-15 o conservante causador de dermatite de contato alrgica mais encontrado em cosmecuticos. Os parabenos so conservantes cosmecuticos amplamente utilizados e so considerados muito seguros. Os parabenos mais comuns so etil, butil, metil, propil e isobutil parabeno. Embora esta seja uma classe geralmente bem tolerada de conservantes, existem relatos isolados de dermatite de contato alrgica a parabenos. Entretanto, devido ao uso disseminado desses conservantes, a taxa de sensibilidade baixa. Assim, pacientes com suspeita de alergia a conservantes devem ser orientados a selecionar cosmecuticos que utilizem parabenos como conservante. Metilcloroisotiazolinona (MCI/MI, Kathon CG, Euxil K 100) outro conservante utilizado em preparaes cosmticas, que pode causar dermatite de contato alrgica. A taxa de sensibilidade determinada pela North American Contact Dermatitis Group de 2,9%. Dermatite de contato alrgica a esta substncia qumica foi inicialmente relatada na Europa, onde foi primeiramente introduzida. Porm, com o aumento do uso nos Estados Unidos, foram feitos relatos de alergia a essa substncia qumica. Atualmente, metilcloroisotiazolinona utilizada sobretudo em produtos com enxge, como xampus para cabelos e condicionadores, nos quais o tempo reduzido de contato minimiza a chance de reao alrgica. Entretanto, existe uma variedade de hidratantes para pele sensvel que contm este ingrediente, o que pode ser problemtico.

Nota: Cada um desses componentes de fragrncia apresentado em uma concentrao de 1 % em petro/atum.

simplesmente incluem "fragrncia" na exposio dos componentes. Mesmo que o teste de contato permita a identificao do alrgeno da fragrncia especfico, o rtulo normalmente no lista os componentes individuais da fragrncia. Isto torna difcil o tratamento dos pacientes com alergia a fragrncias. Para complicar ainda mais os fatos, existem vrias fragrncias qumicas, como o lcool benzil, bezaldedo e brasilato de etileno, que podem ter outras funes alm de serem componentes de fragrncias. Esses compostos qumicos podem ainda ser utilizados em produtos rotulados como "sem fragrncia" se estiverem promovendo outras funes nos cosmecuticos que no a de fragrncias. Este geralmente o caso de extratos botnicos, que no so freqentemente includos nos componentes de fragrncias porque so utilizados por suas propriedades medicinais e no por sua capacidade de conferir fragrncia. Pacientes que so alrgicos a fragrncias devem tambm ser instrudos a evitar preparaes botnicas. recomendado evitar inicialmente todas as fragrncias por pelo menos 4-6 semanas, e ento, se for necessrio ou desejado, a introduo de um produto com fragrncia, de cada vez, pode ser iniciada. Cada produto deve ser utilizado por aproximadamente duas semanas antes da introduo de outra fragrncia ou produto com fragrncia. Os mdicos devem orientar os pacientes quanto ao fato de que sem perfume no significa que no h fragrncia, somente que ela no pode ser sentida. Muitas vezes, produtos sem perfume contm fragrncias mascaradas destinadas a mascarar o odor qumico da formulao.

Teste de Contato
O padro-ouro para o diagnstico de dermatite de contato alrgica a qualquer produto, incluindo cosmecuticos, o teste de contato. Este um procedimento ambulatorial simples que pode ser muito til em determinar a causa da dermatite do paciente (Fig. 21.5). Obviamente, outras causas para a reao do paciente devem ser consideradas, incluindo dermatite de contato por irritante, urticria de contato, erupes acneiformes, [0scea, dermatite seborrica, dermatite atpica, dermatite perioral e outras doenas cutneas. Entretanto, no paciente que no responde aos mtodos tradicionais de tratamento, ou que tem uma dermatite persistente ou localizada, ou uma dermatite que surge aps a descontinuao de um regime de tratamento, o diagnstico de dermatite de contato alrgica deve ser considerado e o teste de contato deve ser realizado. importante notar

Conservantes
Conservantes utilizados para prevenir o crescimento bacteriano e a oxidao em produtos cosmecuticos so a segunda causa mais comum de dermatite de contato alrgica. So encontrados em todos os produ-

Histrico e exame fsico completos incluindo: Local do corpo acometido Histrico de exposio no trabalho Histrico de expOsioem passatempo/diverso Histrico de exposio com cuidados pessoais Resposta a tratamentos institudos

Teste de contato a mais aJrgenos principalmente se somente o true test foi realizado

lembrados que a trepadeira venenosa natural e causa importantes problemas na pele de muitas pessoas. Uma vez que os alrgenos a serem testados foram escolhidos, uma enfermeira no consultrio, que deve ter sido treinada para a aplicao do teste de contato, aplica os adesivos do teste. Isto inclui a aplicao dos alrgenos no tronco superior e a sua fixao no local. Os alrgenos aplicados podem ser obtidos de diversos fabricantes incluindo Allerderm (produtores do TRUE Test, Petaluma, CA, Estados Unidos), Chemotechnique Diagnostics (Malmo, Sucia) e Trolab/Pharmascience (Canad). O TRUE Test um teste razovel para iniciar os testes de contato, porm estudos mostraram que baterias expandidas de alrgenos so mais teis para identificao da alrgeno causador no paciente que sofre de dermatite de contato alrgica. Alm disto, considerando o diagnstico de dermatite de contato alrgica, o teste expandido freqentemente til, sobretudo se o TRUE Test no esclarecedor. Se a bateria de testes expandida no estiver disponvel, indicar o paciente para um centro especializado em teste de contato pode ser necessrio se a suspeita de dermatite de contato alrgica permanecer. Geralmente, possvel obter os alrgenos especficos, requerendo-os atravs do contato com os fabricantes, listados no encarte da Cosmetc Industry On Call. A maioria dos fabricantes tambm fornece informao de como formular e aplicar os adesivos dos testes de contato, assim como tambm fornece o Material Safety Data Sheets (MSDS) para informao qumica especfica sobre a substncia. Os adesivos iniciais devem ser mantidos no local e mantidos secos por 48 horas. Os adesivos so ento removidos, e um mapa de alrgenos deve ser desenhado no dorso. O paciente deve retomar para uma segunda leitura entre 96 horas e uma semana aps, para avaliar a ocorrncia de reaes tardias, que so bem documentadas na literatura. Se uma segunda leitura no realizada, vrias reaes alrgicas podem ser perdidas (Quadro 21.2).

Fig. 21.5 Diagrama da tcnica do teste de contato

que a maioria dos pacientes, e at mesmo especialistas experientes no campo da dermatite de contato alrgica, incapaz de identificar de maneira confivel e consistente o alrgeno responsvel antes do teste de contato, baseando-se apenas no histrico e no exame fsico. O procedimento do teste de contato requer interesse e alguma suspeita do mdico, assim como uma bateria de alrgenos no consultrio. Primeiramente, o mdico deve colher um histrico completo, detalhando os produtos utilizados pelo paciente, incluindo maquiagem, hidratantes, produtos naturais que o paciente possa estar utilizando, assim como os mtodos de aplicao e de remoo desses produtos. Produtos naturais utilizados pelos pacientes so freqentemente omitidos no histrico. Os pacientes freqentemente supem falsamente que algo natural no pode ser a causa do seu problema. Eles devem ser

UADR021.2 Respostas na leitura do teste de contato

1/+ ++

+ eritema = reao

macular

somente eritema, infiltrao,

fraca (sem vesculas); ppulas

possivelmente

+++
IRR NT

= reao forte (edematosa ou vesiculosa) = reao extrema (extensa, bolhosa ou ulcerada) = aparncia morfolgica de irritao = reao negativa = no-testado

Como muitos

cosmecuticos

so relativamente

novos e alrgenos-padro no esto disponveis, testar o prprio produto pode ser til. Se o produto for destinado a ser deixado no local, ele pode ser testado desta maneira. Entretanto, se "oproduto deve ser enxaguado, projetado para ser diludo com gua, o produto deve ser diludo antes da sua aplicao para evitar reaes irritantes. Existem manuais disponveis para ajudar a determinar as diluies apropriadas para cada produto. Devem ser feitos controles quando se utilizam os produtos do paciente para teste. O padro de controle negativo geralmente utilizado o petrolaturn. Pode tambm ter valor incluir um agente irritante positivo, como o lauril sulfato de sdio, se uma reao irritante suspeitada, para fins de comparao. Se uma reao alrgica identificada, o paciente deve ser instrudo a evitar o alrgeno e a ler os rtulos. A dermatite pode levar de 6-8 semanas para se resol-

ver apesar do afastamento e os pacientes devem ser tranqilizados durante este perodo. Um banco de dados chamado Contact Allergen Replacement Database est disponvel para membros da American Contact Dermatitis Society, atravs da pgina da Internet (www.contactderm.org) e pode ser muito til para identificao de produtos livres dos alrgenos conhecidos dos pacientes. O mdico digita as substncias qumicas que foram positivas nos testes do paciente e o banco de dados fornece uma lista de produtos livres dessas substncias qumicas. O banco de dados extenso, mas limitado aos produtos introduzidos no banco de dados. Ele atualizado anualmente. Ele pode ser til na identificao de produtos que o paciente possa utilizar e um recurso til para os pacientes. Cosmecuticos so urna arena popular crescente no mercado de cuidados com a pele. Mesmo esses produtos, muitos contendo componentes naturais destinados

Fig. 21.6 Teste de contato. (A) O alrgeno colocado em


compartimentos de metal Finn. (B) Alrgenos numerados so colocados no tronco superior. (C) Marcas de orientao so colocadas para identificao do alrgeno antes da remoo. (D) Teste de contato positivo demonstrado na localizao D 17

ao embelezamento, podem causar dermatite de contato alrgica ou por irritante. Dermatites de contato a esses produtos foram relatadas, embora no com muita freqncia. medida que mais pessoas utilizam cosmecuticos, um nmero maior de reaes adversas esperado. Felizmente, a indstria de cosmticos gil em identificar os problemas e reformular os produtos para minimizar as dificuldades do consumidor. Contudo, a possibilidade de dermatite de contato alrgica deve ser considerada. O teste de contato uma ferramenta importante para identificar e confirmar a possvel causa de uma reao adversa a um cosmecutico (Fig. 21.6).

Frosch PJ, Johansen JD, Menne 1; Pirker C, Rastogi SC, Andersen KE 2002 Further important sensitizers in patients sensitive to fragrances. Contact Dermatitis 47:279-287 Kiken D, Cohen D 2002 Contact dermatitis to botanical extracts. American Journal of Contact Dermatitis 13:148-152 Kim B, Lee Y, Kang K 2003 The mechanism of retinalinduced irritation and its application to anti-irritant development. Toxicology Letters 146:65-73 Mowad C 2001 Patch testing for cosmetic allergens. Atlas of Office Procedures 4:551-563 Paulsen E 2002 Contact sensitization frem Compositaecontaining herbal remedies and cosmetics. Contact Dermatitis 47:189-198

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A APLICAAO DE A COSMECEUTICOS NA PRTICA DERMATOLGICA

Esta seo do volume destinada a integrar os conceitos cosmecuticos discutidos nos captulos anteriores aos tratamentos aUxiliares que podem ser utilizados por dermatologistas para recomendar componentes possivelmente teis aos pacientes. Os pacientes iro questionar sobre as tecnologias que no necessitam de prescrio que podem complementar os tratamentos prescritos, ou podem apenas querer selecionar um hidratante que possa trazer um benefcio timo. Existem muitas preparaes disponveis no mercado, o que pode ser confuso tanto para o paciente quanto para o dermatologista. Existem muitas condies dermatolgicas que podem responder a cosmecuticos apresentados neste texto: rugas e linhas de expresso, eritema faciaC pele despigmentada, pele oleosa, pele seca e acne. Ativos cosmecuticos podem ser benficos quando utilizados em limpadores, tnicos e hidra-

tantes. Na maioria dos casos, eles no substituem o tratamento prescrito, mas podem ser de grande utilidade na fase de manuteno do tratamento da doena para condies como pele despigmentada e acne. Outras condies, como pele oleosa, no possuem tratamentos prescritos a longo prazo seguros e eficazes para o paciente comum, fazendo dos cosmecuticos a nica opo de tratamento. O eritema facial, alm daquele induzido por doenas, como a roscea, permanece um enigma teraputico. Nesta, os cosmecuticos representam um importante adjuvante para reduo da inflamao induzi da pelo uso de produtos de higiene comuns. Ativos cosmecuticos podem tambm promover a melhora da barreira em pacientes com pele seca, em que a compensao dos fatores ambientais e o ajuste do biofilme cutneo podem ser necessrios para manter uma aparncia tima.

RUGAS E LINHAS

DE EXPRESSAO
Zoe Diana Draelos

Este captulo trata daqueles componentes que so comercializados com o propsito de melhorar linhas de expresso e rugas. Eles foram divididos em diversas categorias baseadas em sua funo: antioxidantes botnicos, vitaminas antioxidantes e reguladores celulares (Tabelas 22.1, 22.2, 22.3). Estes componentes representam os cosmecuticos mais populares encontrados em hidratantes destinados a minimizar linhas de expresso e rugas. importante lembrar que

os efeitos dos componentes dos hidratantes no podem ser separados, na maioria dos casos, daqueles dos ativos cosmecuticos. Entretanto, hidratantes so os cosmecuticos mais comuns disponveis para o tratamento de rugas. Existem dois tipos principais de rugas que caracterizam a face envelhecida: rugas estticas e rugas de expresso. Hidratantes so eficazes apenas para rugas estticas. Apesar de existirem alguns aditivos dos hi-

ABElA22.1

Antioxidantes botnicos
Cosmecuticos
Soja Curcumina

Efeitos na fisiologia da pele


Antioxidante do flavonide com efeito estrognico, genistena e daidazena Antioxidante do polifenol com tetrahidrocurcumina, usado como conservante natural Antioxidante do polifenol com epigalocatequina Antioxidante do flavonide com silibina, silidianina e silicristina Antioxidante do fenol e cido fenlico Antioxidante do carotenide Antioxidante do polifenol Antioxidante do polifenol Antioxidante do polifenol

Comentrios sobre a seleo de pacientes


Melhora a espessura da pele Possvel sensao de queimao leve com a aplicao

Ch-verde

Deve ser utilizado em infuso fresca ou estabilizado com BHT, j que oxidado rapidamente em cor marrom, til como fotoprotetor Pode ser til topicamente em indivduos fotossensveis til para complementar os efeitos antioxidantes das vitaminas C e E Melhor se consumido oralmente em tomates maduros recm-colhidos Encontrado em altas concentraes em folhas frescas de alecrim No deve ser consumido oralmente em grandes quantidades Comercializado como um potente antioxidante para uso tpico e oral

Silimarina Picnogenol Lutena e licopeno cido rosmarnico Hipericina (ervade-so-joo) cido elgico (rom)

iTABElA

22.2
antioxidantes
Efeitos na fisiologia da pele Forma antioxidante primria ativa na pele de alfa tocoferol cido-L-ascrbico, peroxidao da forma antioxidante secundria na pele Diminui a glicao da protena para o funcionamento Antioxidante Antioxidante Antioxidante Vitamina A ster de vitamina A Forma de armazenamento de vitamina A Comentrios sobre a seleo de pacientes Principal substncia responsvel para preveno da oxidao dos lipdios da parede celular, penetrao tpica ruim Regenera a vitamina E para a forma ativa para proteger os lipdios da membrana celular, penetrao tpica ruim alm da epiderme Exfoliante no-irritante Sintetizado pelo corpo na mitocndria, no uma vitamina verdadeira Sintetizado pelo corpo, no uma vitamina verdadeira, regenera a vitamina E Forma mais nova da ubiquinona com efeitos antioxidantes cutneos mais fortes Pode ser irritante em altas concentraes acima de 1%, deve ser estabi Iizado para ser ativo Menos irritante que outros retinides tpicos Atividade biolgica fraca, usado s vezes como conservante de antioxidante do produto

Vitaminas

Cosmecutico Vitamina E VitaminaC

Niacinamida cido alfa lipico Ubiquinona Idebenona Retinol Retinil propionato Retinil palmitato

iTABElA

22.3

Reguladores celulares
Cosmecutico Fatores de crescimento de fibroblasto Efeitos na fisiologia da pele Meio de cultura de fibroblastos consumidos contendo numerosas substncias desconhecidas secretadas por fibroblastos, como fator de crescimento epidrmico, fator de crescimento transformador beta e Peptdios sinalizadores fatores de crescimento derivado de plaquetas Pentapeptdio Pal-KTIKS, fragmento de colgeno I que regula para menos a produo de colgeno Hexapeptdio argirelina, inibe a liberao do neurotransmissor para diminuir o movimento muscular e as rugas Usado em Comentrios sobre a seleo de pacientes Aroma incomum conferido ao produto hidratante, no parece promover o crescimento de outra leses cutneas

4-6 ppm

em hidratantes, faltam dados clnicos

Peptdios neurotransmissores

Tentativa de mimetizar os efeitos da toxina botulnica nos msculos, faltam dados clnicos

dratantes que alegam modular a atividade da juno neuromuscular, tais como dimetilaminoetanol (DMAE) e hexapepitdios, para todos os fins prticos, os hidratantes funcionam para minimizar linhas faciais de expresso devido desidratao. Estas so as linhas de aparncia de toalha de papel, freqentemente presentes no maxilar superior. Linhas de desidratao podem ser melhoradas dentro de 24-48 horas de acordo com alguns apelos de cosmecuticos que prometem a reduo das rugas em um perodo curto. Linhas finas faciais podem ser acentuadas por cornecitos acumulados, que no podem ser adequa-

damente hidratados. Por isto que alguns dos cosmecuticos para reduo de rugas contm vitaminas exfoliantes, como a niacinamida, e cidos fracos, como o cido ltico ou o cido lactobinico. A pergunta mais importante se as rugas e as linhas de expresso podem ser reduzidas por mecanismos mais permanentes, j que nem os benefcios da hidratao nem da exfoliao so duradouros. O melhor mtodo para reduo de rugas a restaurao do colgeno e das fibras elsticas perdidas, responsveis pelo afinamento da pele. Existe alguma extrapolao de que os retinides cosmecuticos, como o retinol,

retinil propionato e retinil palmitato, podem ter alguns dos benefcios de restaurao de colgeno da tretinona prescrita. Entretanto, esses benefcios no podem ser amplamente discutidos em um mbito cosmtico. Outros mtodos para reduo de rugas incluem a restaurao do osso e gordura subcutnea

que sustenta a pele. Algumas das rugas mais preocupantes da face envelhecida no ocorrem devido a defeitos na hidratao ou perda de colgeno, mas devido pele que recai sobre uma estrutura menos favorvel. Infelizmente, cosmecuticos no podem fazer nada por este tipo de prega facial.

ERITEMA FACIAL
Zoe Diana Draelos

eritema facial pode ocorrer devido a uma variedade de causas dermatolgicas, incluindo roscea, flushing fisiolgico, telangiectasias, eczema, dermatite seborrica, psorase, dermatite de contato irritativa, etc. Todas estas condies tm em comum a ativao da cascata inflamatria, que resulta em vasodilatao e recrutamento de leuccitos do sangue. O eritema facial minimizado por cosmecuticos que funcionam como antiinflamatrios e ativadores da barreira. A Tabela 23.1 lista estes cosmecuticos que so atualmente utilizados em hidratantes destinados a melhorar o eritema facial. Hoje, no existem bons cosmecuticos vasoconstritores para atuar no componente vasoativo do eritema facial.
ifABElA 23.1

Observa-se que os cosmecuticos para o eritema facial se dividem em vrias categorias. Existem aquelas, como a aloe vera e o cacto (prickley pear), que podem funcionar como uma mucilagem para criar uma camada protetora sobre a pele, minimizando os efeitos danosos da barreira. Alm disso, a aloe vera rica em salicilato de colina, um antiinflamatrio bem conhecido presente na aspirina. Esta a segunda categoria de cosmecuticos para o eritema facial, os antnflamatrios naturais. Bisabolol e alantona tambm entram nesta categoria como os antiinflamatrios naturais mais utilizados. A terceira categoria inclui as substncias que diminuem a vermelhido facial melhorando a barreira da pele. Pantenol, tambm conhe-

Cosmecuticos para minimizar o eritema facial


Cosmecutico Cactus (prickley pear) Aloe vera Efeitos na fisiologia da pele Comentrios sobre a seleo de pacientes

Mucilagem rica em mucopolissacardios Extrato utilizado em hidratantes, geralmente no promovem forma um filme protetor propriedades de mucilagem Mucilagem que contm 99,5% de gua Componente do salicilato que funciona como antiinflamatrio e uma mistura de mucopolissacardios tpico, j que as propriedades de mucilagem so perdidas na e salicilato de colina maioria das formulaes hidratantes Extrato de camomila preparado por desti lao Raiz de snfito ou extrada sinteticamente do cido rico Umectante ativador da barreira Polifenis Polifenis Frao de polifenis Polifenis Polifenis Polifenis Antiinflamatrio potente nos hidratantes

Bisabolol Alantona Pantenol leo de melaleuca leo de prmula Cinkgo biloba Ch-verde Saw palmetto Erva-de-so-joo

Usado freqentemente em formulaes para pele sensvel Usado para hidratar a pele e prevenir danos barreira Pode causar dermatite de contato alrgica Tem a inteno de ser benfico na dermatite atpica Ginkgolides, bilobalides so antiinflamatrios ativos Epigalocatequina, epigalocatequina-3-galata so antiinflamatrios ativos Necessita de alta concentrao para ser eficaz Necessita de alta concentrao para ser eficaz

RUADR023.1
Recomendaes de ingredientes de cuidado com eritema facial

1. Seleo dos limpadores Descrio do produto:


Limpador lquido suave com detergente sinttico com enxge excelente. A remoo de qualquer resduo de sabo fundamental para prevenir irritao. Recomendo um produto rotulado como uma espuma de limpeza facial para peles sensveis.

Componentes cosmecuticos:
Nenhum em particular, j que o breve tempo de contato durante a limpeza ter pouca influncia no eritema facial.

Parmetro:
Limpador suave para limpar a pele minimizando danos barreira.

2. Seleo do tnico ou adstringente


Estesso produtos lquidos destinados tanto a remover qualquer resduo de sabonete, aumentar a remoo de sebo ou promover hidratao suave da pele. Estesprodutos evaporam rapidamente da superfcie da pele e podem provocar estmulos sensoriais que resultam em flushing e vermelhido. Todos os estmulos sensoriais devem ser evitados em pacientes com eritema facial e tnicos e adstringentes no so recomendados.

3. Seleo do hidratante Descrio do produto:


Creme em vez de loo com quantidade mnima de gua ou outro produto que evapore da face. Evitar propilenoglicol, cido saliclico, fragrncias fortes e produtos com extensos coquetis botnicos. Estespodem provocar ardncia facial. cido gliclico,

Componentes cosmecuticos:
Alantona, bisabolol e pantenol.

Parmetro:
Alantona e bisabolol constituem a base de alegao de muitos hidratantes para pele sensvel, ingredientes testados eficazes para reduzir a inflamao. Pantenol um umectante no-viscoso para melhorar a hidratao do estrato crneo e prevenir ou minimizar danos barreira.

4. Seleo do fotoprotetor Descrio do produto:


Fotoprotetores em creme ou loes mais espessasrotulados para pele sensvel com FPS15. Evitar apresentaes em gel, produtos resistentes a gua e produtos viscosos com FPSalto.

Componente cosmecutico:
xido de zinco ou dixido de titnio.

Parmetro:
Fotoprotetores qumicos absorvem as radiaes UV e as transformam em calor, que pode provocar flushing e vasodilatao faciais. Fotoprotetores fsicos principalmente refletem as radiaes UV prevenindo o fotoenvelhecimento sem um componente sensorial.

5. Seleo do tratamento com hidratantes Descrio do produto:


Hidratantes em creme com petrolatum, dimeticona, baixos nveis de glicerina para prevenir a perda de gua transepidrmica e aumentar a hidratao da pele, melhorando, assim, a barreira da pele.

Componente cosmecutico:
Ch-verde.

Parmetro:
De todos os polifenis, o ch-verde o antiinflamatrio mais potente e demonstra a maior eficcia.

cido como vitamina Bs' um exemplo de umectante que diminui a desidratao cutnea e melhora a funo de barreira. Uma barreira funcionalmente melhor tambm ajudar na reduo do eritema facial. Finalmente, a ltima categoria so os polifenis antiinflamatrios, que so muito numerosos. O mais estudado desses polifenis o ch-verde, que o mais potente. Muitos cosmecuticos para vermelhido facial associam vrios polifenis para obter a formulao final. Determinar um regime de tratamento facial cosmecutico para pacientes com eritema facial pode

ser um desafio. O maior problema que os produtos so introduzidos e retirados do mercado com uma enorme rapidez. Por esta razo, em vez de discutir nomes de produtos especficos, apresento uma rotina de manuteno de cuidados com a pele da face demonstrando qual tipo de produto deve conter cada cosmecutico para ser o mais eficaz. Essas recomendaes so lista das no Quadro 23.1. Pacientes podem levar esta lista ao balco de cosmticos ou spa e selecionar os produtos que contenham os ingredientes listados.

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DESPIGMENTAAO CUTNEA
Zoe Diana Drae/os

A pigmentao indesejada da pele uma condio dermatolgica difcil de ser tratada. O pigmento epidrmico acessvel a uma variedade de ativos cosmecuticos, mas o pigmento drmico no responde, de modo eficaz, a nenhuma terapia tpica. Os cosmecuticos disponveis para diminuir a pigmentao incluem vitaminas, extratos botnicos, acentuadores da penetrao e hidroquinona. Nenhuma dessas substncias pode produzir reduo confivel da pigmentao em pessoas de todos os tipos de pele. Normal-

mente, uma variedade de ativos complementares para clarear a pele produz os melhores resultados. A Tabela 24.1 lista os cosmecuticos que esto na literatura para clareamento de pigmento. Esta tabela til para planejar a terapia para cada paciente, j que lista o mecanismo de ao e comentrios para seleo adequada dos pacientes. A hidroquinona foi sempre o centro do tratamento para clareamento da pigmentao, porm ela um radical instvel capaz de produzir irritao e tem efeito citotxico para os

ifABELA 24.1

Cosmecuticos para despigmentao


Cosmecutico Niacinamida Efeitos na fisiologia da pele Inibio da transferncia de melanossomos dos melancitos para os queratincitos Inibe a tirosinase, interfere com a transferncia de pigmento Interage com ons de cobre nos locais ativos da tirosinase Inibidor da tirosinase de fungos Inibidor da tirosinase do alcauz Glicosdio que inibe a tirosinase da uva-ursina (bearberry fruiO Inibidor da tirosinase da raiz das amoreiras O leite fresco inibe a via PAR-2 e a transferncia de melanossomos cido dicarboxlico derivado do Pityrosporum ovale que inibidor da tirosinase Continua Comentrios sobre a seleo de pacientes No-irritante, agente c1areador fraco da pele

Retinol cido ascrbico (vitamina C) cido kjico Glabridina Arbutina Paper mulberry Soja cido azelico

Moderada irritao, agente c1areador fraco da pele A forma magnsio-L-cido ascrbico-2-fosfato a mais estvel, agente clareador fraco da pele Moderadamente irritante e possvel alrgeno No-citotxico, no-irritante, o agente c1areador mais comum nos cosmticos nos Estados Unidos Menos potente que o cido kjico, deve ser usado combinado a outros agentes c1areadores Menos irritante, mesma potncia que o cido kjico, no comercializado nos Estados Unidos Presente somente no leite de soja fresco, difcil de estabilizar Discreta ardncia na aplicao, agente c1areador eficiente

ifABELA 24.1

Cosmecuticos Cosmecutico
Aloesina

para despigmentao

(cont.) Comentrios sobre a seleo de pacientes


Agente c1areador fraco

Efeitos na fisiologia da pele


Derivado da a/oe vera que

um

inibidor competitivo da oxidao da DOPA, inibidor no cido gliclico competitivo da tirosinase Alfa-hidrxicido derivado do acar que aumenta a esfoliao da pele pigmentada, ativador da penetrao de outros ativos c1areadores Hidroquinona Inibidor da tirosinase, citotxico Irritante em altas concentraes, pode induzir hiperpigmentao ps-inflamatria

Radical altamente reativo, muito irritante, agente c1areador eficaz

melancitos. Por esta razo, a hidroquinona no permitida em produtos para o clareamento da pele vendidos no Japo. Existe uma preocupao de que a hidroquinona possa ser retirada do mercado em algum momento tambm nos Estados Unidos. Isto tem incentivado pesquisas sobre uma variedade de vitaminas e agentes botnicos clareadores de pigmento. Dentre estes, cido kjico, glabridina e cido azelico se mostram os mais promissores de todos os inibidores funcionantes de tirosinase. Melhores resultados so alcanados quando estes agentes so combi- . nados a acentuadores da penetrao, como cido gliclico e vitaminas clareadoras de pigmento, como a niacinamida e retino!. Devemos tomar cuidado para

no induzir irritao que possa resultar em hiperpigmentao ps-inflamatria, especialmente em pessoas de pele mais escura. O tratamento timo para despigmentao fadal o uso de um agente de clareamento tpico prescrito como hidroquinona a 4% ou mequinol, em combinao com um retinide, como a tretinona ou tazaroteno. Como pode ocorrer dano na barreira com todos os agentes clareadores prescritos, um hidratante cosmecutico contendo cido kjico, glabridina e/ou cido azelico pode ser aplicado para prevenir a hiperpigmentao ps-inflamatria resultante da xerose, enquanto promove efeito clareador de pigmento adiciona!'

PELE OLEOSA
Zoe Diana Draelos

A pele oleosa um desafio para o dermatologista j que existe um bom equilbrio entre a remoo suficiente de sebo para o desaparecimento do brilho da face sem induzir uma desidratao temporria da pele. Muitos pacientes com pele oleosa so induzidos a utilizar limpadores detergentes fortes para a remoo do sebo; entretanto, os lipdios intercelulares tambm so danificados levando aparncia de pele seca. No possvel para um limpador separar o sebo dos lipdios intercelulares, assim ele deve ser selecionado de modo a minimizar o dano barreira. O dano barreira um problema criado por muitas medicaes para a acne que contm agentes irritantes para a pele, como

o perxido de benzola e os retinides. A Tabela 25.1 lista alguns dos componentes cosmecuticos que podem ser teis em produtos destinados pele oleosa. Esses cosmecuticos devem ser utilizados de uma maneira inteligente para obter os melhores resultados no controle da oleosidade para cada paciente, j que cada um tem um mecanismo diferente. O Quadro 25.1 um fluxograma detalhando como utilizar essas substncias nos produtos combinados para atingir resultados timos. Este fluxograma bsico pode ser utilizado para adaptar os tratamentos cosmecuticos para pacientes dependendo do seu sexo e grau de produo de sebo.

iTABELA

25.1 para pele oleosa Efeitos na fisiologia da pele


Reduz a quantidade de sebo armazenada na superfcie da pele Espumas usam foras de Van der Waals para absorver e reter o leo nas esferas depolmero Esfoliante solvel em leo que consegue penetrar no ambiente rico em sebo do poro Adstringente que contm tanino de folhas obtidas atravs de destilao com vapor Enzima proleollica papana extrada da fruta e aplicada na superfcie da pele Frao do leite de soja fresco contm o fitoeslrognio genistena Forma de vitamina A naturalmente encontrada que funciona como um retinide

Ativos cosmecuticos Cosmecutico


Niacinamida Espumas de absoro de polmeros cido saliclico

Comentrios sobre a seleo de pacientes


Usado topicamente em hidratantes redutores de leo Usado em hidratanles para reter e absorver leo que ati nge a superfcie da pele Usado como adstringente para remoo de resduos de leo da superfcie da pele e stio folicular Usado para remoo de excesso de sebo da face em tnicos e adstringentes Enzima que remove leo e cornecilos descamativos da superfcie da pele Considera-se que seja um redutor da produo de leo hormonal antiandrognio Considera-se que produza um efeito secativo na pele similar a retinides prescritos em um nvel menor

Hamamlis Papaia Soja Retinol

QUADRO 25.1 Fluxograma para controle da oleosidade

Etapa 1: Limpeza Espuma de limpeza para a face contendo cido saliclico. Parmetro: Detergente sinttico suave de limpeza com um exfoliante qumico solve', em leo que funciona dentro e ao redor do stio folicular. Etapa 2: Aplicao de tonificante Aplicao de adstringente com hamamlis na zona T (toda a testa, entre sobrancelhas e nariz) Parme-

tra: Remoo adicional de sebo de reas faciais oleosas no atingidas pelo limpador suave sem danificar a barreira de locais da face mais
secos. Etapa 3: Aplicao de hidratantes cosmecuticos Hidratantes com niacinamida e/ou retinides (retinol, retinil propionato). Parmetro: Diminuio da presena de sebo na superfcie. Etapa 4: Absoro de leo Creme com espuma de polmero absorvente de leo. Parmetro: Espumas de polmero para reter o sebo medida que secretado para minimizar o brilho facial. Etapa 5: Cosmticos para controle da oleosidade Ps faciais absorventes de oleosidade. Parmetro: Talcos em p aplicados para absorver o sebo residual.

PELE SECA
Zoe Diana Draelos

A pele seca uma rea onde os cosmecuticos exercem um importante papel tanto aumentando a eficcia das medicaes prescritas como prevenindo recidiva da doena. Num mundo onde os benefcios mdicos e sociais da limpeza so bem reconhecidos, a pele seca pode resultar tanto de causas endgenas como exgenas. No importando a causa, a aparncia, a funo e o tato da pele seca podem ser efetivamente melhorados com o uso de cosmecuticos. A Tabela 26.1 organiza os ativos cosmecuticos de uma maneira que os dermatologistas podem selecionar qual

componente pode ser o mais benfico em um hidratante para um determinado paciente. A tabela foi dividida em subgrupos de agentes oc1usivos, umectantes, modificadores de estrato crneo e emolientes. Um hidratante de qualidade deve conter componentes de cada um dos subgrupos para melhorar a barreira cutnea por meio de diversos mecanismos complementares diferentes. Os objetivos da hidratao so aumentar o contedo de gua na pele, aumentar a suavidade da pele e diminuir sintomas de prurido, comicho e queimao. O contedo de gua da pele po-

ABElA26.1

Ativos cosmecuticos
Cosmecuticos A: Hidratantes Petrolatum leo mineral Lanolina lcool de lanolina oclusivos

para a pele seca


Efeitos na fisiologia da pele Comentrios sobre a seleo de pacientes

Reduz rapidamente a perda de gua transepidrmica (TEWL) em 99% Reduz a TEWL em aproximadamente 40% Imita o sebo humano Semelhante a lanolina, mas a molcula ramificada promove textura macia pele

Mais efetivo para pele muito seca, diminui o aspecto descamativo Menos gorduroso que o petrolatum, no causa acne Causa comum de dermatite de contato alrgica, no utilizado em formulaes hipoalergnicas Excelente para suavizar a superfcie da pele, causa comum de dermatite de contato alrgica Excelente hidratante para mos e ps para dermatite das mos e desidrose

Parafina lquida Cera de carnaba Dimeticona Ciclometicona

Promove um filme protetor, reduz a TEWL

Promove um filme protetor algo mais fino O mesmo que a parafina lquida, componente que o da parafina lquida derivado naturalmente Reduz a TEWL sem textura gordurosa Silicone mais espesso que a dimeticona Excelente para pacientes com acne e pele sensvel, hipoalergnico, no-comedognico, no-acnegnico O mesmo que a dimeticona

Continua

ifABELA 26.1

Ativos cosmecuticos Cosmecuticos B: Umectantes


Propilenoglicol Glicerina

para a pele seca -

conto Comentrios sobre a seleo de pacientes

Efeitos na fisiologia da pele

cido hialurnico Pantenol PCA-Sdio

Atrai gua da epiderme vivel e derme para o estrato crneo O mais eficaz umectante disponvel para aumentar a hidratao do estrato crneo Usado como umectante secundrio A vitamina Bs a vitamina umectante mais eficaz Considerada parte do fator de hidratao natural da pele Naturalmente presente como parte dos lipdios intercelulares Naturalmente presente como parte dos Iipdios intercelulares Aumenta os pontos de ligao da gua nos querati ncitos desidratados Diminui a adeso dos cornecitos Suaviza os cornecitos descamativos Usado para dissolver fotoprotetores em formulaes hidratantes Preenche os espaos entre os cornecitos descamativos

No bom para peles abrasadas ou sensveis, pois pode causar comicho Se utilizado em concentrao muito alta, causar sensao de viscosidade na pele, principalmente sob condies de alta umidade Pode ser utilizado para complementar a glicerina com o intuito de diminuir a viscosidade Pode ser utilizado para complementar outros umectantes Pode ser utilizado para complementar a glicerina com o intuito de diminuir a viscosidade Melhora a barreira da pele na dermatite atpica Deve ser balanceado com cidos graxos livres e ceramidas Hidrata calosidades e debris de queratina Aumenta a descamao dos cornecitos na ictiose Ernoliente mais comum, efeito suavizante no-gorduroso da pele Promove excelente suavizao da textura da pele Menor textura de cera na pele que a parafina

C: Modificadores do estrato crneo


Ceramidas Colesterol Uria cido ltico

D: Emolientes
Estearato de ceti I Maleato de dicaprilil (-12-15 benzoatodealquil

de ser aumentado retardando a perda de gua transepidrmica enquanto aumenta o fluxo de gua da derme para a epiderme. O melhor agente para diminuir a perda de gua transepidrmica o petrolatum, entretanto ele deve ser combinado com silicone e leo mineral para diminuir sua viscosidade. O fluxo de gua da derme para a epiderme completado pelo uso de umectantes; geralmente, a glicerina utilizada como umectante primrio em combinao com um agente secundrio. Finalmente, a pele deve aparentar suavidade com o uso de emolientes que preenchem as fendas entre os cornecitos descamativos. Enquanto cada um dos componentes discutidos considerado cosmecutico, a recente habilidade de produzir artificialmente a ceramida 3 diminuiu o custo desta matria-prima, que agora pode ser utilizada em hidratantes faciais para acelerar o reparo da barreira. A uria e o cido ltico tambm so cosmecuticos teis. A uria a nica capaz de abrir os locais de acoplamento de gua na queratina, hidratando assim, a pele seca e calejada. Esta hidratao da queratina endurecida permite o amaciamento e a fcil re-

moo de calos e a melhora da aparncia da pele xertica caracterizada pela reteno de queratincitos desidratados. O cido ltico tambm til no tratamento da xerose e da pele fotoenvelhecida, j que dissolve as pontes intercelulares dos queratincitos promovendo a descamao. Hidratantes so verdadeiros cosmecuticos. Eles tm a capacidade de alterar profundamente a estrutura e funo da pele. Seu principal papel o de aumentar ou manter o contedo de gua na pele, mas tambm so os veculos mais eficientes para protetores solares e outros ativos. A maioria dos ativos discutidos neste livro aplicada na pele em algum tipo de hidratante. Isto ocorre pelo fato de que os hidratantes so aplicados diariamente em toda a face, fornecendo um veculo ideal para transportar o ativo para a face. Alm disso, hidratantes contm componentes solveis tanto em gua quanto em leo nos quais podem ser dissolvidos ativos hidroflicos ou lipoflicos. Por esta razo, um entendimento dos hidratantes a chave para entender os cosmecuticos.

ACNE
Zoe Diana Draelos

A acne pode ser tratada tanto com medicamentos tpicos quanto sistmicos que podem estar em categorias de medicamentos prescritos ou que no necessitam de prescrio. Os cosmecuticos obviamente so produtos que podem ser vendidos sem prescrio e que podem alterar alguns dos mecanismos de formao da acne. tambm possvel que alguns componentes dos cosmecuticos possam causar acne comedognica. Substncias que aparecem nas listas de componentes comedognicos incluem manteiga de cacau, miristato de isopropil, leo mineral de qualidade industrial, petrolatum de qualidade industrial e leos vegetais. Nenhum produtor atual de cosmticos consideraria o uso de qualquer substncia que no fosse leo mineral e petrolatum de categoria cosmtica. Categorias industriais so mais baratas, mas podem tambm conter contaminantes de alcatro. Esses contarninantes de alcatro so comedognicos, possivelmente os responsveis por alguns relatos antigos a respeito da comedogenicidade do leo mineral e petrolatum. Entretanto, esses dados esto ultrapassados e no se aplicam s formulaes modernas. Para todas as finalidades prticas, esse conceito de acne cosmtica no mais apropriado. Acne por pomadas, por outro lado, um conceito vivel. A acne por pomadas afeta a pele ao longo da linha dos cabelos em indivduos que utilizam produtos de beleza para dar brilho, hidratao e maleabilidade a cabelos alisados quimicamente. Tanto o azeite de oliva quanto a manteiga de cacau ainda so utilizados em algumas formulaes antigas de pomadas no mercado. Acne por pomada pode ser prevenida evitando o uso dessas substncias e pelo uso de matrias-primas cosmeticamente puras de alta qualidade.

Os cosmecuticos que so adjuvantes teis no tratamento da acne so listados na Tabela 27.1. O cido saliclico, algumas vezes mencionado como beta-hidroxicido, o principal dos tratamentos de acne com produtos que podem ser vendidos sem prescrio. Ele um ativo solvel em leo capaz de penetrar no ambiente rico em sebo do poro. Dentro do poro, ele capaz de soltar o tampo comedoniano e pode exercer algum pequeno efeito antiinflamatrio. um componente de grande valor para o tratamento da acne e pode ser adicionado a limpadores, hidratantes e bases faciais. Sua habilidade de induzir exfoliao tambm permitiu que o cido saliclico funcione como um componente antienvelhecimento/ antiacne para mulheres com ambas as necessidades. O cido gliclico, um alfa hidroxicido, utilizado similarmente, entretanto um ativo solvel em gua que no um comedoltico potente. O ltimo hidroxicido cosmecutico utilizado para acne o cido lactobinico, um poli-hidroxicido que utilizado para o tratamento da acne em pacientes com pele sensvel. Ele no um potente comedoltico, porm pode agir como preventivo de danos barreira umectante da pele provocados pelas medicaes para acne. Os retinides vendidos sem prescrio esto ganhando popularidade para o tratamento da acne e do fotoenvelhecimento. Pequenas quantidades tanto de retinil propionato e de retinol podem ser convertidos em tretinona na derme. Tretinona um ativo prescrito bem estabelecido para o tratamento da acne atravs da eliminao e preveno de microcomedes. A maquinaria enzimtica que transforma os retinides vendidos sem prescrio em retinides prescritos o fator limitante. Entretanto, o uso durante o

ABElA27.1 Cosmecuticos
Cosmecuticos cido saliclico cido gliclico , cido lactobinico

para o tratamento

da acne
Efeitos na fisiologia da pele Induz esfoliao na superfcie da pele e no stio folicular, antiinflamatrio Esfoliao na superfcie da pele Esfoliao na superfcie da pele com efeitos umectante e antioxidante, baixo poder de irritao Possivelmente convertido em cido retinico biologicamente ativo na pele, baixo poder de irritao, estvel Possivelmente convertido em cido retinico biologicamente ativo na pele, maior potencial de irritao, menor estabilidade Comentrios sobre a seleo de pacientes Comedoltico potente prprio para peles sensveis

Comedoltico melhor para peles fotoenvelhecidas Propriedades hidratantes e comedolticas

Retinil propionato

Efeito retinide suave prprio para peles sensveis

Retinol

Efeito retinide suave prprio para peles fotoenvelhecidas

Niacinamida Zinco

Aumenta a esfoliao sem pH baixo devido via do NADPH Antiinflamatrio

Reduo da oleosidade e efeito exfoliante combinados, apropriado para peles sensveis Pode ser utilizado tanto oral quanto topicamente como tratamento antiacne

dia de retinides estveis na forma de hidratantes pode ser til em pacientes com acne. Os ltimos dois ativos discutidos neste texto que podem ser teis no tratamento da acne so a niacinamida e o zinco. A niacinarnida tpica uma molcula com diversos efeitos cutneos. Isto pode ser devido ao fato de que esta uma substncia-chave na via do NADPH responsvel pela maquinaria de produo de energia de todas as clulas. A niacinamida til para melhorar a esfoliao cutnea, diminuir a produo de sebo e tratar a acne. Ela utilizada tanto oral quanto topicamente em cosmecuticos destinados a minirnizar a inflamao da acne. O papel do zinco similar, e tambm utilizado oral e topicamente para a inflamao da acne.

Diversos componentes foram utilizados para acne e no esto listados na Tabela 27.1. Um dos componentes o triclosan, um antibacteriano empregado em produtos cirrgicos de limpeza de mos, sabonetes antibacterianos, sabonetes desodorantes e antispticos sem enxge para mos. Enquanto o triclosan encontrado em diversas linhas de cosmecuticos para o tratamento da acne, ele no muito eficaz em reduzir a quantidade de Proponbacterum acnes e no listado por este motivo. Existe uma variedade de botnicos que foram utilizados por seu efeito na acne, que de natureza,. principalmente, antiinflamatria. Esses componentes so mais eficazes em reduzir a vermelhido facial e so discutidos por esta razo no Captulo 23.

MITOS COSMECUTICOS

Existem muitos mitos que envolvem os cosmecuticos. Alguns desses mitos so perpetuados por pacientes que so incapazes de associar causa e efeito sem a assistncia de um dermatologista. Outros mitos so promovidos por departamentos de marketing mais preocupados com a aparncia do pro-

duto cosmecutico do que com a acuidade mdica. Contudo, papel do dermatologista desfazer esses mitos e ajudar os pacientes a usar boa cincia mdica para direcionar os cuidados com a pele. Esta seo fornece informaes resumidas para ajudar o dermatologista a alcanar este objetivo. .

MITOS SOB'RE OS COSMECUTICOS PARAACNE


Zoe Diana Draelos

A proposta deste captulo dissipar alguns dos mitos mais comuns envolvendo cosmecuticos para acne. Estes mitos podem ser mantidos por dermatologistas assim como por pacientes. Eles so perpetuados pela imprensa popular e intensos esforos de marketing que apresentam idias ou conceitos que parecem fazer sentido, mas no podem ser comprovados por mtodos cientficos. Este captulo apresenta seu contedo expondo inicialmente os mitos sobre os cosmecuticos para acne e depois explorando onde pode estar a verdade. Os mitos sobre acne discutidos foram coletados de autores e editores deste texto, obtidos com dermatologistas em suas respectivas prticas e programas de treinamento em dermatologia. Esperamos que este material colabore com a cincia cosmecutica, promovendo anlises concisas de freqentes mal-entendidos sobre acne.

des aps a exposio da pele ao cosmtico final. Testes em seres humanos so considerados mais precisos, . mas os resultados dependem da habilidade do laboratrio de teste contratado. A alegao de ser acnegnico baseada em testes de uso em seres humanos e na avaliao de voluntrios que seguiram o uso do produto na presena de acne. Muitos fabricantes, no entanto, alegam que seus produtos so no-comedognicos e no-acnegnicos com base em perfis de segurana de cada componente da formulao, porm isto impreciso. A alegao de ser no-comedognico e noacnegnico deve ter por base testes clnicos da formulao final. O dermatologista ainda deve considerar problemticos todos os produtos rotulados como nocomedognicos ou no-acnegnicos.

Cosmecuticos no Provocam Acne se Estiverem Rotulados como No-comedognicos e No-acnegnicos


Assim como hipoalergnicos, no-comedognicos e no-acnegnicos so alegaes de marketing sem regulao envolvida (Fig. 28.1). Eles tambm foram desenvolvidos para criar uma nova imagem do consumidor de linhas de cosmticos desenvolvidas para minimizar a acne. Para se afirmar que o produto no-comedognico, testes de orelha de coelho ou de comedogenicidade, em seres humanos, devem ser realizados. Tanto os modelos animais como os humanos so baseados na presena de formao de novos come-

Fig. 28.1

Acne e formao de comedes

podem ocorrer

mesmo com produtos portando nicos e no-acnegnicos

rtulos de no-comedog-

leo Mineral

Comedognico

leo mineral um dos componentes mais comuns de produtos de cuidados com a pele e de cosmticos coloridos (Fig. 28.2). um leo leve, barato, inodoro e inspido. Uma das preocupaes mais comuns envolvendo o uso do leo mineral a sua presena em diversas listas de substncias comedognicas. Essas listas de produtos comedognicos foram desenvolvidas h muitos anos e so citadas na literatura dermatolgica. Vrios pontos devem ser levados em considerao. O primeiro que h diferentes categorias de leo mineral. Existe uma categoria industrial de leo mineral que usada como lubrificante de mquinas, e que no tem a pureza necessria para a aplicao na pele. A categoria cosmtica de leo mineral a forma mais pura sem contaminantes. A categoria industrial de leo mineral pode ser comedognica, porm a categoria cosmtica de leo mineral no o . Indstrias qualificadas compram somente produtos de qualidade de fornecedores qualificados que garantem a qualidade dos materiais por eles fornecidos. Eu acredito que leo mineral da categoria cosmtica no comedognico e nunca achei que ele fosse comedognico em qualquer dos testes que promovi para a indstria de cuidados com pele.

no realizei bipsias nos pacientes que desenvolveram esse problema, mas gostaria de levar adiante uma hiptese baseada no meu conhecimento sobre o funcionamento dos fotoprotetores. A maioria dos filtros solares hoje no mercado baseada principalmente nos ingredientes que absorvem UVB como o octil metoxicinamato, oxibenzona, homosaato etc. Muitos tambm tm ingredientes que absorvem UVA, como avobenzona, dixido de titnio ou xido de zinco como agentes secundrios. Todos os fotoprotetores de UVB e a avobenzona transformam a radiao ultravioleta em energia trmica por um processo conhecido como deslocao por ressonncia. Essa energia trmica sentida por muitos pacientes que iro relatar que no gostam de usar fotoprotetores, pois as loes ou os gis os fazem sentir quentes. Em alguns pacientes, acredito que o aumento da sudorese, induzido pelos filtros solares, associado a temperatura quente do sol causam aumento da atividade das glndulas crinas. Isto pode causar miliria rubra, que pode ser exacerbada pela natureza oc1usiva dos produtos resistentes a gua e que no escorrem. Creio que grande parte dos problemas com os surtos de acne induzidos pelos fotoprotetores a formao de ppulas ou pstulas ao redor dos stios dos ductos crinos sem o envolvimento das glndulas sebceas, o que caracteriza a acne verdadeira.

Fotoprotetores Provocam Acne


Muitos pacientes notam a ocorrncia de "surtos" aps o uso de fotoprotetores. Estes pacientes apresentam ppulas perifoliculares e pstulas em uma distribuio aleatria na face. Essa erupo aparece 24 a 48 horas aps o uso de fotoprotetores faciais. Eu

Cpsulas de Vitamina E Melhoram o Aspecto de Cicatrizes


Uma prtica comum entre pessoas leigas abrir uma cpsula de vitamina E e massagear o leo sobre cicatrizes para melhorar seu aspecto cosmtico. No acredito que isto seja uma prtica mdica. A vitamina E presente nas cpsulas de vitamina deve ser administrada via oral para subseqente absoro atravs da mucosa digestiva. A vitamina E dissolvida em leo vegetal, que pode ser comedognico. Alm disso, a vitamina E administrada desta maneira no pode ser absorvida pela pele. O principal benefcio a ao da massagem, que pode ser benfica para a cicatriz. Eu recomendaria um hidratante especfico para aplicao na pele como um produto de massagem em vez das cpsulas orais de vitamina E.

Aplicao de cido Gliclico Pode Reduzir o Tamanho dos Poros Fig. 28.2
Muitos hidratantes faciais recomendados dermatologistas contm leo mineral por

O cido gliclico um exfoliante qumico solvel em gua. Ele no pode penetrar no ambiente oleoso do

poro e assim no provoca exfoliao dentro do poro. O cido gliclico pode melhorar a suavidade da superfcie da pele criando a iluso de reduo do tamanho dos poros. Na realidade, no existe produto cosmecutico que possa reduzir o tamanho dos poros. O cido saliclico um exfoliante qumico solvel em leo que pode remover debris do poro criando a aparncia de suavidade da pele, mas no pode reduzir o tamanho do poro. importante distinguir a reduo real do tamanho do poro de uma melhora da aparncia cosmtica. A Figura 28.3 mostra a aparncia dos poros contendo debris ceratticos. A remoo destes debris com peeling de cido saliclico pode melhorar a aparncia dos poros e pode diminuir o tamanho dos poros dilatados devido presena de debris, mas o tamanho fsico dos poros no pode ser alterado.

zes profundas de acne promovido pela tretinona nunca foi quantificado, e mais pesquisas so necessrias nessa rea. Entretanto, improvvel que essas pesquisas sejam promovidas pela indstria farmacutica, j que a tretinona atualmente genrica e no h normalmente indicao para cicatrizes de acne, apenas para o tratamento da acne.

Um Complexo Regime de Cuidado da Pele com Vrios Limpadores, Hidratantes e Produtos Auxiliares no Cuidado da Pele Necessrio para a Limpeza da Pele
Existem muitas maneiras diferentes de abordagem do cuidado da pele. Existe o disparate do uso de sabonete e gua duas vezes ao dia e a rotina de cuidado da pele com 20 etapas. Qual a melhor? No estou certo se sei a resposta. No Japo, o cuidado com a pele um complexo ritual de vrios limpadores, tnicos e hidratantes. Os japoneses tambm sentem que tm a pele mais sensvel de todas as raas e a incidncia de dermatite atpica est aumentando muito. Ser devido a este extenso uso de produtos de cuidado com a pele? Tambm no sei a resposta desta pergunta. Mas, no h dvida de que quanto mais a pele manipulada, maior a oportunidade de problemas acontecerem. Talvez, o antigo adgio que tudo deva ser feito com moderao seja o melhor conselho, at com relao ao cuidado da pele (Fig. 28.4).

Tretinona Tpica Ajuda no Tratamento das Cicatrizes de Acne


Se a tretinona tpica ajuda no tratamento das cicatrizes de acne controverso, mesmo entre dermatologistas. A tretinona normaliza a queratinizao folicular, melhorando a acne comednica, pustular e papulosa superficial. Este efeito pode suavizar a pele ao redor de cicatrizes de acne simplesmente tratando a acne. A tretinona tambm aumenta a produo de colgeno aps uso prolongado, o que pode melhorar as cicatrizes de ame. O grau de melhora das cicatri-

Fig. 28.3 A aparncia de poros contendo debris ceratticosoA remoo destes debris com peeling de cido saliclico pode melhorar a aparncia dos poros e pode diminuir o tamanho dos poros dilatados devido presena de debris, mas o tamanho fsico do poro no pode ser alterado

Fig. 28.4 No h benefcio dermatolgico cientificamente comprovado com o uso de regimes complexos de cuidado com a pele

Surtos Aps os 30 Anos em Mulheres So Raros e se Beneficiam com Cuidados Especiais com a Pele
Acne aps os 30 anos de idade est se tornando cada vez mais comum em mulheres. A causa dessa tendncia no completamente conhecida, mas parece estar relacionada com variaes hormonais e incio da pr-menopausa e perimenopausa. Esta suposio baseada na observao de que a acne no caracteri-

zada por comedes abertos e fechados} mas sim por ppulas inflamatrias e pstulas. Como estas leses esto localizadas na epiderme inferior e derme, no possvel que rotinas especiais de cuidado com a pele tenham grande efeito. Assim} o uso de antibiticos orais e terapias hormonais} assim como plulas anticoncepcionais ou terapia de reposio de estrognio, so as melhores opes para o controle da acne. Cosmticos e produtos para o cuidado da pele tm pouco efeito.

MITOS SOBRE OS COSMECUTICOS ANTIENVELHECIMENTO


Zoe Diana Draelos

A maioria dos mitos dermatolgicos se refere a cosmecuticos e sua capacidade de melhorar a aparncia do envelhecimento facial. Repare que a palavra "aparncia" sempre usada quando se refere aos efeitos dos cosmecuticos nas rugas. Isto se deve ao fato de que uma melhora na aparncia e queixas a respeito do princpio ativo do cosmecutico so percebidas como cosmticas por natureza, e no farmacuticas. Queixas relativas melhora na aparncia se devem a como um princpio ativo altera o aspecto facial e no sua funo. Ainda, h certas queixas e mitos que parecem permanecer devido a seu apelo de mercado e de consumo. Estes mitos dos cosmecuticos antienvelhecimento representam as dvidas mais comuns dos pacientes na prtica dermatolgica.

lhorar as rugas da face inferior, conforme demonstrado na Figura 29.1.

Hidratantes Eliminam Rugas


Hidratantes no eliminam rugas, apenas minimizam sua aparncia. O papel dos hidratantes na reduo de rugas se d principalmente atravs da hidratao cutnea aumentada. O hidratante contm um agente oclusivo, como petrolatum, leo mineral ou dimeticona, que previne a perda de gua transepidrmica da superfcie cutnea, aumentando o contedo de gua na pele. Este contedo de gua aumentado diminui, ou at elimina, rugas que se devem a defeitos na barreira do estrato crneo. O reparo na barreira previne a recorrn-

Hidratantes Caros So Mais Eficazes


Para muitos consumidores, o preo equivalente qualidade. Isto pode ser verdade para alguns produtos comerciais, mas no necessariamente para hidratantes. Os componentes mais caros de qualquer hidratante facial so a fragrncia, o frasco e a embalagem. Nenhum destes contribui para a eficcia do hidratante, apenas para o apelo esttico. Um hidratante de qualidade deve custar menos de 30 dlares por frasco, logo, produtos que custem mais do que este valor esto vendendo mais do que eficcia. Um hidratante de qualidade deve conter um agente oclusivo, um umectante e alguma forma de silicone. Idealmente, deve conter tambm algum filtro solar, para o benefcio adicional da fotoproteo. Nenhum hidratante, de qualquer preo, tem a capacidade de me-

Fig. 29.1 Nenhum hidratante capaz de atenuar rugas periorais causadas por msculos de expresso faciaJ, perda de gordura subcutnea faciaJ e osteoporose faciaJ

cia das rugas, e o hidratante cria um ambiente adequado para o incio do reparo da barreira. Assim, hidratantes no removem rugas (Fig. 29.2), apenas podem tornar o ambiente adequado para reverter a desidratao devida a defeitos na barreira do estrato crneo.

Cosmecuticos Podem Produzir Efeitos Positivos na Musculatura Facial e Melhorar o Tnus Cutneo
cosmecutico introduzido para produzir efeitos na musculatura facial foi o DMAE, que o dimetilaminoetano1. Trata-se de um liberador de acetilcolina, um neurotransmissor necessrio para o movimento muscular. O DMAE foi originalmente introduzido como um suplemento nutricional homeoptico para indivduos com doena de Alzheimer e crianas com Transtorno do Dficit de Ateno (TOA). A maior fonte natural alimentar de DMAE o salmo,

o primeiro

o que explica o interesse recente em dietas incorporando grandes quantidades de peixe semanalmente. A idia de usar DMAE para melhorar a aparncia da pele facial baseada no conceito de que a pele da face deve cobrir um leito de msculos faciais. Se a camada muscular subjacente estiver contrada e firme, a pele ter uma trama melhor sobre a qual poder repousar. Isto pode criar uma melhor aparncia facial, que s vezes caracterizada pela frase cosmtica "melhor tnus muscular". Nas primeiras vezes em que o DMAE aplicado, pode-se ter a sensao de latejamento, que, entretanto, desaparece com o uso contnuo. Ainda no est claro se ocorre, com o tempo, adaptao aos cosmecuticos tpicos direcionados a alterar a funo muscular. Outro grupo de cosmecuticos, compostos de peptdios obtidos atravs de engenharia, parece interromper a funo neuromuscular e relaxar os msculos faciais, funcionando de maneira oposta ao DMAE. O peptdio supostamente imitaria o efeito da toxina botulnica. Em suma, muitos ensaios clnicos e pesquisas ainda precisam ser feitos para avaliar a eficcia dos cosmecuticos desenvolvidos para aumentar ou relaxar o tnus muscular facia1.

Cremes Clareadores Podem Melhorar Manchas Escuras Rapidamente


Infelizmente, nenhum creme clareador base de mequinol, hidroquinona ou plantas, pode melhorar rapidamente a aparncia de manchas escuras. A maioria dos produtos leva pelo menos seis semanas e possivelmente at trs meses para funcionar. Isto se d porque nenhum princpio ativo clareador eficaz em remover pigmento melnico da pele. Todos eles agem interrompendo alguma etapa na via da sntese melnica ou transferncia do pigmento j formado para os melanossomas. Isto significa que os cremes clareadores interrompem a produo de novo pigmento enquanto o pigmento antigo vai sendo eliminado por mecanismos fisiolgicos tradicionais. Cremes clareadores so mais eficazes quando usados na face, devido penetrao aumentada atravs da pele fina. Hiperpigmentao do pescoo, trax e antebrao responde ainda mais lentamente ao tratamento devido penetrao diminuda do princpio ativo (Fig. 29.3).

PeeJings de cido Cliclico Devem Ser Dolorosos para Serem Eficazes


Fig. 29.2 Rugasgrosseiras na lateral da face no melhoram com hidratantes, uma vez que no se devem a desidratao cutnea H um conceito incorreto referente a msculos e pele, no qual se acredita que s h ganho quando h dor.

Fig. 29.4

Equipamento usado em peelings faciais superficiais

Fig. 29.3 Hiperpigmentao do pescoo muito difcil de ser tratada com cremes clareadores

precisam penetrar a derme para alcanar os receptores de retinides e desempenharem sua funo. Como evidencia este livro, cosmecuticos formam uma categoria de diversos princpios ativos, que devem ser considerados separadamente. Nem todos os cosmecuticos precisam penetrar a barreira cutnea para agir.

Enquanto os msculos precisam ser exercitados at o ponto de exausto para promover aumento da massa muscular, isto no o caso da pele. Qualquer procedimento que cause dor estar lesionando a pele. Algumas vezes, dermatologistas lesionam a pele por motivos considerados benficos do ponto de vista mdico, mas a leso realmente ocorre. Por exemplo, peelings de cido gliclico pretendem exfoliar a camada superficial da pele, eliminando pigmento melnico indesejado e evidenciando uma pele mais macia e de cor homognea (Fig. 29.4). Entretanto, a dor pode indicar que a pele foi lesionada e a inflamao resultante pode, na verdade, piorar a cor da pele atravs de hiperpigmentao ps-inflamatria. Peelings direcionados apenas remoo do estrato crneo no devem ser dolorosos. Logo, peelings de cido gliclico no precisam ser dolorosos para serem eficazes.

Formulaes Tpicas de Vitaminas e Suplementos So Similares a Plulas em Termos de Eficcia na Melhora da Pele
A comparao entre a eficcia de vitaminas e suplementos orais e vitaminas e suplementos tpicos uma rea de contnua controvrsia no mundo da esttica e da cosmtica. Entretanto, acredito que no h muito espao para disputas no meio mdico em que o consumo oral de vitaminas e suplementos seja de eficcia muito superior aplicao tpica. Assim, h alguns efeitos das vitaminas tpicas que no podem ser alcanados com a ingesto oral. Por exemplo, a vitamina E tpica um emoliente eficaz em permitir que uma superfcie cutnea spera e com ruptura do estrato crneo tenha textura suave e macia ao toque. A vitamina E consurnida oralmente no melhora a textura da pele, uma vez que a vitamina E internamente pode apenas funcionar como antioxidante. Assim, h benefcios nicos tanto no consumo tpico quanto sistmico das vrias vitaminas.

Cosmecuticos Precisam Penetrar a Barreira Cutnea para Agir


Cosmecuticos podem atuar em vrios compartimentos cutneos diferentes. Petrolatum, leo mineral e dimeticona agem na superfcie cutnea, e no devem penetr-Ia. Retinides no agem na superfcie cutnea e

Produtos Contendo Vitamina Podem Reverter o Fotoenvelhecimento


H muitas preparaes cosmecuticas para o cuidado da pele contendo as vitaminas antioxidantes AJ C e E.

interessante perceber que na maioria desses produtos no h apelo quanto s vitaminas. Nenhum cosmecutico promete reverter o fotoenvelhecimento com essas vitaminas, porque isto constituiria um apelo farmacolgico e o FDA ento enviaria uma notificao solicitando que a companhia parasse com tal apelo ou retirasse seu produto do mercado. A maioria dos cosmecuticos apenas anuncia que contm a vitamina e o consumidor quem deve decidir sobre os benefcios da vitamina tpica. Assim} produtos contendo vitaminas podem "ajudar a reduzir a aparncia do fotoenvelhecimento"} mas no "reverter o fotoenvelhecimento" .

15 bloqueia 93%. Este um ganho substancial em termos de fotoproteo} entretanto} o aumento percentual na proteo contra UVB diminui conforme o FPS aumenta} de modo que um produto com FPS 30 tem fotoproteo apenas 4% maior do que o produto com FPS 15. Assim, dermatologistas recomendam filtros solares com FPS 15 para combinar a funo do produto com caractersticas estticas} j que produtos com FPS mais alto tendem a ser mais aderentes

devido maior concentrao dos princpios ativos. FPS mais altos podem ser valiosos em pacientes com desordens de fotossensibilidade ao UVB. importante lembrar que a principal causa isolada de fotoproteo inadequada se deve formao de camada incompleta na superfcie cutnea. Isso pode se dever pela aplicao infreqente ou migrao do produto pela superfcie cutnea. A Figura 29.5 uma videomicroscopia (aumento de 400 vezes) da aparncia de uma base facial sobre a superfcie cutnea} contendo filtro solar. Repare como o manto comeou a se separar duas horas aps a aplicao. Isso significa que o filtro solar no fornecer a quantidade de FPS indicada aps duas horas. Reaplicao freqente de produtos contendo filtros solares essencial para se atingir proteo solar adequada.

o Retinol nas Preparaes sem


Prescrio Funciona como as Prescries Contendo Tretinona
Retinides formam uma famlia complexa de cosmecuticos abordados no Captulo 6. Retinol a forma de vitamina retinide necessria viso. Se o retinide for adequadamente estabilizado} possvel que a pele possa converter enzimaticamente pequenas quantidades de retinol em tretinona. Mesmo este mecanismo sendo teoricamente possvel, ele nunca foi quantificado.

Cosmecuti cos Autobronzeadores Oferecem Proteo Solar

Filtro Solar com FPSAcima de 15 No Oferece Fotoproteo Adicional


Filtros solares com FPS acima de 15 oferecem fotoproteo adicional, mas o aumento na quantidade de fotoproteo pequeno. O percentual de fotoproteo contra a radiao UVB fornecido por um determinado FPS resumido na Tabela 29.1. Repare que um filtro solar com FPS 4 bloqueia 75% da radiao UVB} mas um filtro solar com FPS

Cosmecuticos

auto bronze adores so baseados no

princpio ativo diidroxiacetona (DHA). DHA um acar contendo trs carbonos, manufaturado como um p branco higroscpico e cristalino. Ela interage

ifABELA 29.1

Fotoproteo contra UVB oferecida por determinado


FPS
FPS

Radiao

UVB bloqueada

75

8
15

30 45

88 93 97 98

Fig. 29.5 Imagem videomicroscpica sobre superfcie cutnea

400

de base facia!

com aminocidos, peptdios e protenas para formar cromfobos conhecidos como melanoidinas. Melanoidinas estruturalmente tm algumas semelhanas com a melanina da pele. A reao que ocorre quando a DHA exposta queratina, tornando-a amarronzada, conhecida como reao de Maillard. DHA tecnicamente classificada como corante ou tintura sem cor. adicionada a preparaes autobronzeadoras em concentraes de 3%-5%. Concentraes mais baixas de DHA produzem bronzeamento leve, enquanto concentraes mais altas produzem escurecimento mais intenso. Isto permite que os produtos autobronzeadores sejam classificados como suave, mdio e forte, dependendo da formulao. A profundidade da cor produzida por produtos autobronzeadores potencializada aumentando-se o contedo protico do extrato crneo. Como pode ser esperado, reas da pele contendo mais protenas adquirem colorao mais escura. Por exemplo, formaes ceratticas, como ceratoses seborricas ou ceratoses actnicas, se hiperpigmentaro. reas da pele ricas em protenas pigmentam-se mais profundamente. DHA no pigmenta membranas mucosas, mas

pigmenta plos e unhas. A reao qumica geralmente visvel dentro de uma hora aps a aplicao de DHA, entretanto, o escurecimento mximo pode levar de 8-24 horas. DHA um ingrediente atxico, tanto para ingesto quanto para aplicao tpica. comprovadamente seguro, havendo apenas poucos casos relatados de dermatite de contato alrgica. Infelizmente, a reao de escurecimento da pele no oferece fotoproteo adequada. As preparaes autobronzeadoras oferecem pele, no mximo, FPS de 3-4, por at uma hora aps a aplicao. A fotoproteo no dura tanto quanto o bronzeamento obtido. A tonalidade amarronzada oferece pequena fotoproteo na extremidade inferior do espectro visvel, com alguma interposio com o espectro do UVA. DHA era aprovado como protetor solar em combinao com lawsone (tintura usada como fotoprotetor tpico), entretanto, este ingrediente foi abandonado devido a sua pouca popularidade. Ainda assim, a DHA permanece popular como uma alternativa segura a um bronzeamento induzido pelo sol, mas, na prtica dermatolgica, deve ser considerada isenta de proteo solar.

MITOS SOBRE OS COSMECUTICOS BOTNICOS


Zoe oiana Oraelos

H diversos mitos acerca dos cosmecuticos

botni-

cos. Isto se deve, em parte, crena de que plantas so naturais, sem conservantes, saudveis, holsticas, relaxantes, revigorantes, curativas, etc. Certamente o reino das plantas uma fonte rica de componentes ativos. As plantas se adaptaram a florescer em um meio ambiente rico em radiao UV Talvez essa seja a razo pela qual os seres humanos vejam nas plantas solues para os danos oxidativos. Extratos de plantas oferecem uma rica fonte de antioxidantes e antiinflamatrios. Entretanto, uma das principais questes dermatolgicas se os materiais de origem vegetal so mais eficazes consumidos ou aplicados topicamente. A maioria dos extratos botnicos (material de origem vegetal) usados nos cosmecuticos foi altamente processada para permitir que fossem incorporados com eficcia aos hidratantes e outros produtos de aplicao tpica. Os cosmecuticos se apresentam sob a forma de cremes, loes, serums e solues. Os extratos botnicos devem ser lquidos ou em p, para que possam ser misturados com facilidade em formulaes estticas desse tipo. Este captulo avalia alguns dos mitos mais comuns acerca dos cosmecutiCOSi proporcionando uma reflexo sobre suas falcias.

los cosmticos da marca Clinique, uma diviso da Este Lauder, com objetivos publicitrios, para criar uma imagem nica para esta nova linha de maquiagemo No h regras governamentais que se apliquem ao conceito hipoalergnico. Dermatologistas devem considerar cosmticos hipoalergnicos como fonte de dermatite de contato alrgica para todos os pacientes (Fig. 30. I ). Espera-se que as companhias que usam o conceito "hipoalergnico" tenham feito repetidos testes de contato como parte da segurana de seus produtos, mas isto nem sempre pode ser assumido.

Cosmecuticos Botnicos sem Conservantes Produzem Menos Reaes na Pele


Muitos produtos vm sendo considerados melhores para a pele por serem sem conservantes. Este um termo sem sentido, uma vez que todos os produtos contm conservantes (Fig. 30.2). Os conservantes enquadram-se em diversas categorias. H conservantes classificados como antioxidantes. Estas so substncias destinadas a prevenir a alterao dos leos nas formulaes e prevenir a degradao de agentes colorantes. Conservantes antioxidantes que comumente desempenham esta funo so acetato de tocoferil, retinil palmitato e cido ascrbico. Eles so da mes~ ma famlia das vitaminas E, A e C as quais muitas companhias vm divulgando como que previnem a oxidao da pele. Oxidao um evento universal que leva ao envelhecimento de qualquer material vivo ou de origem biolgica. Entretanto, o acetato de

Cosmecuticos Botnicos Hipoalergnicos no Causam Reaes Alrgicas


O termo "hipoalergnico" um termo usado no mercado que significa "alergia reduzida", e no "no-alergnico". Este termo foi inicialmente popularizado pe-

Fig. 30.2 Todas as formulaes tpicas de vitamina C devem conter um conservante para prevenir a oxidao do cido ascrbico e escurecimento do produto

latum puro. Conservantes podem ter outras funes ou ser componentes naturais com propriedades conservativas, mas todos os produtos devem ser protegidos contra a contaminao e oxidao.

Cosmecuticos So Naturais
Fig. 30.1 Dermatite de contato alrgica causado por produto hipoalergnico

Botnicos

tocoferil, O retinil palmitato e o cido ascrbico usados nas concentraes para preservao dos produtos no tm grande atividade biolgica para impedir a oxidao cutnea. Outra categoria de conservantes compreende aqueles que objetivam prevenir a contaminao microbiana, seja ela bacteriana ou fngica. H substncias como fenoxietanol, Kathon-CG, Bronopol, parabenos, etc. Todas as formulaes que contm gua devem ter algum tipo de conservante para manter a pureza nas prateleiras, seja isto chamado ou no de conservante. Alguns extratos de cravo-da-ndia, como eugenol, tm caractersticas conservantes e formulaes ditas "naturais" podem usar componentes com este propsito. Alguns conservantes tradicionais, como fenoxietanol, tm fragrncia de rosas e podem ser classificados como fragrncia, apesar de funcionarem como conservantes. A maioria das companhias usa conservantes em formulaes anidras, apesar de isto nem sempre ser necessrio. Em suma, no h formulaes totalmente desprovidas de conservantes, a no ser que se trate de petro-

Existe este conceito inadequado de que todos os cosmecuticos botnicos so naturais, pois derivam de plantas. A maioria dos princpios ativos botnicos foi inicialmente descoberta e isolada de plantas, mas no mais obtida desta fonte. Isto teria um custo muito mais elevado na maioria dos casos. Muitos dos extratos botnicos so modificados e quimicamente sintetizados para chegar a uma forma que possa facilmente ser incorporada a um hidratante para a pele. Folhas rasteiras ou espinhos de cacto (Fig. 30.3) no geram sensao esttica quando aspersos em um hidratante, ento, so submetidos a longos processamentos que originem um lquido ou p fino adequado ao uso cosmecutico. Um excelente exemplo a alantona, obtida botanicamente da raiz do confrei. Entretanto, a maior parte da alantona usada como agente antiinflamatrio em cosmecuticos para peles sensveis obtida do cido rico. Ela biologicamente idntica alantona derivada da planta, mas sintetizada por uma planta "artificial" que no cresce na "me natureza". Assim, o apelo de que as matrias de extratos botnicos so naturais no faz sentido. Todas as substncias qumicas so, de certa forma, naturais, uma vez que derivam de substncias presentes na Terra.

Fig. 30.3 Extrato de cacto costuma ser um material altamente processado, uma vez que espinhos no seriam aceitveis para a aplicao tpica

Fig. 30.4 O teste na fossa antecubital um excelente mtodo para avaliar possvel alergia a componentes em pacientes com pele sensvel

Fragrncias de Extratos Botnicos no Causam Dermatite de Contato Alrgica


Muitas das fragrncias de extratos botnicos novas no mercado so intituladas "hipoalergnicas". Lembre-se de que o termo hipoalergnico significa potencial alergnico reduzido e no potencial de alergnico nulo. Lembre-se tambm de que hipoalergnico se refere incidncia reduzida de dermatite de contato alrgica e no incidncia reduzida de rinite vasomotora ou outros efeitos adversos nasais ou respiratrios devido ao perfume. Fragrncias de extratos botnicos podem quase certamente causar dermatite de contato alrgica no paciente sensibilizado. Em geral, oriento meus pacientes a aplicarem o novo perfume hipoalergnico em uma das fossas antecubitais por cinco noites seguidas antes de aplicao mais liberal, para evitar dermatite de contato alrgica disseminada (Fig. 30.4).

DVB serve para ligar o MAIB ao MAL e conseqentemente formar uma rede co-polimrica tridimensional capaz de absorver substncias solveis em leo lquido. Esta tecnologia foi originalmente desenvolvida para controlar derramamentos de solventes orgnicos industriais. O sebo absorvido pelo polmero atravs de inibio, uma vez que o leo pode ser absorvido, mas no eliminado. Isto se deve ao fato de o sebo ser retido dentro do polmero pelas foras de Van der Waals, criando uma forte atrao sem ligaes qumicas. Assim, o leo pode ser absorvido, porm no liberado quando o polmero estiver saturado. O polmero pode se expandir at seis vezes em volume durante o processo de absoro de sebo. Esta uma das poucas tecnologias que comprovadamente pode diminuir a aparncia do sebo facial, mas ela no baseada na botnica: entretanto, substncias botnicas podem ser adicionadas formulao para se fazer um apelo. H algumas evidncias preliminares de que a niacinamida pode reduzir a produo de sebo, mas estudos adicionais so necessrios. Basicamente, no h substncia botnicas que possa seguramente reduzir o sebo.

Cosmecuticos Botnicos Podem Reduzir a Produo de Sebo


Muitos dos produtos para o cuidado da pele no mercado hoje prometem diminuir o sebo facial. Nem sempre est claro no rtulo se a aparncia de sebo diminuda. Um mecanismo para reduzir a aparncia de oleosidade na pele absorver o sebo em esferas polimricas de 1-30 ~m de dimetro, compostas por trs monmeros: metacrilato de isobornil (MAIB) , lauril metacrilato (MAL) e divinilbenzeno (DVB). O

Antiperspirantes Contm Substncias Qumicas que no So Derivadas da Natureza e Conseqentemente So Prejudiciais s Glndulas Sudorparas
Sais metlicos de alumnio e/ou zircnio princpio ativo de todos os antiperspirantes zados no mercado, que so considerados no necessitam de prescrio pelo FDA. formam o comercialidrogas que Essencial-

mente, o sal do metal forma uma obstruo fsica reversvel do ducto das glndulas sudorparas crinas e apcrinas, reduzindo a transpirao em 40%-60%. Esses sais de alumnio tm pH cido de 3,0-4,2. Assim, a formulao de importncia crucial para a criao de um antiperspirante que minimize a irritao cutnea.

Cosmticos Botnicos e Minerais So Seguros e no Causam Acne


Cosmticos botnicos tm origem em materiais derivados de plantas e cosmticos minerais contm pigmentos derivados de fontes rochosas. Cosmticos botnicos e minerais no tendem mais ou menos a causar acne do que qualquer outro material bruto. necessrio que eles sejam submetidos a testes de comedogenicidade e testes clnicos como qualquer outra substncia. Sua segurana precisa ser demonstrada em um laboratrio de qumica cosmtica e no podem ser presumidos (Fig. 30.5).

para absorver leo e so retiradas atravs de lavagem. Mscaras faciais com extratos botnicos so componentes de plantas secas contidos em embalagens s quais gua adicionada para criar uma pasta para aplicao facial. Tambm so retiradas com gua. A principal questo aqui o tnus facial. Este termo um termo de mercado que possui pouco significado dermatolgico. Msculos bem tonificados so fortes, rpidos e difceis de chegarem fadiga. Estes termos no se aplicam pele. Acredito que o tnus da pele um conceito misto de maciez ttil, cor e textura homognea. No creio que a curta aplicao de mscaras faciais com extratos botnicos possa produzir esse efeito, mesmo que possam oferecer um agradvel perodo de relaxamento aromtico desejvel para alguns consumidores.

Todos os Componentes Naturais So Mais Seguros para Produtos para Cuidado da Pele
difcil saber do que exatamente "produtos totalmente naturais" so constitudos. A expresso "totalmente natural" vem sendo usada para designar princpios ativos derivados de plantas e minerais da Terra. Mas, no so todas as substncias que vemos no mundo derivadas de plantas e minerais da Terra? Algo que seja quimicamente alterado ainda tem sua origem em plantas e minerais da Terra. Assim, este termo basicamente um jargo de mercado com pouca credibilidade mdica. Nem todas as substncias naturais so necessariamente mais seguras para os produtos para cuidados com a pele. At mesmo a hera venenosa. que causa grave dermatite de contato alrgica, "natural" (Fig. 30.6).

Mscaras Faciais Contendo Extratos Botnicos Melhoram o Tnus da Pele


Mscaras faciais so cremes ou pastas aplicadas face por perodo de tempo limitado, variando de 5 a 30 minutos, seguido de remoo. Elas concedem amplos benefcios estticos pele. Mscaras faciais podem ser baseadas em polmeros de secagem rpida, argilas ou extratos botnicos. Mscaras faciais polimricas ocluem a pele e tm um efeito hidratante temporrio. Eles so retirados da pele por inteiro, em uma nica camada. Mscaras faciais tipo argila so usadas

Fig. 30.5

Testes laboratoriais nao da segurana cutnea

so cruciais para a determi-

Fig. 30.6 Hera venenosa um componente natural que no considerado seguro para aplicaes cutneas

Fig. 30.7 Dermatite palpebral causada por hidratante botnico, havendo dificuldade em se determinar a exata causa

F g 30.8 Folhas so usadas em abrasivos faciais para exfoliar mecanicamente a superfcie cutnea

Quanto Maior a Quantidade de Extratos Botnicos nos Cosmecuticos, Melhor


H uma regra implcita nas formulaes cosmecuticas que diz que se um componente ativo bom, 20 componentes ativos so timos. Isto levou presena de "coquetis botnicos" em muitos produtos de hidratao facial. Uma rpida lida no rtulo revela pelo menos dez diferentes extratos de plantas. Por que esto todos eles ali? Muitas vezes, o "coquetel botnico" comprado de um fornecedor com a inteno de criar uma fragrncia agradvel da mistura de extratos botnicos. Outras vezes, o manipulador do cosmtico seleciona a mistura para ir ao encontro a alguma necessidade de mercado ou da mdia num dado momento. "Coquetis botnicos" so muito problemticos para o dermatologista que est tentando descobrir qual substncia a causa da dermatite de contato alrgica do paciente (Fig. 30.7). Por esta razo, recomendo que meus pacientes evitem hidratantes faciais que contenham muitos extratos botnicos.

Limpadores Contendo Extratos Botnicos Oriundos do Solo So Bons para Limpeza Profunda dos Poros
Um significativo nmero de produtos botnicos de limpeza facial contm sementes de frutas, folhas ou outras substncias abrasivas com o propsito de limpar os poros (Fig. 30.8). De fato, impossvel limpar a glndula sebcea e o seu dueto. Apenas o stio folicular da unidade pilossebcea pode ser alcanado pela superfcie da pele. Isto significa que estes abrasivos faciais podem apenas exfoliar mecanicamente a superfcie cutnea e o stio folicular. Tampes comedonianos presentes acima da superfcie podem ser removidos, bem como quaisquer cornecitos em descamao. possvel exfoliar a pele em demasia com sementes de frutas e acabar induzindo sensibilidade na pele ou formao de milia. Para pacientes que desejam exfoliao mecnica, recomendo um dos exfoliantes e grnulos de de carbonato tetrahidrato de sdio, que dissolvem com a continuao da abraso. Isto evita que o paciente obsessivo-compulsivo induza o surgimento de leses na pele.

NOVAS PESQUISAS SOBRE COSMECEUTICOS


. 1'\

dos cosmecuticos ainda tem um longo caminho a percorrer. Muitos dos cosmecuticos do futuro so apenas conceitos atualmente baseados em princpios ativos que esto sendo sintetizados com a ajuda de tcnicas biolgicas sofisticadas. Novos princpios ativos que so identificados atravs da tecnologia de combinao gentica iro usar efeitos biolgicos para direcionar identifica-

o campo

o e purificao de substncias que otimizem o funcionamento da pele. Muitos princpios ativos novos j foram identificados dentro das categorias dos antioxidantes e hidroxicidos. Novos sistemas de veiculao tambm iro ajudar a direcionar os cosmecuticos a alvos especficos sobre e dentro da pele. Esta seo do texto oferece um rpido olhar para o futuro.

TECNOLOGIA DE ARRANJO GENTICO E A BUSCA POR ATIVOS COSMECUTICOS


Bryan B. Ful/e0 Brian K. Pilehe0 Dustin R. Smith

Introduo
nmero de produtos cosmecuticos no mercado, .que oferecem uma variedade de efeitos benficos na estrutura e funo da pele, est crescendo rapidamente com a introduo de novos produtos quase que diria. Produtos apelando para a eficcia em estimular a produo de colgenos e elastina, bloquear a atividade das metaloproteinases da matriz extracelular e retardar o processo de envelhecimento esto disponveis, e a maioria divulga que "pesquisas cientficas" esto por trs de seu desenvolvimento. O desenvolvimento de cosmecuticos verdadeiramente eficazes envolve: 1. O uso de um rigoroso programa de busca baseado em biologia celular e molecular, para identificar compostos ativos com a atividade biolgica desejada (p. ex., estimulao gentica de colgeno I, III ou VII). 2. A aplicao deste programa de busca para determinar se a "substncia ativa" identificada NO produz tambm efeitos biolgicos indesejveis nas clulas da pele (p. ex., estimulam a atividade do gene MMP-I). 3. O desenvolvimento de formulaes tpicas que possam fornecer quantidades suficientes da "substncia ativa", atravs do estrato crneo, s clulasalvo, para execuo do efeito biolgico, por meio de anlise de absoro percutnea pela pele. 4. O uso de estudos clnicos duplo-cegos, controlados por placebo, com um nmero suficiente de pacientes para gerar dados estatisticamente significativos sobre a eficcia do produto.

Uma vez que o primeiro passo no desenvolvimento de um produto cosmecutico eficaz a demonstrao de que o componente "ativo" em questo no apenas produz a ao biolgica desejada, mas tambm no tem qualquer efeito deletrio sobre a estrutura ou funo da pele, seria vantajoso alcanar uma nica ferramenta para rastreio biolgico que pudesse desempenhar ambas as funes. Tal mtodo de rastreio permitiria predizer a eficcia de um composto antes de se proceder ao desenvolvimento de qualquer formulao laboriosa e antes de se conduzir ensaios clnicos custosos. O uso de tecnologia de arranjo gentico satisfaz essas demandas.

Princpios Bsicos da Anlise de Combinaes Genticas


Todas as clulas do corpo produzem continuamente um grupo especfico de protenas que define a estrutura e funo de um determinado tipo celular. Por exemplo, as clulas hepticas produzem receptores hormonais prprios para glucagon e insulina, enquanto as clulas renais produzem protenas para o receptor de vasopressina e para aqueles envolvidos no transporte de ons. Essas protenas so codificadas por genes que produzem RNAms prprios e, conseqentemente, cada tipo celular expressa uma "marca" prpria desses RNAms. Sob determinadas condies, como radiao ultravioleta (RUV), influncia hormonal e envelhecimento, esse perfil de expresso de RNAm muda, bem como as protenas codificadas por esses "mensageiros". Assim, por exemplo, na pe-

le jovem, fibroblastos drmicos expressam RNAm para as protenas do colgeno l, IIl e VII, enquanto na pele envelheci da, os fibroblastos drmicos produzem menos RNAm para codificarem colgeno, porm mais RNAm para codificarem a enzima MMP-1 (metaloproteinase da matriz 1; colagenase 1), que destri o colgeno. Com o advento de modernas combinaes genticas em biologia molecular, agora possvel isolar um "grupo" de RNAm de clulas expressando diferentes fenotipos (p. ex., fibroblastos humanos novos e velhos) e, pela anlise desses RNAms, determinar quais genes esto sendo expressados ou inibidos em diferentes tipos celulares ou em clulas expostas a diferentes condies. Combinaes genticas so filtros ou lminas de vidro s quais esto ligados pequenos pedaos de genes humanos (seqncias de marcas expressas). Combinaes genticas (filtros) tpicas de nilon podem conter mais de 5.000 seqncias gnicas em um nico filtro e algumas combinaes tm sido feitas com tecidos de doenas especficas em mente. Por exemplo, um filtro gentico ao qual mais de 4.000 genes "especficos da pele" foram ligados foi desenvolvido, permitindo avaliar os efeitos de modificadores biolgicos, como horm-

nios, citocinas e radiao ultravioleta na expresso de genes importantes para a pele. A seqncia de etapas envolvidas na anlise de combinaes genticas demonstrada na Figura 31.1. O primeiro passo envolve o isolamento de RNAm de clulas que representam o grupo "de controle" e de clulas expostas a alguma condio experimental, como radiao ultravioleta (grupo" experimental"). A preparao contendo o RNAm de cada grupo depois submetida transcrio reversa, originando o "DNA complementar" (DNAc), que mais estvel e mais bem hibridizado com DNA do que com o RNAm. Esse DNAc depois marcado com um radioistopo ou marcador fluorescente, de modo que cada DNAc possa ser detectado e identificado ao final do experimento. Uma vez que os DNAcs tenham sido marcados, eles so incubados com o filtro para arranjo gentico (p. ex., o arranjo "especfico da pele") de modo que a hibridizao entre um dado DNAc e seu DNA complementar na combinao possa ocorrer. Uma vez completada a hibridizao, o DNAc no ligado eliminado com a lavagem e o DNAc hibridizado detectado e quantificado. Sabendo-se a localizao e identidade de cada gene do filtro e comparando-se as reas marcadas na combinao produzida pelo grupo "de controle" com as reas marcadas produzidas pela

Q Expressoaumentadaem
comparao ao controle

o Expresso diminuda em
comparao ao controle

LControle Experimental

Comparao entre as combinaes

~
sss

C8)
1:,::
RNAm SSS em DNAc

Clulas ou tecido

000000 000@0 OOOOOQ 000000 000000


@)OOOOO

formada

r
OOOGOO OOOQOO

Combinao

Fig. 31.1 Seqncia de etapas na anlise de combinao gentica. As estrelas amarelas no DNAc representam marcao radioativa ou fluorescente. Os Crculos coloridos nas combinaes de controle e experimentais representam RNAms expressos, enquanto Crculos brancos representam RNAms que no so expressados

1
555

e marcao Converso

DNAC555

Hibridiza~ e~ comblnaoes

000000 000000 000000


OOOOGO
Combinao de controle

000000 000000
OOOOOG OOOOGO OOOQOO

000000
Combinao experimental

combinao "experimental", pode-se deterrrlinar se um gene em particular no grupo experimental est hiperativo (upregulated) ou hipoativo (doumregulated) com relao ao grupo de controle. Devido complexidade das combinaes genticas} umsoftware usado para ajudar na quantificao e anlise da enorme quantidade de dados obtida. O software produz uma imagem "sobreposta" dos filtros da combinao gentica, calcula a diferena no nvel de expresso de cada gene entre os grupos de controle e experimental e ento converte esses dados relativos de expresso em uma imagem colorida. Um gene hiperativo no grupo experimental com relao ao grupo de controle evidenciado como pontos verdes na imagem gerada pelo computador, enquanto genes que esto hipoativos so mostrados em vermelho. Um exemplo do uso dessa tecnologia na identificao de novos princpios ativos antienvelhecimento e antiinflamatrios discutido em seguida.

Temos usado tecnologia de combinao gentica para identificar compostos nicos que tenham efeitos antiidade e/ou antiinflamatrios em vrios tipos celulares cutneos. Em um estudo, avaliamos a capacidade de um novo composto em modular a expresso de genes relacionados com o envelhecimento em fibroblastos drmicos de seres humanos idosos. Os fibroblastos cresceram na presena (Experimental) ou ausncia (Controle) do composto CX-412, por 48 horas, momento no qual os RNAm de cada grupo de cultura celular foram isolados} convertidos em DNAc, marcados com nucleotdeos radioativos e hibridizado em filtros genticos do tipo IntegriDerm DermArray. Estes filtros microscpicos contm mais de 4.400 DNAcs nicos, escolhidos devido sua expresso em clulas cutneas e relevncia na pesquisa dermatolgica. Genes comumente expressados na pele so evidenciados em duplicata em diferentes locais nos filtros gnicos, para se estabelecer uma estimativa da reprodutibilidade da reao de hibridizao. As imagens de hibridizao so inseridas no programa de computador, que normaliza os dados e determina o cdigo de cores referente hiperatividade (codificao verde) ou hipoatividade (codificao vermelha) dos genes expressados nos fibroblastos tratados com CX-412} com relao s culturas de fibroblastos no tratados (Figura 31 .2 C). As Figuras 31. 2A e B mostram as imagens reais dos DNAcs radiativos hibridizados que foram hiper ou hipoativados pelo CX-412.

Utilizao de Combinaes Genticas na Identificao e Caracterizao de Molculas Bioativas Antienvelhecimento e Antiinflamatrias


Conforme os resultados da tecnologia de combinao gentica vm se tornando mais confiveis e reprodutveis, ao longo dos anos, tornou-se possvel determinar os efeitos das molculas "bioativas" em questo nas clulas cutneas com maior confiana. Alm disso, o uso de combinaes microscpicas expandiu-se, partindo de estudos bsicos de pesquisa de identificao de compostos candidatos e chegando a busca de amostras teciduais em um cenrio clnico, visando determinar a suscetibilidade de um indivduo a certas doenas, como cncer. Devido vasta quantidade de dados obtidos de um experimento em particular (p. ex., 5.500 genes de interesse em um filtro de DNA), vantajoso selecionar-se apenas um grupo restrito de genes de interesse "fundamental" para a investigao. Por exemplo, se atividade antiinflamatria desejada, deve-se investigar a regulao de genes como COX-2 (gene produtor de PGE-2), IL-lu} IL-6, IL-8 e TNFu. De outro modo, se um bioativo antiidade fosse desejado, deveria-se focar nos genes de matriz extracelular, como os colgenos, a elastina e os proteoglicanos, combinada inibio de proteases que degradem a matriz} como colagenases e gelatinases. A tecnologia de combinao microscpica tambm oferece a oportunidade de se identificar novos efeitos benficos que ainda no haviam sido descobertos usando-se experimentos caractersticos envolvendo genes isolados.

QUADRO 31.1 Alteraes induzidas por CX-412 na expresso de genes relacionados com inflamao e envelhecimento
Hiperativados por CX-412 Inibidor tecidual de metaloproteinases 1 (TIMP-1) Inibidor tecidual de metaloproteinases 2 (TIMP-2) Colgeno tipo I Colgeno tipo II Colgeno tipo 111 Hipoativados por CX-412 Colagenase 1 (MMP-1) Gelatinase 72 kDa (MMP-2) Ativador de plasminognio tipo uroquinase (uPA) Ativador de plasminognio tecidual (tPA) Inibidor do ativador de plasminognio I (PAI-1) Inibidor do ativador de plasminognio 11 (PAI-2) Receptor de quemocinas I Molcula de adeso celular de leuccitos ativados Interleucina 1b Interleucina 6 Receptor de interleucina 13 Fator de crescimento de fibroblasto 2 (bFGF)

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TIMP-1

Fig. 31.2 Resultados de combinaes genticas do IntegriDerm em fibroblastos tratados com o composto CX-412. O DNAc de clulas tratadas com controle (A) ou CX-412 (B) foi hibridizado pela membrana de nilon para combinao gentica. Em seguida da hibridizao, as manchas foram desenvolvidas usando um phosphorimager Cyclone da Pac~ ~c;

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kard. (C) O computador gerou uma imagem de comparao, evidenciando que o CX-412 reduziu a expresso da protena quimiottica para moncitos (MCP-l) e colagenase 1 (MMP-l), conforme evidenciado pelos pontos vermelhos de hidrolizao, mas induziu a expresso de inibidor tecidual de metaloproteinase 1 (TIMP-l), conforme evidenciado pelos pontos verde da hidrolizao

Aps quantificar o nvel de todos os genes expressados no grupo-controle e no grupo de clulas tratadas com CX-412, descobrimos que fibroblastos mais velhos tratados com CX-412 mudaram seu padro de destruio para produo de matriz extracelular (Quadro 31.1). Por exemplo, a inibio das metaloproteinases da matriz extracelular, colagenase 1 e gelatinas e de 92 kDa foi notada conforme os inibidores naturais de MMPs, TIMP-l e TIMP-2 estiveram hiperativos. Alm disso, a expresso de colgenos dos tipos I, II e III esteve aumentada nos fibroblastos. Alm dos genes relacionados com a idade, tambm descobrimos que alguns genes associados a certas inflamaes, incluindo uPA tPA, PAI-I, IL-la. e IL-6 estiveram marcadamente inibidos pelo composto testado.

vos" cosmecuticos

e extratos botnicos atualmente

utilizados em produtos para os cuidados com a pele, e determinar quais efeitos positivos e negativos esses "ativos" podem realmente causar na funo da pele.

Leituras Sugeridas Baldi p, Hatfield croarrays Gw, Hatfield WG 2002 DNA mito

and gene expression:

from experiments

data analysis and modeling. Cambridge University Press, Cambridge Curto EV; Lambert Gw, Davis RL, Wilborn TW; Dooley TP 2002 Biomarkers of human skin cells identified using DermArray DNA arrays and new bioinformatics methods. Biochemical and Biophysical Research Communications 291:1052-1064 Fisher GJ, Kang S, Varani J, et aI 2002 Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Archives of Derrnatology 138:1462-1470 Floyd RA, Hensley K, Forster MJ, Kelleher-Andersson JA 2002 Nitrones, their value as therapeutics and probes to understand aging. Mechanisms of Ageing and Development 123: 1021-1 031 Gerhold D, Caskey C T 1996lt's the genes~ EST access to human genome contento Bioessays 18: 973-981 Herlaar E, Brown Z 1999 p38 MAPK signaling cascades in inflammatory disease. Molecular Medicine Today 5:439-447 Johnston M 1998 Gene chips: array of hope for understanding gene regulation. Current Biology 8:RI71-174 Okubo K, Matsubara K 1997 Complementary DNA sequence (EST) collections and the expression inforrnation of the human genome. FEBS Letters 403:225-229

Resumo
de combinao gentica permite que se obtenha, atravs de um pequeno nmero de experimentos, muitas informaes sobre genes especficos que podem ser tanto estimulados quanto inibidos por qualquer composto considerado para o desenvolvimento cosmecutico. A tcnica pode ser utilizada para identificar novos candidatos a drogas para o tratamento de doenas dermatolgicas, como psorase, dermatite atpica, dermatite seborrica e at ceratoses actnicas e, conforme mostrado acima, til para identificar compostos capazes de reduzir, retardar ou at reverter o processo de envelhecimento cutneo. Finalmente, as combinaes genticas oferecem a oportunidade de se analisar princpios "ati-

o uso da tecnologia

FUTUROS COSMECUTICOS DE IMPORTNCIA DERMATOLGICA


Neil s. Sadiek

Introduo
A utilizao de novos e inovadores agentes cosmticos est em constante expanso. Correlaes entre resultados de estudos in vitro e in vivo tm fornecido melhor avaliao cientfica objetiva da verdadeira eficcia desses novos agentes. Assim, novas e inovadoras molculas vm sendo desenvolvidas. Dois dos novos cosmecuticos so os produtos para cuidado da pele base de DNA e uma nova gerao de antioxidantes (AO) superpotentes, como genistena e idebenona.

Antioxidantes botnicos vm desempenhando papel cada vez maior nesse sentido. Eles podem ser classificados em uma das trs categorias: flavonides, carotenides e polifenis. Os flavonides possuem uma estrutura polifenlica que contribui com suas capacidades antioxidantes, protetora contra radiao ultravioleta e quelao de metais. O genestnio outro exemplo. Os carotenides so quimicamente relacionados com a vitamina A, que, por sua vez, engloba todos os derivados de retinol de ocorrncia natural. O terceiro grupo, dos polifenis, compreende o maior grupo de antioxidantes botnicos. Antioxidantes so compostos instveis, o que permite que eles funcionem em reaes redxi. Entretanto, essa instabilidade os torna difceis de serem manipulados em produtos para cuidados da pele com estabilidade aceitvel. Os AOs so tambm geralmente corados e podem requerer veiculao acelerada, que os permita penetrar ao mximo de camadas cutneas em concentraes apropriadas. Finalmente, AOs devem ter fortes efeitos fotoprotetores, incluindo reduo de eritema de clulas de queimadura solar e alteraes no DNA.

Antioxidantes
A pele depende de AOs para proteg-Ia do estresse oxidativo causado pela luz solar e poluio. O mecanismo de ao dos antioxidantes inclui a capacidade de varrer partculas reativas de oxignio originadas em resposta exposio ultravioleta. A nova gerao de botnicos antioxidantes inativa os radicais reativos de oxignio, como nions superxido, radicais hidrxi, radicais perxi graxos e hidroperxidos. Recentemente, dois novos genes de metaloproteinas e quinas e, ERK e JNK, foram descobertos pelo importante papel no dano oxidativo induzido por radicais livres devido radiao ultravioleta. Esses genes podem regular a diminuta ativao das metaloprotena quinases (MAPs). Isto pode levar subseqentemente produo diminuda de colagenase, gelatinase, estromolisina e outras metaloproteinases (Fig.32.1).

Cenistena
Histrico
Genistena uma isoflavona de soja com atividades biolgicas diversas. Ela foi inicialmente isolada de gros de soja em 1931. um antioxidante potente, inibidor especfico da protena tirosina, quinase e fi-

uv

Partculas reativas

de oxignio

N-acetilcistena Retinides Genistena

Colagenase Gelatinase Estromolisina

Metaloprotenases

Fig. 32.1 Teoria do envelhecimento baseada nos radicais livres

toestrognios. Nos ltimos anos, evidncias crescentes tm emergido atravs de muitos investigadores, mostrando que esse componente natural exibe efeitos teraputicos e preventivos em cnceres de mama e prstata, sndrome ps-menopausa, osteoporose e doenas cardiovasculares em animais e seres humanos. Diversos estudos na ltima dcada demonstraram que o genestnio tem efeitos antifotocarcinognicos e antifotoenvelhecimento importantes. A genistena possui efeitos significativos em termos de inibio da carcinognese qumica e da causada por radiao ultravioleta, fotoenvelhecimento em camundongos, alm de fotodano em seres humanos. mecanismo de ao envolve proteo contra o dano oxidativo e fotodinmico ao DNA, hipoativao das cascatas de sinalizao ativadas pelo UVB e atividades antioxidantes.

QUADRO 32.1 Efeitos biolgicos da genistena

Antioxidante potente Inibidor da tirosina-quinase Fitoestrognio Inibe a ativao oncognica aps radiao UVB Proteo contra o dano oxidativo e fotodinmico ao DNA Hipoativao das cascatas transdutoras de sinais ativadas por
UVB

Atividades biolgicas (Quadro 32.1)


Sabe-se que a genistena tem efeitos semelhantes ao do estrognio, entretanto, a potncia estrognica bem menor do que a dos esterides fisiolgicos, correspondendo apenas a 1/10.000 a 1/50.000 da potncia do estriol ou estradiol. A genistena possui propriedades antioxidantes que previnem a hemlise de hemcias pelo cido dialrico ou HzOz e inibem a peroxidao lipdica microssomal induzida pelo complexo Fez+ -ADP e NADPH. A genistena e as isoflavonas relacionadas

tambm inibem a oxidase NADH e a cadeia respiratria mitocondrial de fgado de rato. Finalmente, a genistena tem sido considerada o inibidor mais potente da ativao mediada pelo p450 do benzo [a]pireno, dentre todas as isoflavonas. Alm disso, foi demonstrado que a genistena possui mltiplos efeitos benficos na sade do organismo. Ela tem sido usada como uma alternativa no tratamento da sndrome ps-menopausa de mulheres, baseando-se em estudos realizados com mulheres asiticas. As asiticas incluem mais soja em sua dieta e tm menos sintomas da sndrome menopusica. A genistena tambin tem sido proposta como um tratamento para a osteoporose em mulheres menopausadas e homens idosos. Alguns estudos tm demonstrado que tal consumo de isoflavona de soja est associado incidncia diminuda de doenas cardiovasculares, reduo do colesterol LDL e ao aumento do HDL. Isso tambm

tem sido encontrado

em mulheres com dietas basea-

das em protenas da soja, contendo grandes concentraes de isoflavonas. Acredita-se que a genistena tenha atividades quimiopreventivas e anticancergenas. Demonstrou-se que ele pode inibir a atividade da protena tirosinoquinase (TPK), topoisomerase 11 (Topo 11) e quinase ribossomal S6 (RS6K) em culturas celulares. Tambm foi demonstrada a capacidade de inibir a atividade do oncogene ras e diminuir a expresso de c-fas e c-jun induzida por PD6F em fibroblastos.

Efeitos da genistena na fotocarcinognese e fotoenvelhecimento (Quadro 32.2)


Embora muitos estudos n vtra tenham demonstrado que a genistena possui potencial atividade anticancergena, conforme j abordado, faltam evidncias dos efeitos na carcinognese cutnea, embora haja forte suporte cientfico deste potencial. Demonstrou-se a capacidade da genistena de inibir dano oxidativo ao DNA induzido por radiao UV em culturas de clulas e DNA purificado e bloquear a expresso dos proto-oncogenes c-fas e c-jun induzida por radiao UVB na pele da boca. Tambm se demonstrou a inibio da fosforilao do EGF-R e metaloproteinas e na pele humana independente de seu efeito fotoprotetor. A genistena parece inibir a carcinognese induzida por UVB em camundongos (Fig. 32.2). Em um estudo completo sobre carcinognese, camundongos foram clinicamente expostos a 0,3 KJ/m2 de UVB duas vezes por semana aps sua aplicao tpica. Ocorreu mais de 90% de inibio da carcinognese cutnea dependendo da dose da genistena, confir-

mando a capacidade da genistena tpica em inibir a carcinognese cutnea induzida por UVB. Tambm foi demonstrado que a genistena pode inibir foto dano agudo e crnico induzido por UVB, na pele de camundongos. Num estudo envolvendo queimaduras solares agudas, camundongos foram irradiados diariamente com dose diria (1,8 KJ/m2) de UVB por 10 dias. A aplicao tpica de 5 !-Lmolde genistena 60 minutos antes de cada irradiao com UVB bloqueou completamente queimaduras solares agudas induzidas pelo UVB. Em um estudo sobre a exposio crnica ao UVB, camundongos foram irradiados (0,3 KJ/m2) de UVB, duas vezes por semana durante quatro semanas. Exposio crnica a baixas doses de UVB causou um aumento da aspereza e das rugas nos camundongos. A aplicao da genistena antes e depois da exposio ao UVB diminuiu o fotodano, com a aplicao pr-UVB mostrando melhores resultados. Avaliao histolgica evidenciou que o genestnio inibiu a hiperplasia epidrmica, a acantose e a atipia nuclear induzidas pelo UVB (Fig. 32.3). Efeitos protetores foram confirmados histologicamente atravs da quantificao da espessura epidrmica e densidade de fibras elsticas. Os experimentos citados substancialmente demonstram que o genestnio capaz de bloquear o dano cutneo subagudo e crnico induzidos por UVB e as alteraes histolgicas relacionadas com o fotoenvelhecimento. A genistena parece proteger a pele humana contra o foto dano induzido por UVB. Ela foi aplicada na pele dorsal de seis indivduos do sexo masculino, com fototipos de lI-IV; 60 minutos antes e cinco minutos aps a irradiao com UVB. A pele foi fotografada e quanti fica da quanto ao eritema atravs de ndice de eritema estabelecido por cromometria tica. A aplicao de 5 !-Lmolde genistena por cm2 bloqueou substancialmente o eritema induzido por diferentes doses de radiao UVB, enquanto a aplicao ps-exposio mostrou muito pouco efeito na proteo do eritema cutneo. Os resultados deste estudo mostraram que a aplicao de genistena previamente exposio ao UVB inibiu significativamente tanto o eritema quanto o desconforto cutneo, enquanto a aplicao aps exposio ao UVB melhorou o desconforto, porm com efeitos rrnimos sobre o eritema (Fig. 32.4). Ademais, demonstrou-se que a genistena oferece proteo contra o fotodano cutneo induzido por PUVA em modelos animais (camundongos). Danos morfolgico e histolgico foram minimizados com aplicao tpica prvia ao tratamento. Os efeitos foram mediados pela inibio do PUVA induzi da por vias apoptticas. Finalmente, a genistena parece bloquear queimaduras cutneas em seres humanos induzi das por

QUADRO 32.2 Efeitos clnicos da genestena


Efeitos preventivos e teraputicos mais sobre: Cncer de mama Cncer de prstata Sndrome ps-menopausa Osteoporose Doena cardiovascular Inibe carcinognese cutnea induzida por carcingenos qumicos e luz Uv, fotoenvelhecimento e fotodano Inibe formao de tumor cutneo aps radiao UVB em seres humanos e ani-

Fig. 32.2 (A-C) Efeito da genestena em queimaduras agudas induzi das por UVB em camundongos

Fig. 32.3

(A-C) Alteraes histolgicas provocadas por genestena em camundongos

expostos a UVB

UVB, bem como fotodano induzido por PUV A. As atividades antipromotoras esto primariamente associadas a mecanismos antiinflamatrios, hipoativao da atividade de PTK e expresso de proliferao celular associada a protooncogenes.

3
CCl

ifj 2

Idebenona
A idebenona outro antioxidante recm-desenvolvic: Cl o

do. O futuro promissor da idebenona baseado em estudos sobre clulas de queimadura solar, fotoquimioluminescncia, estudos sobre produtos oxidativos primrios e secundrios e avaliao do dano aos queratincitos irradiados com UVB. A idebenona parece ser um poderoso antioxidante em comparao com o tocoferol, ubiquinona, cido ascrbico e cido alfa lipico (Tabela 32.1). Estudos clnicos em andamento tentam avaliar sua eficcia in vivo. Esses estudos esto comparando a capacidade protetora de substncias antioxidantes comumente utilizadas. Correlao e tendncias entre os resultados dos estudos permitem que seja estabelecido um protocolo de pesqtlisa padronizado para quantificar a capacidade de proteo ao estresse oxidativo das substncias estudadas. N a Tabela 32.1, cada estudo representa a possibilidade de escore mximo de 20 pontos. Foram cinco estudos independentes, conseqentemente, um escore possvel de 100 pontos (20 x 5). Os pontos atribudos a um antioxidante em cada estudo dependeram de sua relativa eficcia de proteo contra o estresse oxidativo no mesmo estudo. Logo, a pontuao final o total de pontos de cada antioxidante em cada estudo independente, representando ento a eficcia global do antioxidante em proteger contra o estresse oxidativo ambiental ou, conforme mencionado, "Fator de Proteo Ambiental" (FPA) do antioxi-

o 2 ( /) o t: 3 .E
QJ

Ps-UVB Pr-UVB

6 4 5

Fig. 32.4
cutneo

Efeitos

da genestena

no eritema

e desconforto

em seres humanos

induzidos

por UVB

dante. Os resultados de vrios estudos mostram, com maior consistncia, que a ideberona pode atuar como um antioxidante eficaz.

Cuidados com a Pele Baseados em Anlise de DNA


Agora que o genoma humano foi seqenciado, variaes genticas entre os indivduos podem ser analisa-

ifABELA 32.1

Mecanismo

de envelhecimento
41 17 55 7 80 52 17 20 12 10 17 12 4 5 15 5 20 10 20 20 O 3 6 11 16 68 17 5 Cinetina ascrbico Tocoferol cido lipico Ubiquinona

baseado no tratamento
95 20 16 Idebenona 19

dos radicais livres gerados pelo estresse oxidativo


cido

Fotoqu im iol u m inescncia

das para se determinar variaes interindividuais. Esse novo campo de estudo chamado farmacogentica (pharmacogenomics), e analisa variaes genticas em respostas individuais a drogas. Avanos na farmacogentica permitem a identificao de drogas eficazes para um indivduo e a dosagem mais efetiva. Essa rea de estudo tambm tem implicaes no cuidado com a pele. Recentemente, pesquisas genticas identificaram genes especficos e outras informaes forneci das por DNA de indivduos, relevantes para a sade e envelhecimento cutneos. Por exemplo, tais genes e outros marca dores genticos indicam propenso a ruptura do colgeno e elastina, irritao potencial, tolerncia a irritantes ambientais e capacidade de neutralizar radicais livres nocivos. Assim, o perfil de DNA de um indivduo pode fornecer informaes sobre o comportamento da pele e deficincias desta. Ademais, variaes genticas entre os indivduos tm grande influncia em como a pessoa responde a um ingrediente ativo em particular em formulaes para cuidados com a pele. Para aumentar sua eficcia, as formulaes para cuidados da pele podem agora ter sua frmula baseada no perfil gentico exclusivo de um indivduo. Para se obter material gentico, Skin DNA Test administrado. Isto feito usando-se o Skin DNA Kit,

que contm quatro hastes flexveis estreis de algodo. Amostras de DNA so obtidas atravs do esfregao da mucosa jugal. Uma vez secas, as hastes so colocadas dentro de um envelope prprio, que ento lacrado. A amostra de DNA, contendo milhares de clulas epiteliais, analisada. O perfil de DNA determinado atravs de reao em cadeia da polimerase, onde uma pequena quantia de DNA ampliada quase um milho de vezes. A ampliao permite que cientistas identifiquem e testem vrios marcadores genticos atravs de microcombinaes. Os resultados so colocados em um sistema computadorizado prprio de formulao. Dentre os marcadores genticos analisados h informaes tanto de DNA nuclear quanto do mitocondrial. Foco especial dado na correlao dos dados das regies hipervariveis 1 e 2 da regio de ala D do genoma mitocondrial atividade das metaloproteinases da matriz extracelular (MMP). Esta atividade reconhecida por degradar colgeno, elastina e outras protenas da pele. Um estudo clnico de 24 semanas demonstrou melhora de rugas finas (56%), lentigos solares (38%), hiperpigmentao com manchas (36%), telangiectasias (40%) e aspereza da pele (68%). O tratamento foi bem tolerado pelos indivduos, sem a ocorrncia de efeitos adversos (Fig. 32.5).

~
56%

Qj .c :2
.91

80 40 30

40% 68%

o 20 60 70 10 50

Hiperpigmentao com manchas

Lentigos solares

Telangiectasia

Rugas finas

Aspereza cutnea

Fig. 32.5 Sinais clnicos de envelhecimento

facial: melhora percentual aps 24 semanas de tratamento

Concluso
A prxima gerao de cosmecuticos deve focar antioxidantes de alta eficcia, como genistena e ibedenona, que parecem proteger contra o dano celular induzido por radiao ultravioleta, diminuir a incidncia de cncer cutneo e poder reverter o processo de fotoenvelhecimento. Tecnologias de DNA baseadas no genoma representam uma nova abordagem aos cuidados da pele. Ambas as novas tecnologias devero desempenhar um papel importante na munio de um dermatologista contra o fotoenvelhecimento, quando estudos cientficos assegurarem sua eficcia.

by atherogenic

LDL. Arteriosclerosis,

Thrombosis

and

Vascular Biology 17:2868-2874 Kiguchi K, Constantinou A, Huberman E 1990 Genestein induced cell differentiation and protein-linked DNA strand breakage Communications protects human role + B induced in human 2:271-278 melanoma cells. Cancer Ginsenoside FI

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isoflavones reduces experimental Joumal of Nutrition 29: 1075-1078

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Leituras Sugeridas
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Monon LG, Kuttan R, Nail MG 1998 Effeet of isoflavone genestein and daidzein in the inhibition of lung metastasis in mice induced by B 16F-1 O melanoma cells. Nutrition and Cancer 30:74-77 Okura A, Arakawa H, Oka H, Yoshinari 1; Monden Y 1988 Effect of genestein on topoisomerase activity and on N1H 3T3 Research the growth of [VAL 12] Ha-ras-transforrned cells. Biochemical and Biophysical Communications 157: 183-189 Pinnell SR 2003 Cutaneous photodamage,

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dietary-derived angiogenesis inhibitor, prevents LDL oxidation and protects endothelial cells from damage

,..,

A NOVA GERAAO DE HIDROXICIDOS


M. Elizabeth Bridenl Barbara Green

Introduo
Os poli-hidroxicidos (PHAs) representam a prxima gerao dos alfa-hidroxicidos (AHAs) para uso no tratamento cosmtico e dermatolgico da pele. Estruturalmente similar aos AHAs tradicionais, os poli-hidroxicidos promovem efeitos antienvelhecimento e de suavizao da pele comparveis corri os AHAs, alm de oferecer vrias vantagens teraputicas. Os PHAs so menos irritantes para a pele comparados com os AHAs e causam menos ardncia e queimao. A compatibilidade do PHA com tipos de pele clinicamente sensveis foi previamente demonstrada em pacientes com diagnstico de dermatites atpica e roscea. Os PHAs tambm fortalecem a barreira cutnea, um fato importante para pacientes com comprometimento cutneo. Alm disso, essas molculas funcioGluconolaclona

nam como umectantes e hidratantes, assim como promovem efeitos de quelao antioxidante graas sua estrutura poli-hidrxi. Os PHAs, no entanto, no aumentam a sensibilidade ao sol, mas promovem efeito removedor de radicais livres. Diversos benefcios para a pele so proporcionados pelos PHAs, tornando-os importantes cosmecuticos.

A estrutura poli-hidroxicida
Os poli-hidroxicidos so cidos carboxlicos orgnicos, que possuem dois ou mais grupos hidroxila numa estrutura molecular aliftica ou alicclica. Quando um desses grupos hidroxila ocorre na posio alfa, o PHA um poli-hidroxi AHA (Fig. 33.1). Como eles com-

cido glucnico (PHA)

COOH +--1 Grupo H-C-OH


I I
alfaa

cido

HO-C-H I H-C-OH H-C-OH


I
CH20H

bela ~ gamay della epsilon E

cido laclobinico

Fig. 33.1 PHAs: gluconolactona do lactobinico

e ci-

partilham uma estrutura AHA} os compostos PHA tm a capacidade de promover efeitos cutneos similares aos AHAs tradicionais} como o cido gliclico.

foi mostrado que a gluconolactona inibe a oxidao e ajuda a manter a integridade dos produtos (Fig.33.3). Bernstein et aI demonstraram que a gluconolactona tem efeito removedor de radicais livres comparveis com outros compostos bem conhecidos, como o cido ascrbico e o alfa-tocoferol usando cutum modelo in vitro de fotoenvelhecimento neo. Nesse modelo} os compostos foram medidos por sua capacidade de prevenir a ativao induzida pelo ultravioleta de um promotor de elastina na pele} via atividade removedora de radicais livres. Um aumento na expresso do promotor de elastina causa uma deposio anormal de estruturas pobres em materiais elsticos na pele - condio conhecida como elastose solar. A proteo mxima dos removedores de radicais livres ocorre numa taxa de aproximadamente 50%; os outros 50% so causados pelo dano direto do UV s clulas e ao DNA celular. Os resultados do estudo mostraram que a gluconolactona promove at 50% de proteo contra a radiao UV Este efeito no pode ser explicado pela filtrao UV isolada, e assim foi atribudo capacidade da gluconolactona de que1ar metais promotores da oxidao} possivelmente pelos efeitos de remoo direta dos radicais livres pela gluconolactona.

Gluconolactona: Representativo

um PHA

A gluconolactona (cido glucnico delta lactona) um componente txico que ocorre naturalmente na pele. O tamanho relativamente grande da molcula (peso molecular de 178 versus 76 do cido gliclico) facilita a penetrao gradual na pele, minimizando assim a irritao. A molcula de menor tamanho do cido gliclico penetra mais rapidamente na pele} causando com freqncia ardncia e queimao. O potencial da gluconolactona para aumentar a hidratao atribudo s propriedades umectantes dos vrios grupos hidroxila} que podem atrair e ligar molculas de hidrognio gua (Fig. 33.2).

Efeitos antioxidantes e removedores de radicais livres da gluconolactona


As propriedades da gluconolactona so evidentes em substncias como alimentos e drogas nas quais

Cll "O "O

35 75 65 .o (j) ::J Ol ::J 25 55 45 o 15 o'Cll QJ a... <:: Cll Cll Cll

5* Gluconolactona

*
(PHA)

O G1icerol - cido Controle ~cido $orbitol Propileno gliclico glicol (AHA) O Acido saliclico ctrico lctico cido lactobinico (PHA)(AHA)

-5

Aps exposio a umidade relativa de 100% por quatro horas

Fig. 33.2 Propriedades de ligao


gua dos PHAs

efetivo Gluconolactona

Gluconolactona Hidroquinona Peeling cido oxlico de banana Gluconolactona cido tartrico cido cido lactobinico lactobinico cido ascrbico ctrico cido oxlico Antralin

cido ascrbico cido ctrico

PHAs protegem da oxidao escurecedora

Modelo antralin uma semana em condies ambientais

Peeling de banana 72 horas em condies ambientais

Efeitos clnicos da gluconolactona


Estudos demonstraram muitos benefcios clnicos di-

ferentes dos PHAs, incluindo efeitos antienvelhecimento e firmadores, que so comparveis com os AHAs comumente utilizados, com potencial reduzido de irritao (Fig. 33.4). Alm disso, benefcios significativos antienvelhecimento foram observados em vrios tipos cutneos tnicos, incluindo afro-americanos, asiticos e hispnicos. Separadamente, em uma avaliao duplo-cega, controlada por veculo, mostrou-se que a soluo de gluconolactona a 14% promove efeitos antiacne com menos irritao do que a loo de perixido de benzola a 5%, em indivduos com acne de leve a moderada. Esses achados esto mais provavelmente relacionados com os efeitos estimula dores da renovao celular epidrmica dos PHAs, e possivelmente com os efeitos antioxidantes. Os PHAs so compatveis com as medicaes tradicionais para acne, incluindo a tretinona. Isso est ilustrado num estudo clnico utilizando um creme contendo gluconolactona a 15% (pH 3)) em combinao com o uso dirio do gel tretinona a 0,1 %. Os efeitos dos hidroxicidos na integridade da barreira cutnea foram avaliados num estudo clnico duplo-cego, controlado por veculo. Ao contrrio dos

AHAs (cido gliclico e cido lctico), mostrou-se que os PHAs antioxidantes fortalecem a funo de barreira do estrato crneo, o que medido pela perda de gua transepidrrnica e colorimetria. Clinicamente este achado pode ajudar a explicar dados que revelaram ausncia de aumento na sensibilidade luz solar com o uso do PHA. Os PHAs gluconolactona e gluco-heptonolactona no causaram aumento na formao de clulas com leses pela queimadura solar aps exposio ao UVB no modelo-teste empregado pela Cosmetics, Toiletries and Fragrances Association (CTFA) e Food and Drug Administration (FDA) (Fig. 33.5).

cido Lactobinico: um PHA Complexo


O cido lactobinico um PHA complexo formado pela oxidao da lactose (acar do leite). Ele composto de uma molcula do acar D-galactose e uma molcula do cido D-glucnico (isto , gluconolactona, um PHA). cido lactobinico denominado um PHA "complexo" devido ligao de uma unidade adicional de acar tradicional estrutura do PHA

(Fig.33.1).

50 20 Rugas .c o 30 ::2: Linhas finas 10 40 O

Cill PHA (gluconolactona),

n = 30 AHA (cido gliclico), n = 27

Tamanho do poro

Aspereza

Firmeza

Pigmento com mancha

Palidez

Clareamento

Regime do PHA: Limpador para a face; creme diurno 4% PHA, FPS 15; creme noturno 10% PHA. Regime do AHA: Limpador para a face; creme diurno 8% AHA, FPS 15; creme noturno 8% AHA. Todos os atributos tiveram melhora significativa com relao Regime do AHA significativamente paraes foram estatisticamente

linha

de base (p < 0,05) .

melhor do que o regime do PHA (p < 0,05); todas as outras com-

equivalentes.

Fig. 33.4 Efeitos antienvelhecimento


melhora comparada com a linha de base

dos AHAs e PHAs. Graduao

clnica, 12 semanas: percentagem

mdia relativa de

Um componente da molcula do cido lactobinico o cido glucnico, um PHA com vrios efeitos benficos na pele, como descrito. Galactose, o segundo componente do cido lactobinico, um acar que ocorre naturalmente e utilizado pela pele humana durante a sntese de proteoglicana e procolgeno. Alm disso, estudos in vitro de cicatrizao de feridas indicam que a galactose pode ter um papel nesse processo.

lhecimento cutneo, os potentes benefcios antioxidantes do cido lactobinico podem ter papel importante nos seus efeitos antienve1hecimento.

cido lactobinico: um protetor da pele


Trabalhos investigativos no campo da preservao de rgos revelaram que o lactobionato um inibidor crtico de enzimas metaloproteinases da matriz (MPM), obtidas de efluentes de fgado humano durante transplantes. Benefcios protetores na pele so factveis e sedutores porque as MPMs so responsveis pela degradao da matriz extrace1ular e integridade estrutural da pele. As MPMs tambm causam ou contribuem para a formao de rugas, flacidez cutnea e te1angiectasias visveis. Inibidores teciduais de MPMs que ocorrem naturalmente protegem a pele da degradao por essas enzimas. Por outro lado, a atividade da MPM aumenta com a exposio UV e idade avanada levando formao dos sinais morfolgicos e visuais de fotoenvelheicmento. O uso do cido lactobinico para inibir as MPMs pode ser um benfico para a pele fotoenve1hecida.

Antioxidantes e outros Usos do cido Lactobinico

o cido lactobinico

usado atualmente

na indstria

farmacutica como um on COINTER (p.ex. lactobionato de eritromicina, cido lactobinico de clcio so antioxidantes chaves que so usados para impedir que ocorra o dano tecidual causado por radicais hidroxiI durante o armazenamento de rgos e reperfuso. Foi demonstrado que o cido lactobinico inibe a produo do radical hidroxil atravs da formao de um complexo com o Fe(II). As propriedades antioxidantes do cido lactobinico tambm foram estudadas em comidas e drogas, demonstrando a capacidade de inibir a oxidao de drogas rapidamente oxidveis, como antralina e hidroquinona, assim como pee1ings de banana (Fig. 33.3). Uma vez que a oxidao e os radicais livres induzidos por UV so uma causa de enve-

Usos tpicos do cido lactobinico


O cido lactobinico promove benefcio antienve1hecimento para a pele alm dos AHAs tradicionais, de-

Q) 15

Z '<1l ':J E E o

2,0 2,5 1,5 1,0 0,5

*cido

gliclico, 8%

O Gluconolactona, O Sem tratamento 8%

o
Semana 4 Aumento significativo de CQSs em comparao com o sem tratamento, p < 0,05. Dose do produto: 2 mg/cm2, uma vez ao dia, seis dias por semana, quatro semanas

processo de secagem, como resultado das duas propriedades de forte retentor de gua. As formulaes PHAs de cido lactobinico em combinao com a gluconolactona no so irritantes (Fig. 33.6). Essas combinaes tambm mostram forte efeito antienvelhecimento, incluindo melhora importante na claridade da pele (260%, P < 0,05) e notveis efeitos de enchimento cutneo (9,7%, P < 0,05), Alm disso, um estudo clnico independente mostrou melhoras significativas na textura da pele (33%, P < 0,05) e tamanho dos poros (60%, P < 0,05), enquanto mostrou excelente tolerncia cutnea. Nenhum indivduo relatou queimao ou ardncia durante o estudo e houve reduo significativa (50%, P < 0,001) no eritema (Fig. 33.7) .

Uso dos PHAs no Consultrio Dermatolgico


Fig. 33.5 Modelo de sensibilidade ao sol: contagem mdia
de clulas com queimaduras solares (contagem de clulas com queimaduras solares por campo em grande aumento) Os PHAs so um cosmecutico importante. Eles so eficazes, no-irritantes, hidratantes antioxidantes com propriedades antienve1hecimento. Os PHAs podem ser usados isoladamente no tratamento da pele ou como coadjuvantes com terapias tpicas com drogas, para tratamento de condies cutneas inflamatrias, incluindo psorase, roscea, acne, ceratose pilar e dermatite seborrica. Eles so especialmente teis para ajudar no controle do desconforto cutneo quando em uso de medicaes tpicas que so secativas ou irritantes. Os PHAs podem ser combinados

vido sua estrutura qumica e composio molecular. Como resultado dos vrios grupos hidroxila, o cido lactobinico um hidratante forte, com a capacidade de atrair e reter gua melhor do que os hidratantes comuns, incluindo a glicerina e o sorbitol (Fig. 33.2). Ele tambm forma uma matriz gel nica durante o

3,0

__ - .... -

2,5

-o-

SoluodelaurilslitlatosdicoaO,1% cido laclobinico a 4% + Creme de gluconolaclona a 8%, pH 3,8 Soluo de clorelo de sdio a 0,9% n=24

2,0

~ 15
,O)

1,5

'"

~
O)

1,0 0,5

~
O

Fig. 33.6 Avaliao da irritao em


2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

o
Dias com o adesivo

formulao de PHA. Estudo da irritao cumulativa: teste de 14 dias com teste de adesivo oclusivo

Fig. 33.7 Antes (A) e depois (B) de um estudo clnico de 12 semanas para avaliar os efeitos do cido lactobinico + gel de gluconolactona (total de 8%) quando usados duas vezes ao dia. A pele mostra melhora importante na claridade, textura e tamanho dos poros aps 12 semanas

./

Fig. 33.8 Antes (A) e depois (B) do uso duas vezes por dia por 12 semanas de: limpador de gluconolactona a 4% (pH 3,4); clareadorcutneo com cido lactobinico a 5%, gluconolactona a 5%, hidroquinona a 2%, cido kjico a 3% (pH 3,9); loo diria de gluconolactona a 4% FPS 15 (pH 3,9); creme noturno de gluconolactona a 15% (pH 3,3). A pele mostra diminuio da pigmentao, com aumento da claridade e suavidade

com ingredientes clareadores da pele para reduzir efetivamente a hiperpigmentao (Fig. 33.8). Os PHAs so bem indicados para uso em combinaes com procedimentos cosmticos. Eles podem ser usados para suavizar e preparar a pele antes de resufarcing a laser, microdermoabraso, tratamento com luz intensa pulsada e peelings qumicos. Desta maneira, os PHAs promovem benefcios antioxidantes e hidratantes, enquanto contribuem para os efeitos teraputicos antienvelhecimento desses procedimentos.

Resumo
Existem muitas aplicaes para os PHAs nos cuidados cosmticos e teraputicos da pele. Os PHAs representam os hidroxicidos do futuro, com seus efeitos no-irritantes, hidratantes e antioxidantes. Os PHAs so cosmecuticos que podem ser usados isoladamente ou com vrias medicaes tpicas e procedimentos cosmticos para suavizar, preparar e melhorar a pele fotoenvelhecida.

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Leituras Sugeridas

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NOVAS FORMULAES
DE COSMECUTICOS TRANSDRMICOS
Cada C. Nugent

Introduo
Este captulo discute os mtodos recentemente desenvolvidos de fornecer de maneira transdrmica os ativos cosmecuticos para a pele. Enquanto no existe uma categoria de produtos reconhecida oficialmente como "cosmecuticos", o uso comum sugere que um ingrediente cosmecutico uma substncia usada para propostas cosmticas, que desempenha sua funo interagindo com a pele mais do que simplesmente se assentar sobre a superfcie da pele. Assim, importante entender os fatores que afetam a interao de substncias com a pele e o transporte de substncias para vrios locais na pele. Historicamente, as formulaes foram desenvolvidas para levar as drogas para a pele (veculos tpicos) ou atravs da pele para os tecidos subjacentes e circulao geral (veculo transdrmico), e a indstria cosmtica pde aprender com esse desenvolvimento e aplicar a tecnologia para melhorar a atividade de produtos cosmecuticos. Durante o desenvolvimento de produtos tpicos e transdrmicos, muito foi aprendido sobre a natureza das substncias que penetraro na pele e os efeitos que o veculo, no qual elas so levadas, ter nesse processo. As formulaes transdrmicas (STTs) so desenvolvidas para permitir a passagem de molculas da droga atravs da pele intacta de uma maneira controlada. H dois fatores principais que determinam o sucesso da administrao transdrmica: as propriedades biolgicas da pele e as propriedades fsico-qumicas dos cosmecuticos e a formulao. As vantagens da administrao da droga atravs da pele e do uso dos STTs so: (i) maior eficcia com menor risco de efeitos colaterais devido administra-

o mais constante do ativo; (ii) evitar o metabolismo da primeira passagem pelo fgado; (iii) facilidade de uso; (iv) capacidade de atingir uma rea em particular; e (v) maior adeso. As desvantagens da administrao da droga atravs da pele e do uso dos STTs so: (i) irritao localizada da pele; (ii) limitao a molculas pequenas o suficiente para passar atravs da pele e (iii) um processo de fabricao complexo, ineficiente e de alto custo. Os STTs podem ser divididos em duas categorias: sistema de transporte passivo ou ativo. Os sistemas passivos foram bem estudados e so hoje comercializados internacionalmente, de forma ampla, nos campos cosmticos e farmacuticos. Os sistemas ativos so relativamente mais novos e tm um marketing limitado.

Formulao Transdrmica Passiva versus Ativa


Os sistemas transdrmicos passivos usados na rea farmacutica baseiam-se em medicaes que se difundem pela pele, tendo um gradiente de concentrao como fora direcionadora. As substncias que penetram podem se concentrar no estrato crneo ou penetrar na epiderme, de onde vo se difundir na derme. Uma vez na derme, a substncia penetrante pode se difundir mais profundamente para tecidos locais ou pode entrar nos capilares e ser levada pela corrente sangnea para um efeito sistmico. Enquanto em muitos casos a administrao sistmica desejvel para drogas, o objetivo com os cosmecuticos lev-Ios para o estrato crneo ou para a epider-

me superficial. O sistema transdrmico passivo pode ser aumentado ocluindo-se a pele com adesivos, ou com cremes e pomadas oclusivos, ou com ativadores qumicos de penetrao. Os adesivos tornam-se um reservatrio da droga na superfcie da pele, enquanto sistemas no-oclusivos se baseiam no fracionamento da matriz da droga e/ou do veculo, estabelecendo um reservatrio da droga dentro da pele. Sistemas transdrmicos ativos requerem uma fora fsica para romper a barreira cutnea normal, e assim permitir a passagem de molculas que de outra forma no penetrariam na pele ou o fariam muito lentamente. Algumas dessas tcnicas envolvem o uso de corrente eltrica ou potencial eltrico, e isto pode ser usado para levar compostos ionizados atravs de um gradiente de cargas. Outras tcnicas para romper a barreira incluem ondas de radiofreqncia ultra-snicas e microagulhas. Estes STIs ativos esto atualmente em desenvolvimento e podero algum dia ser capazes de transportar grande molculas, como protenas e moduladores de crescimento atravs da pele. A administrao transdrmica ativa atualmente dividida em quatro categorias, como mostrado no Quadro 34.1.

As tecnologias que foram usadas para preparaes cosmecuticas so formulaes transdrmicas passivas, isto , adesivos, cremes e loes que foram adaptadas da indstria farmacutica. Desde a introduo de adesivos transdrmicos no mercado cosmecutico, houve uma estagnao da tecnologia e relativamente poucas descobertas inovadoras sobre novos ativadores de penetrao ou formulaes. Com a nfase recente em conseguir que um ativo cosmecutico penetre na camada externa da pele, a aplicao de novas tecnologias de STI muito atraente, uma vez que promovem a oportunidade de transportar molculas para a pele que, de outra forma, poderiam no penetrar suficientemente para exercer seus efeitos benficos.

Novas Formulaes Transdrmicas de Cosmecuticos


Pesquisas recentes levaram identificao de novas formulaes transdrmicaso com o uso de ativadores qumicos de penetrao reconhecidos geralmente como seguros (RGCS), que so atualmente usados como agentes fotoprotetores tpicos. Exemplos de ativadores qumicos de penetrao neste grupo so padimato O, octil salicilato (Fig. 34.1) e octil metoxicinamato. Essas substncias so aprovadas como fotoprotetores com mxima concentrao tpica de 8,0%, 5,0% e 7,5% nos Estados Unidos, Europa, Japo e Austrlia, respectivamente. Durante muitos anos de uso como fotoprotetores tpicos esses agentes mostraram uma incidncia muito baixa de reaes cutneas locais. Outros pesquisadores observaram que uma loo comercial de fotoprotetores aumentou significativamente (P < 0,01) a difuso in vitro do benzeno atravs da epiderme humana quando a loo foi usada no

UADR034.1
Formulao cosmecutica transdrmica ativa

1. lontoforese (transporte eltrico de baixa voltagem de ativos cosmecuticos de baixo peso molecular para a pele) 2. Eletroporao (pulsos de alta voltagem administrados por curtos perodos para transportar grandes molculas cosmecuticas para a pele) 3. Fonoforese (ultra-som topicamente aplicado para aumentar a penetrao na pele de ativos cosmecuticos) 4. Microagulhas (um arranjo de agulhas microscpicas impregnadas com um arranjo cosmecutico pele) na ponta so colocadas na

o odor

solvel em etanol 5,97 fsicaa livremente Forma Insolvel Solubilidade" em logPa descolorido gua; at absoluto Propriedades do octil salicilato Estruturaa

M.wt' caracterstico 250,3

No-voltil,

Fig. 34.1

A estrutura

qumica

do octil salicilato

pr-tratamento da pele. Os pesquisadores ficaram incertos quanto a quais componentes dos filtros qumicos (loo bloqueadora Coppertone 25) foram responsveis pelo aumento na penetrao. Uma pesquisa de ingredientes revelou que a formulao do filtro solar em questo continha octil metoxicinamato e octisalato, e podem ter sido estes os componentes que funcionaram como ativadores da penetrao. Esses novos filtros solares ativadores da penetrao merecem ateno especial, pois so seguros e efetivos segundo os achados de um estudo recente. E tambm fortuito que seu uso geral como filtro solar permita sua entrada imediata no mercado. No entanto, a habilidade desses ativos dos filtros solares de aumentar a penetrao qumica pode levar res-

trio em certos meios de trabalho, nos quais as toxinas podem acidentalmente ser disseminadas ou aerossolizadas na pele. Mais estudos sobre a dose de exposio ideal so necessrios para verificar a significncia de qualquer risco em potencial desses ativadores da penetrao. A incorporao do octilsalato e do octil metoxicinamato em formulaes de cosmecuticos promove um "efeito de adesivo sem um adesivo" e tem a vantagem de causar pouca irritao da pele com maior de uso, evitando adesivos desagradveis. Isso tambm simplifica os mtodos de fabricao. Enquanto esses "filtros solares" ativadores podem ser incorporados em formulaes convencionais, como adesivos, pomadas, loes, cremes e gis, eles

Spray tpico aplicado ao estrato crneo (EC) Spray tpico

cC
L

Conceito da "fracionamento forado" i. evaporao rpida do veculo voltil ii. fracionamento da droga e do ativador e em direo ao EC

Droga e ativador formam um reservatrio com o EC que tem caracterstica de lipdio e resistente gua

Fig. 34.2 Efeito de fracionamento


transdrmico

tambm proporcionam a si mesmos uma nova forma de aplicao - um spray. Para esta nova formulao em spray funcionar} a droga e o ativado r qumico de penetrao precisariam se fracionar rapidamente na pele, enquanto o componente voltil do veculo do spray evapora na atmosfera. A Figura 34.2 demonstra o conceito de "fracionamento forado" no estrato crneo de um spray tpico, e a formao subseqente de um reservatrio droga/ativador da penetrao no estrato crneo. Um importante determinante da taxa e extenso da absoro do cosmecutico e do ativador de penetrao na pele ser a afinidade pelo estrato crneo. Os prprios fatores que afetam este processo de absoro so o log P do composto (P = coeficiente de fracionamento), sua solubilidade lipdica no estrato crneo e a ligao protica. O nvel de substantividade cutnea depende sobretudo da solubilidade em gua dos ativos cosmecuticos aquosos e da afinidade com a pele. Uma vez que os ativos cosmecuticos apresentam tanto baixa solubilidade em gua e alta afinidade com a pele, improvvel que eles sejam removidos da pele em condies normais de banho.

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Resumo
Novos STTs so importantes para a aplicao de cosmecuticos antienvelhecimento. Essa tecnologia promissora no sentido de permitir que os ingredientes ativos, incluindo aqueles que no podiam ser administrados anteriormente} sejam no apenas levados para o interior da epiderme, mas tambm especificamente para uma localizao-alvo. Ser possvel, usando essas novas tecnologias de STTs, levar os ativos cosmecuticos-chave para localizaes-alvo, permitindo efeitos de multiao simultneos, enquanto tambm criado um reservatrio prolongado e sustentado.

Leituras Sugeri das

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RESUMO
Qual

o futuro dos cosmecuticos?

Zoe Diana Draelos

Este volume tratou de uma grande variedade de cosmecuticos atualmente presentes no mercado do ponto de vista do dermatologista. O tpico introduzido por Albert Kligman, o pai dos cosmecuticos, comentando como ele concebeu este conceito nico. O texto aborda questes que definem a base dos cosmecuticos, antes de embarcar em uma profunda discusso sobre os principais ingredientes que atualmente fazem parte desta categoria. Estes ingredientes so apresentados em tpicos, para orientar o mdico atravs do uso destes ingredientes para propostas estticas e mdicas, enquanto discute alguns dos mitos mais comuns sobre os cosmecuticos. Finalmente, o texto faz uma breve discusso sobre as novas tecnologias cosmecuticas que surgiram recentemente. A ltima questo agora olhar para o futuro. Qual o futuro dos cosmecuticos? Ningum sabe ao certo onde a categoria dos cosmecuticos vai parar nos prximos 10, 20 ou 30 anos, ainda que uma teoria esteja sendo desenvolvida. A regulao sob a qual estamos atualmente operando para definir as drogas que no precisariam de prescrio e os cosmecuticos foi desenvolvida nos anos de 1930. Muitos progressos, em termos de novas matrias-primas e descobertas sobre a fisiologia da pele, ocorreram nos ltimos 75 anos, o que tornou obscuro os limites entre drogas e cosmticos. O Cosmetics and Toiletries Act necessita de atualizao imediata, mas no parece ser uma questo que o Congresso discutir em breve. Seria necessrio primeiro atualizar o estatuto antes de iniciar o desenvolvimento de qualquer nova categoria para definir os cosmecuticos. O Japo j deu um passo frente e como resultado est bem adiante dos Estados Unidos em termos de de-

senvolvimento

de cosmecuticos.

Como no existem

vantagens econmicas ou polticas para se criar uma categoria cosmecutica reconhecida, no prevejo qualquer mudana nos prximos 10 anos. O Cosmetics and Toiletries Act foi feito quando os mdicos reconheceram a incluso de substncias no-seguras nesses produtos, como chumbo e arsnico. Na poca que o estatuto foi feito, o cosmecutico seguro mais popular era um creme hidratante contendo estrognio tpico. O creme era muito efetivo, uma vez que o efeito estrognico na pele aumentou a produo de colgeno, melhorando as linhas finas e aumentando a suavidade da pele. Hoje no podemos vender cremes contendo estrognio como cosmecuticos, mas continua a incorporao da soja como um fitoestrgeno em hidratantes faciais e cremes para a celulite. Mesmo sabendo que avanamos muito na capacidade de sintetizar novas matrias-primas, ainda estamos tentando alcanar o mesmo objetivo da mesma maneira. Talvez a parte mais desconcertante de toda a questo sobre a categoria cosmecutica seja a definio de uma droga dermatolgica como algo que altere a estrutura e funo da pele. Esta foi a linguagem usada no Cosmetics and Toiletries Act original. A lei foi escrita numa poca em que se achava que a pele no era nada mais do que uma cobertura externa do corpo com pouca atividade biolgica. Agora sabemos que a pele enzimtica e imunologicamente ativa, participando de funes metablicas importantes, necessrias para sustentar a vida. Sabemos que a pele demasiadamente afetada por muitas substncias externamente aplicadas - mesmo a gua altera a estrutu-

ra e a funo da pele. Isto nos leva a pensar em como os cosmecuticos so atualmente definidos. Cosmecuticos so definidos pelas consideraes que so feitas a respeito da inteno do seu uso. Um produto que "elimina rugas" uma droga, enquanto um produto que "minimiza a aparncia das rugas" um cosmtico, mesmo sabendo-se que ambos podem conter os mesmos ingredientes. Parece errado cientificamente definir o funcionamento de um produto baseando-se na rotulao e advertncias da embalagem, embora este seja o nosso nvel atual de sofisticao. Para onde vamos no futuro? Acredito que muito precisa acontecer antes de uma categoria cosmecutica ser desenvolvida e o Cosmetics and Toiletries Act ser atualizado. No presente, acho que a indstria de cuidados com a pele est satisfeita com a ausncia atual de regulao de produtos cosmticos. A indstria basicamente auto-regulada e tem feito um timo trabalho em policiar a segurana dos produtos colocados no mercado para os consumidores. A incidncia de dermatites de contato alrgica e por irritante primrio muito baixa e no surgiram questes de segurana importantes recentemente. Aumentar a regulao significa elevar os custos e o trabalho de pesquisa das indstrias, o que no uma mudana bem-vinda. A nica vantagem de uma nova categoria cosmecutica seria a possibilidade de advertir com mais convico e conduzir mais profundamente testes clnicos. A indstria de cuidados com a pele provavelmente no vai pressionar por uma nova categoria cosmecutica. Onde est a fora para as mudanas? Na minha opinio, a fora para as mudanas vir da indstria de suplementos nutricionais e vitamnicoso Essas so as companhias que agora comercializam produtos conhecidos como nutracuticos. Muitas matrias-primas incorporadas em nutracuticos so os mesmos ingredientes aplicados topicamente em cosmecuticos. No momento, acredita-se, de forma geral, que substncias apropriadas para ingesto so tambm apropriadas para aplicao tpica. Recentemente houve grande preocupao com alguns dos suplementos nutricionais que continham anlogos hormonais, estimulantes e outras substncias txicas de baixo grau. Tambm falou-se muito na imprensa sobre a pureza dos suplementos vitaIllnicos e a incluso de formas de vitamina biologicamente ativas. A indstria de suplementos nutricionais est completamente desregulada no momento. necessrio que grandes problemas ocorram na indstria nutracutica, resultando em processos legais, para que o

governo dos Estados Unidos imponha limites. provvel que neste momento as regulamentaes para os nutracuticos sejam adaptadas para os cosmecuticos, criando-se assim, de certa forma, uma nova categoria. No momento, muitos novos desenvolvimentos esto por vir no campo atualmente definido dos cosmecuticos. Tcnicas de desenvolvimento de drogas e tecnologias de arranjo gentico sero usadas para encontrar ativos tpicos que especificamente regulam, de maneira positiva ou negativa, o funcionamento da pele, provavelmente atravs da modulao da cascata inflamatria. Como a cascata inflamatria a via final comum de leso da pele e de envelhecimento, novas descobertas nesta rea sero muito significativas. Novas formulaes tambm sero desenvolvidas para administrar concentraes mais altas dos ativos j estudados e para levar para a pele ativos que atualmente so incapazes de funcionar biologicamente, devido a problemas de penetrao. Tecnologias de seqenciamento de protenas sero adaptadas para os cuidados da pele, resultando no desenvolvimento de mensageiros celulares que podem ativar ou inibir vias de biossntese especfica. Finalmente, a habilidade de identificar ativos individuais em extratos botnicos resultar na sntese em larga escala de substncias atualmente muito caras para serem colocadas em massa no mercado dos cosmecuticos. Em resumo, acreditamos que os cosmecuticos se tornaro uma parte em expanso das bases do conhecimento da dermatologia. Estamos agora apenas no comeo da histria dos cosmecuticos. Eles foram derivados do desejo da indstria cosmtica de ir alm de simplesmente adornar a pele. A indstria queria melhorar a aparncia da pele, alterando questes funcionais importantes para corresponder s demandas dos consumidores. Agora, o campo dos cosmecuticos precisa aprender com o campo mdico. Os princpios da metodologia cientfica devem ser aplicados no estudo clnico dos cosmecuticos. No podem mais ser usados dados de estudos n vtro para extrapolar resultados clnicos visveis. No podem mais ser usados estudos em 15 indivduos para determinar o valor de um ingrediente especfico. No podem mais ser usadas tendncias e no-significncia estatstica para confirmar o efeito na pele de uma dada formulao. A dermatologia vai impulsionar a histria dos cosmecuticos e vai direcionar o futuro deles. Este texto um passo nessa direo, tentando promover uma base de conhecimento dos cosmecuticos para os dermatologistas.

Notas
Entradas do ndice em negrito referem-se a informao em tabelas ou quadros: entradas do ndice em itlico referem-se a figuras. vs. indica uma comparao ou diagnose diferencial.

Ao

atividade antienvelhecimento, Americana de Dermatologia 6 solares, 154 133-135 134, 134 134 (AAD) atividade antioxidante, eficcia, 224 estrutura, tratamento usos tpicos, cido linolico, 219 222 efeitos da metaloproteinase,

222 223-224

Academia diretrizes acetato

farmacuticas,

eficcia dos protetores de zinco, 94 (aLA), cido a-lipoico

da acne, 184, 183-184 222-223 114

atividade antioxidante, efeitos antiinflamatrios, estrutura, 133 estudo clnico, 134-135 metabolismo, penetrao tratamento

cido lipico, 215 cido olico, 114 cido paraaminobenzico 134 alcance da absoro, dermatites 153 164 A), 157 de contato, (PABA) 133,133,135

cutnea,

133-134

antienvelhecimento,

cido ascrbico veja vitamina C (cido ascrbico) cido azelico, 114, 177, 178 cido dihidrolipoil estrutura, 133 133, 135 134, 135 134, 135 sulfnico, 152 (DHLA) 134, 134 atividade antioxidante, metabolismo,

dimetil amil (padimato protetores protetores

alcance da absoro, 153 solares, 152 157 156, 157 dimetil amil (padimato A), 158 solares, 151, 152 reaes adversas, reaes adversas,

vitamina C regeneradora, vitamina E regeneradora, cido edtico, 158 cido fenilbenzimidazlico cido gliclico acne, 184, 183-184, tratamento 188 efeitos antienvelhecimento, cido glucnico, cido hialurnico, cido kjico, 112 cido lctico, 182, 182 cido lactobinico estrutura, 182

cido paraaminobenzico cido retinico biologia molecular, fotoenvelhecimento, metabolismo, 37,38 37 regulao gentica, 35 41

alcance da absoro de Uv, 153

192-193,221 113, 178 219

tpico, 41 tratamento da hiperpigmentao, cido saliclico, 91, 123-124 alfa-hidroxicidos fotossensibilidade, vs., 123-124 123-124 178

da hiperpigmentao,

mecanismos de ao, 122 pele oleosa, 179

reaes adversas, 157 dermatites de contato, segurana, toxicidade, tratamento tratamento cidos graxos insaturados, 123-124 124 combinado,

alfa-hidroxi 164 comparao 124 184, 188, 189

cidos (ABAs),

117-123

cido saliclico vs., 123 entre tipos, 120-121 119 122 118 cutnea, 122 120-121 120, 122, 122 122 efeito clareador,

efeitos cosmecuticos, efeitos histolgicos, efeitos na textura

da acne, 183-184, 114

efeitos sobre a pigmentao, fotossensibilidade, mecanismo tratamento 72, 73, 103 tratamentos tumores funes da barreira cutnea, 69-70

livres veja cidos graxos livres (FFAs) cidos no graxos (FF As) corpos lamelares estrato crneo, epidrmicos, 14, 14, 70 da barreira,

de ao, 118 da acne, 118, 118, 120, 183-184 combinados, 123 por raios ultravioleta-B, 121

tratamento de reparao acne, 183, 187-189 cido gliclico, 188 cido saliclico, 188, 189 botnicos, cosmtica, 87, 199 183

celulares induzido

alho (Allium sativum), 84 Allium sativum (alho), 84 aloe vera, 80, 80, 80-81 dermatites tratamento 187-188 alrgicas de contato, da hiperpigmentao, 162, 163 113

cuidados com a pele, 189 efeitos dos leos minerais, gluconolactona, minerais, 199 protetores rotulao tratamento tratamento tratamento tratamento tratamento tratamento tratamento tretinona, adapaleno estrutura, usos, 41 adstringentes, 36 176 221

tratamento de eritema aloesina, 113, 178 American Contact

facial, 175, 175 Society, 162

Dermatitis

solares, 188 dos produtos, 187 189 118, 118, 119, 120 61 41

relao com a idade, 189 terapia de reposio hormonal,

anlise de imagens, 27-28,28,28 andicilonato de zinco, 94 anestsicos, antioxidantes, botnicos, botnicos, 96 5, 211 76, 76-78, 211 211 88 anidrase carbnica,

com adapaleno, com niacinamida, com pantenol,

com hidroxicidos, 61

caractersticas desejveis, interaes, 135 mecanismos de ao, 211 nutrio, 133-141 protetores solares, 158 199 177 53, 56

com retinol tpico, 37 com vitamina C, 56-58 com vitamina E, 188 189 183

veja tambm tipos especficos


antiperspirantes, antranilatos, arbutina, 112-113, reaes adversas, 157, 164

acne por pomadas,

arcorbil-6-palmitato,

Arctostaphylosuvaursi
botnicos, 76, 78, 78-79, 85, 87 areata,86 argireline, 129

(uva ursina),

112-113

agentes antiinflamatrios,

agentes ativos (de cosmecuticos), 4 agentes calmantes, botnicos, 76, 79-81, 80, 85, 88 agentes clareadores alfa-hidroxicidos, da pele, 109-116, 118 111-114, 112 110, 177-178, 177-178

Arnica, reaes adversas, 163-164,


Association Cosmetics lngredients assuntos regulatrios, 4 botnicos, 83 27-28,28,28 153 avaliao visual, 27-29 anlise de imagens, avobenzona alcance da absoro, estabilidade, 153 protetores reaes adversas, 157

164 Rewiew, 6

compostos 'naturais', eficcia, 109 hidroquinona niacinamida, vitamina vitamina 63

veja hidroquinona

C, 56, 58 E, 46

veja tambm hiperpigmentao


agentes de quelato, 158 agentes despigmentantes, a!antona, 80, 81 fabricao, tratamento 198 de eritema 96 105 18 facial, 175, 175 5 veja agentes clareadores

solares, 152

B
barreira epidrmica, 67-74 71, 72 101-102

lcool cetil, 105 lcool desidrogenase, lcool, emulses lcoollanolina, lcool estearil, como emoliente, leo-em-gua, 181

anormalidades/ contedo

doenas/alteraes,

em gua normal,

dinmicas de recuperao, 67-68, 68, 69, 103 tratamentos tpicos, 70

efeitos dos alfa hidrxicidos, efeitos no-fisiolgicos penetrao

119-121 71, 72 da barreira

ceruloplasmina, cetil estereato,

98, 98 105 182

dos lipdeos,

cetaril isononanoato,

em pele envelhecida, 193 veja tambm tratamento de recuperao benefcios benefcios da 'beleza', eficcia, 24 eficcia, 24 157 para a 'sade',

ch (Camellia sinensis), 89 ch verde, 78, 79, 79 tratamento estmulos cicatrizao cobre, 98 estgio de proliferao, fator de crescimento fator de crescimento, hemostasia, 144, 145 144, 145 B5), 64 144, 145 144-145, 145 epidrmico (EGF), 146 estgio de remodelamento, da eritema facial, 175, 176 ao fator de crescimento, de feridas, 147 (TGF-~), 147 cicatriz hipertrfica transformao do fator beta de crescimento 13,97,144-145,145

benzofenona, reaes adversas, dermatite de contato, 164 ~-lactamase, 96 bisabolol, 175, 175

Borussonetia papyrifera (papel amora), 113


botnicos, acne, 199 agentes calmantes alopecia, 85, 86 75 76, 78, 78-79, 85, 87 76, 76-78, 77, 211 bases histricas, da pele, 76, 79-81, 80, 85, 88 7, 71-78, 83-91, 88,197-201

143 -14 5, 144

como agentes antiinflamatrios, como antioxidantes, envelhecimento, fabricao, ferimento, fragrncia infeces, 85

inflamao, pantenol

(vitamina 182

zinco, 95, 97 ciclometicona, cinamato, dermatite reaes adversas, de contato, 164 158

76, 75-76, 198 85, 88 75-76 segura, 199 85, 86

fontes do material,

cinetina, testes clnicos, 215 cinoxato alcance da absoro, 153 protetores solares, 151 citrocromo C xido, 98 76 classificao de fotossensibilidade cobre, 97-98 biomolculas, carreadores co-enzima 98, 98 de peptdeos, 128-129 (co-enzima de Fitzpatrick, 10

limpeza do poro, 201 mercado, 83 'natural', 198 nutricional, 199 procedncia

reaes adversas, 83 reduo sebcea, regulagens, 83 seguranas, 200 197-198 facial, 175 200 'sem conservante', tnus cutneo, tratamento

Q veja ubiquinona
C, 54

Q)

colgeno efeitos da vitamina exposio efeitos do ascorbil fosfato magnsio, ao UV; 143 53 dos peptdeos, 69-70 127, 129 fotoenvelhecimento, renovao, 127-128 seqncia colesterol mimtica 56

de eritema

veja tambm tpicos especficos

c
cacto, 79-80, 80, 80 tratamento de eritemafacial, 175, 175 calamina veja xido de zinco (calamina) camada basal, 9

corpos lamelares estrato crneo, pele seca, 182 tratamento colormetros condiloma, consentimento conservantes dermatite 19 emulses funes, 152

epidrmicos, 14, 14, 70

Camellia sinensis (ch), 89 camomila (matricaria recutita), 90


dermatite carbmeros, carbonato carboxilatos, carcinoma alrgica de contato, 20 de zinco, 94 como emulsificadores, 96 basocelular, 76, 211 9 181 epidrmicos, 14, 14, 70, 102 da barreira, 71, 72, 72, 73, 103 69-70 164

de recuperao da barreira, triestmulos, 29 86 do paciente, marketing, 165

71, 72, 72, 103

24-25

alrgica de contato, leo-em-gua, 197-198 18

carboxipeptidase, carotenides,

'reaes da pele', 197-198 cornecitos controle de hidratao, estrato crneo, 11-12 pele, 9, 11-12 corneodesmosomas, corpos lamelares corpos lamelares, Cosmetic, cosmticos, 101-102

clulas epidrmicas, cera de abelha, 71 cera de carnaba, ceramidas corpos lamelares estrato crneo, tratamento

11-12 epidrmicos, 69-70 102 (CFTA), 162 estrato crneo, 4, 4

pele seca, 182; 182 de recuperao

Toiletry and Fragrance Association mercado,

cremes clareadores, curativos, curcumina, dermatite restaurao

peles envelhecidas, da barreira, 163

192, 192

dipiridilamina, dopamina Ooppler

158 (ONAc), 98 153 206

72, 72, 73

DNA complementar de fluxo, 29

77, 77-78, 78 de contato,

~-hidroxilase,

dose eritematosa

mnima (OEM), veculos, 20

durao na prateleira,

D
deficincia Dermascan dermatite dermatites dermatites tratamento tratamento tratamento dermatites botnicos, de vitamina C, 30 29 de contato, 156 de contato 64 72-73 fotoalrgica alrgicas com pantenol, com vitamina E, 45 de reparo da barreira, alrgicas de contato, 162 163, 163-164 164 163 163 165 129 167 166, 167 E, 51 E, 162 de contato de contato, 163 164-165 solares, 164 com pantenol, 161-162 . alrgicas de contato; primrio dermatites irri64 161-168 161 educao eficcia do paciente, 6 24 24 O, protetores solares, 156-157

DermaSpectrophotmeter,

veja dermatites

benefcios benefcios definies, marketing,

para a 'beleza', para a 'sade', 4 24

recursos legais, 5 elasticidade, 6 elasticidade elastina exposio renovao, seqncia drmica, 29 C, 54

aloe vera, 162, 163

Amica,

efeitos da vitamina 128 mimtica

camomila, Hamamelis, conservantes, peptdeos, respostas, vitamina vitamina dermatites botnicos, fragrncias, protetores tratamento vitaminas, vitamina

ao UV; 143 de peptdeos, 127, 129, 130

leo de ch verde, 162-163,

elastose solar, 143 eletrlise, 220 eletrlitos, emulses, 19 (ginseng da Sibria), 84 Eleutherococcus emblica,114 emolientes emolientes emulses, senticosus

teste de adesivos, 166, 164-166,

vitamina A, 161

pele seca, 181, 182 lipdicos, 19 17-18 19 19 17 20 17, 17-18 191-195 127-128 cutneo, do colgeno, 85 192, 193 222, 223 222 17-19 13 emulsificantes, gua-em-leo, emulsificantes, mltiplas, 18 leo-em-gua, componentes, envelhecimento a reviravolta botnicos, de contato

veja tambm dermatites


87, 162-164

curcumina,

alcance da temperatura,

E, 51 veja tambm dermatites tantes de contato dermatites vitaminas, dermoabraso, descamao, desenvolvimento dibenzoilmetanos, dermatites dicaprilil maleato, de contato 162 161-162 145 10, 12 hidroxicidos,

emulses-gua-em-leo,

por irritante

cido gliclico, 192-193,221 cremes despigmentantes,

veja tambm dermatites

efeitos do cido lactobinico, efeitos dos polihidroxicidos, 4 157 fotoenvelhecimento gluconolactona, hidratantes, msculos 191 metaloproteinases 194-195 191-192 vS., 127 221, 221, 222

de produto, 164

reaes adversas, 182

de contato,

da matriz, 216 193

diidroxiacetona (DHA), dimeticona, 181 dimetilaminoetanol dioxibenzona, 151 dixido de titnio, espectro reaes adversas,

faciais, 191-192

(DMAE),

penetrao na barreira epidrmica, retinol,193-194 teoria dos radicais livres, 212 tratamento tratamento tratamento vitaminas com cido a.-lipico, com genistena, sistmicas 140

alcance da absoro do UV; 153 151, 151 158 de absoro UV; 153

134

com vitamina C, 53-54 e tpicas vS., 193

epidermlise bolhosa, tratamento com vitamina A, 45 eritema facial, 175 botnicos, 175 produtos para a pele recomendados, 176 Erythema Meter, 29 escabiose, botnicos, 86 Escala de Glogau, 10 escurecimento imediato do pigmento (IPD), 154 escurecimento persistente do pigmento (PPD), 154 esfoliantes, 117-124 espessa dores, emulses leo-em-gua, 18 espinho de seda (Silbum marianum), 78 esqualeno, tratamento de reparao da barreira, 71 estgio de proliferao, curando feridas, 144, 145 estgio de remodelao, cicatrizao de feridas, 144-145, 145 estradiol, alfa-hidroxicido combinado, 122 estrato crneo, 9-15 cidos graxos livres (FFAs), 70 ceramidas, 70, 102 colesterol, 70 descamao, 12 desenvolvimento, 9, 10, 11, 11-12, 101-102 efeitos ambientais, 9-10, 67 efeitos cosmecuticos, 13 efeitos do petrolatum, 70-71 estruturalfuno, 9, 9, 11-12, 101 funes protetoras, 67 fator hidratante natural (NMF), 11-12 matriz lipdica, 14, 14, 69 controle da hidratao, 102 corpos lamelares, 69,102 sntese, 68, 69-70, 70 penetrao cosmecutica, 14 penetrao do ascorbil fosfato de magnsio, 55 penetrao do hidratante, 13 tipo de pele, 10, 13 estresse oxidativo, 53-55 estrncio, 99 estudos sobre segurana ecolgica, 23 extrato de licorice, 112 tratamento da hiperpigmentao, 112

controle da hidratao, 102 estrato crneo, 11-12 fator V, 98 fatores de crescimento, 4,143-148,144 aplicao tpica, 146 cicatrizao de feridas, 143-145, 144 efeitos clnicos, 147 riscos, 146-147 tratamento combinado, 146-147 veja tambm fatores de crescimento individuais ferimentos, botnicos, 85, 88 fitoestrgenos, 77 genistena, 137, 140 flavonides, 211 botnicos, 76 Ginkgo biloba, 79 soja, 77 fluxo sangneo, mensurao de eficcia, 29 fonoforese, 220 Food and Drug Administration (FDA), ingredientes dos protetores solares, 151-152 formaldedo conservantes, 19 dermatites alrgicas de contato, 165 formulaes, 17-20 fosfatase alcalina, 96 fosfato de ascorbil magnsio (MAP),53 efeitos sobre o colgeno, 56 penetrao no estrato crneo, 55 fosfatos, como emulsificantes, 19 fosfolipase C, 96 fosfotriesterase, 96 fotocarcinognese, 213, 214 fotoenvelhecimento cido retinico, 41 botnicos, 85 efeitos da genistena, 213,214 envelhecimento vs., 127 Escala de Glogau, 10 luz ultravioleta, 152 metaloproteinases da matriz, 53 produtos auto-bronze adores, 194-195 recuperao do colgeno, 53, 127-128 rejuvenescimento natural, 13 tratamento com ubiquinona, 136 vitaminas, 193 vitamina C, 57 vitamina E, 47-49 radicais livres, 53-54 veja tambm leso fotoinduzida; luz ultravioleta (UV) fotossensibilidade cido saliclico, 123-124 alfa-hidroxi cidos (AHAs), 121 'fracionamento forado', 229 fracionamento transdrmico, 229, 230 fragrncias botnicos, 198-199 composio, 165 dermatites de contato, 164-165 emulses leo-em-gua, 18

F
farmacogenticos, 216 fator de crescimento beta tranformado (TGF-~), 144 cicatriz hipertrfica, 147 cicatrizao de feridas, 145, 146 estmulo para o melanoma, 147 fator de crescimento da queratinose (KGF), 144 fator de crescimento de hepatcitos (HGF), 144 fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), 144, 145, 146 fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), 144 estmulo para o melanoma, 146-147 fator de crescimento epidrmico (EGF), 144 curando feridas, 146 fator de estimulao da colnia de granulcitos (G-CSF), 144 fator de hidratao natural (NMF) composio, 102

G
gis,20 genistena, 77, 137, 140, 213 como fitoestrognio, 137, 140 efeitos anticarcinognicos, 137, 138 efeitos antioxidantes, 137 efeitos clnicos, 213, 213,215 efeitos do fotoenvelhicimento, 137, 138,139,213,214 efeitos fotocarcinognicos, 212-213,214 mecanismos de ao, 212, 212 tratamento do envelhecimento, 140 Ginkgo biloba, 78, 78-79, 79 dermatites alrgicas de contato, 162 tratamento de eritema facial, 175 ginseng da Sibria (Eleutherococcus senticosus), 84 glabridina, 112 tratamento da hiperpigmentao, 112~177, 178 glndulas sudorparas, efeitos antiperspirantes, 199 glicerina, 181, 182 glicosaminoglicanas, leses foto-induzidas, 143 gluconolactona atividade antioxidante, 220 efeitos antienvelhecimento, 220, 221, 222 efeitos clnicos, 220, 221-222, 224 efeitos sobre acne, 221-222 eficcia, 224 estrutura, 219 glutationa peroxidases, 98-99 Glycyrrhia glabra linneva, 112 gros de soja inibidores de tripsina no (SIS), 113 guias de prescrio, 6 American Academy of Dermatology, 6

hidroquinona, 110-111, 177-178 restries, 111 tratamento da hiperpigmentao, 177, 178 hidroxicido, 4 dermatites irritantes de contato, 162 hiperpigmentao, 110, 177-178 etiologia, 109 prevalncia, 109 veja tambm agentes clareadores da pele homosalato, 152 alcance da absoro de Uv, 153 Hypericum perforatum veja St. 10hn' s Wort (Hypericum perforatum)

I
ictiose, tratamento com pantenol, 65 idebenona, 213, 215 iluminao com lmpada de Wood, 28 imunoestimulao, botnicos, 88 infeces, botnicos, 85, 86 inflamaes, curando feridas, 144, 145 inibidor Bowman-Birk (lBB), 113 insuficincia venosa crnica, 88 interleucinas, 144 isopropril miristato, 105

L
lanolina hidratantes, 104 pele seca, 181 reparao da barreira, 71, 72 laser de resurfacing ablativo, 145 laser resurfacing no-ablativo, 145 lavanda (Lavendula angustifolia), 90 Lavendula angustifolia (lavanda), 90 leses foto induzidas, 143 glicosaminoglicanos, 143 irradiao Uv, 143 laser resurfacing ablativo, 145 laser resurfacing no-ablativo, 145 protetores solares, 156-157 reparao, 145 tratamento com dermoabraso, 145 tratamento com retini! propionato, 40 tratamento da pele com cido, 145 tratamento tpico com retinide, 37 tretinona, 41 veja tambm fotoenvelhecimento leucina aminopeptidase, 96 limpadores pele oleosa, 180 tratamento de eritema facial, 176 limpeza de poro, botnicos, 201 linhas finas veja rugas/linhas finas lipdeos,5

H
hamamelis, 80, 81, 81 dermatite de contato alrgica, 163 pele oleosa, 179 Helix aspersa, 114 hidratao da pele, 30, 30 hidratantes, 5, 105-106 componentes, 103-105, 104 emolientes lipdicos, 13 emolientes, 104, 105, 105 oclusivos, 103-104, 105 umectantes, 13, 104, 105, 105 efeitos nas rugas/linhas finas, 191, 191, 192 eficcia vs. custo, 191 estticos, 106 freqncia de aplicao, 103, 104 impacto clnico, 103, 103 lanolina, 104 leo mineral, 104 pele envelhecida, 191 pele oleosa, 180 pele seca, 182 penetrao no estrato crneo, 13 petrolatum, 104 tratamento de eritema facial, 175, 176

lipdeos fisiolgicos, tratamento 72, 73 lipdeos no-fisiolgicos lisil oxidase, 98, 98 luz ultravioleta comprimentos depleo (UV) alfa-hidroxicidos

de reparao

da barreira,

72,

N
neurotransmissores niacinamida inibidores, 61-64 62, 62 62 peptdeos, 127, 129, 130 (vitamina B3), 61-64

(NPLs), 71, 72, 72, 73, 103

efeitos cosmecuticos, (AHAs), 121 funo de barreira, 152 reduo da irritao, rugas, 63-64, 64 textura, 63 tratamento tratamento metabolismo, usos

de onda perigosos, C, 54 152, 158 10

de vitamina

doenas/desordens,

efeitos no estrato crneo, genistena, 137, 138,139 leso foto induzi da, 143

da hiperpigmentao, do amarelamento, 61 61

63 63, 63

efeitos teraputicos,

M
marketing, 23-25 do paciente, 23-24 24-25 consentimento eficcia, 24 teste de segurana, marketing mdico, 3

pele oleosa, 179 tratamento da acne, 61, 183-184, tratamento tratamento nuclease P 1, 96 da hiperpigmentao, do pnfigo bolhoso, 61

184 114, 177, 178

Matricaria recutita veja camomila (Matricaria recutita)


matriz lipdica, estrato crneo, 14, 14 Melaleuca alternofilia veja leo das trs rvores (tea tree)

o
oclusivos hidratantes, octil estearato, 103, 104, 105 106 152, 228 pele seca, 181, 181

(Malaleuca alternofilia]
melanina biossntese, 98 122 146-147 efeitos do alfa-hidroxicido, melanomas estmulos incidncia, protetores 151 solares, 1 57 com hidroquinona, 110, 111

octil metoxicinamato, octil salicilato, 152 157

ao fator de crescimento,

alcance da absoro de UV; 153 alcance da absoro de UV; 153 reaes adversas, octisa!ato, 228 octocri!eno, 152 oleato, 106 leo da rvore de ch (Melaleuca alternifolia], 90 dermatite tratamento alrgica de contato, 175 162-163, 163

melasma, tratamento melatonina, 113 mensurao processos

da eficcia, 27, 27-31 fisiolgicos, 29-30 29, 29 30

propriedades fsicas turgor cutneo/ elasticidade, ultrassom de alta freqncia, 151 153 menti! antrani!ato, mequinol, mercado 178 (para cosmecuticos), histrica, 93

de eritema facial, 175

alcance da absoro,

leo de prmula, leo mineral . acne, 187-188 3-4 hidratantes, mecanismos

104 de ao, 193

metais, 93-100 perspectiva

veja tambm metais especficos


metaloproteinase da matriz (MMPs) 223 efeitos da vitamina C, 54 efeitos do cido lactobinico, fotoenvelhecimento, zinco, 96, 96 metalotionina cicatrizao (MT) de feridas, 95 165 53

pele seca, 181 onicomicose, 86 orto-fenantrolina, oxibenzona, estabilidade, espectro protetores 152 153 159

alcance da absoro de UV; 153 xido de zinco (calamina) de absoro UV; 153 solares, 152, 152 159

zinco, 96, 96 metilcloroisotiazolinona, MicroColor, minerais, mousses,20 29 acne, 199

reaes adversas,

p
29 padimato A (cido para-aminobenzico), 157

Minolta ChromaMeter,

mucilagens, cactos, 79-80 msculos faciais, pele envelheci da, 192

Panax ginseng, 84 Panax quinquefolius, 84

pantenol

(vitamina B5), 64-65 64-65, 65 61, 64 de feridas, 64 64-65

Pityosporum polifenis, botnicos, tratamento aplicaes

ovale, 114 211 76 de eritema combinadas, facial, 176 117, 121,219-225 223 221 221

efeitos de barreira, metabolismo, usos cicatrizao reduo

Ginkgo biloba, 79 poli-hidroxicidos (PHAs),

pele seca, 182 da irritao, tratamento tratamento tratamento tratamento da acne, 61 da ictiose, 64 da psorase, 64 de eritema facial, 175, 175-176 64

efeitos antienvelhecimento, efeitos antioxidantes, estrutura, 219,219 propriedades uso, 223,224 procura 113, 177 165 (por cosmecuticos),

de ligao a gua, 220 3 efeitos de fotoenvelhecimen-

tratamento de terapia de contato, papai a, 80, 80, 80 pele oleosa, 179 paper mulberry parabenos, parafina lquida, (Broussonetia 181

papyrifera),

produtos de auto-bronzeamento, to, 194-195 produtos propileno protenas, protetores acne, 188 agentes quelantes, 158 antioxidante, 158 hipoalergnicos, 197 Profilometria ptica, 28,28

dermatite

alrgica de contato,

patch teste veja dermatites peeling cido, 145 pele, 9, 9-15

alrgicas de contato

glicol, pele seca, 182 5 solares, 6, 15 l-I 59

camada de clulas basais, 9 categorizao, classificao 10 9 de Fitzpatrick, 10 da eficcia, 30, 30 da pele de sensibilidade clulas epidrmicas, colorao, mensurao cornecitos, 9, 11-12 envelhecimento hidratao, penetrao penetrao preveno mensurao

classificando

eficincia,

152-154,

153

dosagem, 154-156 eficcia, 154 estabilidade, 153 solar (FPS), 153, 194 153 154 utilizada, 158 152 153 especficos 152 154-156, 155 fator de proteo alto grau, 194 determinao, proteo quantidade UVA vs. UVB, 153-154,

veja envelhecimento 135-136

da eficcia, 30, 30 133-134 85

da ubiquinona,

do cido alfa-lipico, do cncer, botnicos, 11-12

queratincitos,

rejuvenescimento natural, 14 textura, efeitos dos alfa-hidroxicidos, variao de tipos, 10 pele oleosa, 179-180 controle, 180 10, 10 pele seca, 181-182 desenvolvimento, penfigide peptdeos, atividade 127-132 biolgica, 127-129, 130-131 bolhoso, tratamento

fsico, 152, 152 120, 122, 122 reaes adversas, ingredientes ativos, 151-152,

alcance de absoro,

combinaes, 153 veja tambm ingredientes preveno com niacinamida, 61 qumicos, doena/desordem, 151-152

reaes adversas, 156, 156-158 dermatites de contato, 164 relacionado ao ingrediente, 157-158 reclassificao, 151 tratamento de eritema uso, 154-155 vitamina C, 45 vitamina E, 45 prurido, 30, 30 botnicos, 87 com pantenol, com retinide com tazaroteno, 64 tpico, 37 41 91 88 psorase botnicos, tratamento tratamento tratamento

indicaes, 127-129 mecanismos de ao, 129 neurotransmissores peptdeos inibidores, 127, 129 carreadores, 127, 128-129

facial, 176

reaes adversas, 129 sinais dos peptdeos, 128-129 terminologia/definies, 127 perda de gua transepidrmica avaliao da eficcia de um cosmecutico, teste de eficcia "saudvel", petrolatum efeitos no estrato crneo, 70-71 hidratantes, tratamento pH, emulses, 104 de reparao 19 cidos (PHAs) da barreira, 72, 103 pele seca, 181, 181 24

Punica granatum

(pomegranato),

Q
Quartrnio-15,165 queimaduras, 88

PHAs veja poli-hidroxi

Phyllanthus emblica, 114 piritionato de zinco, 94

queratinose, queratoses

11-12 actnicas, luz ultravioleta, 152

rugas/linhas finas efeitos hidratantes, 191, 191, 192 tratamento com niacinamida, 64, 64 tratamento tratamento com ubiquinona, 136, 136 com vitamina C, 56-58

R
radicais livres (ROS), fotoenvelhecimento, raiz de confrei, 80, 81 reaes alrgicas cinamicos, 157 fatores de desenvolvimento, protetores solares, 156-157 'reaes da pele' conservantes, 197 53-54

s
Saint John -s Wort (Hypericum perforatum), 93 tratamento de eritema facial, 175 salgueiro (Salix), 91 salicilato de trolamina, espectro reaes adversas, salicilismo, 124 Salix,91 157 152

146

de absoro UV; 153

veja tambm tipos especficos


receptores de cido retinico (RAR), 35 metabolismo do cido retinico, 37 recursos legais, eficcia, 4 reduo de sebo, botnicos, resurfacing combinao a laser do fator de crescimento, 146 199

saw palmetto (Serenoa repens), 84, 89 tratamento de eritema facial, 175 selnio, 98-99 protetores solares, 158 'sem conservantes', botnicos, sequncias 197-198

leses pelo sol, 145 retinaldedo, 39 dermatite irritante de contato, 161 estrutura, 36 metabolismo, 37, 38 retini! acetato, reaes adversas, 41 retinil s teres, 35 metabolismo, 37 retini! palmitato estrutura, 36 metabolismo, 38 reaes adversas, 39 dermatites de contato no alrgicas, 139 retini! propionato, estrutura, 36 39

marcadas expressas (ESTs), 205-206 Serenoa repens ver saw palmetto (Serenoa repens) silicones, hidratantes, 104 si!marina, sndrome 77, 78 da unha amarela, tratamento transdrmicos com vitamina A, 46 (STIs), 227-230

sistema de transporte ativo, 218, 218

"fracionamento forado", 229, 229 passivos, ativos vs., 227-228 sitosteris, 84 s~a, 77, 77, 77, 78,80 pele oleosa, 179 tratamento da hiperpigmentao, sulfato de zinco, 94 sulfatos, como emulsificantes, 19 sulisobenzona, 152 alcance de absoro do UV; 153 superxido dismutase cobre, 98, 98 zinco, 96, 97 113, 177

reaes adversas, 39, 41 tratamento de acne, 184, 184 retinides, 35-42 123-124 aplicaes mdicas, 37 combinaes de alfa-hidroxicidos, mecanismo de ao, 193 metabolismo, 35-37 reaes adversas, 37, 41 tratamento tratamento da hiperpigmentao, de acne, 184 184

T
tamanho da partcula, emulses, 19 tazaroteno, 36 tecnologia de arranjo gene, 205-209, 213, 215 identificao identificao

veja tambm tipos espedficos


retinides X receptores (RXR), 35 metabolismo do cido retinico, 36-37 retinol (vitamina A), 35, 37-38 estrutura, 36 mecanismo de ao, 37-38 metabolismo, 35-36, 38, 38 pele envelhecida, pele oleosa, 179 192-193

207,208 da molcula antienvelhecimento, da molcula antiinflamatria, 207, 208


cutneo, 212

princpios, 205-206, 206 teoria dos radicais livres, envelhecimento terapia de reposio termolisina, 96 hormonal, 190

reaes adversas, 37, 41 derrnatites de contato, 161 tratamento tratamento da hiperpigmentao, de acne, 184, 184 (RNAm), 114, 177 nas clulas, 205

terpenides, Ginkgo biloba, 79 terpineno, 90 testagem de irritao, 23-24 teste de estabilidade, veculos, 20, 20 teste de estresse cutneo, 68-69 teste de ingredientes, 23-24 teste de segurana, marketing, 23-24 testes de sensibilizao, 23-24

RNA mensageiro

expresso

rom (Punica granatum), 91 rotulao de produtos, acne, 187

tetra-hidrocurcumina, 78 tinea,86 tirosinase, 98, 98 tirostato, 114 tocoferis, 45, 215 veja tambm vitamina E tonalidade da pele, 28-29, 29 tonalizantes, emulses leo-em-gua, tonificantes

verruga, botnicos, 86 vitamina(s),4 dermatite de contato, 161-162 fotoenvelhecimento, 193 tpico vs. sistmico, 193

veja tambm tipos especficos


18 vitamina A veja retinol (vitamina A) vitamina B, 61-66 vitamina C (cido ascrbico), 53-59 depleo por luz ultravioleta, 54 derivados, 55-56 ascorbil-6-palmitato, 53, 56 magnsio-ascorbil-fosfato, 53, 56 dermatite de contato por irritante primrio, 161-162 efeitos antiinflamatrios, 55 efeitos da elastina, 54 efeitos das metaloproteinases da matriz, 54 efeitos no colgeno, 54 estresse oxidativo, 53-54 estudos clnicos, 56-57, 215 fotoproteo, 54-55 metabolismo, 53-54 regenerao da vitamina E, 45, 54 tpico, 53 usos acne, 56-57 fotoenvelhecimento, 57 hiperpigmentao, 56, 58 pele envelhecida, 53-54 protetores solares, 56, 158 rugas, 56-58 tratamento da hiperpigmentao, 113, 177 vitamina E, 45-52 estrutura, 45 fontes naturais, 45 foto proteo, 45-46, 47-49,50 sinergismo da vitamina C, 54-55 indicaes/atividade biolgica, 46 mecanismo de ao, 46 metabolismo, 46 patch teste, 51 pesquisa/aplicaes futuras, 51 reaes adversas dermatite de contato por irritante primrio, dermatites de contato alrgicas, 162 regenerao pela vitamina C, 54 sistmico, suplementos dietticos, 50-51 suplementos tpicos, 50 terminologia/definies, 45 tocoferis, 45 tocotrienis, 45 usos acne, 188 protetores solares, 46, 158 Viris vinfera (uva), 90

pele oleosa, 180 tratamento de eritema facial, 176 tnus da pele, botnicos, 200 transcrio reversa, 206 tratamento da alopecia, 85, 86 tratamento da caspa, selnio, 98 tratamento de restaurao da barreira, 67-68, 71-73, 72 cidos graxos livres (AGLs), 72, 72-73, 103 cera de abelha, 72 ceramidas, 71, 72, 72, 73, 103 colesterol, 71, 72, 72, 103 curativos, 72, 72, 73 dermatites alrgicas, 72-73 efeitos do lipdio, 71, 72, 73 esqualeno, 71 fotoenvelhecimento, 73 lanolina, 71, 72 lipdios fisiolgicos, 72, 72, 73 lipdios no-fisiolgicos, 71, 72, 72, 73, 103 petrolatum, 72, 103 veja tambm barreira epidrmica tretinona combinaes de alfa-hidroxicidos, estrutura, 36 metabolismo, 38 reaes adversas, 41 tratamento da acne, 184, 189 tratamento da hiperpigmentao, usos, 41 trietanolamina, 19 turgor cutneo 29 turmrico, 77-78, 78 123

114

u
ubiquinona (coenzima Q), 135-126 estrutura, 136 penetrao na pele, 135-136 testes clnicos, 215 tratamento das rugas, 136, 136 tratamento do fotoenvelhecimento, lceras, botnicos, 88 ultrassom de alta freqncia, 30 umectantes

162

136

hidratantes, 104, 105, 105 pele seca, 181, 182 uria, 182, 182 urticria, protetores solares, 156 uva (Vitis vinfera), 90 uva ursina (Arctostaphylos uvas ursi], 112-113

z
zinco, 93-97 atividade antiinflamatria, 95 atividade antioxidante, 95, 97 biomolculas, 95-97, 96 cicatrizao de feridas, 95-96, 97 compostos usados, 93, 94 forma inica, 93-94 terapia da acne, 183-184, 184 zinco com bacitracina, 94

v
veculos, 17-20 durao na prateleira, 20 sistemas de transporte, 20, 227 -231 passivo vs. ativo, 227-228 veja tambm sistemas de transporte

transdrmicos

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