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Rosatti, M.

Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO


Diciembre 2009
METABOLISMO FOSFOCLCICO A NIVEL SEO
Introduccin
El calcio, el fsforo y el magnesio participan en numerosos procesos biolgicos
de tal importancia que se ha desarrollado un complejo sistema de regulacin
homeosttica para mantener sus concentraciones sricas en unos lmites muy
estrechos.
El calcio interviene en la conduccin nerviosa, la contractilidad muscular, el
mecanismo de secrecin y accin de diversas hormonas y enzimas citoslicas,
la permeabilidad de membranas, el proceso de coagulacin de la sangre y la
mineralizacin del hueso.
El fsforo forma parte de los fosfolpidos de membrana, de los nucletidos que
conforman el ARN y el ADN, y tambin de los enlaces de alta energa de
molculas como ATP y GTP y segundos mensajeros (AMPc, GMPc); adems,
puede actuar como regulador de diversas enzimas. Su mayor depsito es el
esqueleto, donde junto al calcio es el mineral ms abundante.
El magnesio participa como cofactor en numerosas reacciones enzimticas,
entre ellas aquellas en que participa el ATP y en los procesos de replicacin,
transcripcin y traduccin de la informacin gentica.
Aunque en la regulacin de la homeostasis mineral intervienen numerosos
rganos y hormonas, los principales efectores son el intestino, el rin y el
hueso, sobre los que actan las hormonas calciotropas (Fifura 1), PTH,
vitamina D y calcitonina, modulando la absorcin, eliminacin y depsito de
manera que se mantengan unos niveles sricos constantes (figuras 1 y 2). La
interrelacin entre el sistema hormonal y los niveles sricos de calcio, fsforo y
magnesio son tan estrechas que, con frecuencia, la interpretacin de los
cambios debe ser realizada en conjunto para que tenga sentido fisiopatolgico.
CALCIO
Caractersticas Principaes
El calcio es un metal alcalinotrreo blando, maleable y dctil que arde con
llama roja formando xido de calcio y nitruro. Las superficies recientes son de
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color blanco plateado pero palidecen rpidamente tornndose levemente
amarillentas expuestas al aire y en ltima instancia grises o blancas por la
formacin del hidrxido al reaccionar con la humedad ambiental. Reacciona
violentamente con el agua para formar el hidrxido Ca(OH)
2
desprendiendo
hidrgeno.
Meta!ois"o de Cacio
El calcio es el catin ms abundante del organismo. El 99% del calcio corporal
total, unos 1.000 g en un adulto, se encuentra en la fase mineral del hueso en
forma de cristales de hidroxiapatita. En el plasma se encuentra en un 50%
como calcio inico libre, en un 10% ligado a aniones (citrato, bicarbonato) y en
un 40% ligado a protenas (fundamentalmente albmina). El calcio inico es la
fraccin biolgicamente activa y puede sufrir variaciones importantes con
cambios en el pH: en situaciones de acidosis diminuye su unin a protenas y
en alcalosis aumenta. Los cambios en la concentracin de protenas pueden
inducir a errores en la valoracin del calcio plasmtico, siendo necesario
corregir su concentracin en funcin de los valores de protenas o albmina
(restar 0,8 mg/dl por cada gramo de albmina que exceda de 4 g/dl y sumar la
misma cantidad por cada gramo de albmina por debajo de dicho nivel). La
concentracin de calcio citoslico es del orden de 10
-6
M, frente a 10
-3
M en el
lquido extracelular.
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Figura 1. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actan
sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como fsforo y magnesio.
A!sorcin Intestina de Cacio
El calcio se absorbe fundamentalmente en el duodeno y el yeyuno. La
capacidad de absorcin viene condicionada por la biodisponibilidad del calcio
diettico (reducida en presencia de fitatos y oxalatos) y por la propia cantidad
de calcio ingerido (Lemann 1999).
Un escaso porcentaje se absorbe por difusin simple, paracelular y no
saturable, y la mayor parte mediante un proceso de absorcin transcelular
fisiolgicamente regulado por la vitamina D, que estimula su paso tanto
mediante acciones genmicas (sntesis de protenas transportadoras) como no
genmicas. En circunstancias normales se absorbe aproximadamente un 30%
del calcio diettico. Las dietas pobres en calcio, el dficit de vitamina D y la
falta de respuesta intestinal a la misma (exceso de glucocorticoides o de
hormona tiroidea, sndromes de malabsorcin, etc.) son las causas ms
frecuentes del dficit de absorcin del calcio.
Mane#o $ena de Cacio
Slo el calcio plasmtico no ligado a protenas (60%) es filtrado a nivel
glomerular. El 70% del calcio ultrafiltrado se reabsorbe en el tbulo proximal, a
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nivel intercelular, condicionado por diferencias de concentracin y de potencial,
y mediante transporte celular activo (ATPasa magnesio dependiente e
intercambio Na/Ca). El 20% del calcio filtrado es reabsorbido en el asa de
Henle por diferencias de potencial subsecuentes a la accin de la bomba Na/K
e intercambio Ca/Na. Los diurticos de asa disminuyen la reabsorcin de calcio
al disminuir el potencial positivo intraluminal. En el tbulo contorneado distal se
reabsorbe aproximadamente un 8% del calcio filtrado de forma activa, siendo el
segmento donde se produce la mayor regulacin de la excrecin de calcio
(Bushinsky 1999).
Figura 2. Esquema global del balance del calcio, del fsforo y del magnesio. Las flechas naranja indican
flujo unidireccional de minerales; las negras, flujo neto.
El principal regulador de la excrecin de calcio es la PTH, que disminuye la
filtracin y aumenta la reabsorcin tubular, aunque por sus efectos a otros
niveles la PTH puede aumentar la calciuria.
El calcitriol, por su accin en el tbulo distal, promueve un aumento en la
reabsorcin de calcio, aunque, nuevamente por sus efectos en otros rganos,
puede aumentar la calciuria. La calcitonina fisolgicamente estimula la
reabsorcin tubular del calcio y a dosis suprafisiolgicas la inhibe.
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Baance %enera de Cacio
Normalmente existe un equilibrio entre la absorcin intestinal neta y las
prdidas urinarias de calcio, permaneciendo constante el calcio extracelular e
intercambindose, con balance cero, calcio extracelular y calcio seo. As, con
una dieta de unos 1.000 mg de calcio, se absorberan unos 300 mg, se
segregaran con jugos intestinales unos 125 mg, se eliminaran por heces unos
825 mg, resultando una absorcin neta de 175 mg. El hueso, en su proceso de
remodelacin constante, vierte al torrente circulatorio unos 500 mg pero
requiere del mismo otros 500 mg. El rin filtrara unos 10.000 mg,
reabsorbera 9.825 mg y eliminara 175 mg (Broadus 1999).
En el caso de que disminuya el calcio ingerido con la dieta, descendera la
absorcin de calcio y bajara la concentracin de calcio srico. Ello estimulara
la secrecin de PTH, que aumentara la resorcin sea, la reabsorcin renal de
calcio y la produccin renal de calcitriol. ste aumentara la absorcin intestinal
y reabsorcin renal de calcio y, en el hueso, favorecera la accin resortiva de
la PTH. El balance entre entradas y salidas del organismo tendera a ser
neutro, con estabilidad en los valores plasmticos, pero a expensas de un
balance negativo del hueso.
Fisiolgicamente, hay circunstancias que tienden a un balance general positivo,
como ocurre con la formacin de tejido seo, de ah la necesidad de un
incremento en el aporte diettico del calcio. En otras circunstancias hay
tendencia a un balance negativo como en el embarazo (por los requerimientos
fetales) o en la senectud, en que disminuye la capacidad absortiva intestinal,
disminuye la capacidad de formar vitamina D, etc, y se mantiene la estabilidad
a expensas de perder masa sea.
Cacio seo
El calcio, junto con el fsforo, son constituyentes de la fase mineral del hueso
que, depositados sobre las protenas de la matriz sea, dan rigidez al tejido y le
confieren sus propiedades mecnicas de proteccin y sostn. Desde el perodo
fetal se produce la formacin y mineralizacin del tejido seo, precisando del
concurso de los osteoblastos tanto para la sntesis de la matriz proteica como
para su posterior mineralizacin. Adems, el hueso precisa ser renovado a lo
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largo de toda la vida para mantener sus propiedades biomecnicas. En este
proceso de renovacin, los osteoclastos digieren el tejido seo, producindose
una salida de la fase mineral al torrente circulatorio. Posteriormente y merced a
los osteoblastos, se forma el nuevo tejido, que requiere la entrada de calcio y
fsforo para su mineralizacin.
$e&ueri"ientos 'iet(ticos $eco"endados
%rupo de edad )$'A* M+ de cacio reco"endados
Lactantes 6 meses 400
6 12 meses 600
1 10 aos 800 1200
11 14 aos 1200 1500
25 30 aos 1000 en mujeres, 800 en hombres
Mujeres posmenopausiocas 1000 1500
Se recomiendan cantidades adicionales para satisfacer las necesidades del
embarazo y la lactancia.
Fuentes 'iet(ticas
Los principales alimentos ricos en calcio son los alimentos lcteos y sus
derivados (leche, yogurt, queso) aunque tambin se encuentra en alimentos
vegetales, con hoja verde oscura, como el col, brcoli, nabo fresco, as como
sardinas, almejas, y salmn. El frijol soya es rico en calcio y se absorbe de
manera similar a la leche. Se utilizan suplementos de calcio para aumentar su
captacin, la forma ms frecuente de suplemento es el carbonato de calcio,
que es relativamente insoluble. El citrato de calcio, que en comparacin con el
peso tiene menos calcio que el carbonato, es mucho ms soluble.
Funciones
Adems de su funcin en la construccin y mantenimiento de huesos y dientes,
el calcio tambin tiene otras funciones metablicas. Afecta la funcin de
transporte de las membranas celulares, actuando como un estabilizador de
membrana. Tambin influye en la transmisin de iones a travs de las
membranas, y la liberacin de neurotransmisores. Este calcio acta como
mediador intracelular cumpliendo una funcin de segundo mensajero; por
ejemplo, el ion Ca
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interviene en la contraccin de los msculos. Tambin est
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implicado en la regulacin de algunas enzimas quinasas que realizan funciones
de fosforilacin, por ejemplo la protena quinasa C (PKC), y realiza unas
funciones enzimticas similares a las del magnesio en procesos de
transferencia de fosfato (por ejemplo, la enzima fosfolipasa A2). Se requiere
calcio en la trasmisin nerviosa y en la regulacin de los latidos cardiacos. El
equilibrio adecuado de los iones de calcio, sodio, potasio y magnesio mantiene
el tono muscular y controla la irritabilidad nerviosa.
METABOLISMO 'EL FOSFO$O
Introduccin
La mayor parte del fsforo del organismo (unos 600 g) se encuentra como
fosfato inorgnico. El 70% del fosfato en plasma y la mayora del celular se
encuentra como fosfato orgnico. Constituye, junto con el calcio, la fase mineral
del hueso, representando ste el 85% del total del fsforo del organismo. Un
10% del fosfato en plasma circula unido a protenas, siendo por tanto la
mayora ultrafiltrable. La diferencia de concentracin entre el fosfato intracelular
y extracelular es de unas dos veces, por ello no es necesario un mecanismo de
regulacin tan fino como en el caso del calcio.
A!sorcin Intestina de Fos,ato
Es similar a la reseada para el calcio, siendo estimulada por la vitamina D, si
bien en condiciones fisiolgicas la absorcin neta de fosfato es ms lineal con
el contenido diettico de fsforo. Su absorcin se ve dificultada cuando se
forman quelatos con cationes, como el calcio o el aluminio (Lemann 1999).
Mane#o $ena de Fos,ato
La mayora del fosfato es ultrafiltrable pero se reabsorbe ms del 85% del
fosfato ultrafiltrado, fundamentalmente en el tbulo proximal vinculado al
transporte Na/K y a un cotransporte Na/P. La PTH es el principal regulador de
la eliminacin final de fosfatos, inhibiendo la reabsorcin tubular; la vitamina D
tiene un efecto similar, pero menos marcado. Adems, la fosfaturia depende de
forma directa del contenido diettico en fosfatos. Junto al valor absoluto del
fosfato en orina es til evaluar la reabsorcin tubular de fosfatos: 1- (P en orina
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x Cr en suero/P srico x Cr en orina), que ofrece una medida del efecto de la
PTH sobre el manejo tubular de fosfatos; el valor normal es 0,88 (Bushinsky
1999). Cuando la funcin renal disminuye por debajo de 25 ml/min, el
mecanismo compensador de incrementos de PTH no es suficiente, la
eliminacin de fosfatos es incompleta y se produce hiperfosforemia.
Fos,ato seo
El hueso es el principal depsito de fosfato del organismo aunque, por la gran
biodisponibilidad del fsforo diettico, no juega el papel de reserva
biolgicamente indispensable que tiene en el caso del calcio. Las entradas y
salidas del fosfato en el tejido seo van en paralelo con las comentadas para el
calcio, siendo necesaria una adecuada concentracin de fosfato srico para
que se produzca una acertada mineralizacin. Cuando los niveles de fosfato
descienden por debajo de 1,5-2 mg/dl se producen trastornos de mineralizacin
(raquitismos hipofosfatmicos).
Baance +enera de ,os,atos
Si bien el esquema general es similar al referido para el calcio, con el fosfato la
principal regulacin se establece entre la ingesta y las prdidas renales.
Niveles elevados de fosfato en sangre estimulan la secrecin de PTH
(promovera su eliminacin renal) e inhiben la 1-alfa-hidroxilasa renal
(disminuiran la sntesis de calcitriol y, por tanto, su absorcin intestinal y su
reabsorcin renal). Por sus mecanismos hormonales de regulacin, la calcemia
y la fosfatemia tienden a moverse en sentido opuesto, manteniendo un
producto constante, excepto cuando existe un dficit en el sistema de la
vitamina D o destruccin sea masiva, en los cuales pueden observarse
hipocalcemia con hipofosforemia e hipercalcemia con hiperfosforemia,
respectivamente.
METABOLISMO 'EL MA%NESIO
Introduccin
El magnesio es un ion fundamentalmente intracelular. En el plasma circula el
1% del magnesio corporal total (55% en forma inica, 20% unido a protenas y
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el resto formando complejos con aniones). En el tejido seo mineralizado se
encuentra un 70%.
A!sorcin intestina de "a+nesio
Al ser un componente celular, la ingesta de magnesio es proporcional al
contenido calrico de la dieta. Se absorbe en proporcin variable, por poder
formar quelatos con aniones de la dieta (fosfatos). Su absorcin no est
regulada por la vitamina D (Lemann 1999).
Ma+nesio seo
El hueso es el principal depsito de magnesio, aunque su contenido total, unos
18 g, est muy alejado del contenido en calcio y fsforo. Sin embargo, el lquido
intersticial del tejido seo, muy rico en minerales, puede tener un papel en la
reposicin del magnesio, como en la respuesta rpida frente a la acidosis, sin
precisar mediacin celular.
Mane#o rena de "a+nesio
Pese a que la mayor parte del magnesio circulante es ultrafiltrable, el 95% del
mismo es reabsorbido a nivel del tbulo renal, siendo el rin el principal
responsable de la regulacin de los niveles de magnesio en el estrecho margen
de sus valores de normalidad (1,8-2,2 mg/dl)(Bushinsky 1999).La
hipercalcemia, la deplecin de fosfatos y la expansin de volumen disminuyen
la capacidad de reabsorcin. La aldosterona y la PTH tambin modulan la
excrecin renal de magnesio.
Baance +enera de "a+nesio
Aunque el esquema es similar al del calcio y el fsforo, en este caso el
reservorio tambin est constituido por tejidos blandos. Aunque la regulacin
de la cintica del magnesio no est tan clara como en el caso del calcio y el
fsforo, circunstancias que aumentan los niveles de calcio y fsforo
promoveran una prdida renal de magnesio. El magnesio se ha involucrado en
el mecanismo de sensor del calcio de la PTH y, a travs de la misma,
participara de la regulacin del calcio, siendo la hipomagnesemia una de las
causas de hipocalcemia.
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CALCIO - FSFO$O EN COMPOSICIN - FO$MACIN 'EL ./ESO
El hueso adulto normal est compuesto por 45% de agua, 25% de cenizas,
20% de protenas y 10% de grasas. En el mamfero las cenizas estn
compuestas por 36% de Ca, 17% de PO
4
y 0.8% de Mg. El calcio se encuentra
en el hueso en parte como fosfato triclcico y parte como carbonato, en una
compleja estructura de apatita (hidroxiapatita). Hay una clara diferencia entre el
hueso de un animal joven y uno adulto, la sal que determina la solubilidad en el
hueso joven es el fosfato octoclcico, y en el adulto el hueso est formado por
hidroxiapatita. Esta diferencia explica la alta concentracin de fsforo
inorgnico (Pi) en animales jvenes. Los minerales del hueso estn dispuestos
para ser movilizados rpidamente y mantener el nivel de Ca srico, pero menos
lo estn para mantener el nivel de fsforo, de forma tal que una disminucin en
el nivel de fsforo srico es el primer signo de la deficiencia de consumo de
este mineral.
El calcio esqueltico o el almacenado en los huesos, se distribuye entre un
espacio relativamente no intercambiable, que es estable y del espacio
rpidamente intercambiable, el cual participa en las actividades metablicas. El
componente intercambiable puede considerarse una reserva que se acumula
cuando la dieta proporciona una ingesta adecuada de calcio. Se almacena
principalmente en los extremos de los huesos largos y se moviliza para
satisfacer el aumento de las necesidades de crecimiento, del embarazo y de la
lactancia. En ausencia de dicha reserva, el calcio debe sustraerse de la misma
reserva sea; si la ingesta inadecuada de calcio se prolonga resulta en una
estructura sea deficiente. El hueso desmineralizado es conocido como
osteoide. El calcio se presenta en los huesos bajo la forma de hidroxiapatita, la
cual est formada por fosfato de calcio cristalino (Ca
10
(PO
4
)
6
(OH)
2
) y representa
un depsito del 99% del calcio corporal y 80% del fsforo total. Es una
estructura cristalina que consiste de fosfato de calcio que se arregla alrededor
de una matriz orgnica de protena colagenosa para proporcionar fuerza y
rigidez. Sin embargo, el hueso no parece tener una composicin constante. Los
cristales aparentemente absorben y admiten varios grupos de iones sin carga
con una geometra de cristales enrejados. De aqu que el hueso contenga, a
parte de Ca y PO
4
, proporciones variables de carbonato, fluoruro, citrato, N, K
+
,
10
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y Mg
++
.. Los iones minerales se difunden dentro del lquido extracelular,
baando los cristales y permitiendo el depsito de nuevos minerales. Los
mismos tipos de cristales se presentan en el esmalte y la dentina de los
huesos, all hay poco intercambio de minerales y el calcio no est disponible
con facilidad para los periodos de deficiencia. La hidroxiapatita constituye
alrededor del 60-70% del peso seco del tejido seo, hacindolo muy resistente
a la compresin. En el proceso de formacin y remodelacin sea participan
las clulas osteclsticas (clulas de resorcin sea) y los osteoblastos (clulas
formadoras), controladas a su vez, por diversas hormonas sistmicas
(parathormona y calcitonina), el estado nutricional de vitamina D y factores
reguladores de crecimiento. El esmalte que cubre los dientes contienen el
mineral hidroxiapatita. Ese mineral, muy poco soluble, se disuelve en cidos,
porque tanto el PO
4
3-
como el OH
-
reaccionan con H
+
:
Ca
10
(PO
4
)
6
(OH)
2
+ 14H
+
10Ca
2+
+ 6H
2
PO
4
-
+ 2H
2
O
Las bacterias que causan el deterioro se unen a los dientes y producen cido
lctico a travs del metabolismo del azcar. El cido lctico disminuye el pH en
la superficie de los dientes para menos de 5. Cuando el pH es inferior a 5.5, la
hidroxiapatita comienza a disolver y ocurre el deterioro de los dientes. El ion
fluoruro inhibe el deterioro de los dientes, formando apatita fluorada,
Ca
10
(PO
4
)
6
F
2
, que es menos soluble y ms resistente a cidos que la
hidroxiapatita.
'ETE$MINACIN 'E CALCIO - FOSFO$O
CALCIO TOTAL
T(cnica
Si bien el mtodo de referencia para la medida de la concentracin de calcio en
el plasma es la espectrometra de absorcin atmica, el ms utilizado en los
analizadores automticos es la espectrofotometra de la unin del calcio al
complejo -cresolftalena a pH alcalino.
Muestra
La muestra preferentemente utilizada es suero en ayunas, aunque tambin
puede utilizarse plasma heparinizado. No se deben emplear anticoagulantes
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como el citrato, oxalato o EDTA, ya que forman complejos con el calcio que
interfieren con los mtodos espectrofotomtricos (disminuyen los niveles). La
hemlisis, la ictericia y la lipemia, tambin pueden producir interferencias (tabla
). Para la determinacin de calcio total en orina, debe recogerse orina de 24
horas utilizando ClH 6M para prevenir su precipitacin. Una vez centrifugada, el
calcio es estable a 2-8 C durante una semana.
Vaores de $e,erencia 0 reproduci!iidad
El intervalo de referencia en suero en adultos est en torno a 8,1-10,4 mg/dl.
Hay que tener en cuenta que los niveles sricos de calcio dependen de la
concentracin de protenas. En caso de anomalas de sta, se pueden corregir
los valores de calcio con frmulas como la siguiente:
Ca total corregido (mg/dl) = Ca total (mg/dl) + 0,8 [4 albmina (g/dl)]
Es decir, se aaden 0,8 mg/dl al calcio srico por cada g/dl que desciende la
albmina por debajo de 4 g/dl. Algunos factores limitan la utilidad de esta
frmula (pH, cidos grasos, drogas de unin a la albmina, etc.). Por ello, hay
situaciones en las que la correccin no es adecuada y resulta imperativo
determinar directamente el calcio ionizado. Es el caso de los pacientes en
situacin crtica, la sepsis, los trastornos graves del equilibrio cido-bsico o la
insuficiencia renal.
La reproducibilidad intraensayo del mtodo es del 2,7% y la interensayo, 2,9%.
In 1i1o
Uso de torniquete durante la obtencin del espcimen
Cambio postural
Ejercicio fsico
Hiperventilacin
Contraccin muscular del antebrazo
Estado alimentario
Alteraciones de la unin a protenas del plasma
Uso de frmacos: anticonvulsivantes, tiazidas, litio, etctera.
In 1itro
Anticoagulante inadecuado
Dilucin de la muestra con heparina lquida
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Concentracin de heparina por volumen de muestra
Contaminacin del material de extraccin y almacenamiento con calcio
Manipulacin de la muestra: alteraciones del pH, adsorcin o precipitacin de
calcio
nterferencia espectromtrica: hemlisis, ictericia, lipemia
Tabla I. actores premetrolgicos que pueden introducir errores en la medida de la concentracin de
calcio total o ion calcio. !"daptado de #auri # et al.$
CALCIO INICO
T(cnica
Se mide mediante analizadores con electrodo selectivo para la determinacin
del ion calcio.
Muestra
La muestra (suero, sangre total heparinizada o plasma heparinizado) debe ser
recogida y manipulada anaerbicamente, a fin de evitar cambios en el pH. No
se debe utilizar compresor, o al menos evitar largas compresiones. Si se extrae
en jeringa o capilar, se debe ocluir totalmente la entrada; si se usa tubo de
vaco, no se debe abrir o manipular la muestra hasta su anlisis. Adems, para
evitar cambios en el pH debidos al metabolismo celular, la muestra debe ser
procesada inmediatamente o ser centrifugada en tubo con gel separador,
donde es estable a 4 C aproximadamente durante 1 semana. Dado que la
concentracin del ion calcio se ve fundamentalmente influida por el valor del
pH, los analizadores determinan la concentracin para el pH real de la muestra
y, adems, la pueden calcular para un pH de 7,4.
Vaores de $e,erencia 0 $eproduci!iidad
Los valores normales de Ca++ en suero son 1,161,35 mmol/l. Las
variabilidades intraensayo e interensayo son del 1,2 y 1,8%, respectivamente
(Cruz 2002).
FSFO$O
T(cnica
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Determinacin espectrofotomtrica automatizada. La ms utilizada es la
reaccin del fsforo inorgnico con el molibdato amnico para formar
fosfomolibdato, que se mide a 340 nm. La desventaja de este mtodo es una
interferencia importante en caso de hemlisis, ictericia y lipemia.
Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado. Los anticoagulantes como citrato,
oxalato o EDTA, interfieren con la formacin del complejo del fosfomolibdeno.
La muestra debe ser extrada en ayunas durante la maana. Los niveles
sricos de fosfato tienen variacin diurna, siendo ms elevados por la tarde y la
noche, y se ven influidos por la ingesta y el ejercicio.
Vaores de $e,erencia 0 $eproduci!iidad
En suero en adultos, en torno a 2,34 mg/dl. En nios, los valores son ms
elevados, de 4-7 mg/dl. La hemlisis, el reposo prolongado, la menopausia y el
ejercicio intenso elevan los niveles sricos de fosfato. La eliminacin urinaria es
de unos 0,4-1,3 g/da. Vara con la edad, la masa muscular, la funcin renal, los
niveles de PTH y la dieta. Las reproducibilidades intraensayo e interensayo son
del 1,7 y 2,6%, respectivamente.
VITAMINA '
Introduccin
La vitamina D es un factor muy importante en la regulacin de la absorcin de
Ca; tiene un efecto directo sobre la mineralizacin del hueso, como tambin en
la absorcin intestinal de Ca. Esta vitamina est involucrada en el mecanismo
que balancea el Ca esqueltico y sanguneo.
La vitamina D se puede considerar una Pre-Hormona que origina una hormona
renal, la 1,25 Di-Hidroxi-Vitamina D3 [1,25 (OH)
2
-D
3
]. Otro metabolito de la
Vitamina D, la 24,25 Di-Hidroxi-Vitamina D3 [24,25 (OH)
2
-D
3
], podra as mismo
ser otra hormona renal derivada de la vitamina D
Estructura 2u"ica 0 Sntesis
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Bajo la accin de los rayos ultravioletas, el precursor 7-di-hidroxi-colesterol
sufre una alteracin de su estructura: la apertura del anillo B del ncleo. Luego
bajo la accin de la temperatura aparece otra doble ligadura, lo cual concluye
con el proceso de formacin de Vitamina D endgena.
Figura 3. Rutas Metablicas de la Vitamina D3
Meta!ois"o de a Vita"ina '
Sea el origen exgeno o endgeno, la Vitamina D circula en plasma y es
captada rpidamente por el hgado donde sufre su primera transformacin que
la convierte en 25-OH-D
3
, la forma circulatoria predominante, incluidos la
vitamina D y sus metabolitos. Esta reaccin es catalizada por la enzima 25-
Hidroxilasa presente en la fraccin microsmica del hgado (Figura 3).
La conversin de vitamina D a 25-HO-D
3
carece prcticamente de sistema de
regulacin, por lo que la administracin de vitamina D en dosis farmacolgicas
produce incrementos anormales en la tasa circulante de 25-HO-D
3
.
La 25-OH-D
3
es transportada por una alfaglobulina de Peso Molecular 52.000,
el mismo sistema se utiliza para el transporte de la Vitamina D y todos sus
metabolitos, pero la 25-OH-D
3
tiene la mayor afinidad.
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Meta!ois"o rena de a 345O.5'
6 7
En concentraciones fisiolgicas la 25-OH-D
3
no actuara sobre ningn proceso
fisiolgico, para ello debe ser activada lo cual ocurre en el rin a nivel
mitocondrial, bajo la accin de la enzima 25-OH-D3 1-hidroxilasa. En este
sistema enzimtico, una flavoprotena, una protena ferrosulfurada y el
Citocromo P-450, participan en la hidroxilacin del sustrato.
La 1,25 (OH)
2
-D
3
satisface todos los requerimientos para ser considerada una
hormona. Se origina a partir del sistema Pre-Hormona Vitamina D-1,25(OH)
2
-D
3
en un rgano especfico: el rin.
La velocidad de sntesis est regulada por un complejo mecanismo en el que
participan iones y hormonas, como se ver ms adelante. Una vez formada la
1,25 (OH)
2
-D
3
, la misma ejerce sus efectos a nivel intestinal, renal y seo.
Otro sistema enzimtico, presente en el rin, convierte a la 25-OH-D
3
en otro
esteroide: la 24,25 (OH)
2
-D
3
. La enzima que acta en esta OH transformacin
es la 25-OH-D
3
24 Hidroxilasa (24-OHasa), que se encuentra en el rin,
intestino y cartlago. La hidroxilacin en la posicin 24 sera el paso inicial en la
inactivacin del sustrato 25-OH-D
3
, y tambin en la inactivacin de la 1,25
(OH)
2
-D
3
, ya que este esteroide se hidroxila asimismo en el trihidroxilado
1,24,25 (OH)
3
-D
3
.
$e+uacin de Meta!ois"o de a Vita"ina ' 7
El organismo carece de mecanismos de regulacin de la sntesis endgena de
vitamina D o de su aporte exgeno. Por lo tanto un ingreso elevado por dieta o
inyeccin, inducen, sin mecanismos que se opongan, a una elevacin en la
tasa circulante de la vitamina .
Ya hemos mencionado antes que el primer paso en el metabolismo de la
vitamina D, la hidroxilacin heptica que produce la 25-HO-D
3
, se produce sin
control humoral u hormonal. En sntesis, la cantidad de 25-HO-D
3
, en el plasma
es una funcin directa del aporte exgeno o endgeno de la vitamina.
Como este aporte flucta a lo largo del ao significativamente y de las distintas
estaciones y se trata de una vitamina que regula una funcin orgnica de
primordial importancia (el nivel de calcio en el lquido extracelular), no es
extrao que 25-HO-D
3
tenga una accin dbil o nula sobre los tejidos efectores.
La accin biolgica es ejercida por los productos renales, la 1,25 (OH)
2
-D
3
y
16
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
posiblemente tambin, la 24,25 (OH)
2
-D
3
. Es a este nivel que se ha hallado un
complejo sistema de regulacin que permitira al organismo contar con las
cantidades necesarias de estas hormonas renales, y regulan as, eficazmente
el metabolismo del Ca y PO
4
.
$e+uacin de a 345O.5'6 895.idro:iasa $ena 7
Un aporte exgeno deficiente de Ca o niveles disminuidos de Ca circulante,
aumentan la sntesis de 1,25 (OH)
2
-D
3
. El nivel de Ca controla la sntesis renal
de la 1,25 (OH)
2
-D
3
en conjuncin con la Paratohormona (PTH). Esta hormona
provoca un aumento en la actividad de la 1--OH-asa renal .
Otro importante factor de regulacin es el fosfato. Si la concentracin de PO
4
aumenta considerablemente, la sntesis de 1,25 (OH)
2
-D
3
est disminuida, an
cuando la PTH se encuentra elevada. Una disminucin de la fosfatemia estimu-
la la 1--OH-asa renal y aumenta la secrecin de 1,25 (OH)
2
-D
3
.
Por lo tanto, la hipocalcemia estimula la sntesis de 1,25 (OH)
2
-D
3
solo en
presencia de hormona Paratiroidea. La Prolactina y los estrgenos aumentan la
actividad de la 1--OH-asa, como as tambin la Somatotrofina y el cortisol.
$e+uacin de a En;i"a 3<5.O5asa $ena 7
En todos los casos en que se inhibe o estimula la sntesis de 1,25 (OH)
2
-D
3
se
observa inmediatamente un efecto inverso sobre la produccin de 24,25 (OH)
2
-
D
3
. Tanto la hipercalcemia, como la hiperfosfatemia, aumenta la sntesis de
24,25 (OH)
2
-D
3
. Si estos mecanismos son los que corresponden a la regulacin
de una hormona o son solo producto de la degradacin de la 25-(HO)-D3
cuando no existen necesidades sistmicas de 1,25-(OH)
2
-D
3
es un tema que
ser motivo de nuevas investigaciones, pero ms adelante comentaremos el
papel fisiolgico de este metabolito .
Accin Bio+ica de a Vita"ina ' 0 sus Meta!oitos7
Este compuesto aumenta la absorcin intestinal de Ca y PO
4
,
consecuentemente aumenta la concentracin sistmica y promueve la
mineralizacin de la sustancia osteoide recin formada. A grandes rasgos se
pueden mencionar dos interpretaciones: la primera sugiere que la vitamina D
17
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
origina la hormona renal 1,25-(HO)-D3, que sera la nica encargada de
producir el efecto biolgico deseado. La segunda, en cambio, sostiene que los
diferentes metabolitos, de la vitamina D tendran acciones biolgicas
independientes y que su interdependencia tendera a una mejor regulacin del
metabolismo seo y mineral.(Figura N 4)
Figura 4. %utas #etablicas de la &itamina ', (nactivacin de la )*!+,$)'-
E,ecto Intestina 7
La 1,25 (OH)
2
-D
3
estimula la absorcin de Ca actuando en forma directa sobre
las clulas del epitelio intestinal. El transporte de Ca estimulado por la 1,25
(OH)
2
-D
3
se produce a travs de un proceso activo que requiere gasto de
energa contra un gradiente electroqumico.
El sitio principal de accin es el duodeno y la primera porcin del yeyuno. El
tiempo entre la administracin de 1,25 (OH)
2
-D
3
y el aumento de la calcemia es
de 3 a 4 horas, en contraposicin a la administracin de vitamina D cuyo
intervalo es mayor (de 8 a 10 horas).
Adems, la 1,25 (OH)
2
-D
3
estimula el transporte de fosfato. Esta accin es
independiente del transporte de Ca, y se produce por un mecanismo de
transporte activo dependiente del Na. El sitio principal de accin es a nivel de
yeyuno e leon. En alta dosis la 25-OH-D3 tambin es capaz de estimular la
absorcin de Ca y PO
4
.
18
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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E,ecto seo
La 1,25 (OH)
2
-D
3
produce una elevacin de la calcemia muy importante,
trabajando a nivel de osteclastos, aumentando el nmero y actividad y
estimulando la totalidad de la superficie de resorcin. La 25-OH-D3 es el
compuesto ms potente para estimular la mineralizacin sea.
La 1,25 (OH)
2
-D
3
sera en principio un metabolito sintetizado ante un estrs
hipocalcmico y su papel fisiolgico sera (junto con la PTH) el restablecimiento
rpido de la calcemia estimulando la absorcin intestinal y actuando
directamente sobre el hueso para promover la resorcin del tejido seo, con
liberacin de Ca y otros minerales al liquido extracelular. Una vez restablecida
la calcemia cesa la sntesis de 1,25 (OH)
2
-D
3
, y comienza la produccin de
24,25 (OH)
2
-D
3
, facilitando esta el pasaje de Ca del liquido extracelular
sistmico al liquido extracelular seo, promoviendo la calcificacin del hueso.
La accin de la 25- (HO)- D
3
se explica en principio por su conversin a 1,25
(OH)
2
-D
3
con recuperacin de la calcemia, estimulando luego activamente la
mineralizacin del hueso por intermedio de la 24,25-(OH)
2
-D
3
.
Esta teora, ya fundamentada por experiencias recientes explicara por una
parte, el reconocido efecto de la vitamina D sobre la calcificacin sea, por va
de la sntesis de 25-HO-D3 y 24,25-(OH)
2
-D
3
y por otra parte, la evidente
estimulacin de la resorcin sea inducida por la 1,25-(OH)
2
-D
3
E,ecto $ena
Tanto la 1,25 (OH)
2
-D
3
como la 25-OH-D
3
aumentan la resorcin de Ca y PO
4
.
La 1,25 (OH)
2
-D
3
es sinrgica a la PTH con respecto al Ca y antagnica con
respecto al PO
4
.
La administracin de vitamina D eleva la calcemia, sta disminuye la
concentracin de Paratohormona, y de esta forma se reduce la accin de esta
hormona sobre el rin con aumento de la calciuria y disminucin de la
fosfaturia. Por lo tanto la vitamina D acta sobre la regulacin renal del calcio
por dos vas:
1. Facilitando su reabsorcin
2. ncrementando la respuesta del tbulo a la PTH
La administracin de vitamina D induce la sntesis de una protena ligadora del
19
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
calcio en el tbulo contorneado distal y en el tbulo colector, puntos de accin
de la PHT.
En el rin, la 1,25-(OH)
2
-D
3
inhibe la actividad de la 25-HO-D-1--hidroxilasa,
y estimula la actividad de la 25-HO-D-24-hiroxilasa, con la consiguiente forma-
cin de 24,25-(OH)
2
-D
3
.
Mecanis"o de Accin de 9=34 )O.*
3
5'
6
Como otras hormonas esteroides, la 1,25 (OH)
2
-D
3
acta a travs de la
estimulacin nuclear de la sntesis de ARNm y la induccin de protenas que
influyen sobre la funcin renal. El primer paso es la unin de la 1,25-(OH)
)
.'
-
a
un receptor espec/fico en el citosol. 0na ve1 ligado a su receptor, la 2,)*.
!,+$
)
.'
-
emigra al ncleo donde aumenta la s/ntesis nuclear de "%3. Esta
vitamina eleva la actividad de la "%3 polimerasa ((, enzima responsable de la
formacin de ARNm. Los nuevos mensajes inducirn en el polisoma la
traslacin de protenas que alteraran la funcin celular aumentando su
capacidad para transportar Calcio y Fosfato. Entre las protenas que se forman
bajo la accin de la 1-25(OH)2-D3 la que merece mayor atencin es la protena
ligadora de Calcio (Ca BP), encontrndo-se otra importante como la Fosfatasa
alcalina, esta favorece la traslocacin de fosfato en la membrana del ribete en
cepillo y es sintetizada mas precozmente que la Ca BP (Figura 5).
20
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Figura 5. #ecanismo intracelular de accin del 2,)* dihidro4i4alciferol
$e&ueri"iento 'iario
Bebs:
0 - 6 meses: 5 microgramos por da (mcg/da)
7 - 12 meses: 5 mcg/da
Nios:
1 - 13 aos: 5 mcg/da
Adolescentes y adultos:
Hombres y mujeres de 14 a 50 aos: 5 mcg/da
Hombres y mujeres de 51 a 70 aos: 10 mcg/da
Hombres y mujeres mayores de 70 aos: 15 mcg/da
Las recomendaciones especficas para cada vitamina dependen de la edad, el
sexo y otros factores (como el embarazo). En general, las personas de ms de
50 aos necesitan cantidades mayores de vitamina D que las personas ms
jvenes.
Principaes Fuentes Naturaes de Vita"ina '
Los principales alimentos de origen animal :
Leche (mas aun si es fortificada con vitamina D)
Quesos
Huevos (yema)
Manteca, mantequilla
Margarina
Aceite de hgado de pescados
Pescados grasos (salmn, atn, arenque, sardinas - generalmente
alimentos abundantes en acidos grasos omega 3)
Alimentos de origen vegetal :
Estos alimentos contienen cantidades de vitamina D mnimas, casi
despreciables.
Por ello muchos cereales envasados tienen vitamina D agregada para
contrarrestar esta carencia.
21
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
'eter"inacin de os Meta!oitos de a Vita"ina '
Entre todos los metabolitos, las determinaciones de mayor inters clnico son
las de 25(OH)D y 1,25(OH)2D (englobando las isoformas D2 y D3), siendo la
25(OH)D de eleccin para valorar la dotacin de vitamina D.
T(cnica
La determinacin de los metabolitos de la vitamina D se puede realizar
mediante HPLC (Cromatografa lquida de alta presin), radioinmunoensayo
(RA), ELSA o ensayo de fijacin competitiva a protenas, utilizando como
fijador la DBP (protena fijadora de vitamina D). A menudo se precisa una fase
previa de extraccin y pre-purificacin, que separa los metabolitos de la
protena transportadora y los purifica en parte. A la hora de comparar los
valores de diferentes laboratorios hay que tener en cuenta que el grado de
purificacin conseguido en esta fase condiciona los resultados finales,
independientemente del procedimiento seguido para su cuantificacin posterior.
Muestra
La muestra recomendada es el suero. Tambin puede utilizarse plasma-EDTA
en los ensayos con extraccin cromatogrfica previa. La muestra en EDTA
debe conservarse en hielo hasta la separacin del plasma.
Vaores de $e,erencia 0 $eproduci!iidad
Los niveles circulantes de 25(OH)D son los que mejor reflejan la dotacin en
vitamina D. El intervalo de referencia se suele fijar en unos 10-50 ng/ml. Sin
embargo, hay que tener presente que los niveles sricos se relacionan
directamente con la exposicin al sol, de tal manera que estn ms elevados al
final del verano y disminuyen en invierno y primavera. Adems, los niveles
tambin dependen de la latitud, proteccin solar utilizada, pigmentacin de la
piel y dieta. Por otro lado, varios estudios sugieren que los niveles observados
en la poblacin pueden no ser los ideales para la homeostasis esqueltica, de
manera que muchos autores opinan que los valores "saludables estn por
encima de 20-25 ng/ml. Los niveles de 1,25(OH)2D varan escasamente a lo
largo del ao; estn en torno a 18-55 pg/ml.
22
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Los coeficientes de variacin intraensayo e interensayo son elevados, en torno
al 9 y 14%, respectivamente.
EST$/CT/$A 'EL ./ESO
Introduccin
El hueso posee una resistencia a la tensin similar a la del hierro pero es tres
veces ms ligero y diez veces ms flexible

(Gonzalez Macias 1995). Es el
principal componente del esqueleto adulto por lo que posibilita la accin
mecnica de la musculatura, protege rganos vitales y alberga la mdula sea
hematopoytica. El hueso sirve adems de reservorio de calcio, fsforo y otros
iones. En relacin con su funcin, los huesos del esqueleto presentan formas y
tamaos diferentes pero poseen una estructura comn: Una corteza de hueso
compacto (80% del volumen total de hueso) que por su superficie interna se
halla en continuidad con un hueso de aspecto esponjoso o trabecular (20% del
volumen total de hueso)

(Gurley 1992). En el interior del hueso compacto existe
una red de finos canales longitudinales (canales de Havers) y transversales
(canales de Volkmann) que transportan los vasos que posibilitan su nutricin, y
nervios. El hueso compacto predomina en el esqueleto apendicular y es
adecuado para resistir la flexin, la torsin y el cizallamiento. El hueso
esponjoso se halla constituido por un entramado de tabiques que se orientan
de forma paralela a las lneas de fuerza. Predomina en el esqueleto axial y es
adecuado para resistir las fuerzas de compresin y tensin que se generan en
esta regin.
.ISTOLO%>A 'EL TE?I'O SEO
Matri; sea
Ms de un 99% en volumen de la matriz sea se halla mineralizado (hueso
cortical: 99,9%; hueso esponjoso: 99,2%) por lo que posee un componente
orgnico y otro inorgnico. El componente orgnico se halla integrado por
colgeno tipo (85-90%) y una pequea proporcin de otras protenas (10-
15%): proteoglicanos (biglicano, decorina), protenas implicadas en la adhesin
celular (trombospondina, osteonectina, sialoprotena sea), osteocalcina y
factores de crecimiento (Termine 1993). En el hueso maduro las fibras
colgenas se disponen en lminas paralelas (hueso laminar) pero en cada
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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lmina las fibras forman un ngulo agudo con respecto a las de las lminas
contiguas. Esta disposicin determina que al observar hueso laminar mediante
luz polarizada (Figura 6) alternen las laminas claras de aspecto muy brillante
(lminas birrefringentes: fibras orientadas perpendicularmente a luz polarizada)
con las oscuras (lminas no birrefringentes: fibras orientadas en un ngulo mas
o menos agudo con respecto a la luz polarizada)(Termine 1993, Gonzalez
Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996) No obstante, estudios recientes mediante
microscopa electrnica de barrido ponen en duda esta concepcin clsica.
Estos estudios sugieren que la alternancia de laminas claras y oscuras podra
ser debido a que en las lminas birrefringentes existe una mayor densidad de
fibras y no a una distinta orientacin de stas

(Crofts RD 1994). En el hueso
embrionario o inmaduro las fibras se disponen de manera desordenada (hueso
plexiforme)(Gurley 1992, Gonzalez Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996). Cuando
este tipo de hueso se observa mediante luz polarizada no muestra alternancia
de bandas claras y oscuras sino un aspecto finamente fibrilar (Gurley 1992,
Gonzalez Macias 1995, Mosby-Wolfe 1996). Este aspecto es debido a que
solo brillan las escasas fibras colgenas que al azar han quedado dispuestas
perpendicularmente a la luz polarizada (Figura 7). En el esqueleto adulto
normal el hueso plexiforme prcticamente ha desaparecido, pero puede
formarse de nuevo si se acelera la produccin de matriz (callos de fractura,
tumores seos...). El componente inorgnico de la matriz sea est constituido
en su mayor parte por fosfato clcico (Figura 8) en forma de cristales de
hidroxiapatita. El hueso laminar se halla ms densamente mineralizado que el
hueso plexiforme.
24
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Figura 6. L5minas birrefringentes de color claro que alternan con l5minas paralelas de color oscuro
!6olari1acin 4 )77$.
Figura 7. ,bsrvese la disposicin irregular de las fibras birrefringentes que integran la matri1 sea en un
caso de hiperparatiroidismo !6olari1acin 4 )77$.
Figura . %ibete de osteoide !color rojo$ sobre hueso minerali1ado !color negro$, !von 8ossa 4 )77$.
La matriz sea que no se halla mineralizada constituye menos del 1% en
volumen del total y se denomina osteoide(Gonzalez Macias 1994, Gurley 1992,
Mosby-Wolfe 1996). El osteoide puede observarse en forma de finos ribetes de
unas 10 micras de espesor (Figura 8) que revisten la superficie de algunas
trabculas y tapizan algunas cavidades intracorticales.
25
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
La matriz sea es la responsable de las extraordinarias propiedades
biomecnicas del hueso. Las fibras colgenas le proporcionan flexibilidad y
resistencia a la tensin mientras que las sales minerales le confieren dureza,
rigidez y resistencia a la compresin. De hecho esta estructura es muy similar a
la que se trat de conseguir cuando se desarroll el hormign armado. En este
material de construccin el entramado de hierro realiza un papel funcional
similar al que en el hueso llevan a cabo las fibras colgenas y el hormign
realiza el papel funcional que en el hueso lleva a cabo el mineral.
C(uas seas
Lina#e Osteo!@stico
Forman parte de este linaje los preosteoblastos, los osteoblastos y los
osteocitos. Los preosteoblastos son clulas de aspecto fibroblstico cercanas a
las superficies seas pero separadas de estas por otros tipos celulares (clulas
del endostio, osteoblastos)

(Puzas 1993). Los preosteoblastos son dificiles de
identificar en condiciones normales, pero pueden observarse con facilidad si
sufren una hiperplasia como por ejemplo en el hiperparatiroidismo (Figura 9).
Los preosteoblastos derivan de una clula madre del estroma medular (CFU-
F:Unidad Formadora de Colonias de Fibroblastos) y en condiciones normales
constituyen el compartimiento proliferativo del linaje osteoblstico. Los
osteoblastos son clulas de forma cbica (Figura 9), citoplasma basfilo y ricas
en una isoenzima especfica de la fosfatasa alcalina(Puzas 1996). Derivan de
los preosteoblastos y suelen considerarse clulas con diferenciacin terminal y
por tanto incapaces de dividirse, no obstante existen datos que sugieren que, al
menos en parte, conservan la capacidad de proliferar. Los osteoblastos se
hallan en contacto directo con las superficies seas formando grupos
compactos de una sola capa de espesor. De manera caracterstica el ncleo de
estas clulas se situa en el extremo que se halla ms alejado de la superficie
sea sobre la que asientan. El estudio ultrastructural (Figura 10) permite
comprobar que entre el ncleo y la superficie de contacto con el hueso se
situan de manera sucesiva el aparato de Golgi y abundantes cisternas de
retculo endoplsmico rugoso(Puzas 1996). Estas caractersticas
ultraestructurales son tpicas de las clulas con capacidad para segregar
grandes cantidades de proteinas. Los osteoblastos sintetizan el componente
26
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
orgnico de la matriz sea (colgeno tipo , proteoglicanos, protenas
implicadas en la adhesin celular, osteocalcina y factores de crecimiento) y
controlan el depsito de las sales minerales. Tanto in vivo como in vitro los
osteoblastos pasan sucesivamente por tres estadios funcionales

(Owen 1963,
Lian 1993, Stein 1993) (Figura 11): a)proliferacin celular y sntesis de los
componente orgnicos de la matriz sea, b) maduracin de la matriz sea
(cambios en la composicin y organizacin de la matriz que la hacen
competente para ser mineralizada) y c) depsito de mineral. n vitro se ha
comprobado que estos estadios coinciden con la activacin sucesiva de una
serie de genes: c-fos, c-jun, histona H4, colgeno tipo , fibronectina y factor
transformante (proliferacin y sntesis de los componentes orgnicos de la
matriz sea); fosfatasa alcalina (maduracin de la matriz); sialoproteina sea,
osteopontina y osteocalcina (depsito de mineral).
Figura !. 6reosteoblastos fusiformes adyacentes a osteoblastos cbicos que revisten un ribete de
osteoide !banda a1ul claro$ en un caso de hiperparatiroidismo !"1ul de 9oluidina 4 2777$.
27
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Figura 1" #. ,steoblastos sobre un ribete de osteoide. ,bsrvese que el osteoblasto del centro presenta
el ncleo en el e4tremo opuesto a la 1ona de contacto con el hueso. El osteoide se observa como un
material finamente fibrilar de color gris y por debajo del mismo se situa el hueso minerali1ado en color
negro !#icroscop/a electrnica 4 -:77$.
Figura 1" $. 'etalle de un osteoblasto. En el e4tremo superior se observa un segmento del ncleo.
;ercano al ncleo, se observan las ves/culas dilatadas del aparato de <olgi de contenido gris claro !=$. El
resto del citoplasma esta ocupado por abundantes cisternas de ret/culo endopl5smico rugoso
!#icroscop/a electrnica 4 >277$.
28
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Figura 11. ?intesis y maduracion del osteoblasto
Los osteoblastos pueden permanecer en la superficies seas o quedar
rodeados por la matriz que sintetizan. Cuando los osteoblastos que han
permanecido en la superficie finalizan la sntesis de matriz, se aplanan y se
convierten en clulas de revestimiento (clulas del endostio o "lining cells").
Estas clulas a travs de la produccin de factores locales (nterleucina-6,
nterleucina-11)(Manolagas 1995, Elias 1995)parecen desarrollar un importante
papel en el control del remodelado seo. Las osteoblastos que quedan en el
espesor de la matriz adquieren aspecto estrellado y pasan a denominarse
osteocitos (Puzas 1993) (Figura12). Estas clulas se hallan en contacto entre s
y con las de la clulas de la superficie (clulas de revestimiento, osteoblastos)
mediante finas prolongaciones tubulares de su citoplasma que recorren la
matriz sea en diversas direcciones. La cavidad de la matriz sea que contiene
el cuerpo celular del osteocito se denomina laguna osteocitaria y los diminutos
canalculos que albergan sus prolongaciones citoplsmicas reciben el nombre
de conductos calcforos. El estudio ultrastructural de los osteocitos (Figura 13)
revela que presentan un aparato de Golgi y un retculo endoplsmico rugoso
menos desarrollado que los osteoblastos. Estas organelas se concentran en el
cuerpo celular donde se disponen alrededor del ncleo. En los puntos de
29
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
contacto entre las prolongaciones citoplsmicas se observan uniones tipo
"gap"(gap junctions)(Alberts B1994). En estas uniones existen pequeos
canales intercelulares con un dimetro interno de 1.5 nm. Estos canales
permiten el paso directo de una a otra clula de iones inorgnicos y pequeas
molculas hidrosolubles (aminocidos, azcares, nucletidos y vitaminas)por lo
que posibilitan una comunicacin qumica y elctrica. Los osteocitos son
clulas con una escasa actividad metablica pero su preservacin parece
necesaria para que el tejido seo mantenga sus propiedades biomecnicas. La
situacin de los osteocitos es teoricamente ideal para detectar el estrs
mecnico y las microlesiones de la matriz. Estas clulas podran transmitir
seales a las clulas de revestimiento que utilizaran la informacin recibida
para modular localmente el remodelado( Aubin 1993). Durante aos se ha
discutido acerca de si los osteocitos son o no capaces de inducir la osteolisis
de la matriz que los rodea al ser estimulados por la PTH (osteolisis
osteocitaria). En la actualidad esta posibilidad se considera del todo
improbable.
El factor sistmico que de manera ms potente induce in vivo la diferenciacin
y proliferacin de las clulas del linaje osteoblstico es la hormona paratiroidea
(PTH). Los osteoblastos poseen receptores para la PTH, pero algunos de los
efectos de la hormona sobre stas clulas son probablemente mediados por
factores locales. La PTH actuara sobre las clulas del linaje osteoblstico
estimulando la produccin de factor de crecimiento relacionado con la insulina
tipo (GF-).( Watson 1995, Pfeilschifter 1995) Este factor local a su vez
estimulara la proliferacin de los osteoblastos y sus precursores por un
mecanismo autocrino. Adems de la PTH otros factores sistmicos como la 1-
25-(OH)
2
-D
3
y numerosos factores locales (inteleucina-1, factor de necrosis
tumoral y factor transformante entre otros) afectan in vitro la funcin de los
osteoblastos pero su importancia relativa in vivo se desconoce (Puzas 1993).
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Figura12. ,steocitos en los que se observan las finas prolongaciones del cuerpo celular !<iemsa 4
2777$.
Figura 13. ,steocito en el interior de una laguna. La matri1 sea minerali1ada es de color negro y en el
margen superior i1quierdo de la imagen, se observa como una prolongacin osteocitaria penetra en el
interior de un conducto calcforo. El citoplasma del osteocito contiene ret/culo endopl5smico rugoso que
es especialmente visible en el segmento superior derecho de la imagen !#icroscop/a electrnica 4 *@77$.
Lina#e Osteoc@stico
Los osteoclastos son clulas multinucleadas (Figura 14), de citoplasma
acidfilo y ricas en anhidrasa carbnica y fosfatasa cida resistente al tartrato
(TRAP)(Gonzalez Macias 1995, Gurley 1992, Mundy 1993). Son de mayor
tamao que los osteoblastos y se disponen sobre las superficies seas de
manera aislada o en grupos poco numerosos. Al igual que los osteoblastos son
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Diciembre 2009
clulas polarizadas en la que los ncleos se situan en el extremo que se halla
ms alejado de la superficie sea sobre la que asientan. Derivan de la clula
madre hematopoytica a travs de clulas formadoras de colonias de
granulocitos y macrfagos (CFU-GM). La proliferacin de estas clulas es
activada por el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF)(Figura
15). El reclutamiento de los preosteoclastos a partir de las CFU-MG parece ser
promovido por la L-1,L6 e L-11. Los preosteoclastos son clulas dotadas de
un solo ncleo que se adhieren a las superficies seas y al fusionarse entre s
dan lugar a los osteoclastos

(Parfitt 1994). Los preosteoclastos expresan en su
membrana molculas de adhesin pertenecientes a la familia de las caderinas
que parecen intervenir en la fusin de estas clulas. Los preosteoclastos de la
mdula sea pueden dar lugar por fusin a los osteoclastos que remodelan el
hueso esponjoso o pasar a la circulacin. Para que estas clulas
mononucleares circulantes puedan regresar por diapdesis al microambiente
seo deben adherirse a las clulas endoteliales. Se piensa que esta adhesin
es posible porque los osteoclastos y sus precursores expresan en su
membrana una proteina denominada anexina

(Parfitt 1994). Dado que en el
hueso cortical no existe mdula sea es probable que los osteoclastos que
intervienen en su remodelacin procedan de precursores circulantes que hayan
emigrado del interior de los capilares sanguineos de los conductos de Havers.
La adhesin de los precursores de los osteoclastos a la matriz sea tiene lugar
en aquellos puntos donde sta queda expuesta porque se separan entre s las
clulas de revestimiento al modificarse la conformacin de su citoesqueleto.
Las clulas de revestimiento son de origen osteoblstico y poseen receptores
para la PTH por lo que se ha sugerido que esta hormona podra desencadenar
el proceso. La adhesin de las clulas de estirpe osteoclstica a la matriz es
posible porque expresan en su membrana molculas de adhesin de la familia
de las integrinas. La integrina
2

1
interacciona con el colgeno y la integrina

3
con la vitronectina, osteopontina y sialoproteina sea

(Parfitt 1994).
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Figura 14. <rupo de osteoclastos reabsorbiendo hueso. ,bsrvese, la multinucleacin de estas clulas y
el aspecto ondulado que, por accin de los osteoclastos, adquiere la superficie sea adyacente
!9ricrmico de <oldner 4 *77$.
Figura 15. 'iferenciacion ,steoclastica.
El estudio ultraestructural (Figura 16) de los osteoclastos revela que sus
organelas se concentran en el citoplasma perinuclear donde los complejos de
Golgi son abundantes

(Gurley 1992, Mundy 1993). En el resto del citoplasma se
observan abundantes mitocondrias y estructuras vesiculares de diversas
densidades y tamaos. Es probable que algunas de estas estructuras
vesiculares correspondan a lisosomas ricos en TRAP y colagenasas. Las
cisternas del retculo endoplsmico rugoso no son muy numerosas ni muy
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extensas. Es caracterstico de estas clulas que la zona de su membrana que
entra en relacin con la matriz sea se halle fruncida. Entre los plegamientos
de la membrana y la matriz sea existe un estrecho espacio poco denso a los
electrones. A ambos lados de la zona de plegamiento la membrana se aplana y
se adhiere ms intimamente a la matriz. En las tres dimensiones del espacio
este segmento aplanado corresponde a un rodete que adhiere el osteoclasto a
la superficie sea de manera parecida a como lo hara el borde de una ventosa.
As, el espacio comprendido entre la membrana fruncida y la matriz sea queda
convertido en un microambiente que se halla aislado del intersticio medular. El
segmento de citoplasma adyacente a esta zona aplanada se halla libre de
organelas por lo que se denomina zona clara (Gurley 1992, Mundy 1993). Esta
zona contiene abundantes microfilamentos de actina que probablemente se
relacionan con la capacidad de traslacin de la clula. De hecho los
osteoclastos a medida que reabsorben el hueso realizan un movimiento de
vaivn parecido al que efectua el cepillo de un carpintero

(Mundy 1993). El
territorio sobre el que se desplaza un osteoclasto durante el proceso de
reabsorcin es varias veces superior al de la superficie de la clula y se
denomina dominio osteoclstico. La TRAP es capaz de desfosforilar la
osteopontina y la sialoprotena sea por lo que podra facilitar los movimientos
de la clula al separarla de estas protenas de la matriz.

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Figura 16 #. ,steoclasto humano cultivado sobre una l5mina de dentina. ,bsrvense las prolongaciones
citoplasm5ticas !podosomas$ que adhieren esta clula a la matri1. 6or debajo de la clula se insinua la
cavidad producida por la accin del osteoclasto. !#icroscop/a electrnica de barrido 4 :*77$.
Figura 16 $. ,steoclasto que en su superficie inferior se halla en contacto con matri1 sea minerali1ada
!color negro$. En este corte solo se observa un ncleo que se situa en el margen inferior derecho de la
imagen. ,bsrvese que la membrana en contacto con el hueso se halla fruncida en la parte central,
mientras que en ambos margenes se aplana !#icroscop/a electrnica de transmisin 4 -:77$.
Figura 16 %. 'etalle del citoplasma de un osteoclasto. ,bsrvese en el margen i1quierdo, la membrana
fruncida y la solubili1acin de la matri1 sea de la que se van desprendiendo pequeAas esp/culas de color
negro. En el margen derecho del citoplasma, se observan numerosas mitocondrias y el resto se halla
ocupado por ves/culas de diversos tamaAos, algunas de las cuales podr/an ser de origen lisosmico
!#icrosop/a electrnica de transmisin 4 @277$.
Los osteoclastos reabsorben el hueso en dos fases (Figura 17). Primero
solubilizan el mineral y luego digieren la matriz orgnica (Gurley 1992, Mundy
1993). El mineral se solubiliza acidificando el microambiente creado entre la
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matriz sea y la membrana fruncida del osteoclasto. La acidificacin (pH=4) se
logra bombeando hacia el hueso los iones H
+
. En el citoplasma de los
osteoclastos la anhidrasa carbnica cataliza la reaccin entre el CO
2
y el H
2
O
dando lugar a CO
3
H
2
que

se disocia en CO
3
H
5
y H
A
. El H
A
es bombeado
activamente hacia la matriz sea a travs de la membrana plegada mediante
una bomba de protones dotada de una ATPasa especfica (Mundy 1993). El
CO
3
H
-
es expulsado fuera de la clula a travs de la superficie opuesta donde
es intercambiado activamente por CL
5
(Mundy 1993). El CL
-
no se acumula en
el interior del osteoclasto puesto que es vehiculado hacia la matriz sea a
travs de canales especficos situados en la membrana plegada. Una vez
eliminado el mineral la matriz orgnica es digerida por colagenasas cidas y
otras enzimas proteolticas de origen lisosmico. Cuando se ha completado el
proceso de reabsorcin los osteoclastos mueren por apoptosis

(Kameda 1996).
Los ncleos se hacen ms pequeos e hipercromticos y se fragmentan hasta
desaparecer y el citoplasma aumenta su acidofilia y se retrae. Estos restos
celulares sern fagocitados por clulas macrofgicas. n vitro la apoptosis de
los osteoclastos es promovida por factor de crecimiento tumoral beta (TGF- ).
Figura 17. Esquema de los mecanismos implicados en la reabsorcin sea por parte de los osteoclastos.
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Se ha observado que ratones con alteraciones en los oncogenes c-src y c-fos
desarrollan osteopetrosis por lo que estos genes parecen implicados en los
mecanismos de control de la reabsorcin (Wang 1992).( La calcitonina es
capaz de inhibir funcionalmente a los osteoclastos a travs de receptores
especficos pero el papel de esta hormona en condiciones normales parece
poco importante. Los osteoclastos carecen de receptores para la PTH. La
actividad reabsortiva de los osteoclastos y la osteoclastognesis parecen ser
activadas por la L-6 e L-11 producidas por clulas de estirpe osteoblstica
(Manolagas 1995, Elias 1995). La produccin de L-6 e L-11 sera a su vez
estimulada por hormonas (PTH, 1-25-(OH)
2
-D3) y por factores locales (L-
1,factor de necrosis tumoral). Este modelo ofrece amplias posibilidades tanto
para la regulacin sistmica de la actividad reabsortiva como para la regulacin
local del acoplamiento entre reabsorcin y formacin seas. Adems de los
descritos, existen otros mecanismos de regulacin local de la actividad
funcional de los osteoclastos. As, el calcio liberado durante la reabsorcin
puede penetrar en el interior del osteoclasto a travs de canales de Ca++
situados en la membrana plegada e inhibir la actividad reabsortiva de estas
clulas (Alberts 1994). Los factores de crecimiento de origen osteoblstico
enterrados en la matriz y liberados durante la reabsorcin parecen ser tambin
importantes para el mantenimiento de la actividad funcional de los osteoclastos.
Creci"iento seo
El crecimiento seo se inicia en la vida embrionaria y sigue hasta la pubertad.
El crecimiento en longitud se efecta mediante la adicin de hueso nuevo a la
cara diafisaria de la placa de crecimiento o fisis

( Gurley 1992) (figura 18).
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Figura 1. ,sificacin del cart/lago de crecimiento en el niAo y adulto.
La placa de crecimiento o fisis es una estructura con forma de disco que se
halla intercalada entre la epfisis y la difisis.
En la placa de crecimiento se distinguen dos regiones, una central y otra
perifrica.
La re+in centra est constituida por cartlago hialino en el que se distinguen,
desde la epfisis a la difisis, cuatro zonas: zona germinal, zona proliferativa,
zona de cartlago hipertrfico y zona de cartlago calcificado

( Gurley 1992)
(Figura 19).
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Figura 1!. Estructura del cart/lago de crecimiento !isis$.
Bona +er"ina (capa de reserva o de reposo): Es la zona ms cercana a la
epfisis. Est constituida por clulas cartilaginosas aisladas de forma oval. En
esta capa se observan mitosis y existe una intensa sntesis de matriz
extracelular
Bona proi,erati1a: Se halla constituida por clulas cartilaginosas en forma de
cua cuyo eje mayor es perpendicular al del hueso. Estas clulas se disponen
en columnas paralelas al eje longitudinal del hueso. En esta zona tambin se
observan mitosis y existe una intensa sntesis de matriz extracelular. Las
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clulas de cada columna parecen dividirse al unsono pero de manera
asicrnica con respecto a las de las columnas restantes.
Bona de carta+o Cipertr,ico: Los condrocitos de esta zona maduran,
adquieren forma redondeada y su tamao aumenta a medida que se alejan de
la epfisis.
Bona de carta+o caci,icado: En esta zona la matriz cartilaginosa se
mineraliza. El ncleo de los condrocitos pierde cromatina (cariolisis) y su
citoplasma se vacuoliza. Finalmente estas clulas mueren y desaparecen por lo
que en el extremo de cada columna se observa un espacio vacio rodeado por
matriz cartilaginosa calcificada que corresponde al que anteriormente ocupaba
un condrocito. Sobre esta matriz calcificada los osteoblastos del estroma de la
medula diafisaria depositarn hueso plexiforme (osificacin de tipo
endocondral). En el curso del modelado seo este hueso inmaduro ser
sustituido por hueso laminar.
La re+in peri,(rica de la placa de crecimiento se denomina zona de Ranvier.
Esta zona es un anillo de seccin triangular y base externa que rodea la regin
central de la fisis.
La ;ona de $an1ier se halla constituida por clulas inmaduras con
diferenciacin condroblstica y osteoblstica. Las primeras podran contribuir al
crecimiento circunferencial de la placa de crecimiento y las segundas podran
contribuir al crecimiento en longitud de la cortical diafisaria.
El crecimiento en espesor del hueso se logra mediante la aposicin concntrica
subperistica de tejido seo. Las clulas de la capa mas interna del periostio se
diferencian en osteoblastos que depositan hueso directamente sobre la
superficie externa de la cortical diafisaria (osificacin de tipo intramembranoso).
El crecimiento seo

(Teitelbaum 1993) depende de factores genticos y se
halla influido por factores sistmicos (hormonas) y locales.
Las hormonas que intervienen en el control del crecimiento seo se pueden
dividir en cuatro grupos:
- Hormonas necesarias para el crecimiento: hormona de crecimiento, hormona
tiroidea, insulina.
- Hormonas inhibidoras del crecimiento: cortisol
- Hormonas activadoras de la maduracin: hormonas sexuales
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- Vitamina D y Hormona paratiroidea
Los factores locales que pueden influir sobre el crecimiento son de tipo
nervioso y de tipo mecnico. Se desconoce el mecanismo por el que el sistema
nervioso interviene sobre el crecimiento seo. Se ha sugerido que podra
intervenir de manera indirecta a travs del control del flujo sanguineo. El
resultado de la accin de las fuerzas mecnicas depende de su intensidad as
como de su direccin y sentido. Las fuerzas de compresin paralelas a la
direccin del crecimiento disminuyen la actividad de la fisis. Las fuerzas de
traccin paralelas a la direccin del crecimiento si son de pequea intensidad
pueden incrementar ligeramente el crecimiento pero si son de gran magnitud
pueden causar epifisiolisis fusin prematura. Las fuerzas perpendiculares a la
direccin del crecimiento producen un efecto deformante que es directamente
proporcional a la fuerza aplicada e inversamente proporcional al dimetro del
hueso.

Modeado seo
En las metfisis

(Teitelbaum 1993), el crecimiento seo se asocia a fenmenos
de reabsorcin en la superficie externa y de formacin en la interna, mientras
que, en las difisis, ocurre lo contrario. Este proceso se denomina modelado
seo y permite que los distintos huesos conserven su forma durante el proceso
de crecimiento. Asimismo el modelado seo es el mecanismo que permite una
renovacin constante del esqueleto antes de que cese el crecimiento Las
alteraciones del modelado pueden causar deformidades seas.
El modelado esta programado geneticamente pero es probable que existan
factores mecnicos de carcter local que pueden influir sobre el mismo. En
este sentido existen datos experimentales que sugieren que la tensin que
ejerce el manguito peristico sobre ambos extremos seos es un factor que
contribuye a que aparezcan osteoclastos sobre la superficie externa del cono
metafisario

(Hernndez 1995).
$e"odeado seo
En el adulto, cerca de un 8% del tejido seo es renovado anualmente. Esta
cifra es superior en el joven e inferior en el anciano

(Serrano 1990). El
remodelado seo se lleva a cabo mediante la accin sucesiva (acoplamiento)
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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de osteoclastos y osteoblastos sobre una misma superficie sea. Cada ciclo de
remodelado consta de tres fases: reabsorcin, reposo o inversin y formacin.
En la ,ase de rea!sorcin, un grupo de osteoclastos se diferencia a partir de
sus precursores y erosiona una superficie sea dando lugar a imgenes en
sacabocados conocidas como lagunas de Howship (John Howship, 1781-1841)
(Serrano 1990). Una vez finalizada la reabsorcin los osteoclastos son
eliminados por apoptosis. La ,ase de reposo o in1ersin es un periodo de
aparente inactividad. Durante la fase de formacin un grupo de osteoblastos se
diferencia a partir de sus precursores y rellena con hueso nuevo la zona
excavada por los osteoclastos. Los osteoblastos depositan en primer lugar
matriz sea no mineralizada que forma una capa de unas 10 micras de espesor
denominada ribete de osteoide ( Figura 8). Entre el deposito de osteoide y su
mineralizacin existe un tiempo de demora de unos 10 a 20 das (Mineral Lag
Time)

(Serrano 1990). Durante este periodo la matriz sea sufre cambios en su
composicin y estructura que la hacen apta para el deposito de mineral
(maduracin de la matriz). La "inerai;acin se inicia en la interfase entre el
osteoide y el hueso mineralizado preexistente y avanza hacia la superficie a lo
largo de un plano de barrido de 2 a 3 micras de espesor. Este plano, integrado
en parte por mineral amorfo, se denomina frente de mineralizacin

(Serrano
1990)(Figura 20). A medida que este frente se desplaza va dejando tras de s
matriz sea mineralizada en forma de cristales de hidroxiapatita (figura 8). Una
vez completado el depsito de hueso los osteoblastos que no se han
incorporado a la matriz se aplanan y pasan a formar parte del endostio (lining
cells).
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Figura 2". El frente de minerali1acin aparece como una linea fluorescente de color amarillo !#arcaje in
vivo con tetraciclinas 4 :77$.
El conjunto de osteoclastos y osteoblastos que de manera coordinada actan
en una superficie sea durante un ciclo de remodelado recibe el nombre de
/nidad Muticeuar B@sica (Basic Multicellular Unit: BMU)

(Eriksen 1994). Las
BMU se activan de manera asincrnica, por lo que mientras unos ciclos de
remodelado se hallan en fase de reabsorcin, otros se encuentran en fase de
reposo o de formacin. El nuevo segmento de tejido seo que resulta de la
accin de cada BMU se denomina /nidad Estructura sea (Bone Structural
Unit: BSU). El lmite entre el hueso preexistente y la nueva BSU es identificable
morfolgicamente como una lnea ondulada y recibe el nombre de superficie de
inversin o de cemento

(Gurley 1992) (Figura 21). En la remodelacin del
hueso compacto los osteoclastos, partiendo de un canal de Havers o de
Volkmann, excavan un tnel de seccin circular. Por esta razn las BSU
corticales, llamadas tambin osteonas

(Gurley 1992), tienen forma cilndrica
(Figura 21). En la remodelacin del hueso esponjoso los osteoclastos labran,
en la superficie de las trabculas, excavaciones poco profundas y de base
ancha (Figura 21). Por esta razn las BSU trabeculares llamadas tambin
paquetes trabeculares tienen forma de lente plano-convexa.
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Figura 21. 0nidades estructurales seas corticales !i1quierda$ y trabeculares !derecha$. ,bservese que
las unidades estructurales se hallan separadas por lineas ligeramente onduladas !superficie de
cementacin$ !"1ul de 9oluidina 4 2)*$.
Se denomina reca"!io seo (bone turnover) al volmen total de hueso que es
renovado por unidad de tiempo mediante el remodelado

(Serrano 1990). El
recambio seo es directamente proporcional al nmero de ciclos de
remodelado en curso o, lo que es lo mismo, al nmero de BMU activas. La
diferencia entre el volumen de hueso formado y el de hueso reabsorbido, por
unidad de tiempo, se denomina balance seo

(Serrano 1990). Si la reabsorcin
y la formacin son idnticas, el balance es igual a cero y el volumen total de
hueso (masa sea) no variar en funcin del tiempo. Si la formacin y la
reabsorcin no son iguales, la masa sea se modificar en sentido positivo o
negativo. El balance seo corresponde a la suma aritmtica del hueso ganado
o perdido en cada ciclo de remodelado. As pues, una vez instaurado un
balance positivo o negativo la velocidad a la que se perder o ganar masa
sea ser directamente proporcional al nmero de BMU activas. La mxima
masa sea se alcanza a los 30 aos de edad y depende de factores genticos
(gen del receptor de la vitamina D) y ambientales (ingesta de calcio, ejercicio
fsico). De los 30 a los 40 aos el balance seo es igual a cero y la masa sea
permanece estable. A partir de los 40 aos se instaura un balance negativo y la
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masa sea disminuye de manera progresiva. En el hombre, la prdida se
realiza a una velocidad constante (un 0,5% anual) mientras que en la mujer se
acelera durante los aos de la menopausia. Esta prdida "fisiolgica" de masa
sea determina que al inicio de la octava dcada los hombres hayan
disminuido su masa sea en un 20% y las mujeres en un 30%.
El remodelado seo est sometido a un control sistmico (hormonas) y a un
control local (factores locales). Los mecanismos de control de accin sistmica
regulan el ritmo de activacin de las BMU y la actividad funcional de las clulas
que las integran. Son especialmente importantes la hormona paratiroidea y la
vitamina D pero intervienen tambin las hormonas tiroideas, los esteroides
sexuales, los glucocorticoides, la insulina y la hormona del crecimiento. La
calcitonina aunque in vitro es capaz de modular la funcin de las clulas seas
parece que in vivo carece de importancia fisiolgica. Algunas de estas
hormonas tienen una accin directa sobre las clulas seas; otras actan de
manera indirecta modulando la sntesis o la actividad de factores locales
(Manolagas 1995). El control local del remodelado seo se lleva a cabo a
travs de una serie de factores de crecimiento (insulina-like, transformantes de
la familia , fibroblsticos, derivados de las plaquetas ) y citocinas (L-1, L-6,
L-11, factor de necrosis tumoral, factores estimuladores de colonias) de accin
autocrina o paracrina

( Manolagas 1995, Elias 1995, Watson 1995, Pfeilschifter
1995, Manolagas 1995). Estos factores locales son producidos por las clulas
seas y las clulas medulares adyacentes (clulas hematopoyticas, linfocitos,
macrfagos). Los factores locales intervienen en el control de la actividad
funcional de las clulas de las BMU y son clave para el acoplamiento entre
osteoclastos y osteoblastos. Las clulas de linaje osteoblstico (lining cells) a
travs de la produccin de factores locales (L-6, L-11) son capaces de activar
a los osteoclastos y de esta manera contribuir al inicio de los ciclos de
remodelado

( Manolagas 1995, Elias 1995). A su vez, ciertos factores liberados
por los osteoclastos o por la matriz sea bajo la accin de estas clulas son
capaces de activar a los osteoblastos. Es probable que este fenmeno
constituya el sustrato molecular para el acoplamiento entre la reabsorcin y la
formacin dentro de los ciclos de remodelado. La mayora de los datos que
poseemos sobre la accin de los factores locales proceden de estudios in-vitro
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por lo que la importancia relativa de cada uno de estos factores in vivo se
desconoce.
MA$CA'O$ES BIO2/>MICOS 'EL $EMO'ELA'O SEO
Introduccin
El remodelado seo es el resultado de 2 actividades: a) la produccin de hueso
nuevo, que es mediado por osteoblastos y b) la prdida (resorcin) de hueso
viejo que es realizado por los osteoclastos. La cantidad de masa sea depende
del balance entre estas actividades, es decir del ritmo del recambio seo (Diaz
1995).
El recambio seo se correlaciona con la presencia de ciertos marcadores
bioqumicos en el suero y en la orina que resultan de la actividad en el hueso a
travs de todo el esqueleto. En contraste, las mediciones de masa sea y las
radiografas proporcionan un cuadro esttico de un sitio especfico del
esqueleto.
Las mediciones bioqumicas del remodelado seo junto con otras
informaciones clnicas pueden ser de utilidad al evaluar pacientes en riesgo de
osteoporosis (Tabla 2). Los marcadores de remodelado seo son tambin el
mejor medio actualmente disponible para determinar con rapidez la adherencia
al tratamiento de osteoporosis.
Aplicacin de los marcadores bioqumicos
de remodelado seo en osteoporosis
Evaluacin de ritmo de recambio seo al momento de la
menopausia:
dentificacin de mujeres en riesgo alto de osteoporosis.
Monitoreo de la adherencia al tratamiento.
Tabla 2. "plicacin de los #arcadores Bioqu/micos.
Los marcadores del remodelado seo son enzimas u otras protenas
secretadas por los osteoblastos u osteoclastos o sustancias producidas por la
formacin o degradacin del colgeno tipo 1, la principal protena que forma la
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matriz orgnica del hueso. Estas protenas son liberadas al torrente sanguneo
durante los procesos de formacin y/o reabsorcin sea, pudiendo ser
determinadas en sangre y/o orina. A los marcadores relacionados con los
osteoblastos se los denomina Marcadores de formacin y se determinan en
sangre, a los marcadores relacionados con los osteoclastos se los denomina
Marcadores de la reabsorcin y se los determina en orina y/o sangre.
Desde un punto de vista terico un marcador ideal debe reunir las siguientes
caractersticas:
Ser especfico del tejido seo.
No se modifique tras su paso a la circulacin.
Refleje especficamente los procesos de formacin y reabsorcin sea
(pero no ambos simultneamente) y permita diferenciar cada una de las
fases del remodelado.
No se altere su metabolismo por la enfermedad metablica sea ni por
otra enfermedad sistmica concurrente.
Discrimine a los sujetos sanos de los que tienen alteraciones del
metabolismo seo.
Con la determinacin de estos productos se va a conocer la actividad funcional
de los osteoblastos y osteoclastos que intervienen en el proceso de
remodelado seo en conjunto del esqueleto y no el grado de afectacin
cuantitativa de la masa sea, que se valora mediante la densitometra.
Los primeros marcadores fueron: la determinacin de la actividad de la
fosfatasa alcalina en suero y el ndice calcio/creatinina y la hidroxiprolina en
orina, pero estos marcadores presentaban baja eficiencia diagnstica motivada
principalmente por los mtodos de determinacin, las caractersticas de las
tcnicas (falta de sensibilidad analtica) y la inespecificidad biolgica del
marcador (efecto de la dieta sobre el marcador, metabolismo heptico o renal,
etc.).
Hoy da hay una gran cantidad de marcadores biolgicos que estn
relacionados con:
La principal protena de la matriz sea, el colgeno tipo 1, como los
relacionados con la sntesis del colgeno como los propptidos carboxi y
aminoterminal del colgeno tipo 1 (PCP y PNP), y los relacionados con
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la degradacin del colgeno, como la hidroxiprolina, piridinolinas y
deoxipiridinolinas libres y los telopptidos carboxi y aminoterminal del
colgeno (CTX y NTX)
La actividad celular de los osteoblastos y osteoclastos, que incluye
marcadores como la fosfatasa alcalina sea y fosfatasa cida resistente
al tartrato.
Otras protenas no colgenas que tambin forman parte de la matriz
sea como la osteocalcina y la sialoprotena.
Con stos marcadores se ha logrado mejorar la especificidad diagnstica en la
valoracin de las enfermedades metablicas seas (Calvo 1996) gracias a una
mejora de los mtodos de purificacin de los antgenos (fragmentos de
colgeno) y a la produccin de anticuerpos monoclonales frente a ellos.
En la figura 22 y la tabla 3 se muestran los marcadores de formacin y
reabsorcin previamente descritos, su origen, metabolismo heptico y renal y
sus principales fuentes en el organismo.
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T#$&# 3. #arcadores bioqu/micos del remodelado seo, tejido de procedencia y muestra biolgica en la
que se anali1a.
Figura 22. ,rigen y metabolismo de los marcadores bioqu/micos del remodelado seo.
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Marcadores de For"acin sea
Introduccin
Todos los marcadores comnmente empleados para medir la formacin sea
se miden en el suero. Los marcadores de formacin sea se describen en la
Figura 23.

Figura 23. 'iagrama que muestra la erosin producida por los osteoclastos a la matri1 sea donde los
osteoblastos inician el proceso de reparacin. En este sitio los osteoblastos se activan sinteti1ando nueva
col5gena tipo.2 tomando para ello molculas de pro.col5gena de la circulacin; al seleccionar los
e4tremos terminales de la molcula de pro.col5gena se liberan a la circulacin los fragmentos de 3.6;6
y ;.6;6.La osteocalcina se sinteti1a en el osteoblasto, la mayor parte es depositada en la matri1 sea,
pero parte de ella es liberada a la circulacin. La osfatasa "lcalina es un en1ima de membrana celular
del osteoblasto, que se produce cuando el osteoblasto se encuentra activo.
Fos,atasa Acaina en Suero )ALP*
Existen 4 isoenzimas de fosfatasa alcalina: placentaria, intestinal, de clulas
germinales y heptica/hueso/rin. La isoenzima de fosfatasa alcalina
encontrada en el hgado y huesos es el principal componente de esta enzima
en el suero (Green 1971). Es una glicoproteina tetramerica que se localiza en la
membrana de los osteoblastos e interviene al inicio del proceso de
mineralizacin sea (Whyte 1992). Otros estudios han demostrado la relacin
entre la funcin osteoblastica y la fosfatasa alcalina (Moss 1992) si bien la
medida de su actividad serica se correlaciona poco con la tasa de formacin
sea determinada por histomorfometria sea en biopsia de cresta iliaca (Brown
1987, Podenphant 1987). Como marcador seo muestra una baja sensibilidad
diagnstica ya que no suele estar aumentada en la osteoporosis y baja
especificidad diagnostica ya que la actividad serica puede proceder
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indistintamente del hueso, hgado, rin, intestino, placenta o incluso de ciertos
tumores. En las persona sanas, el 90% del valor srico corresponde en partes
iguales a las formas heptica y sea.
Se han desarrollados dos mtodos inmunolgicos (Garnero 1993, Gomez
1994) que utilizan anticuerpos monoclonales y permiten la medicin de la
isoenzima sea con una baja reactividad cruzada con la isoenzima heptica
(lvarez 1996).

En pacientes con osteoporosis pueden producirse incrementos ligeros en la
actividad de fosfatasa alcalina debido a varias razones:
El aumento en el remodelado seo que ocurre inmediatamente despus de la
menopausia incrementa los niveles de actividad de fosfatasa alcalina
aproximadamente 2 veces.
Enfermedades que causan osteoporosis como el hiperparatiroidismo y la
tirotoxicosis pueden elevar los niveles de fosfatasa alcalina.
La presencia de fracturas u otras alteraciones localizadas del metabolismo
seo tambin pueden elevar los niveles de fosfatasa alcalina.
Los niveles de actividad de fosfatasa alcalina en pacientes con osteoporosis
generalmente alcanzan 2 veces el lmite superior normal del rango de
referencia. Elevaciones mayores a estos niveles sugieren que puede tratarse
de una enfermedad sea diferente a la osteoporosis. La determinacin de esta
enzima es de utilidad en el estudio del remodelado seo la osteoporosis, la
enfermedad de Paget (lvarez 1995), osteomalacia, raquitismo,
hiperparatiroidismo y osteodistrofia renal (Wolf 1978), as como aumentos de
fosfatasa alcalina proveniente de fuentes no esquelticas como es el caso de
varias enfermedades hepticas (Delmas 1990).
La fosfatasa alcalina que circula en suero es un dimero soluble ( PM 86000 D)
y es estable en el suero mantenido en la heladera durante 5 das y en
congelador durante un ao.
Es el marcador de eleccin para el estudio del remodelado seo en pacientes
con insuficiencia renal (Urea 1995), al no eliminarse por rin debido a su
elevado peso molecular si bien su utilidad en pacientes con enfermedad
heptica es discutible (lvarez 1996).
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FOSFATASA ALCALINA TOTAL
T(cnica
Determinacin espectrofotomtrica de la actividad de la enzima sobre
diferentes sustratos (4-nitrofenil-fosfato -4NPP-, fenolftalena monofosfato, -
naftilfosfato, etc.). El ms recomendado es el 4-NPP. Hay que tener en cuenta
que la actividad plasmtica es el resultado de la suma de la actividad de las
diferentes isoenzimas, procedentes del hgado, hueso, tracto gastrointestinal,
rin, placenta y posibles tejidos tumorales.
Las diferentes isoenzimas de la fosfatasa alcalina se pueden analizar
separadamente mediante varios mtodos: 1) anlisis electrofortico, 2)
desnaturalizacin por calor o urea, 3) inhibicin diferencial por sustancias
qumicas especficas, y 4) mtodos inmunolgicos. Especficamente, la
fosfatasa alcalina sea puede actualmente determinarse mediante
enzimoinmunoensayo.
Muestra
Se precisa suero o plasma heparinizado, preferentemente en ayunas. Los
anticoagulantes como el oxalato, citrato o EDTA, interfieren con la actividad de
la enzima. El ensayo debe realizarse inmediatamente. Si la muestra ha sido
congelada, precisa 18-24 horas a temperatura ambiente para conseguir la
reactivacin enzimtica. La hemlisis produce interferencias.
Vaores de $e,erencia 0 reproduci!iidad
Dependen de la tcnica empleada; a menudo estn en torno a 40-129 U/l, pero
hay que tener en cuenta que varan con el sexo y la edad. Aumentan
especialmente en los nios en crecimiento y durante el embarazo; tambin,
aunque en menor medida, tras la menopausia. La actividad de la fosfatasa
alcalina puede verse interferida por diferentes frmacos. As, la teofilina y sus
derivados, las sales de berilio y la penicilamina, inhiben la actividad de la
enzima y, consecuentemente, disminuyen sus valores, mientras que el cido
valproico, la doxepina y las sales de magnesio provocan resultados por exceso.
Las variabilidades intraensayo e interensayo son del 2 y 3,5 %,
respectivamente.
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Osteocacina
La osteocalcina es una protena caracterstica del hueso, la dentina y cartlago.
Es la protena no-colgena ms abundante en la masa sea (10%). La
osteocalcina regula la homeostasis del calcio. nhibiendo la precipitacin de
fosfato y calcio evitando la excesiva mineralizacin de la matriz sea (Panigrahi
1994). La osteocalcina es producida por el osteoblasto, posterior a su sntesis,
la mayor parte se incorpora a la matriz extracelular del hueso, sin embargo, una
fraccin es liberada a la circulacin donde puede ser medida. Su sntesis est
influenciada por la concentracin de 1,25 dihidroxivitamina D que actuara a
nivel de la trascripcin gentica.
La osteocalcina procedente de hueso humano tiene 49 aminocidos en una
nica cadena polipeptdica y una masa molecular de 5800 Da (Poser 1980).
La osteocalcina contiene tres grupos de cido gammacarboxiglutamicos (Gla)
que se producen por carboxilacin de los residuos del cido glutmico (Glu) es
un proceso postraduccional llevado a cabo por una carboxilasa microsomal que
utiliza vitamina K como cofactor (Shearer 1995). Estos residuos Glu son
responsables de la elevada afinidad de la osteocalcina por la hidroxiapatita del
hueso ya que parece ser que solo la osteocalcina totalmente carboxilada se
incorpora a la matriz sea, ya que seria la regin de la protena por donde se
une al calcio (Figura 24). Cuando la accin de la vitamina K es antagonizada
por la administracin de warfarina (anticoagulante de tipo dicumarinico), la
conversin de los restos Glu a Gla no puede ocurrir, por lo que no se produce
el procesamiento del pptido maduro y su precursor se acumula
intracelularmente (Nishimoto 1985, Pan 1985), o la osteocalcina sintetizada, al
no poseer Gla, no se une al mineral y es liberada a la circulacin (Price
1981,Van Haarlem 1988). El resultado en ambos casos ser unos huesos
deficientes en BGP.
Una fraccin de la osteocalcina recin sintetizada pasa a sangre donde se
determina y al derivar de la actividad osteoblastica se la considera un marcador
de formacin, aunque se ha demostrado que en el proceso de reabsorcin
sea tambin pasa a la sangre una parte de la osteocalcina que est presente
en el hueso, por lo que ha sido considerada por algunos autores como un
marcador del remodelado seo (De la Piedra 1994, vaska 2001).
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La molcula de osteocalcina se degrada rpidamente in vivo (en el osteoblasto,
sangre y otros tejidos como hgado y rin) e in vitro ( por la accin de
proteasas en el tubo tanto a temperatura ambiente como en heladera) porque
presenta enlaces peptidicos que contienen arginina y son susceptibles a la
hidrlisis dando lugar a varios fragmentos que podrn ser determinados en
suero, y estos son: N-terminal, medio, C-terminal, N-terminal medio y C-
terminal medio (Figura 25). Por lo tanto la osteocalcina circulante est
constituida por un conjunto de fragmentos de diferentes tamaos y
antigenicidad, siendo el fragmento N-terminal medio el que se encuentra en
mayor proporcin. Garnero y Cols (Garnero 1994) han caracterizado estas
formas en pacientes sanos, en pacientes urmicos y en pacientes con otras
enfermedades metablicas seas.
Por la accin de las proteasas es necesario mantener la sangre a 4C luego de
la extraccin y congelar el suero rpidamente. La presencia en suero de la
molcula intacta junto a la de otros fragmentos de osteocalcina ocasiona
resultados discordantes segn el mtodo inmunolgico empleado para su
determinacin, ya que los anticuerpos empleados en los ensayos comerciales
reconocen de forma desigual los diferentes fragmentos presentes en la muestra
(Diaz 1994). La hemlisis y la lipemia interfieren con el ensayo. La hemlisis
porque las proteasas contenidas en los hemates degradan la protena, y los
lpidos porque pueden unirse a la protena con lo que sta pierde
inmunoreactividad. La osteocalcina serica es estable durante 2 horas a
temperatura ambiente, su estabilidad en heladera es de 4 horas y en freezer es
de 1 ao. Se ha sealado que esta estabilidad varia segn el mtodo que se
utilice para su determinacin (Diaz 1994).
La osteocalcina srica se incrementa en condiciones asociadas con aumento
del remodelado seo, como en el hiperparatiroidismo primario o secundario,
hipertiroidismo y menopausia (Lukert 1986, Duda 1988, Minisola 1989).Como
excepcin a esta generalizacin destaca la osteodistrofia renal y la enfermedad
sea de Paget. La insuficiencia renal ocasiona la retencin de este marcador y
de sus fragmentos en suero, ya evidentes cuando el filtrado glomerular es
inferior a 20-30 ml/min (Cheung 1983, Delmas 1983), sin embargo la causa de
la baja sensibilidad de la osteocalcina en la enfermedad de Paget no est
aclarada (Torres 1989).
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Otros procesos como el hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, mieloma mltiple y
el tratamiento con glucocorticoides suelen asociarse a una disminucin de este
marcador (Lukert 1986, Duda 1988, Delmas 1990, Carlson 1991).
Los niveles sricos de osteocalcina generalmente son un buen indicador del
ritmo de remodelado seo cuando la resorcin y la formacin se encuentran
acopladas. En casos como la osteoporosis posmenopusica, donde la
resorcin y la formacin se encuentran desacopladas, la osteocalcina slo
sirve como un marcador de formacin sea (Delmas 1993). Adems la
osteocalcina es el marcador de eleccin en pacientes con afeccin heptica
(Guaabens1998).
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Figura 24. ?/ntesis de ,steocalcina.
Figura 25. ragmentos potenciales de ,steocalcina.
Osteocacina No Car!o:iada )B%Pu*
Se ha observado un aumento de este marcador en mujeres de edad avanzada
con osteoporosis relacionado, adems, con un aumento del riesgo de fractura
de fmur en este grupo de poblacin (Szulc 1993, Szulc 1996, Vergnaud 1997).
Asimismo, se ha sugerido que el aumento srico de este marcador podra
reflejar una deficiencia de vitamina K, ya que como se ha comentado
previamente esta vitamina es necesaria para la carboxilacin de esta protena.
Por ello, el aumento de la osteocalcina no carboxilada probablemente indicara
una alteracin de la calidad sea en vez de un aumento del remodelado (Liu
1998). Otros estudios indican una correlacin de la concentracin srica de
este marcador con la masa sea en mujeres postmenopusicas (Knapen
1998). Actualmente no existe ningn kit comercial para su determinacin.
Marcadores $eacionados con a Mo(cua de Co@+eno Tipo 9
El colgeno tipo 1 se sintetiza en el tejido seo pero tambin se encuentra en
otros tejidos blandos, tejido fibroso del hgado, etc., junto a otros tipos de
colgeno, por lo que ningn metabolito derivado del colgeno tipo1 puede ser
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considerado completamente especifico del hueso. Sin embargo, se considera
que las concentraciones circulantes de los fragmentos derivados del colgeno
tipo1 reflejan con mayor probabilidad los cambios en el metabolismo del
colgeno seo debido a que el hueso tiene una mayor actividad metablica que
los tejidos blandos y que existe un acceso ms directo a la circulacin por parte
del colgeno seo.
Todas las molculas de colgeno estn formadas por tres cadenas de
polipptidos, que en el caso del colgeno tipo1 se trata de dos cadenas -1 y
una cadena -2. La sntesis de esta protena es relativamente compleja. As,
tras un proceso intracelular en el que se produce una protena precursora
llamada procolgeno, sta es secretada por el osteoblasto mediante exocitosis.
La molcula de procolgeno contiene en sus extremos carboxi y amino dos
propptidos que son posteriormente liberados (mediante proteasas) y permiten
la incorporacin del colgeno a la matriz sea. Tras la liberacin de los
propptidos las molculas de colgeno precipitan espontneamente en la
matriz sea formando una unin tridimensional que constituye la estructura de
la fibra de colgeno, estas fibras son posteriormente estabilizadas mediante el
desarrollo de puentes intra e intermoleculares (cross-links)(figura 26).
Durante el proceso de reabsorcin sea los osteoclastos secretan unas
proteasas como la catepsina K que degradan la matriz colgena en fragmentos
moleculares de distintos tamaos, los cuales son liberados al plasma pudiendo
determinarse en suero y/o orina (telopptidos carboxi y aminoterminal del
colgeno tipo1, piridinolina, hidroxipiridolina, etc.)
Debido a que los propptidos del procolgeno se liberan durante la formacin
de las fibras colgenas, su determinacin se considera un ndice de formacin
sea, mientras que el resto de los fragmentos derivados de la reabsorcin del
colgeno, el producirse durante su destruccin, se consideran marcadores de
reabsorcin sea.
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Figura 26. #arcadores relacionados con la molcula de col5geno tipo2.
P(ptidos de Proco@+eno )PINP5PICP*
Como se ha comentado previamente los propptidos amino (PNP) y
carboxiterminal (PCP) del procolgeno tipo1 se obtienen por divisin
endoproteoltica de la molcula de procolgeno y pasan a la sangre donde
pueden determinarse (Risteli 1996). Sin embargo, bioqumicamente son muy
diferentes entre s. El PCP es una glicoprotena grande (PM 117000 D) que
est estabilizada por puentes disulfuro entre las cadenas, mientras que el PNP
es una protena fosforilada, con una regin helicoidal en el centro y con un PM
de unos 35000 D. Debido a sus tamaos, formas y cargas elctricas, estos
propptidos no se eliminan por orina sino que son eliminados de la sangre por
endocitosis, a travs de receptores especficos de las clulas endoteliales
hepticas, mediada por un receptor de manosa en el caso de PCP y pipo
scavenger en el PNP. Resultados preliminares indican que la funcin de
estos receptores hepticos es independiente, dando lugar a distintos ndices de
aclaracin para los dos tipos de propptidos.
Debido a que estos propptidos se liberan durante el proceso de formacin de
las fibras de colgeno, su determinacin se ha relacionado con la formacin
sea. Ahora bien, los estudios en los que se ha analizado la eficacia
diagnostica y las modificaciones de los niveles de PCP en situaciones clnicas
con aumento del recambio seo, han mostrado una escasa sensibilidad de este
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marcador (Ebeling 1992). Adems, en pacientes con osteoporosis los valores
sricos de PCP se correlacionan dbilmente en los parmetros histolgicos de
formacin (Parfitt 1987) y el incremento de este marcador tras la menopausia
es poco significativo (Hassager 1993). Sin embargo, la determinacin de PNP
ha mostrado resultados muy distintos, ya que este marcador demuestra una
gran eficiencia diagnostica en procesos metablicos que cursan con aumento
del remodelado seo. As, tras la menopausia quirrgica, el PNP es el
marcador de formacin sea que presenta una mayor sensibilidad diagnostica,
superando a marcadores como la fosfatasa alcalina sea, la osteocalcina y el
PCP (Peris 1999); los resultados en la enfermedad osea de Paget son
similares, donde ademas se observa una buena correlacion con los indices de
extensin y actividad de la enfermedad (Alvarez 1997). Se ha de destacar que
los valores de estos marcadores no siempre concuerdan, a pesar de que
ambos propptidos se producen equimolarmente. La razn de esta
discrepancia es desconocida, aunque se ha indicado (Risteli 1996) que podra
estar relacionada con diferencias en la liberacin de estos propptidos en los
tejidos o bien en su metabolismo.
Actualmente el PCP ha cado en desuso mientras que el PNP es uno de los
marcadores con mayor rendimiento diagnstico.
PNP y PCP son estables en suero hasta 5 das a 4C. Se recomienda
mantener el suero congelado, por lo menos a 20C, para periodos de tiempo
ms largos. Evitar repetidos ciclos de congelacin / descongelacin.

Otras Protenas no Co@+enas de a Matri; sea
Adems de la osteocalcina se han identificado otras protenas no-colgenas en
la matriz sea. Algunas de ellas son glucoprotenas fosforiladas y participan en
la regulacin y el mantenimiento del proceso de mineralizacin. Estas protenas
no-colgenas incluyen a la sialoprotena (BSP), la osteonectina y la
osteopontina, la BSP es sintetizada por los osteoblastos y se deposita en el
nuevo tejido osteoide. Se ha sugerido que est involucrada en la regulacin del
remodelado seo. La osteopontina y la osteonectina pueden ser sintetizadas
por los osteoblastos, pero tambin estn presentes en otros tejidos conectivos.
La osteopontina se fija a la hidroxiapatita, pero tambin a las clulas y participa
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durante la resorcin osteoclstica posiblemente va mediacin de la fijacin de
los osteoclastos a la superficie de la fase mineral.
Los primeros ensayos clnicos con BSP sugieren que puede ser empleada
como marcador de resorcin sea (Hultenby Reinholt 1990).
Marcadores de $esorcin sea
Introduccin
La mayora de los marcadores bioqumicos de resorcin sea pueden ser
medidos en la orina, aunque algunos de ellos pueden medirse en sangre. La
mayora de los marcadores son resultado de la destruccin del colgeno tipo-l,
que es uno de los componentes principales de la matriz y que alcanza cerca de
90% del contenido orgnico del hueso (Eyre1994)(Figura 27).

Figura 27. 'iagrama que muestra la matri1 sea y como es degradada por la activacin de los
osteoclastos a travs de sus en1imas lisosomales liberadas por el borde en cepillo del osteoclasto. La
matri1 sea al ser degradada por la actividad en1im5ticalibera a la circulacin diferentes fragmentos de
col5gena !hidro4iprolina, galactosilChidro4ilisina$ o pueden incluir sus porciones terminales!;94, 394$ o
fragmentos con enlaces entre las molculas de col5geno !'p', 6yr$. La fosfatasa 5cida lisosomal es el
nico marcador producido directamente por el osteoclasto cuando se encuentra activo.
.idro:iproina e .idro:iisina
La hidroxiprolina es un aminocido de PM 129 D., se encuentra principalmente
en la molcula de colgeno y en la de elastina. La hidroxiprolina se produce por
hidroxilacin post traduccional de la molcula de prolina y no se reutiliza
posteriormente, por ello, se consider un marcador especifico del catabolismo
del colgeno y su excrecin urinaria puede servir como un marcador de
resorcin sea. El aumento en el remodelado seo puede elevar los niveles
hidroxiprolina urinaria.
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Representa el 13% del contenido de aminocidos de la molcula de colgeno,
que durante la degradacin sea pasa a la circulacin, tanto en forma libre
como unida a pptidos. La forma libre (90% del total) se filtra en el glomrulo y
se reabsorbe casi totalmente para ser metabolizada en el hgado a dixido de
carbono y urea. Por lo tanto menos del 10% de la hidroxiprolina derivada de la
degradacin del colgeno se excreta por orina. A su vez la hidroxiprolina
urinaria est presente como fraccin dializable (90%), que comprende pptidos
de pequeo peso molecular que provienen del colgeno maduro y que se
relaciona directamente con la reabsorcin de la matriz sea. La fraccin no
dializable (10%) est constituida por pptidos de gran peso molecular
derivados del colgeno recin sintetizado y refleja principalmente la formacin
de matriz sea

(Krane 1970, Birkrenhager 1970).
En la actualidad la medicin de hidroxiprolina urinaria es el menos empleado de
los marcadores por varias razones:
Los niveles de hidroxiprolina varan significativamente de da a da.
La hidroxiprolina presente en las comidas puede alterar las mediciones. Para
evitar los resultados inexactos debido a las fuentes dietticas, slo deben
realizarse las mediciones en pacientes que han restringido su ingesta de
colgeno en las comidas como los alimentos ricos en gelatina

(Colwell 1993)(ej.
carnes, aderezos, helados) o despus de ayuno la noche anterior. La
hidroxiprolina es poco especifica del hueso porque puede derivar de otras
fuentes de colgeno o de protenas que contengan en su estructura secuencias
de triple hlice parecidas a las del colgeno como el complemento C1q.
La prueba es difcil, requiere de una gran precisin y experiencia del
laboratorio.
La excrecin urinaria de hidroxiprolina relacionada con la degradacin del
colgeno se encuentra aumentada en situaciones en las que el turnover del
colgeno est acelerado como en el crecimiento, tumores, osteoporosis, y otras
enfermedades seas como la enfermedad de Paget, el hiperparatiroidismo y
las metstasis seas

(De La Piedra 1990, lvarez 1995).
'eter"inacin de .idro:iproina
Los primeros mtodos que se describieron para su determinacin fueron
colorimtricos y se basaban en su oxidacin a diferentes derivados pirrlicos y
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su reaccin subsiguiente con el reactivo de Ehrlich. Tambin se han propuesto
mtodos fluoromtricos, pero estos mtodos son largos, tediosos, sujetos a
interferencias y faltos de especificidad. Hoy en da se han desarrollado tcnicas
de cromatografa lquida de alta resolucin que muestran una mayor
sensibilidad y reproductibilidad. La hidroxiprolina es inestable en la orina
mantenida a temperatura ambiente e incluso en la heladera por lo que se
recomienda su congelacin hasta el anlisis (antes de 6 meses).
Como consecuencia de su origen y metabolismo, se considera que la
hidroxiprolina es un marcador poco sensible para el estudio de la osteoporosis
(guerrero 96). En este sentido la excrecin urinaria de hidroxiprolina se
correlaciona dbilmente con los parmetros de resorcin sea determinados
mediante estudios de cintica calcica o de histomorfometra sea (Delmas
1984).
Piridinoina 0 'eo:ipiridinoina
Una vez depositado en el hueso, las fibras de colgeno forma enlaces
estabilizadores. Los aminocidos modificados que forman los enlaces son
caractersticos del colgeno y de los mdulos de elastina. La piridinolina y la
deoxipiridinolina son los dos principales tipos de aminocidos encontrados
en estos enlaces (puentes intra e ntermoleculares), los cuales aumentan la
fuerza y estabilidad de las cadenas de colgeno. Se forman a partir de tres
residuos de hidroxilisina (piridolina) o dos residuos de hidroxilisina y uno de
lisina (deoxipiridinolina), estos puentes no se forman en el colgeno de la piel
donde se encuentran puentes de histidina

(Eyre 1984).La piridinolina se
encuentra principalmente en el cartlago y se encuentra en niveles bajos en el
colgeno del hueso. En contraste, la deoxipiridinolina se encuentra casi
exclusivamente en la dentina y en la colgeno tipo-1 del hueso, siendo de esta
manera un marcador excelente de prdida sea (Rosen 1994).
La piridinolina y la deoxipiridinolina son liberadas de la matriz de las estructuras
helicoidales del colgeno cuando la matriz sea se degrada por accin de los
osteoclastos y no son reutilizados para la sntesis de nuevas cadenas de
colgeno por lo que se encuentran intactos en la orina

(Fujimoto 1983) y se
presentan de dos formas: una forma libre (aproximadamente 40%) que pueden
proceder de la degradacin de cualquier tipo de colgeno fibrilar como el , ,
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, V, X, y X, y una forma ligada a pptidos (aproximadamente 60%)
conocidos como telopptidos.
Debido a que gran parte del colgeno tipo 1 del organismo corresponde al
tejido seo, y a que su recambio es ms rpido en el esqueleto que en el resto
de los tejidos conectivos (cartlago, tendn, ligamentos, aorta), se considera
que los niveles de ambos marcadores en orina derivan bsicamente de la
reabsorcin sea ya que la relacin de piridinolina/deoxipiridinolina es de 4:1
en tejido seo en contraste con la relacin de 10:1 en ligamentos, 15:1 en
tendones, etc. Estos compuestos derivan exclusivamente de la degradacin del
colgeno maduro y no del colgeno de nueva formacin y no se absorben en el
intestino. Se ha demostrado en numerosos estudios que la excrecin urinaria
de estos marcadores se correlaciona con la tasa de reabsorcin sea
determinada por histomorfometra en biopsia sea y mediante estudios de
cintica clcica

(Eastell 1991, Delmas 1991, Seibel 1992).
La medicin de estas molculas se realiza actualmente en muestra de orina en
su forma libre (deoxipiridinolina libre) por tcnicas inmunoenzimticas como en
el nmuno 1 (Qumica farmacutica Bayer), inmunolite ( Diagnostic Products
Corporation) o ACS:18 ( Chiron Diagnostic). Se ha logrado reducir la
variabilidad de esta prueba midiendo estas molculas en suero por HPLC
(Colwell 1996), lo que ha posibilitado conocer la proporcin de la forma libre y
unidas a ppticos circulantes y su aclaracin renal, pero esta tcnica presenta
los inconvenientes de las tcnicas de HPLC, por esto se ha desarrollado un
inmunoensayo para la determinacin de deoxipiridolina en suero del que se
dispone poca informacin

(Chiu 1999).
La excrecin urinaria de piridinolina y deoxipiridinolina aumenta con la edad y
en los pacientes con ciertos estados patolgicos, incluyendo el hipertiroidismo,
hiperparatiroidismo primario, la enfermedad de Paget y osteoporosis en los que
hay un aumento de la reabsorcin sea (Uebelhart 1990, Uebelhart 1991,
Seibel 1991, Garnero 1994, Robins 1994, Garnero 1994, lvarez 1995) y los
niveles diminuyen durante el tratamiento con medicamentos antirresortivos. La
excrecin de piridinolina y deoxipiridinolina correlaciona bien con otros
marcadores de resorcin sea, confirmando su utilidad como marcador de
prdida sea (Eyre1992).
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La excrecin urinaria de la deoxipiridinolina, se encuentra aumentada en la
postmenopausia temprana (Figura 28) y regresa a los niveles premenopusicos
con el tratamiento de reemplazo hormonal (Figura 26). Se ha encontrado que el
grado de prdida de masa sea en 2 aos determinada por densitometra
puede ser calculado utilizando una combinacin de marcadores, permitiendo
detectar a aquellas mujeres que tienen un remodelado alto como perdedoras
rpidas.
Figura 2. E4crecin 0rinaria de 'eo4ipiridinolina en #ujeres con 6ostmenopausia 9emprana.
La piridolina y la deoxipiridinolina son estables en la orina durante 7 das
mantenida a una temperatura de 4C y 3 meses en orina congelada.
Teop(ptidos
En los ltimos aos se han desarrollado mtodos inmunolgicos basados en
anticuerpos obtenidos frente a fragmentos de cadenas de la regin
telopeptdica del colgeno tipo 1, tanto del extremo carboxi como
aminoterminal. Todos ellos tienen en comn la presencia de un puente
intermolecular debido a que es una estructura resistente que no se degrada
una vez liberada del colgeno. Estos mtodos han habilitado la determinacin
de los siguientes marcadores de reabsorcin sea.
Enaces Teop(ptidos de Co@+eno Tipo 9 )NTD*
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Diciembre 2009
La regin aminoterminal presenta una serie de caractersticas peculiares, como
son el tipo de puente intermolecular (en esta regin se localiza 2/3 de la
deoxipiridinolina existente en el hueso) y la gran cantidad de enlaces
1
-
2
y

2
-
2
, que slo se encuentran en el colgeno tipo 1 del hueso. Estas
caractersticas hacen posible que un marcador derivado de esta regin refleje
con mayor especificidad el metabolismo del colgeno tipo 1 de origen seo con
relacin al colgeno procedente de otros tejidos.
El marcador que reconoce el enzimoinmunoensayo es un pptido del extremo
aminoterminal (PM < 2000 D) formado por fragmentos de una cadena alfa-1 de
una molcula de colgeno y otra cadena alfa-2 de otra molcula de colgeno
unidos por un puente intermolecular a la regin helicoidal de una tercera
molcula de colgeno. Gracias a su bajo peso molecular se elimina en la orina
que es donde se determina y su concentracin urinaria se correlaciona con la
concentracin de piridinolinas (Hanson 1992).
En la mayora de estudios este marcador ha mostrado una de las mejores
eficiencias diagnsticas, valor predictivo y sensibilidad

(Garnero 1994,
Pedrazzoni 1995, Garnero 1995, lvarez 1997). Esto se debe a que este
pptido procede directamente de la proteolisis osteoclstica y que no se
degrada posteriormente en el organismo, encontrndose de la misma forma en
suero y en orina

(Clemens 1997). En estudios in vitro se ha demostrado que los
osteoclastos generan NTX inmunoreactivo pero no formas libres en cultivos
seos

(Abone 1997). Otra explicacin seria la existencia de un mecanismo de
degradacin renal de los fragmentos peptdicos procedentes de la reabsorcin
sea a formas libres, con una etapa limitante regulable por el grado de
remodelado seo. As, cuando la reabsorcin sea esta aumentada se produce
un aumento de las formas telopeptdicas, entre ellas la NTX, y una disminucin
de las formas libres, mientras que cuando la reabsorcin sea disminuye ( Ej.
Tratamiento antireabsortivo) aumenta la concentracin urinaria de formas libres
(Colwell 1996, Randall 1996).
Se ha encontrado que existe una gran correlacin entre los resultados en suero
y orina, si bien la respuesta al tratamiento antireabsortivo es mas marcada
cuando el marcador se analiza en orina

(Gertz 1998). La variabilidad analtica
da a da es menor en el marcador srico que en el urinario

(Eastell 2000). Al
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igual que el marcador urinario tiene el inconveniente de que se degrada
proteolticamente en el hgado y rin y que se acumula en sangre en
pacientes con insuficiencia renal.
El NTX en orina es estable durante das a 2 8 C y 2 aos a 20C, mientras
que en suero es estable durante 24 horas almacenado a 4C y durante 6
meses si se congela.
Teop(ptido Car!o:iter"ina de Co@+eno Tipo9 )ICTP*
El primer marcador que se pudo determinar en esta regin telopeptdica fue el
CTP, el cul se analiza en suero mediante RA y contiene dos fragmentos que
provienen de los extremos carboxiterminales de la cadena alfa-1 de dos
molculas de colgeno unidas por un enlace piridinolnico a un tercer
fragmento de la regin helicoidal de una tercera molcula de colgeno (Risteli
1993, Charles 1994). Gracias a su bajo peso molecular (10000 D.) se elimina
por la orina, por lo que su concentracin en suero aumenta al disminuir el
filtrado glomerular. Si bien los estudios in vivo e in vitro demostraron que la
concentracin srica se correlacionaba con la reabsorcin sea evaluada por
histomorfometra en biopsia sea (Eriksen 1993), posteriormente se observ
una escasa sensibilidad y especificidad diagnstica ya que puede originarse de
la degradacin de cualquier colgeno que contenga puentes intermoleculares
(Hassager 1994).
El CTP no ha demostrado ser un buen marcador en el estudio de la
osteoporosis postmenopausica (Guerrero 1996), ni en la enfermedad de Paget
(lvarez 1995), y tampoco refleja la respuesta al tratamiento antireabsortivo
(Risteli 1997, Rosenquist 1998). Sin embargo, este marcador est aumentado
en pacientes con mieloma mltiple (Elomaa 1992, Abilgaard 1997) y metstasis
seas (Tahtela 1996).
Los niveles de telopptidos en sangre o en orina aumentan en pacientes con
enfermedades seas asociadas con aumento en la resorcin (osteoporosis
posmenopusica) y disminuyen en pacientes con osteoporosis en respuesta a
tratamiento antirresortivo. Las mediciones de telopptidos al igual que los
enlaces con piridinolinas tienen como limitante un alto coeficiente de variacin
(%CV) que alcanza hasta un 50% para poder afirmar que los cambios
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observados son atribuidos al tratamiento y no a la variabilidad de la medicin.
El CV se ha reducido con la implementacin de las mediciones en muestras de
sangre, pero an as el cambio mnimo significativo debe superar el 25% al
interpretar los resultados (Delmas 1993).
Posteriormente aparecieron nuevos mtodos inmunolgicos (Bonde 1994,
Bonde 1996) que permitan la determinacin de otros fragmentos derivados de
esta regin telopeptdica que se denominaron b-CrossLaps y a-CrossLaps y
que han mostrado una mayor sensibilidad y especificidad en la valoracin de la
reabsorcin sea (Bonde 1997, Rosen 1997, Amama 1998, Peris 1999)
!5CrossLaps )!5CTD*
Este marcador proviene de la regin carboxiterminal del colgeno tipo 1, se
determina mediante inmunoanlisis y ha demostrado ser un buen indice de
reabsorcin osea.
Para de determinacin en orina se utiliza un antisuero policlonal de conejo
especfico que reconoce el octapptido EKAHD-b-GGR(b-CTX) de cadena -1
del colgeno tipo 1. Uno de los aminocidos participa en la formacin de un
puente piridinolinico y que contiene en la secuencia un aminocido, el
aspartico, que est en la forma isomerizada b. En los adultos sanos alrededor
del 70% de las molculas de colgeno tipo 1 del tejido oseo estn
isomerizadas, aunque no se conoce el papel de la isomerizacion, es probable
que este proceso se asocie al envejecimiento de la proteina (Fledelius 1997).
Se ha sealado (Cloos 1996) que debido a que se determinan fragmentos que
contienen dos modificaciones postraduccionales (la b-isomerizacion y un
aminocido hidroxilado que participa en un ppuente intermolecular) que la
mayoria de ellos derivan de la reabsorcin de tejido oseo maduro y no se
generan en la sntesis de colgeno recien sintetizado.
Este marcador ha mostrado una de las mejores eficiencias diagnsticas tras la
menopausia (Peris 1999), sin embargo en la enfermedad de Paget es un
marcador poco sensible debido a una deficiente isomerizacion del colgeno en
el tejido seo de estos pacientes (Garnero 1997). Otros procesos que cursan
con un aumento del remodelado seo como el hiperparatiroidismo,
hipertiroidismo o las metstasis seas presentan un aumento de los valores de
este marcador.
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Es estable en la orina refrigerada durante una semana.Si desea conservarse
por ms tiempo la orina se ha de congelar a por lo menos 18C.

!5CrossLaps s(rico
La Valoracin del b-crossLaps se realiza mediante inmunoensayo que
determina la concentracin de fragmentos telopeptdicos b-isomerizados que
contienen dos cadenas de b-CTX entrelazadas. En un principio se desarroll un
mtodo manual (Serum CrossLaps One Step ELSA)(Bonde 1997) y
posteriormente se ha automatizado, donde se determina por
electroquimioluminiscencia. La variabilidad biolgica del CTX srico es menor
que la del urinario (Christgau 1998, Rosen 2000).
Este marcador ha demostrado ser de utilidad en la valoracin de la reabsorcin
sea (Christgau 1998) y en la prediccin del riesgo de fractura (Chapurlat 2000)
a5CrossLaps )a5CTD*
Este marcado representa el mismo fragmento octapeptdico que el b-CTX pero
contiene la forma no isomerizada (a) del aminocido asprtico. De esta forma
el a-CTX reflejara el colgeno recin sintetizado. As, procesos como la
enfermedad sea de Paget, Las fracturas seas y los periodos de crecimiento
en los nios se han asociado a un aumento de este marcador (Fledelius 1997,
Garnero 1997).
El clculo de la relacin a/b CTX, que refleja la diferente proporcin de
colgeno isomerizado existente en el tejido, puede ser de interes en el estudio
del metabolismo seo en diferentes situaciones clnicas, como se ha observado
recientemente tras el tratamiento antireabsortivo de la enfermedad de Paget y
de la menopausia quirrgica (Garnero 1997, Peris 2000), y tambin en
pacientes con anorexia nerviosa (De la Piedra 1999).
Siaoprotena )BSP*
Es una glicoprotena de la matriz sea (PM 70000-80000 D), sintetizada por los
osteoblastos y osteocitos, tambin se encuentra en la dentina, condrocitos ,
placenta y metstasis seas. Tiene un importante papel en la adhesin celular
a la matriz y en la mineralizacin sea. Recientemente se ha desarrollado un
radioinmunoensayo (Karmatschek 1997) para su determinacin en suero. Los
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estudios realizados indican que sus valores sricos reflejan preferentemente la
reabsorcin sea (Ross 1993, Seibel 1996, Karmatschek 1997).
Se ha descrito un aumento de su expresin y de su concentracin srica en el
cncer de mama y prstata (Fohr 2001), habindose sugerido que podra ser
til como marcador de metstasis seas en pacientes con cncer de mama
(Diel 1997).
%aactosiCidro:iisina
La hidroxilisina se produce por una hidroxilacin postraduccional, luego se
glicosila difiriendo en el grado segn el tipo de colgeno. As el colgeno seo
es rico en galactosilhidroxilisina mientras que el de la piel es rico en
glucosilgalactosilhidroxilisina. Este aminocido posee una mayor especificidad
que la hidroxilisina como marcador de la reabsorcin sea (Hannon 1995).
La primera tcnica para su determinacin en suero y orina fue la HPLC,
situaciones de alto remodelado seo como la pubertad, menopausia o la
enfermedad sea de Paget se han asociado con un aumento de este marcador
(Al-Dehaimi 1999), el marcador urinario tambien puede detectar la presencia de
metastasis oseas en pacientes con cancer de mama (Moro 1990).
La nueva tcnica del inmunoensayo en orina permite discriminar entre
individuos sanos, mujeres postmenopausicas, pacientes con osteoporosis y
enfermedad de Paget (Leigh 1998). Tambien se ha sugerido que puede ser un
buen marcador para la valoracin y posiblemente para la monitirizacion de la
enfermedad sea metastasica (Dumon 2001).
Fos,atasa cida $esistente a Tartrato )T$AP*
Es una glicoprotena de PM 30000 y 40000 Daltons que se localiza en los
osteoclastos y eritrocitos, plaquetas, macrofagos, placenta y en el bazo de
pacientes con la enfermedad de Gaucher y leucemia de clulas peludas.
Los osteoclastos contienen una fosfatasa cida que puede ser distinguida de
otras isoenzimas de fosfatasa cida, ya que es resistente a la inhibicin por
cido trtrico (TRAP) y juega un papel importante en la resorcin sea. Se
encuentra en suero en dos formas: 5a y 5b, siendo la forma 5b de procedencia
osteoclastica. Durante el proceso de reabsorcin sea es liberada desde los
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lisosomas a la laguna resortiva para ejercer su actividad hidroltica y de ah
pasa a la circulacin que es donde se determina.
La primera tcnica desarrollada para su determinacin fue la colorimetrica la
cual se utiliz durante aos por su bajo costo y sencillez, la nica precaucin
era que se debia aadir cido al suero para disminuir el pH ya que la fosfatasa
cida se inactiva a pH normal. Los niveles plasmticos de TRAP estn
elevados en pacientes con enfermedades seas metablicas que cursan con
un aumento en la velocidad del remodelado seo como el hiperparatiroidismo
primario, mieloma mltiple y en los pacientes con metastasis seas (Lam 1980,
Tavassoli 1980, Stepan 1983, Scarnecchia 1991), pero se ha demostrado que
este marcador cuando se determina mediante esta tcnica muestra una
eficiencia diagnostica baja en comparacin con otros marcadores de
remodelado oseo, tanto en la osteoporosis como en la enfermedad de Paget
(Alvarez 1995, Peris 1999). Adems, en los pacientes ictericos esta tcnica
esta interferida por la bilirrubina (Alvarez 1999). Aunque es el nico de los
marcadores de remodelado que evala la actividad directa del osteoclasto ya
que el resto de los marcadores de resorcin son indicadores del grado
destruccin de la matriz sea. La medicin de los niveles de TRAP es
tcnicamente difcil por lo que su utilidad en la prctica clnica ha sido limitada
(Restwood 1997), por esta razon enlos ulyimos aos se han desarrollado
numerosos inmuensayos para la determinacin de TRAP que determinan
conjuntamente las formas 5a y 5b (Chamberlain 1995, Cheung 1995, Hallen
1996, Hallen 1998, Hallen 1999). Recientemente se han desarrollado dos
tcnicas para la determinacin especifica de la forma 5b de la TRAP: un
metodo cintico basado en el uso de inhibidores especificos (Nakanishi 2000) y
un inmunoensayo (Hallen 2000). Resultados preliminares utilizando el
inmunoensayo demuestra que la TRAP est aumentada en las mujeres
menopausicas con osteoporosis, en la enfermedad de Paget y en pacientes
con cancer de mama y metastasis oseas (Hallen 2001).
Varia!iidad Anatica 0 Bio+ica de os Marcadores
Uno de los problemas que han hecho difcil y cuestionada la uilidad de los
marcadores bioqumicos ha sido la variabilidad analtica y biolgica que
presenta, lo cual ha motivado la realizacin de numerosos estudios.
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La variabilidad relacionada con el anlisis comprende la variabilidad
preanaltica y la variabilidad analtica.
La variabilidad preanaltica incluye:
La preparacin del paciente antes de la obtencin del espcimen: horas
de ayuno, necesidad de dieta previa, etc.
El procedimiento de obtencin (en la extraccin, recogida) del
espcimen; aditivos utilizados (anticuagulantes de la sangre,
conservantes de la orina), tiempo de contacto del liquido biolgico y las
celulas, temperatura de manipulacin y almacenamiento de los
especmenes.
La variabilidad analtica es en funcion de la reproductibilidad y exactitud de las
tcnicas de determinacin y de los posibles interferentes de las mediciones.
La mayora de las tcnicas que se utilizan son inmunolgicas automatizadas
por lo que se ha logrado disminuir el coeficiente de varicin.
Recordemos que el remodelado seo est regulado por varios factores, los
factores mecnicos y los humorales. Entre los primeros destaca la actividad
fsica, que a traves de la sobrecarga mecanica y fuerza muscular estimula la
actividad osteoblastica para la formacin sea. As, la disminucin de la
actividad fsica, y especialmente la inmovilizacin prolongada, puede asociarse
a una prdida rpida y marcada de la masa sea. Entre los factores humorales
que intervienen en la regulacin del metabolismo seo destacan: la
concentracin de iones, en especial de calcio ionico y fosfato; hormonas
sistmicas como la parathormona, vitamina D, calcitonina, hormonas sexuales,
glucocorticoides, etc., y factores locales como las citocinas y los factores de
crecimiento, que actuaran sobre las clulas seas influyendo en el
reclutamiento, la proliferacin y la funcin celular.
Todos los procesos que influyan sobre estos factores podran dar lugar a
alteraciones del metabolismo seo y por ende de los marcadores de
remodelado seo.
Las principales fuentes de esta variabilidad son:
a* Variacin Circadiana: La mayoria de los marcadores de formacin y
reabsorcin sea muestran una variacin circadiana debido a la influencia de
factores ambientales, fisicos y humorales. Esta variacin en los marcadores es
71
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independiente del sexo (Nielsen 1990, Eastell 1992, Hassager 1992,
Schlemmer 1994, Pedersen 1995, Ju 1997). Sin embargo,no se ha encontrado
para la fosfatasa alcalina (Pedersen 1995). Normalmente, el valor ms alto del
marcador se obtiene entre las 3 y las 8 de la maana y el ms bajo entre las 14
y las 24 horas. El porcentaje de fluctuacin depende del marcador utilizado.
As, se han descrito cambios del 10 - 20% para la osteocalcina dependiendo
del metodo utilizado (Gundberg 1992, Nielsen 1990) y entre el 30 60% para
los marcadores urinarios (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn 1994, Ju 1997,
Aoshima 1998). En la menopausia se observa junto con el aumento de los
marcadores de remodelado seo un incremento de la amplitud de la variacin,
reflejando los cambios hormonales existentes (Eastell 1992, Pedersen 1995).
Tambien se ha demostrado que la toma de ciertos medicamentos, como los
glucocorticoides, puede variar el ritmo circadiano del marcador.
Se ha descrito que los valores de osteocalcina varan significativamente
durante el ciclo menstrual, con las cifras ms altas en la fase lutenica
(Gundberg 1985, Nielsen 1990, Gorai 1998). Sin embargo, estudios posteriores
no han confirmado este hallazgo cuando utilizan otros marcadores del
remodelado seo.
Las principales fuentes de esta variabilidad son:
a* Variacin Circadiana: La mayoria de los marcadores de formacin y
reabsorcin sea muestran una variacin circadiana debido a la influencia de
factores ambientales, fisicos y humorales. Esta variacin en los marcadores es
independiente del sexo (Nielsen 1990, Eastell 1992, Hassager 1992,
Schlemmer 1994, Pedersen 1995, Ju 1997). Sin embargo,no se ha encontrado
para la fosfatasa alcalina (Pedersen 1995). Normalmente, el valor ms alto del
marcador se obtiene entre las 3 y las 8 de la maana y el ms bajo entre las 14
y las 24 horas. El porcentaje de fluctuacin depende del marcador utilizado.
As, se han descrito cambios del 10 - 20% para la osteocalcina dependiendo
del metodo utilizado (Gundberg 1992, Nielsen 1990) y entre el 30 60% para
los marcadores urinarios (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn 1994, Ju 1997,
Aoshima 1998). En la menopausia se observa junto con el aumento de los
marcadores de remodelado seo un incremento de la amplitud de la variacin,
reflejando los cambios hormonales existentes (Eastell 1992, Pedersen 1995).
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Tambien se ha demostrado que la toma de ciertos medicamentos, como los
glucocorticoides, puede variar el ritmo circadiano del marcador.
Se ha descrito que los valores de osteocalcina varan significativamente
durante el ciclo manstrual, con las cifras ms altas en la fase lutenica
(Gundberg 1985, Nielsen 1990, Gorai 1998). Sin embargo, estudios posteriores
no han confirmado este hallazgo cuando utilizan otros marcadores del
remodelado seo.
c* Variacin estaciona: Se han descrito variaciones de los marcadores de
hasta un 12% a lo largo del ao, con valores ms altos en otoo-invierno que
en primavera-verano. Parece ser que la variabilidad estacional es muy pequea
y no tiene repercusin sobre el metabolismo seo (a diferencia de la que tiene
en el metabolismo clcico) (Eagleton 2001).
d* 'ieta: La ingesta de calcio, vitamina D, proteinas y fosfato afectan el
remodelado seo y por ende alteran los valores de los marcadores. Para la
sntesis de osteocalcina se precisan las vitaminas D y K, la deficiencia de las
mismas dar lugar a un dficit de esta marcador.
e* Estio de 1ida: Se ha demostrado que el ejercicio moderado reduce el
recambio seo al favorecer la actividad osteoblstica (Fujimura 1997, Woitge
1998). Asimismo, la ingesta de alcohol y tabaco pueden alterar los valores de
los marcadores (Chesnut 2001, Ward 2001, Hla 2001).
,* Funcionais"o .ep@tico 0 $ena: La hapatopata crnica y la insuficiencia
renal crnica pueden alterar el valor de los marcadores de recambio seo. As,
se ha descrito que en los procesos en los que existe un aumento de la
fibrognesis heptica, los marcadores derivados del colgeno no reflejan el
recambio seo, ya que estn influenciados por la severidad y progresin de la
enfermedad heptica (Guaabens 1999). Este hecho, sin embargo, no se
observa para el b-CTX en orina. Del mismo modo, la disminucin del filtrado
glomerular en los pacientes con insuficiencia renal modifica la excrecion
urinaria de muchos marcadores, con lo que aumenta su concentracin srica.
Ello ocurre con marcadores que por su pequeo peso molecular se elimina por
orina, como son la BGP, Pir, Dpir, NTX, CTX, Hidroxiprolina e CTP. Diversos
estudios confirman el aumento de la BGP e CTP en la insuficiencia renal y su
correlacin con la cifra de creatina srica. As, se ha sealado un aumento de
BPG srica cuando la tasa de filtracin glomerular es inferior a 20-30
73
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ml/min/1,73 m
2
en poblacin adulta, o bien, cuando la creatina srica es
superior a 160 mM/L (Delmas 1983). Tambin se ha indicado la interferencia de
la funcion renal en el valor de los marcadores de reabsorcin derivados del
colgeno, tanto sricos como urinarios, especialmente cuando el aclaracin de
creatinina es inferior a 20 ml/min (Woitge 1999).
+* Acti1idad Fsica: La ingravidez o la inmovilizacin prolongada da lugar a un
aumento acelerado de la reabsorcin sea y ello se reflejar en un aumento de
los marcadores del orden del 40-50% (Zerwekh 1998).
C* Creci"iento 0 En1e#eci"iento: Dada la influencia de las hormonas
sexuales y las diferencias en cuanto a masa sea y muscular, los marcadores
van a variar en un individuo en funcin de su edad y sexo.
Durante la infancia todos los marcadores del remodelado seo muestran
valores aumentados respecto a los valores del adulto, debido
fundamentalmente al crecimiento, modelado y remodelado seo. En la
pubertad, los cambios hormonales se asocian a un aumento de los
marcadores, mostrando un "pico mximo en la fase de crecimiento rpido de
los estadios y de Taner. Esta "pico se produce antes en las nias que en
los nios pero en ellos es de mayor magnitud. Tras la pubertad los valores
disminuyen de manera brusca y es ms marcada en las nias, cuyo cese en el
crecimiento es ms rpido. Se ha sealado que los cambios se correlacionan
ms estrechamente con la velocidad de crecimiento que con la edad
cronolgica. Posteriormente, los valores de los marcadores suelen estabilizarse
hasta alcanzar la edad adulta, tendiendo a ser mayores en los hombres que en
las mujeres. Se ha observado un aumento progresivo en los valores de los
marcadores de formacin en los hombres hasta la tercera dcada de vida, que
correspondera con la edad del "pico de masa sea. En las mujeres se ha
descrito un aumento de los valores de los marcadores tras la menopausia,
especialmente durante los 10 primeros aos de postmenopausia; mientras que
en el hombre se ha observado un discreto aumento a partir de los 60 aos
(Fatayerji 1999, Henry 2001).
i* Otras Causas: Se han descrito varios factores que pueden influir sobre los
valores de los marcadores como son, la raza, valores de masa sea y masa
corporal, la regin geogrfica o el embarazo y la lactancia, entre otros (Cross
1995, Han 1997, Cohen 1998). Si bien la contribucin de forma aislada de
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estos factores sobre la variabilidad del marcador suele ser escasa, la suma de
todos ellos puede tener mayor influencia. Por todo ello, es recomendable
disponer de valores de normalidad propios para los marcadores, ya que
permitir interpretar los resultados de forma ms adecuada.
Se ha demostrado que existen diversos tratamientos que alteran los valores de
los marcadores como por ejemplo el efecto de los corticoides en la disminucin
de la formacin sea que puede evaluarse con la determinacin de
osteocalcina, fosfatasa alcalina o PCP (Luckert 1990, Ebeling 1998, Pearce
1998).
La variabilidad biolgica individual es ms alta para los marcadores de
reabsorcin (16% para Dpir y 23% para NTX y b-CTX) que para los
marcadores de formacin (inferior al 10%) (Eastell 1992, Gertz 1994, Blumsohn
1994, Beck-Jensen 1995, Panteghini 1995, Ju 1997). La variabilidad biolgica
intra e nterindividual depende de la poblacin estudiada, mtodo utilizado,
nmero de sujetos analizados y duracin del estudio (Garnero 1994, Gertz
1994, Ju 1997, Kamel 1998, Hannon 1998, Rosen 1998, Alvarez 2000).
O!tencin de as Muestras Bio+icas
Es recomendable un ayuno de 12 horas antes de la obtencin de las muestras.
Cuando se determina hidroxiprolina en orina es aconsejable una restriccin
diettica de productos que contengan gelatina y otros alimentos ricos en
colgeno durante 24 48 horas previas a la recogida de la orina. El resto de
los marcadores no precisa una restriccin diettica.
Debido a la variacin circadiana que presentan los marcadores, el horario de
obtencin de las muestras es de 8 a 10 de la maana.
Las determinaciones urinarias pueden realizarse en orina de 24 horas y referir
los resultados como excrecion en 24 horas o en funcion de la creatinina.
Tambin se pueden utilizar orinas de tiempos prefijados (primera o segunda
orina de la maana) expresando los resultados en relacin a la concentracin
de creatinina para minimizar el efecto del volmen, debido a que su excrecin
es constante para cada edad y masa muscular, siempre que no exista ningn
problema renal, ni malnutricin, ni enfermedades, ni tratamientos que afecten a
la masa muscular (corticoides, esteroides anabolizantes). Tericamente, lo
ideal sera la determinacin de los marcadores en orina de 24 horas, ya que
75
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reflejara el balance diario del metabolismo seo teniendo en cuenta el ritmo
circadiano en la excrecion de los marcadores, pero debido a la gran dificultad
que entraa la correcta recoleccion de la orina de 24 horas para los pacientes,
la mayora de los estudios analizan la segunda orina de la maana (recoleccin
entre 8 19 horas). Adems es recomendable disponer de valores de
referencia para cada tipo de muestra. Asimismo, cuando se utilicen marcadores
para la monitorizacin de un tratamiento siempre se deber analizar la muestra
recogida en idnticas condiciones.
La sangre se obtendr con el menor estasis posible y se evitar la hemolisis.
Se ha demostrado que la osteocalcina puede degradarse in vitro por enzimas
proteoliticas liberadas por los eritrocitos en el proceso de formacin del coagulo
(Tracy 1990) y que la molcula PNP es inestable, por lo que una vez extraida
la sangre se recomienda centrifugarla y congelarla inmediatamente si no van a
realizarse los anlisis el mismo dia. Se han estudiado los ciclos de congelacin
y descongelacin para estos marcadores y parece ser que toleran bien hasta 3
ciclos, excepto la osteocalcina cuya concentracin a menudo est disminuida
en el segundo o tercer ciclo (Gundberg 1998).
Vaores de $e,erencia
En la tabla 4 se muestran los valores de referencia utilizados en la mayora de
los laboratorios, que se han obtenido a partir de una poblacin sana de edades
comprendidas entre los 31 y 84 aos. Los datos se expresan en varones y
mujeres pre y postmenopausicas.
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Diciembre 2009
Tabla 4. &alores de referencia de los marcadores bioqu/micos del remodelado seo.
Apica!iidad Cnica de os Marcadores
Se han descrito varias aplicaciones teoricas de los marcadores de remodelado
seo, la mayoria de ellas dirigida a la valoracin y tratamiento de la
osteoporosis postmenopausica, entre otras aplicaciones destacan:
1- Prediccin de la prdida sea.
2- Prediccin de la respuesta la tratamiento.
3- Prediccin del riesgo de fractura.
4- Utilidad de los marcadores en otras patologas.
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Diciembre 2009
95 Prediccin de a p(rdida sea
En la menopausia, el dficit estrognico se asocia con frecuencia a una prdida
de masa sea, no slo por el aumento de la reabsorcin sea sino
tambien por un aumento del nmero de unidades de remodelado seo.
As, tras la adquisicion de un pico mximo de masa sea, alrededor de
los 30 aos, se produce una prdida progresiva, del orden del 0,5%
anual, que puede aumentar de forma considerable tras la menopausia,
aunque no todas las mujeres sufren sta prdida acelerada sino que
slo lo presenta un 30% de ellas. La identificacin precoz de este
grupo de mujeres permitiria seleccionar a aquellas mujeres con un
mayor riesgo de prdida sea y por lo tanto de desarrollar fracturas en
el futuro e instaurar un tratamiento preventivo (Uebelhart 1991). Se ha
sugerido que los marcadores del remodelado seo podran tener un
valor predictivo en la determinacin de la prdida sea tras la
menopausia, as, Christiansen y Cols estudiaron un grupo de 178
mujeres sanas postmenopausicas durante 2 aos, e indicaron
(mediante un anlisis de regresin mltiple) que la determinacin de
varios marcadores del remodelado seo, como la fosfatasa alcalina, la
hidroxiprolina y el calcio en orina, junto a la valoracion de la grasa
corporal permita identificar a aquellas pacientes con mayor riesgo de
presentar prdida sea acelerada (que identificaron como aquella
prdida superior al 3% por ao), con una sensibilidad diagnstica del
77% y una especificidad del orden del 80% (Christiansen 1987). Los
mismos autores confirmaron posteriormente el valor predictivo de este
anlisis tras evaluar nuevamente a las mismas pacientes doce aos
despus (Hansen 1991).
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
En general tras la menopausia se observa un aumento de todos los
marcadores del remodelado seo, y habitualmente, cuanto ms alto es
el valor del marcador, mayor es la prdida sea que se observa tras la
menopausia. As, Chesnut y Cols observaron que las pacientes con
valores ms altos de NTX tenian una prdida de masa sea en
columna lumbar del 2,5% al ao, mientras que las que tenan unos
valores bajos de NTX no perdieron masa sea (Chesnut 1997) (Figura
29). Del mismo modo, Garnero y Cols (1999) observaron que las
mujeres postmenopausicas con valores basales altos de PNP,
osteocalcina, NTX o b-CTX en orina tenian un incremento de la prdida
sea en radio tras cuatro aos de seguimiento.
El porcentaje de variacin del valor del marcador que se produce tras la
menopausia depende del marcador utilizado, pudiendo ser del orden
del 70% al 100% o incluso superior cuando se utilizan marcadores
como el b-CTX o el NTX urinarios, y de menor magnitud con otros
marcadores como las piridolinas, hidroxiprolina o la mayoria de los
marcadores de formacin sea.
Tras la menopausia quirrgica se ha descrito un marcado aumento de todos los
marcadores de remodelado seo; entre los marcadores de reabsorcin
se destacan el b-CTX y el NTX urinarios, con un incremento superior al
150%; y entre los de formacin el PNP, con un aumento superior al
100% (Peris 1999). Otros marcadores como el PCP, CTP o la
fosfatasa cida resistente al tartrato, presentan sensibilidad muy baja
(Figura 30). Sin embargo, otros estudios prospectivos que incluyen un
elevado nmero de individuos y periodos de seguimiento prolongados
no han confirmado estos hallazgos, e indican correlaciones bajas entre
la prdida de masa sea y el valor basal del marcador (Bauer 1999) o
incluso una ausencia de correlacin (Marcus 1999, Looker 2000). Este
hecho ha limitado su utilizacin de forma generalizada en la prctica
clnica pero no su uso en la investigacin clnica donde de hecho estn
indicados.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Figura 2!. 6osible algoritmo para el control del tratamiento!sg 6rof. ;hesnut ((($.
Figura 3". ;ambios en los marcadores del recambio seo tras la menopausia quirrgica. 6orcentaje de
variacin en la concentracin de diferentes marcadores de formacin !"$ y de resorcion sea
!B$ tras - meses de menopausia quirrgica.

35 Prediccion de a $espuesta a Trata"iento
Tras la menopausia se produce un aumento del remodelado seo y el
tratamiento hormonal sustitutivo y otros tratamientos antireabsortivos producen
una disminucin del remodelado seo, que normalmente se asocia a una
disminucin de los marcadores bioqumicos de remodelado.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Muchos estudios han examinado la relacin entre el cambio del marcador y el
cambio de la masa sea tras instaurar tratamientos antireabsortivos, y la
mayoria de ellos han hallado una relacion positiva, es decir, cuanto mayor es la
disminucin del marcador tras iniciar el tratamiento, mayor es el aumento de la
densidad mineral sea. As, se ha indicado que las pacientes que presentan la
mayor disminucin de NTX a los 6 meses de iniciar el tratamiento hormonal
sustitutivo son las que tienen un mayor aumento de la masa sea al ao. En
este grupo de pacientes, la disminucin del 30% del valor del marcador tena
un valor predictivo positivo del 89% y negativo del 42% (Chesnut 1997). Otros
estudios describen resultados similares e incluyen tambien otros marcadores
como la Dpir y la FAO con un poder predictivo similar (Rosen 1997, Hesley
1998).
Otros tratamientos, como los bifosfonatos, tambien obtienen resultados
similares. As, a los tres meses de iniciar el tratamiento con alendronato, se
asocia a la evolucion de la masa sea a los 2 aos (Garnero 1994), y otros
autores indican que cuanto meyor es la disminucin del marcador a los 6
meses de iniciar el tratamiento mayor es el aumento de masa sea que se
observa a los 30 meses de tratamiento (Greenspan 1998). Se ha propuesto un
modelo matemtico logstico basado en la combinacin del valor basal del
marcador, en este caso FAO, y su cambio porcentual a los 6 meses de
tratamiento antireabsortivo, para predecir la evolucin de la masa sea a largo
plazo, con una especificidad del 90% y una sensibilidad del 72% (Garnero
1999). Resultados preliminares, han indicado una relacion entre la disminucin
del marcador en respuesta ante el tratamiento antireabsortivo y la disminucin
de fracturas, stos hallazgos han sido recientemente descritos en relacion a la
disminucin del PNP srico tras instaurar el tratamiento con raloxifeno
(Reginster 2001).
La respuesta del marcador puede ser evidente dentro de los tres meses de
iniciar el tratamiento, en el caso de tratarse de un marcador de reabsorcin, o
bien puede ser tarda, a partir de los 3 6 meses, en los marcadores de
formacin sea. Ello es debido a la dinamica sea, ya que el ciclo de
remodelado seo se inicia con la reabsorcin sea, mientras que la de
formacin sea es posterior (Looker 2000).
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La disminucin del valor de los marcadores con el tratamiento suele ser del
orden del 30% - 60%, dependiendo del tipo de tratamiento y del marcador
utilizado. As, tratamientos como los bifosfonatos suelen producir una mayor
disminucin en los marcadores que el tratamiento hormonal sustitutivo, el
raloxifeno o la calcitonina (Delmas 2000). Marcadores como el NTX o el b-CTX,
entre los marcadores de reabsorcin, o la FAO y el PNP, entre los marcadores
de formacin, son los que muestran una mayor magnitud de respuesta tras el
tratamiento. En este sentido, el inicio de terapia hormonal sustitutiva tras la
menopausia quirrgica sa asocia a una disminucin de los marcadores hasta
alcanzar los valores normales de las mujeres premenopausicas, esta
disminucin es evidente a los 3 meses del inicio del tratamiento y es ms
marcada entre los marcadores de reabsorcin sea, siendo el b-CTX y el NTX
los marcadores ms sensibles en este proceso (Peris 1999) .
65 Prediccin de $ies+o de Fractura
Esto representa tal vez el uso ms interesante de los marcadores bioqumicos,
porque en principio, la valoracin del remodelado seo nos podra dar
informacin adicional sobre el riesgo de fractura ms all de la obtenida por la
medicin de la Densitometra sea. Varios estudios sugieren que el
remodelado seo puede ser un predictor independiente del riesgo de fractura
(Melton 1997, Garnero 1996).
En un estudio cohorte prospectivo de mujeres francesas en edad avanzada
(de ms de 75 aos), se asoci los CTX urinarios y la excrecin libre de
Deoxipiridinolina por arriba del lmite superior del rango de premenopausia
(media + 2 DS) con un aumento en el riesgo de fractura de cadera (Figura 31)
an despus del ajuste para la densitometra sea del cuello femoral (Garnero
1996). Se han descrito resultados similares para este tipo de fractura en
poblacin de ambos sexos y con marcdores que incluyen la Pir y Dpir (Van
Daele 1996), tambien se ha observado un aumento del riesgo fractura vertebal
en mujeres con un aumento de los valores de CTX (Looker 2000). En genreral,
el aumento de los marcadores de formacin sea no se ha relacionado con un
aumento del riesgo de fracturas, nicamente un estudio realizado en poblacin
Hawaiana indica una relacion entre el aumento de la FAO y el desarrollo de
fracturas vertebrales (Looker 2000), sin embargo, otro estudio en poblacin
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Europea mostro unos resultados contradictorios, ya que evidenci una
disminucin del riesgo de fracturas no vertebrales, del orden del 40%, en
aquellas mujeres con valores elevados de PCP (Akesson 1995).
Otro marcador que se ha relacionado con un aumento del riesgo de fractura es
la osteocalcina no carboxilada, y su aumento en la concentracin srica se
asocia con el aumento del riesgo de fractura de fmur; Se ha sugerido que este
marcador podria indicar una deficiencia de vitamina D y K en la poblacin de
edad avanzada (Vergnaud 1997), ya que estas vitaminas son necesarias para
la sntesis de osteocalcina.
El mecanismo mediante el cual el aumento del remodelado seo afecta el
riesgo de fractura incluye la exacerbacin del ritmo de prdida sea, el
deterioro de la micro arquitectura del esqueleto debido a perforaciones de las
trabculas y prdida de los elementos estructurales del hueso (Parfitt 1984), o
una reduccin en la fuerza sea debida a un agrandamiento del espacio
remodelado (Riggs 1996).
El remodelado seo evaluado por marcadores bioqumicos, parece tener un
impacto significativo en el riesgo de fractura, independiente de la densitometra
sea. Sin embargo, no se puede recomendar el uso rutinario de los marcadores
bioqumicos seos para complementar las mediciones de DMO para la
prediccin del riesgo de fractura hasta que haya mas informacin prospectiva
disponible, particularmente en mujeres jvenes adems de las estudiadas en la
Cohorte francesa (Garnero 1996).

Figura 31. %iesgo de fractura de cadera.
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Diciembre 2009
<5 /tiidad de os "arcadores en otras patoo+as
El estudio del metabolismo seo y de los marcadores del remodelado seo
tienen otras aplicaciones como:
a* Vaoracin de a acti1idad en a en,er"edad sea de Pa+et
La enfermedad sea de Paget es una patologa crnica que afecta a zonas
localizadas del esqueleto en las que se produce un marcado aumento del
remodelado seo aunque de forma desorganizada, como resultado se produce
un aumento del tamao del hueso con estructura anmala y menor resistencia.
Diversos estudios han demostrado la relacin entre la mayora de marcadores
del remodelado seo y la actividad de la enfermedad, as como su utilidad en la
monitorizacin del tratamiento. Marcadores como la FAO, el PNP o el NTX son
los que proporcionan la mayor eficiencia diagnstica en este proceso,
especialmente en aquellos pacientes con afectacin monosttica o con una
actividad leve de la enfermedad (Alvarez 1997). Cuando la enfermedad es
severa, los marcadores tradicionales, como la fosfatasa alcalina total, tienen
una efectividad similar en la monitorizacin de la actividad de la enfermedad
(Alvarez 1997, Alvarez 2000, Alvarez 2001, Miller 1999). Otros marcadores
como la osteocalcina, fosfatasa cida resistente al tartrato, PCP o CTP han
mostrado una eficiencia diagnstica baja (Alvarez 1995, Alvarez 1997).
En base a estudios de seguimiento en pacientes con enfermedad de Paget
estable, se ha sealado que un aumento del 30% en los valores de la FAO o
PNP indican un cambio en la actividad de la enfermedad (Alvarez 2000).
Se ha demostrado un aumento de la proporcin entre los marcadores
a-CTX/b-CTX (Garnero 1997). El colgeno tipo 1 contiene un residuo en la
region C-terminal, el cido asprtico, que es susceptible a sufrir una
isomerizacin beta, en los adultos sanos alrededor del 70% de las molculas
de colgeno tipo 1 ests isomerizadas, pero en la enfermedad de Paget se ha
observado un aumento de la proporcin a-CTX/b-CTX. Garnero y Cols
demostraron mediante estudios inmuno-histoqumicos que el hueso pagtico
inmaduro tena un mayor contenido de a-CTX que el hueso lamelar, adems
describieron una disminucin de esta proporcin tras el tratamiento con
bifosfonatos, sugiriendo que el control de esta proporcin podra ser de utilidad
para evaluar el efecto del tratamiento en la restauracin del hueso lamelar
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
(Garnero 1998). Todo ello explica la baja sensibilidad que se ha observado con
este marcador (b-CTX) en la valoracin de la actividad de la enfermedad en
diversos estudios.
!* Patoo+a tu"ora
En los pacientes con patologa tumoral, los marcadores podran ser tiles para
la deteccin precoz de metstasis seas y para valorar la progresin de la
enfermedad y/o la respuesta al tratamiento, especialmente los bifosfonatos.
Tambien pueden ser utiles en la prediccin de la prdida sea y de otras
complicaciones como las fracturas. La detrminacin de la FAO asociada a la
del antgeno prosttico especifico (PSA), aumenta la especificidad diagnstica
de las metstasis seas en el cncer de prstata (Lorente 1996, Wolf 1998) y
sus valores sricos se relacionan con la extensin de la patologa metastsica
(Lorente 1999), mientras que los marcadores de reabsorcin sea, como el
b-CTX srico o urinario, NTX y las piridolinas, tienen mayor sensibilidad en la
valoracin de la respuesta al tratamiento (keda 1996, Schlosser 1997,
Coleman 1999, Garnero 2000). En el cncer de mama metastsico los
marcadores de reabsorcin como el b-CTX, NTX o las piridolinas son los que
presentan mayor sensibilidad diagnstica y mayor utilidad en el seguimiento de
la enfermedad (Demers 1995, Body 1997, Vinholes 1997, Scholsser 1997,
Houz 1999, Coleman 1999). En estas pacientes cuanto ms alto es el valor
del marcador, mayor es la probabilidad de presentar metstasis seas (Demers
1995).
Nuevos marcadores como la sialoprotena (BSP), considerado un marcador de
reabsorcin sea, tambin parece ser til en este proceso (Seibel 1996), y
recientemente la fosfatasa cida resistente al tartrato srica especfica (5b) ha
mostrado una gran sensibilidad en la deteccin de metstasis seas en
pacientes con cncer de mama (Hallen 2001).
Debe recordarse que los marcadores de remodelado seo poseen una baja
sensibilidad y valor predictivo en la deteccin de las metstasis seas en el
paciente individual, especialmente en el cncer de mama, por lo que su utilidad
en esta patologa se encuentra dentro del mbito de la investigacin clnica.
c* Osteodistro,ia $ena
Si bien el correcto diagnstico de la osteodistrofia renal precisa de la biopsia
sea y de su estudio histolgico e histomorfomtrico, ste es un mtodo
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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cruento y de escasa disponibilidad. El estudio de los marcadores bioqumicas
de remodelado seo podra ser til en la valoracin clnica de estos pacientes.
Se distinguen dos tipos de afeccin histolgica en este proceso: la asociada a
bajo remodelado seo, que incluye la enfermedad sea adinmica y la
osteomalacia; y la de alto remodelado seo, que incluye diversos grados de
hiperparatiroidismo secundario y las formas mixtas (hiperparatiroidismo +
osteomalacia). La determinacin de la paratohormona srica (PTH) resulta
fundamental para la valoracin de esta patologa. Esta hormona suele mostrar
una buena correlacin con el remodelado seo y su aumento se asocia con
frecuencia a las formas histolgicas de alto remodelado seo.
Otros marcadores como la FAO han mostrado un buen valor predictivo tanto
para detectar la enfermedad sea dinmica, cuando la concentracin srica de
este marcador es baja (Couttenye 1996, Mucsi 1997), como para la
enfermedad de alto remodelado, cuando los valores de FAO y PTH son altos
(Ferreira 1998). Aunque la osteocalcina tambin se ha relacionado con los
hallazgos histomorfomtricos de los pacientes en hemodilisis, el aclaramiento
de este marcador est influenciado por la funcin renal (Mucsi 1997). Entre los
marcadores de reabsorcin, la Pir y la Dpir sricas han mostrado una buena
correlacin con los hallazgos histolgicos, por lo que se ha sugerido que estos
marcadores podran ser tiles para la valoracin de la reabsorcin sea en
estos pacientes (Urea 1999).
Debe recordarse el efecto que tiene la insuficiencia renal sobre los marcadores
del remodelado seo, ya que, como se ha comentado anteriormente, la
disminucin del filtrado glomerular modifica la excrecin urinaria de muchos de
los marcadores con lo que aumenta su concentracin srica; Este hecho se
observa en aquellos marcadores que por su bajo peso molecular se eliminan
por orina, como son la BPG, Pir, Dpir, NTX, b-CTX srico y urinario,
hidroxiprolina e CTP. La interferencia de la funcin renal en el valor del
marcador es ms evidente cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 20
ml/min (Delmas 1983, Woitge 1999). Habitualmente se observa una correlacin
positiva entre los valores de los marcadores y los de la PTH, mientras que el
aclaramiento de creatinina se correlaciona inversamente con el valor de los
marcadores (Pagani 2000, Rix 1999). Todo ello obliga a interpretar los
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
resultados en estos pacientes con cautela, dada la posible interferencia de la
funcin renal con la concentracin del marcador.
d* En,er"edades Endocrinas
Se ha descrito un aumento de los marcadores del remodelado en diversas
patologas endocrinas que cursan con un aumento del remodelado seo, como
el hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, hipogonadismo o la enfermedad de
Cushing, entre otras. Todas asociadas, adems, a una disminucin de la masa
sea y al desarrollo de osteoporosis. La utilidad terica de los marcadores en
estas patologas sera la de valorar las caractersticas del remodelado seo en
relacin con la actividad de la enfermedad y la de monitorizar su evolucin con
el tratamiento. As, en el hiperparatiroidismo, ya sea primario o secundario, se
ha descrito un aumento de los marcadores del remodelado seo relacionado
con la concentracin srica de la PTH (Duda 1998, Robins 1994); marcadores
como la Pir y Dpir se observan aumentados en estos pacientes y disminuyen
tras el tratamiento (Seibel 1992). Del mismo modo, diversos estudios indican un
aumento de todos los marcadores del remodelado seo en los pacientes con
hiperparatiroidismo; marcadores de formacin como la FAO, osteocalcina o
PCP estn aumentados en este proceso (Garnero 1994) habindose descrito,
adems, una estimulacin directa de la sntesis de osteocalcina por las
hormonas tiroideas en cultivos de osteoblastos. Sin embargo, son los
marcadores de reabsorcin los que presentan un mayor aumento en esta
enfermedad, con incrementos del orden de 4 a 6 veces el valor normal, cuando
se utilizan marcadores como las piridolinas o el CTX. Asimismo, los valores de
estos marcadores se correlacionan con las concentraciones de las hormonas
tiroideas, y tras el tratamiento disminuyen hasta alcanzar valores normales
(Garnero 1994).
e* Vaoracin de carta+o articuar
Se han descrito varios marcadores relacionados con el tejido seo, cartlago y
membrana sinovial en diversos modelos de artrosis y artritis, tanto en animales
de experimentacin como en los humanos. Se ha sugerido que estos
marcadores podran ser tiles para valorar la progresin de la enfermedad y
tambin la respuesta al tratamiento.
Estudios recientes indican que marcadores como el telopptido carboxiterminal
del colgeno tipo (CTX-) y la glucosil-galactosil piridinolina en orina, CTX-
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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plasmtico o urinario, piridinolinas, BSP, osteocalcina, metaloproteasas
(MMPs), protena oligomrica de la matriz del cartlago (COMP), glicoprotena
del cartlago srica (YKL-40), propptido aminoterminal del procolgeno tipo
(PNP), y el cido hialurnico podran ser tiles en la valoracin de estas
patologas, de todos ellos la COMP es probablemente uno de los marcadores
ms utilizados en el estudio del cartlago articular, son precisos estudios
prospectivos con un mayor nmero de pacientes que confirmen la sensibilidad
y especificidad de este marcador (Garnero 2000). Recientemente, un estudio
transversal que compara la utilidad de la mayora de estos marcadores en
pacientes con artrosis de rodilla indica que el CTX-, la glucosil-galactosil-
piridolina y el PNP parecen ser los marcadores que mejor se relacionan con
la severidad de la afectacin articular (Garnero 2001).
De todos modos, actualmente son necesarios estudios sobre la sensibilidad y
especificidad de los marcadores de remodelado seo en la valoracin de la
destruccin articular, ya que datos como el metabolismo, aclaramiento, y
contribucin de otros tejidos sobre sus valores sricos o urinarios no estn
aclarados.

Interpretacin de os resutados
Actualmente, para valorar la respuesta a corto plazo de un tratamiento
antireabsortivo slo disponemos de los marcadores de remodelado seo, los
cuales muestran variaciones habitualmente entre los 3 y 6 meses de iniciar el
tratamiento. Cuando no se observa una disminucin del valor del marcador tras
iniciar el tratamiento, ello podr deberse a una falta de respuesta al tratamiento,
a que la dosis utilizada sea insuficiente, o bien, a una falta de cumplimiento, ya
sea porque la paciente no lo tome o porque no siga las indicaciones
correctamente. En teora, al hallar la causa que origina la ausencia de
respuesta la paciente podr ser aconsejada y as mejorar los beneficios
teraputicos. Por otro lado, cuando se obtiene la respuesta esperada, tanto la
paciente como el facultativo tienen la confirmacin de que el tratamiento tiene
el efecto deseado, lo que podr motivar a las pacientes a seguir el tratamiento.
Sin embargo, debe recordarse que al valorar esta respuesta debern tenerse
en cuenta factores tan importantes como la variabilidad del marcador, su
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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diferencia crtica y todos aquellos procesos intercurrentes que pueden interferir
con los resultados.
Para detectar esta disminucin, los marcadores deben determinarse al inicio y
posteriormente 3 o 6 meses ms tarde. En la mayora de los casos, el
marcador disminuye hasta alcanzar los valores de referencia (los de las
mujeres sanas premenopusicas). Esta normalizacin es el objetivo deseado
de la terapia antireabsortiva. Al finalizar el tratamiento los marcadores
aumentan nuevamente a los valores basales, y ello ocurre entre los 3 y 6
meses de su retirada. Por lo que los marcadores podran controlarse cada 6
12 meses (Ver figura 8). Pueden utilizarse indistintamente marcadores de
formacin o de reabsorcin sea para la monitorizacin del tratamiento. Los
nuevos ensayos como el NTX y/o el CTX, permiten detectar una reduccin de
la reabsorcin sea incluso al mes de tratamiento, mientras que la disminucin
de la formacin se observa a los tres meses. A los 3 6 meses, ambos tipos de
marcadores suelen alcanzar la disminucin mxima, por lo que el tipo de
marcador que debe utilizarse en la monitorizacin del tratamiento depender de
las preferencias individuales. As, si se desea la informacin a los 1 3 meses
de iniciar el tratamiento, debern considerarse los marcadores de reabsorcin
sea. Mientras que tras 3 6 meses, la utilidad de los marcadores de
formacin y reabsorcin es similar. Debe recordarse que los ensayos
realizados en orina tienen una mayor variabilidad biolgica que los realizados
en suero. As, la seleccin de un marcador para la monitorizacin de un
tratamiento antireabsirtivo depender de varios factores, que incluyen: la
conveniencia del tipo de muestra (sangre/orina), variabilidad del marcador, y el
tiempo en el que se desea valorar el remodelado seo tras instaurar el
tratamiento.
La asociacin de un marcador de formacin y uno de reabsorcin para la
monitorizacin del tratamiento no parece ofrecer ventajas aparentes sobre la
utilizacin de un slo marcador.
Actualmente los marcadores ms aconsejables para la monitorizacin del
tratamiento son: NTX o b-CTX srico entre los marcadores de reabsorcin sea
para monitorizar el tratamiento con bifosfonatos, y los mismos marcadores o
tambin la Dpir libre en orina para monitorizar la terapia hormonal sustitutiva.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Entre los marcadores de formacin los ms indicados son la FAO, osteocalcina
y el PNP.
El cambio del marcador que sugiere una respuesta al tratamiento depende del
tipo de tratamiento y de la variabilidad del marcador utilizado. As, para una
especificidad del 90% en la prediccin de una respuesta positiva de la masa
sea (Delmas 2000), los porcentajes de variacin del valor del marcador que
indican una respuesta positiva son los siguientes:
-45% a 65% para el NTX y el b-CTX en orina
-35% a 55% para el b-CrossLaps srico
-20% a 30% para la Dpir libre
-20% a 40% para la FAO y la osteocalcina
Li"itaciones 0 Consideraciones Pr@cticas de os Marcadores
Para interpretar correctamente la informacin que nos aportan los marcadores,
es importante tener en cuenta las siguientes consideraciones:
* Los marcadores bioqumicos reflejan actividad funcional y no el grado de
afeccin cuantitativa de la masa sea, por lo que no son tiles para el
diagnstico de una osteoporosis.
* Los marcadores de formacin y de reabsorcin sea derivados del colgeno
(propptidos amino y carboxiterminal del procolgeno, piridolinas, hidroxiprolina
y telopptidos amino y carboxiterminal del colgeno) pueden estar modificados
por la coexistencia de otras enfermedades no seas caracterizadas por el
desarrollo de fibrosis con aumento de la sntesis y degradacin del colgeno,
como por ejemplo la hepatopata crnica.
* Los valores sricos de fosfatasa alcalina pueden estar alterados en pacientes
con hepatopata debido a su relacin cruzada con la isoenzima heptica, dato a
tener en cuenta si se pretende valorar el remodelado seo en estos pacientes.
* El comportamiento y utilidad de los marcadores puede diferir en funcin de la
patologa sea valorada. As por ejemplo, en la enfermedad sea de Paget la
osteocalcina y el CTX tienen una escasa sensibilidad diagnstica.
* La insuficiencia renal crnica puede modificar la concentracin de la mayora
de los marcadores de remodelado seo.
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* Los marcadores bioqumicos, especialmente los que se determinan en orina,
presentan una variabilidad analtica y biolgica altas, que deber tenerse en
cuenta al valorar la evolucin clnica. El conocimiento de las diferencias crticas
de los marcadores que se estn utilizando es de gran utilidad en la
monitorizacin del marcador.
* Las fracturas esquelticas pueden aumentar la concentracin de los
marcadores durante varios meses, dato a tener en cuenta durante el
seguimiento de estos pacientes (ngle 1999).
Seeccin de Pacientes para Terapia Antirresorti1a
Varios estudios indican que aquellos individuos con los niveles ms altos de
remodelado seo parecen tener la mejor respuesta al tratamiento con
antirresortivos (estrgenos, calcitonina o bifosfonatos). En un estudio
prospectivo de dos aos de terapia de reemplazo hormonal (HRT). Chesnut C.
y Cols (Chesnut 1997) encontraron que los pacientes en los cuartiles altos de
excrecin urinaria de NTX, presentaron la mayor ganancia en DMO en
respuesta a tratamiento de reemplazo hormonal.
Debido a que todos los frmacos para la prevencin o tratamiento de la
osteoporosis son en este momento antirresortivos, no est claro que tan til es
la habilidad de los marcadores para predecir una ganancia en DMO en
respuesta a la terapia. Esta capacidad se volver ms importante cuando
estn disponibles nuevas clases de tratamiento tales como los agentes
osteoformadores.
Monitoreo de a E,ecti1idad de Trata"iento
Este es tal vez el mejor uso establecido para los marcadores bioqumicos de
remodelado seo. Considerable informacin indica que despus de la iniciacin
del tratamiento con antirresortivos, hay una reduccin significativa en los
niveles de marcadores de resorcin sea entre 4 y 6 semanas, (Garnero
1994, Prestwood 1994) y en marcadores de formacin sea en 2 a 3 meses
despus de iniciado el tratamiento (Garnero 1994).
Estos marcadores de remodelado seo pueden ser utilizados para identificar a
aquellos pacientes en los que el tratamiento no es efectivo. Los agentes
antirresortivos deberan producir una reduccin en los marcadores de resorcin
91
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de entre 20% y 80%, dependiendo del agente y el marcador. A pesar de la
potencial variabilidad biolgica y tcnica de los marcadores, los cambios de
esta magnitud deben son clnicamente importantes.
Para la mayora de los tratamientos, el nadir se alcanza entre 2 a 3 meses
despus de la iniciacin del tratamiento y permanecen constantes mientras el
paciente continua con el tratamiento (Figura 32) (Chesnut 1997).
Si los marcadores de resorcin fallan en demostrar la reduccin esperada, esto
pude indicar que no funciona el tratamiento o la necesidad de cambiar la dosis
o el tipo de medicamento.
Este uso de los marcadores bioqumicos ofrece una marcada ventaja sobre el
uso del DMO para evaluar la efectividad del tratamiento, porque el intervalo
entre las mediciones seriadas de DMO deben ser de por lo menos 12 meses
antes de que pueda demostrarse un cambio significativo en la DMO o, ms
importante, se pueda establecer con certeza la falta de cambio en la DMO.
Figura 32. 6orcentaje de cambio desde la l/nea basal en la e4crecin de 394 urinarios en mujeres con
postmenopausia temprana tratadas con tratamiento de reempla1o hormonal o en mujeres control.
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%LN'/LA PA$ATI$OI'EA

Introduccin
Las glndulas paratiroides producen la hormona paratiroidea, que interviene en
la regulacin de los niveles de calcio en la sangre. La exactitud de los niveles
de calcio es muy importante en el cuerpo humano, ya que pequeas
desviaciones pueden causar trastornos nerviosos y musculares.
La hormona paratiroides estimula las siguientes funciones:
La liberacin de calcio por medio de los huesos en el torrente sanguneo.
La absorcin de los alimentos por medio de los intestinos.
La conservacin de calcio por medio de los riones.
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Anato"a 0 'esarroo
Las glndulas paratiroideas, de las que existen al menos cuatro y en algunas
personas hasta ocho, son pequeas glndulas endocrinas de color pardo claro.
En general tienen una forma ovoide, pero a veces estn aplanadas por la
comprensin de los rganos o tejidos adyacentes.
Cada glndula tiene unos 5mm de longitud, 3mm de anchura y 1-2mm de
grosor, aunque el tamao vara considerablemente con la edad y el estado
metablico de calcio. En los adultos, cada glndula pesa alrededor de 130 mg,
siendo el peso en las mujeres ligeramente superior al de los varones.
Las glndulas paratiroideas estn situadas en el cuello, en la regin de la
glndula tiroides, pero su localizacin exacta es variable. Proceden del tercer y
cuarto arcos branquiales. Las glndulas que proceden del tercer arco estn
situadas cerca del polo inferior del tiroides, mientras que las procedentes del
cuarto arco se encuentran cerca del polo superior, ya sea detrs de l o bien en
la unin cricotiroidea.
Las paratiroides del polo inferior tienen una localizacin mucho ms variable.
Aproximadamente la mitad de ellas se encuentran en la superficie anterior o
posterior del polo inferior de los lbulos laterales, y la otra mitad est situada en
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la lengua tmica, inmediatamente por debajo del polo inferior. A veces pueden
hallarse glndulas paratiroideas en el mediastino dentro de restos tmicos.
.istoo+a
Desde el punto de vista histolgico, las paratiroides contienen 2 tipos de clulas
epiteliales. Las clulas ms numerosas, que reciben el nombre de clulas
principales, son las mximas sintetizadoras de la hormona paratiroidea (Figura
33). Algunos investigadores consideran que otros tipos de clulas, que se
denominan clulas oxiflicas, sintetizan una capacidad de reserva de hormona.

Figura 33. +istolog/a de las <l5ndulas 6aratiroidesD (1q. #icrofotograf/a de una aumento 2E7F. 'er.
'iagrama que muestra los detalles de la <l5ndula 6aratiroides con relacin a la <l5ndula 9iroides.
Acciones Fisio+icasE
Mantenimiento de la concentracin del calcio en lquido extracelular.
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Diciembre 2009
A nivel del hueso aumenta el catabolismo seo por accin directa sobre ste,
produciendo reabsorcin osteoclstica, reabsorcin periostiocitaria y
reabsorcin de la fase mineral y de la trama proteica del hueso con un aumento
de la hidroxiprolinuria. Aumenta la actividad de los osteoclastos por accin
directa y en menor medida, de forma indirecta, liberando factores de
crecimiento. Estimula la formacin de hueso nuevo, pero su efecto neto es
aumentar la liberacin de calcio y fosfato a la sangre
A nivel del rin estimula a la enzima 1--hidroxilasa en el tbulo prximal y
produce 2 cambios en los riones:
Aumenta el ndice en los riones que movilizan el calcio y el magnesio de la
orina que se van formado y lo regresa a la sangre, por lo tanto, aumenta la
reabsorcin tubular del calcio e nhibe el transporte de fosfato desde la orina
hacia la sangre de tal forma que el fosfato se excreta en la orina y disminuye la
fosforemia. Se pierde ms fosfato a travs de la orina que el que se gana en
los huesos.
A nivel del tubo digestivo parece tener una accin indirecta sobre la
estimulacin de la absorcin digestiva del calcio y fsforo por intermedio de la
induccin en el rin de la sntesis de vitamina D.
Favorece la conversin de 25-OH-D
3
en 1-25-OH-D
3
, que es la vitamina D
activa.
En Conclusin la PTH regula la homeostasis del calcio y el fosfato por
incremento de las concentraciones de calcio en sangre y disminucin de fosfato
en sangre, la secrecin esta controlada por las concentraciones de calcio en
sangre.
Ori+en= Estructura 0 Funciones Fisio+icas de a ParatCor"ona )PT.*7
Es elaborada y segregada por las glndulas paratiroides, en las clulas
principales. La pro-PTH se sintetiza en el retculo endoplsmico, despus
alcanza el aparato de Golgi donde se produce la conversin en PTH. La pro-
PTH representa el 2 a 3% de contenido de las paratiroides. Su actividad es
igual a 1/3 de la correspondiente a la PTH. Se conoce la estructura de la PTH
bovina y porcina. La PTH bovina posee 84 cidos aminados y su peso
molecular es de 9.500. La molcula se efecta en cadena nica, sin puentesLa
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parathormona es un polipptido de 84 aminocidos que se forma a partir de la
pre-proPTH (110 aminocidos) y la pro-PTH (90 aminocidos). Su accin
biolgica radica en el extremo amino-terminal. La concentracin de calcio
plasmtico, y especficamente la del calcio ionizado (Ca++), est bajo un
estricto control hormonal dado que es crtico en la regulacin de la seal
intracelular de numerosas hormonas, de la coagulacin o de la funcin
muscular. La parathormona (PTH) y la vitamina D son las hormonas clave en
este control.
Las variaciones de Ca++ plasmtico actan sobre el receptor localizado en las
clulas paratiroideas y regulan la sntesis, secrecin y degradacin de la PTH.
Mnimos descensos inducen las acciones de la PTH en forma de: 1)
movilizacin del calcio esqueltico hacia el plasma estimulando la resorcin
sea (el mayor depsito de calcio del organismo es la hidroxiapatita); 2)
aumento de la resorcin tubular de calcio y; 3) incremento de la absorcin
intestinal por estmulo de la hidroxilacin de 25(OH)D3 a calcitriol en el tbulo
renal. Con todo ello se eleva de nuevo la calcemia. Cuando este receptor de
calcio presenta polimorfismos anmalos se producen disregulaciones del calcio
plasmtico, como en la hipercalcemia hipocalcirica familiar.
La respuesta de la PTH al descenso de Ca++ plasmtico se produce por
acciones inmediatas (secrecin de hormona, reduccin de su degradacin) o
ms tardas (aumento en la expresin gnica, proliferacin de las clulas
paratiroideas). La PTH tambin regula el fsforo plasmtico aumentando su
aporte desde el hueso e intestino pero en el rin aumenta la fosfaturia, en
parte a travs del sistema AMC cclico, en mayor magnitud. El efecto
dominante es este ltimo, por lo que la PTH es una hormona hipofosfatemiante.
Ello contribuye al efecto hipercalcemiante de la hormona, ya que la
hipofosfatemia tiende a aumentar el calcio plasmtico. Adems,
contribuye al equilibrio cido-bsico compensando las acidosis metablicas.
La PTH parece ejercer acciones en otros tejidos como el adiposo o el heptico,
el aparato cardiovascular o la funcin neuromuscular. En el hiperparatiroidismo
se ha descrito intolerancia a la glucosa, hipertensin e hipertrofia ventricular
izquierda. La PTH circulante que medimos en el laboratorio est compuesta
fundamentalmente por fragmentos C-terminales (70-95%), un 5-30% de
hormona intacta (1-84) y rastros de fragmentos N-terminales. Los ensayos para
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medir la PTH son de dos grupos: 1) medicin de la hormona intacta, por RMA
(immunoradiometricassay) o CMA (immunochemiluminometric assay); 2)
medicin de la porcin media que, por lo tanto, incluye fragmentos inactivos.
Los ensayos de PTH son muy especficos y es preferible medir la hormona
intacta, especialmente en pacientes con funcin renal disminuida. Sus valores
normales son de 10 a 65 pg/ml (1 a 6,8 pmol/L). Estos valores aumentan
ligeramente en la poblacin anciana.
La tetania y ostetis fibroqustica son trastornos relacionados con las glndulas
paratiroides.
Meta!ois"o
La PTH circulante es heterognea. Se puede separar por cromatografa en tres
grupos de peso molecular variable. Circula en gran parte bajo forma inactiva,
que corresponde al fragmento carboxil-terminal.
Su vida media es muy breve, 10 a 20. Su volumen de distribucin
corresponde al 30% del peso corporal.
Su secrecin vara entre 2 y 20 millones de unidades/Kg/24 horas.
Su tasa media circulante es de 30 a 120 pg/ml (sta es una determinacin
radio inmunolgica).
Su catabolismo es an mal conocido. Parece existir una proteolisis heptica y
una dbil excrecin urinaria.
La secrecin de PTH (Figura 34) est controlada por la concentracin srica
del calcio ionizado (Ca++). Segn algunos autores tambin interviene la tasa
de magnesio. La regulacin es muy rpida. Si la concentracin en Ca++ baja,
la liberacin de PTH aumenta, e inversamente la disminucin de la calcemia
aumenta la conversin de pro-PTH en PTH.
Esta respuesta es ms efectiva cuando el descenso del calcio es brusco, sin
embargo la secrecin de PTH desciende pero no llega a inhibirse cuando la
calcemia es elevada.
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Figura 34. %egulacin de la secrecin de la +ormona 6aratiroidea !69+$ y la ;alcitonina !;9$
Modo de Accin Ceuar
La accin de la PTH se realiza mediante receptores especficos ejercida sobre
segundos mensajeros en las clulas efectoras, estimulando las enzimas
adenilciclasa membranaria y fosfolipasa C. Durante la interaccin hormona-
membrana de la clula efectora, se produce un aumento de los segundos
mensajeros, como el AMP cclico (3-5 adenil monofosfato) intracelular,
metabolitos del polifosfoinositol y un desplazamiento del calcio transmembrana.
Los receptores son nicos para hueso y rin y responden tanto a la PTH como
a la PYHrP (protena relacionada con la PTH humana producida por clulas
cancerosas).
A nivel del hueso, el AMP cclico acta sobre las mitocondrias para aumentar la
concentracin en Ca++ del citoplasma. A continuacin de la liberacin de iones
H+, el pH baja, permitiendo la reabsorcin de la fase mineral del hueso en
presencia de la vitamina D.
A nivel del rin la PTH activa la adenil-ciclasa tubular. El AMP cclico formado
se fija en una protena-quinasa situada en la membrana apical. Esa enzima
activada induce la fosforilacin de una protena de la membrana apical, lo que
entraa una modificacin de la reabsorcin tubular de los fosfatos. El AMP
cclico formado en el tbulo slo se utiliza en parte, y una fraccin importante
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pasa a la orina. La determinacin de AMP-cclico urinario es por tanto un buen
testimonio de la actividad metablica de la parathormona (Figura 35)
Figura 35. "cciones de la +ormona 6aratiroidea sobre los diferentes tejidos.
Interacciones .or"onaes
Con a cacitonina )TCT*E La PTH y la TCT poseen una accin antagonista a
nivel del hueso y una accin sinrgica a nivel del rin que tiende a aumentar
la excrecin de los fosfatos. Ambas tienen una accin antagonista sobre el
metabolismo de la vitamina D: la calcitonina inhibe la conversin de 25-OH-D
3
en 1-25-(OH)
2
-D
3
en el rin.
Con a 1ita"ina '6E La PTH favorece la conversin de 25-OH-D
3
en 1-25-
(OH)
2
-D
3
en el rin. 1-25-(OH)
2
-D
3
posee una accin de feed-back negativo
sobre la secrecin de PTH. La carencia de vitamina D reduce la accin de la
PTH.
Existe, por lo tanto, un doble sistema hipercalcemiante con la PTH y la vitamina
D
3
y un simple sistema hipocalcemiante con la calcitonina.
Funciones de a .or"ona ParatiroideaE
1. Aumenta la actividad osteoclastica en hueso
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2. ncrementa la reabsorcin tubular de Ca2+
3. nhibe la absorcin neta de fosfato y bicarbonato por el tubulo renal
4. Estimula la liberacin de 1,25-dihidroxicolecalciferol
PT. se ee1a enE
Hiperparatiroidismo primario,
seudoparahitiroidismo
PT. dis"inu0e enE
Hipoparatiroidismo
Hipercalcemia no paratiroidea
Deficiencia de Mg
Hipertiroidismo
Sndrome de Di george
$E%/LACIN PA$AC$INA 'EL ./ESO
Durante dcadas se ha estudiado en forma extensa el papel que desempea la
regulacin hormonal en el tejido seo. Sin embargo, cada vez existe ms
evidencia de que los factores producidos localmente, tanto en el hueso como
en los tejidos que lo rodean, tienen un papel preponderante en el crecimiento
seo y suremodelacin constante. Estos factores pueden actuar en forma
autocrina o paracrina, o bien modular los efectos de factores endocrinos. Son
producidos por las mismas clulas seas, o bien son segregados por clulas
del estroma o clulas pertenecientes a los sistemas inmune y hematolgico. Se
encuentran presentes en el microambiente seo, donde ejercen mltiples
funciones, a su vez moduladas por cambios en la produccin, activacin, unin
a receptores y protenas de unin.
El proceso de remodelacin y los factores que intervienen en ste varan de
acuerdo con el sitio donde se est llevando a cabo el remodelado. Las clulas
remodeladoras en el hueso trabecular estn en ntimo contacto con clulas
presentes en la mdula sea, las cuales producen mltiples factores
paracrinos, mientras que la conducta de las clulas en el hueso cortical, ms
distantes de la produccin de estos factores, parece ser modulada ms
acusadamente por factores endocrinos como la vitamina D y la PTH.
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Tambin es importante mencionar las seales paracrinas que modulan la placa
de crecimiento, el rea de tejido especializado en los extremos de los huesos
largos que permite el crecimiento longitudinal. Los huesos largos de los bebs
crecen a gran velocidad, con un incremento de ms del 50% en el primer ao
de vida. A los tres aos de edad, este incremento ha disminuido al 7%. La
PTHrP y el ndian hedgehog se han implicado en este proceso. El FGF tambin
es determinante en el desarrollo crneo-facial y de las extremidades en el
embrin. Las mutaciones en sus receptores provocan displasias seas,
enanismo y craneosinostosis.
Mecanis"o de Accin de a PT. en e .ueso
Durante dcadas los clnicos han contemplado con hostilidad las acciones
seas de la parathormona (PTH) debido a la osteopata asociada al
hiperparatiroidismo primario. An reconociendo el papel fundamental de la
hormona en el mantenimiento de la homeostasis del calcio, este equilibrio
pasaba por expoliar de mineral al hueso y, ms especficamente, al hueso
cortical. Sin embargo, ya en 1929, Bauer, Aub y Albright observan que la PTH
incrementa el nmero de trabculas, observacin confirmada por Selye tres
aos despus al comprobar histolgicamente el estmulo de la formacin sea.
Han de pasar otros 40 aos hasta que Kalu describe de nuevo que en ratas se
induce un aumento de la densidad sea (Kalu 1970) y otra dcada hasta que
Reeve lleva a cabo el primer estudio clnico.
Posiblemente la clave del largo periplo de la hormona hasta su aceptacin
como agente teraputico se halle en el anlisis de su mecanismo de accin
(Reeve 1980).
Tanto la PTH como el pptido relacionado (PTHrP) actan sobre un receptor
transmembrana formado por un crculo de hlices que rodean un centro
polarizado y de las que parten dos cadenas, una extracelular, aminoterminal, y
un dominio carboxiterminal, intracitoplasmtico. De este receptor se han
descrito dos subtipos y se ha hipotetizado que la activacin selectiva de uno u
otro podra explicar los efectos dispares, anablicos y catablicos. El ligamiento
de la hormona al receptor tipo parece muy influido por el residuo en posicin
19 mientras que el dominio de activacin estara situado en el fragmento 1-7.
La activacin del receptor induce la activacin de las protenas G. La activacin
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de protena Gs activa la produccin de adenil ciclasa y la de la protena Gq
activa, la fosfolipasa. El receptor activado tambin induce la expresin de
genes como c-fos. Asimismo, se inducen factores de crecimiento GF-1, GF-
y TGF-. En la figura 1 se sintetizan los mecanismos de transduccin del
receptor. La accin reabsortiva y movilizadora de calcio de la PTH se produce
fundamentalmente a travs del sistema RANKL/RANK cuando la hormona se
ofrece al receptor de forma sostenida. Durante aos se ha pensado que los
osteoclastos no posean receptores PTH/PTHrP ya que, para su estmulo por la
PTH, se requiere la presencia de osteoblastos (Jilka, 1986) que s expresan el
receptor. Ms recientemente se ha descrito la presencia de RNAm del receptor
tipo 1 en osteoclastos de pacientes sometidos a intenso estmulo paratiroideo
por hiperparatiroidismo secundario (Langub et al, 2001). Experimentalmente se
aumenta la expresin de RANKL y se inhibe la de osteoprotegerina (OPG),
incrementando su cociente (Lee et al, 1999) y la adicin de OPG bloquea la
accin hipercalcemiante de la hormona (Simonet et al, 1997).
$ANFL - S/S $ECEPTO$ES $ANF - OSTEOP$OTE%E$INA
Entre los factores recientemente descubiertos que tienen un papel importante
en la regulacin del remodelado seo se encuentra el RANKL (ligando del
receptor activador del factor nuclear kappa-B), perteneciente a la superfamilia
de ligandos del TNF. Es una protena transmembrana expresada en los
osteoblastos y las clulas del estroma y del sistema inmune. Su produccin
vara dependiendo del grado de madurez y diferenciacin de las clulas. La
produccin es mxima por las clulas indiferenciadas del estroma y va
disminuyendo segn madura el fenotipo osteoblstico.
Los efectos de RANKL son mediados por RANK, un receptor de membrana
altamente especfico, expresado por osteoclastos, clulas B y T. Una vez unido
a su receptor, el RANKL estimula la diferenciacin y fusin de clulas
precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su
vida al inhibir la apoptosis. Junto al CSF-1, esta protena es la seal ms
poderosa en la induccin de la cascada de eventos intracelulares involucrados
en la osteoclastognesis.
El contacto clula-clula entre osteoblastos y osteoclastos permite que el
RANKL se una al RANK y desencadene estos eventos. As, el sistema
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RANKL/RANK es crucial para la induccin de la formacin y activacin
osteoclsticas, siempre y cuando haya cantidades suficientes de CSF-1 en el
microambiente seo.
Los ratones transgnicos sin el gen de RANKL presentan osteopetrosis,
ausencia de osteoclastos y ganglios linfticos, alteraciones en la erupcin
dentaria y deficiencias de linfocitos T y B. La administracin parenteral de
RANKL recombinante en ratones causa hipercalcemia y prdida de masa sea,
en relacin con un aumento de la actividad osteoclstica.
Adems del RANK, existe otro receptor soluble, segregado por los osteoblastos
y muchas otras clulas, y conocido como osteoprotegerina (OPG). La OPG se
interpone entre RANKL y RANK e inhibe as la diferenciacin y activacin de
los osteoclastos. La produccin de RANKL/OPG est modulada por diversos
agentes (Tabla 5). La expresin diferencial de estas protenas, RANKL y OPG,
parece desempear un papel preponderante en la regulacin del remodelado
seo. La mayora de los factores que modulan el RANKL afectan inversamente
a la sntesis de OPG.
En ratones, el aumento de la expresin de OPG produce un fenotipo
osteopetrtico debido a la inhibicin de la resorcin sea. La OPG reduce la
capacidad de los OC para adherirse a la superficie sea, paso clave en el inicio
de la resorcin. Contrariamente, la eliminacin del gen de OPG en ratones
transgnicos provoca osteoporosis severa con destruccin de las placas de
crecimiento, as como calcificaciones arteriales, lo que revela tambin el papel
protector de la OPG en el sistema vascular.
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Tabla 5. Efectos de diferentes factores sobre la e4presin de ,6< y %"38L.
La administracin parenteral de OPG causa un aumento en la densidad y el
volumen seos, con disminucin en el nmero de osteoclastos activos, y
reduce rpidamente el calcio srico en ratas tratadas con PTH.
As pues, la OPG previene la prdida sea cuando se administra a ratas
ooforectomizadas, induce osteoporosis cuando su produccin es bloqueada o,
contrariamente, osteopetrosis cuando aumenta su expresin. Es del
conocimiento general que la deficiencia estrognica provoca una prdida del
tejido seo en mujeres postmenopusicas. Se ha demostrado que los
estrgenos, adems de inhibir la secrecin de varias citocinas que promueven
la resorcin sea, como TNF-, L-1 e L-6, tambin aumentan la secrecin de
OPG. La deficiencia de estrgenos da como resultado una disminucin en la
expresin de OPG, mientras que la terapia estrognica previene esta
disminucin. Por tanto, es muy posible que la OPG desempee un papel
preponderante en la accin anti-resortiva de los estrgenos.
Ya que la OPG ha demostrado tener efectos opuestos a factores sistmicos o
locales que potencian la resorcin sea y son los principales mediadores de la
enfermedad sea relacionada con el cncer, se estn llevando a cabo mltiples
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estudios experimentales y clnicos que permitirn dilucidar su funcin en esa
situacin, as como el desarrollo de nuevos enfoques en el manejo de otros
trastornos asociados con una resorcin sea excesiva.
Experimentalmente la OPG ha sido capaz de bloquear la destruccin sea y
revertir la hipercalcemia asociada a metstasis de cncer mamario. En
humanos, se ha demostrado su efecto anti-resortivo en mujeres
posmenopusicas. Actualmente se estn efectuando ensayos clnicos con un
preparado de OPG que parece conseguir disminuir la tasa de resorcin y el
dolor asociados a las metstasis seas.
La OPG podra tambin ser til en el tratamiento de la artritis reumatoide, pues
parece preservar la densidad sea y reducir las erosiones subperisticas.
Otros Factores Paracrinos
Entre los mltiples factores reguladores de la remodelacin se encuentra el
TGF (factor de crecimiento transformante ), muy abundante en el hueso y las
plaquetas. Modula tanto la maduracin de los osteoclastos, como de las clulas
del estroma precursoras de osteoblastos. Estimula la sntesis de OPG,
considerndose una seal crucial en el enlace entre las clulas que mantienen
el remodelado seo. Desempea un papel importante en el proceso de
reparacin de fracturas. El TGF es sintetizado por varios tumores y participa
en la ostelisis asociada a neoplasias.
Existen otros pptidos, como las BMP (protenas morfogenticas seas), que
se consideran miembros de la misma familia que el TGF. Tienen receptores
especficos, estimulan la diferenciacin osteoblstica e inducen la formacin
sea y de cartlago durante el desarrollo esqueltico. Como caracterstica
nica, inducen la diferenciacin de las clulas del tejido conectivo hacia clulas
osteopro genitoras. Son capaces de inducir ectpicamente la formacin de
cartlago y hueso, y estn siendo evaluadas para el tratamiento de mltiples
defectos seos y fracturas.
Las citocinas L-1, L-4, L-6, L-11, CSF-1 y TNF tambin tienen un papel muy
importante en la remodelacin sea al modular una o varias de las fases de
formacin y activacin osteoclsticas. Sus efectos parecen depender del
sistema RANK/RANKL. La L-1 parece responsable de la hipercalcemia
humoral asociada a algunas neoplasias y la resorcin sea en algunos
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modelos de osteoporosis. La L-6 es producida por mltiples clulas y su
produccin es estimulada por la L-1. Los estrgenos disminuyen la sntesis de
L-1 y L-6. En la osteoporosis posmenopusica, estas dos citocinas parecen
desempear un papel importante en el aumento de la resorcin sea, debido a
que su produccin aumenta al disminuir los niveles estrognicos. La L-6
tambin ha sido implicada en la prdida sea asociada con el cncer mamario
metastsico. La L-4 inhibe la resorcin y estimula la proliferacin,
diferenciacin y activacin, de varios tipos celulares. Tiene efecto
antiinflamatorio, pues disminuye la sntesis de citocinas como L-1, L-6 y TNF.
La L-4, sola o en combinacin con OPG, ha demostrado tener un efecto
protector en las articulaciones de modelos animales con artritis reumatoide.
La L-11 estimula la formacin de osteoblastos y la formacin sea,
posiblemente a travs de BMP, y parece tener efecto preventivo en la prdida
sea asociada con la edad avanzada, por lo que podra ser de utilidad en el
tratamiento de la osteoporosis.
Junto con el RANKL, el CSF-1 (expresado en clulas del estroma y
osteoblastos) es esencial para la formacin de osteoclastos, pues estimula la
proliferacin de precursores hematopoyticos.
El TNF estimula la resorcin sea directa o indirectamente, a travs del
aumento en la expresin de RANKL, y se considera un factor importante en el
desarrollo de mltiples alteraciones seas. En modelos experimentales de
cncer mamario, la expresin de TNF-, aumenta paralelamente al crecimiento
del tumor y la aparicin de metstasis osteolticas. Los efectos de estos
factores se esquematizan en la figura 36.
En los ltimos aos ha emergido tambin como regulador de la remodelacin
sea el xido ntrico (NO), producido a partir de la L-arginina por enzimas
especficas NO-sintasas (NOS). Su produccin est modulada por varias
citocinas (TNF, L-1). El efecto protector de los estrgenos en ratas
ooforectomizadas puede ser suprimido por inhibidores de NOS y los
metabolitos de NO se elevan en mujeres posmenopusicas bajo terapia
estrognica. Las estatinas, adems de disminuir el colesterol, han aparecido
recientemente como drogas con efecto anablico sobre el hueso y esta accin
parece tambin ser mediada por el NO.
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Otros muchos factores afectan a la remodelacin sea en situaciones
fisiolgicas o patolgicas, pero su funcin no est del todo aclarada. Entre ellos
se encuentran las prostaglandinas, TGF-, GF y , PDGF y los retinoides.
Fig. 36. Efectos e interacciones de los factores paracrinos con clulas en el microambiente seo.
E,ectos seos de a E:posicin Continua o 'iaria Inter"itente a a PT.
La PTH, cuando acta de forma continuada sobre el hueso, induce efectos
catablicos. Por el contrario, es anablica cuando se administra
intermitentemente, en concreto una dosis al da. El mecanismo ntimo mediante
el cual el mismo ligando es capaz de inducir respuestas opuestas en el mismo
receptor no est completamente aclarado. Numerosos modelos animales han
demostrado que la PTH intermitente estimula la diferenciacin y actividad de
los osteoblastos. La activacin selectiva de uno u otro subtipo del receptor
PTH/PTHrP se ha invocado para explicar este efecto dual (Figura 37). La
activacin del sistema RANK/RANKL es transitoria o inapreciable cuando se
expone el receptor a la hormona intermitentemente. Este tipo de administracin
inhibe, asimismo, la apoptosis del osteoblasto y estimula su reclutamiento y
diferenciacin, lo que se traduce en una accin formativa importante.
Para la accin osteoblstica la va cAMP-kinasa es la predominante. El factor
transcripcional Runx2/Cbfa1 es imprescindible para la accin formativa del
osteoblasto y es activado por la PTH intermitente. El efecto anablico, por el
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contrario, se anula mediante el tratamiento simultneo con oligos antisentido
contra el Runx2/Cbfa1.
Las vas genmicas activadas son diferentes dependiendo de que se
administre PTH continua o intermitentemente y las conocemos an muy
parcialmente. La expresin de c-fos disminuye por la administracin continua
de PTH 1-34 mientras que la inyeccin diaria incrementa su expresin en
ratones, influyendo probablemente en la diferenciacin de clulas progenitoras
a osteoblasto en lugar de fibroblasto.
Figura 37. %epresentacin esquem5tica del sistema de transduccin de seAal del receptor 69+C69+r6.
El ligando se une al dominio e4tracelular, lo que produce una transformacin en la configuracin del
receptor y la activacin del sistema de seAal intracelular al interaccionar el receptor con las prote/nas <s y
<q, lo que activa las v/as de respuesta de la seAal intracelular. La v/a adenil.ciclasa parece primordial en
la induccin de los efectos biolgicos mientras que la fosfolipasa jugar/a un papel modulador !3isseson
%". 6arathyroid hormone and parathyroid hormone.related protein. EnD #arcus % GEditH ,steoporosis.
"cademic 6ress, 6hiladelphia, )772D ))2.:I.$
En definitiva, sin embargo, est claramente demostrado que la hormona
continua estimula muy predominantemente los osteoclastos mientras que con
la administracin intermitente son los osteoblastos las clulas ms activadas.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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E,ectos de a .or"ona Intacta o de sus Fra+"entos
La hormona intacta consta de una cadena de 84 aminocidos. Se han
ensayado diversos pptidos truncados y en esquema sabemos que los
residuos amino-terminales median bsicamente la estimulacin del sistema
adenil-ciclasa (AC-PKA) mientras que los carboxi-terminales estn implicados
en la activacin del sistema PLC-PCK. Como ya hemos indicado, el sistema
cAMP kinasa es esencial para la activacin osteoblstica y el fragmento 1-7 es
el dominio de activacin. Los pptidos 3-34, y 7-34 se ligan al receptor
PTH/PTHrP tipo pero son agonistas parciales o antagonistas del sistema
cAMP. Por tanto se precisa la integridad de los primeros aminocidos de la
cadena polipeptdica para preservar el efecto estimulatorio osteoblstico.
Numerosos ensayos han analizado cadenas ms cortas (1-14, 1-20), diferentes
(2-38) o tras reemplazar residuos, tratando de mantener las acciones efectoras
relacionadas con la afinidad por el receptor y la evocacin de la respuesta
formativa, pero limitando la induccin de hipercalcemia. Tambin la hormona
intacta se est ensayando tratando de obtener el perfil ms favorable. Sin
embargo, la cadena 1-34 de la secuencia de la PTH humana es en estos
momentos la que ofrece un mejor perfil de afinidad con el receptor, potencia
anablica y limitada o inapreciable induccin de hipercalcemia tras la
administracin intermitente diaria.
E,ectos .isto+icos de a PT. Inter"itente
Los efectos de la hormona intacta y del fragmento 1-34 han sido ampliamente
estudiados en numerosos modelos animales y en series clnicas (Figura 38).
Efecto sobre modelado y el remodelado Se activan primariamente superficies
seas quiescentes (no previamente reabsorbidas), posiblemente induciendo la
transformacin de las clulas epiteliales de revestimiento en osteoblastos, lo
que produce un modelado con balance positivo neto. Ms adelante, cuando se
activa la resorcin sea (al cabo de unos 3 meses de administracin en
humanos), se produce una formacin que supera la reabsorcin, induciendo de
nuevo balance positivo, que se acenta al expandirse el nuevo paquete seo
ms all de los lmites de la laguna resortiva previa.
Produccin de hueso fresco. El hueso tan rpidamente formado no ha
completado an su mineralizacin secundaria. Ello mejora su mdulo de
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elasticidad, asimilando su textura a la del hueso joven que, adems, esta libre
de las micro-grietas (microcracks) propios del hueso envejecido
hipermineralizado e induce mayor heterogeneidad entre las distintas unidades
bsicas de modelado, elemento que contiene la propagacin de dichas micro-
grietas. En este aspecto es muy diferente a los antireabsortivos (que aumentan
el mineral por unidad de volumen sin aumentar el volumen seo) o al estroncio
(que introduce un mineral de mayor peso atmico) en los aumentos que induce
de densidad sea.
Microarquitectura trabecular. La administracin intermitente de PTH tiene un
potente efecto anablico que se manifiesta en un aumento neto del volumen
seo trabecular. Las trabculas se engruesan y padecen una diseccin que
aumenta su nmero. Ambos elementos incrementan la conectividad con un
beneficio neto en la microarquitectura. Adems, las estructuras horizontales de
forma cilndrica que se han generado durante la prdida sea se reconstruyen
en una morfologa de plataforma (plate-like) propia del hueso adulto sano.
Hueso cortical. En este compartimiento se produce una aposicin subperistica
combinada con una resorcin endstica en unas reas y una formacin
endstica en otras. La porosidad en la superficie adyacente al endostio
aumenta. Como consecuencia se produce una expansin neta del cilindro
formado por el hueso cortical, lo que induce un mejor momento de inercia y
mayor resistencia mecnica. Adems se incrementa el grosor cortical. La
densitometra radiolgica (por DEXA), cuando mide este hueso de mayor rea,
arroja valores de densidad bidimensional ms bajos. Cuando esta misma
medicin se realiza con tomografa computarizada se aprecia un aumento de la
densidad mineral real (tridimensional). Por tanto se debe interpretar con
conocimiento la densitometra con DEXA en hueso cortical para evitar una
lectura falseada de aumento limitado, o incluso descenso de densidad.
En la figura 2 se muestran dos biopsias seas de un caso tratado con PTH
1-34 de forma intermitente, antes y despus del tratamiento.
Mineralizacin. La mineralizacin del hueso se puede medir mediante anlisis
espectroscpico (FTRS) o con micro-radiografa. Los cristales minerales son
heterogneos y de distribucin similar a la observada en hueso adulto sano.
Las osteonas aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e
impermeabilidad a la propagacin de las microgrietas.
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Remodelado seo. Hay un aumento en la frecuencia de activacin que va
asociado a la reduccin del nmero y densidad de las microgrietas.
Propiedades del colgeno. La PTH intermitente genera hueso fresco al
aumentar la proporcin de puentes de colgeno bivalentes/trivalentes, variable
que va asociado a mejor competencia mecnica. Por ltimo, las osteonas
aumentan su heterogeneidad, con mayor elasticidad e impermeabilidad a la
propagacin de las microgrietas. El aumento en la frecuencia de activacin,
adems, reduce el nmero y densidad de las microgrietas.
Resistencia mecnica. El efecto neto de todos estos cambios es un aumento
importante en la resistencia mecnica a la compresin, torsin y arqueo.
Concusiones
La parathormona es una hormona central en la regulacin del calcio y la
fisiologa sea. Ejerce acciones reguladoras complejas a travs de sus
acciones en el hueso, rin e, indirectamente, intestino. Administrada de forma
intermitente induce un potente efecto anablico por mecanismos ntimos
conocidos parcialmente.
Con ello se recupera la masa sea perdida, restaura la microarquitectura y
mejoran los parmetros geomtricos. El hueso generado es, adems, de mejor
calidad en su matriz y estructura cristalina.

Basal 6ost.tratamiento
Figura 3. Biopsias seas transil/acas de una paciente de @7 aAos tras la administracin diaria de )7
microgramos de 69+ humana recombinante 2.-: durante )) meses. ?e aprecia el aumento del grosor
cortical y del grosor y estructura trabeculares !microtomograf/a computari1ada tridimensional$.
Protena $eacionada con a ParatCor"ona )PT.rP*
La protena relacionada con la parathormona (PTHrP) se aisl inicialmente de
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tumores asociados a hipercalcemia tumoral de origen humoral (HHM). La
parathormona (PTH) y la PTHrP interaccionan a travs de su extremo
homlogo N-terminal con el receptor comn para PTH/PTHrP denominado
tipo 1 (PTH1R) en clulas de estirpe osteoblstica. De modo similar a la PTH,
la PTHrP estimula la actividad osteoclstica y la resorcin sea, as como la
reabsorcin tubular de calcio, acciones que conducen a la aparicin de
hipercalcemia. De hecho, la PTHrP es el principal agente responsable del
sndrome de HHM.
Sin embargo, actualmente se sabe que la PTHrP es un factor presente en la
mayora de los tejidos normales en el feto y en el adulto, donde ejerce
principalmente efectos auto/paracrinos. Algunas de las posibles acciones
fisiolgicas de la PTHrP incluyen: la relajacin del msculo liso vascular, la
modulacin del transporte transepitelial de calcio (en la placenta y en el tbulo
renal) y la regulacin de la proliferacin, la apoptosis y la diferenciacin de
varios tipos celulares (condrocitos y clulas mamarias, entre otros).
En humanos, el gen de la PTHrP contiene mltiples exones y se localiza en el
cromosoma 12, en posicin anloga a la del gen de la PTH en el cromosoma
11, y ambos parecen compartir un origen ancestral comn. Mediante
procesamiento alternativo, el gen de la PTHrP da lugar a tres isoformas
proteicas de 139, 141 y 173 aminocidos que difieren en su extremo C-
terminal. Adems, al menos en ciertos tipos celulares, la PTHrP puede generar
diversos fragmentos mediante rotura proteoltica. El fragmento N-terminal 1-36
es responsable de las acciones de la PTHrP similares a la PTH a travs de su
interaccin con el PTH1R, que induce la formacin de AMPc y la activacin de
fosfolipasa C/Cai2+ en los osteoblastos.
Otro posible fragmento, comprende la regin C-terminal de la PTHrP
no homloga con la PTH, comenzando en la secuencia 107-111 (osteostatina),
el cual interacciona con las clulas seas a travs de un receptor an no
caracterizado, distinto del PTH1R. Esta regin tiene un inters potencial en la
fisiopatologa sea ya que, al menos en roedores, parece interaccionar
directamente con los osteoclastos e inhibe su actividad (ver ms adelante).
Acciones Ana!icas de a PT.rP
Mientras la exposicin continua a la PTH induce una prdida de masa sea a
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nivel del hueso cortical, la administracin intermitente aumenta la masa sea
trabecular. Este efecto dual de la PTH, que podra explicar la conservacin
relativa del acoplamiento entre la resorcin y la formacin seas en pacientes
con hiperparatiroidismo primario, se trata en otro captulo de esta monografa.
En el presente contexto conviene mencionar que la accin osteognica de la
PTH mediada por el factor similar a la insulina tipo 1 y por una accin
antiapopttica sobre los osteoblastos depende de la interaccin con el PTH1R
en estas clulas.
De acuerdo con tales consideraciones, recientemente se han evaluado los
posibles efectos anablicos de la PTHrP (1-36) sobre el esqueleto en cuanto
al remodelado seo y la biomecnica en un modelo de ratas ovariectomizadas
y en mujeres postmenopusicas. En el modelo animal, su administracin
intermitente result eficaz aunque menos que la PTH (1-34) en aumentar la
densidad mineral sea y los parmetros histomorfomtricos de formacin sea,
as como las propiedades biomecnicas, a nivel del hueso cortical y del
trabecular (Stewart, 2000). La menor eficacia de la PTHrP (1-36) respecto a la
PTH (1-34) se interpret como consecuencia de la distinta farmacocintica de
ambos pptidos.
Una observacin interesante del otro estudio citado en humanos es que
una dosis de aproximadamente 400 g/d de PTHrP (1-36) durante 2 semanas
indujo un aumento significativo de la osteocalcina, un marcador de formacin
sea, y una disminucin de varios derivados peptdicos del colgeno tipo 1,
marcadores de resorcin sea. Ello refleja un desacoplamiento seo a favor de
la formacin sea (Plotkin, 1998). Este hallazgo ha sido ratificado en un estudio
reciente del mismo grupo en un nmero reducido de mujeres
postmenopusicas a las que se administr la misma dosis citada de PTHrP
durante tres meses (Horwitz, 2003). Esta pauta de tratamiento condujo a un
aumento de aproximadamente 5% en la DMO de la columna lumbar, sin que se
observaran efectos adversos (p. ej. hipercalcemia o alteraciones en la funcin
renal). As pues, los datos actuales, aunque limitados, indican que el fragmento
N-terminal de la PTHrP podra ser considerado como un posible agente
anablico seo en la osteoporosis postmenopusica. Es de esperar que, en el
futuro prximo, el diseo de nuevos pptidos basados en la secuencia N-
terminal de la PTH/PTHrP permita aumentar la eficacia de otras terapias
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antirresortivas (bisfosfonatos, estrgenos) y mejorar las propiedades
biomecnicas del hueso en esta enfermedad.
Segn se ha mencionado anteriormente, la regin C-terminal de la PTHrP que
contiene la secuencia osteostatina, que posee una potente actividad anti-
resortiva en roedores. Por otra parte, es probable que esta regin C-terminal,
no homloga con la PTH, tambin posea propiedades osteognicas. En un
estudio realizado en ratas ovariectomizadas, la administracin diaria
intermitente de este pptido durante 13 das restaur la masa sea y el
contenido de calcio del fmur, aparentemente a expensas de su posible efecto
anablico sobre el hueso cortical (Rouffet, 1994). Estudios ms recientes han
demostrado un efecto estimulador de la PTHrP (107-139) sobre el crecimiento
de clulas osteoblsticas de calotas fetales de rata (Cornish, 1999); y sobre la
expresin del factor vascular del endotelio, un importante factor angiognico,
en clulas humanas de fenotipo osteoblstico (Esbrit, 2000). Este hallazgo es
particularmente interesante, teniendo en cuenta que la vascularizacin es un
proceso ntimamente asociado a la formacin sea. Adems, un estudio
preliminar reciente in vitro ha demostrado que la exposicin de clulas de
osteosarcoma humano de fenotipo osteoblstico a la PTHrP (107-139) induce,
de modo anlogo a la PTHrP, la expresin de osteoprotegerina, un importante
regulador del remodelado seo (de Gortazar, 2003). En conjunto, la
bioactividad de esta secuencia C-terminal de la PTHrP en las clulas seas
despierta inters por su potencial osteognico. Obviamente, se requieren
nuevos estudios in vivo administrando el pptido osteostatina slo o acoplado
a otros agentes antirresortivos en molculas quimricas a fin de establecer su
posible eficacia en las enfermedades seas.
CALCITONINA
Introduccin
En 1962, Copp et al. descubrieron una hormona hipocalcemiante a la que
denominaron calcitonina (CT), creyendo que era de origen paratiroideo. En
1964 el grupo de Mcntyre confirm la existencia de esta hormona y mostr
claramente su procedencia tiroidea. Estudios posteriores de
inmunohistoqumica, localizaron su origen en las clulas parafoliculares
(clulas C) del tiroides. Todo ello culmin con la extraccin de las clulas C del
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tiroides de un pptido con potente accin hipocalcemiante, de efecto contrario a
la PTH, y la demostracin de su mecanismo de accin. Se conoci la
secuencia de aminocidos de las CTs de cerdo y salmn, y finalmente se
extrajo, purific y secuenci la calcitonina humana de tejido procedente de un
carcinoma medular de tiroides .
En 1982 se demostr el efecto directo de la CT sobre la funcin osteoclstica.
(Chambers, 1982). Los genes que codifican la CT y otros pptidos afines se
localizan en el brazo corto del cromosoma 11, cerca del gen de la PTH.
Sntesis 0 Estructura
El complejo gentico que codifica la CT est compuesto por dos genes
conocidos (alfa y beta). El gen alfa tiene 6 exones y de l derivan tanto la
calcitonina como un neuropptido con potente accin vasodilatadora, que
recibe el nombre de "pptido relacionado con el gen de la calcitonina
(calcitonin genrelated peptide CGRP). El gen beta slo codifica al beta-
CGRP. Mientras que la produccin de CT se realiza fundamentalmente en las
clulas C de la tiroides, el alfa-CGRP se produce casi exclusivamente en
clulas del sistema nervioso central y del perifrico.
Estos pptidos se sintetizan inicialmente como grandes precursores
(procalcitoninas) que posteriormente se transforman en la propia clula, y por
accin enzimtica, en pptidos ms pequeos (calcitoninas).
La calcitonina es un polipptido compuesto de 32 aminocidos en todas las
especies conocidas, con un puente disulfuro entre los residuos de cistena
existentes en las posiciones 1 y 7 del extremo N-terminal de la molcula y un
residuo de prolinamida en posicin 32. La secuencia de aminocidos vara en
las distintas especies, con mayor o menor similitud entre ellas; as, por ejemplo,
las CT humanas y de rata se diferencian slo en 2 aminocidos, mientras que
la ovina y la humana se diferencian en 19. Existen, sin embargo, 8 aminocidos
(en las posiciones 1, 4, 5, 6, 7, 9, 28 y 32) que permanecen idnticos en todas
las calcitoninas conocidas .
Las CT con ms actividad biolgica son las de peces (salmn y anguila), muy
similar entre ellas y al menos 20 veces ms potentes que la CT humana, lo que
parece debido a la mayor resistencia a la degradacin enzimtica, inferior tasa
de aclaracin metablica y mayor afinidad por los receptores. Las distintas
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molculas de CT presentan mayor actividad biolgica cuanto ms homologa
tengan con la molcula de CT de salmn (Zaidi et al, 2002).
$eceptores de Cacitonina
La CT ejerce su accin unindose a receptores especficos de membrana.
Todos los receptores de CT pertenecen a una super familia de receptores,
con siete dominios transmembrana y una lara secuencia e!tracelular, en
"ue e!isten seis residuos de ciste#na y dos puntos de licosilaci$n% &stas
estructuras est'n muy conser(adas y parecen muy importantes para la
uni$n de la mol)cula de calcitonina%
El osteoclasto es la clula ms rica en receptores de calcitonina (RCT),
habindose estudiado su nmero en ratas, calculndose la existencia de un
milln de RCT en la superficie de cada osteoclasto.
Una vez que la CT se une a su receptor, ejerce su accin sobre la clula a
travs de la protena G-adenilciclasa-AMPc y de fosfolipasa C-trifosfato de
inositol. La gran riqueza de receptores en el osteoclasto explica que se
configure en esta clula la accin biolgica fundamental de la CT, actuando
como un potente inhibidor de la actividad osteoclstica y, por tanto, del
remodelado seo; por ello se utiliza en la clnica como frmaco antirresortivo.
Existe evidencia de que la CT inhibe la expresin del receptor a nivel
transcripcional, mientras que los glucocorticoides la estimulan. Recientemente,
se ha sugerido que el factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) y
el factor nuclear kappa B (NFkB) tambin regulan la expresin y funcin del
receptor. Adems del osteoclasto, se han detectado receptores de CT en el
rin, sistema nervioso central, determinadas poblaciones de linfocitos B,
espermatozoides, clulas tumorales y condrocitos. Tambin se han inducido en
tejido mamario durante el embarazo, sin que se conozca bien su significado
fisiolgico.
Recientemente se han estudiado algunos polimorfismos del RCT, con distinta
prevalencia en diferentes poblaciones estudiadas, pero sin relevancia funcional
(nzerillo et al, 2002).
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Accin Ceuar 0 Moecuar
La CT produce una inhibicin de la actividad del osteoclasto maduro y del
reclutamiento de sus precursores, lo que lleva a una disminucin de la
resorcin sea.
La CT causa rpidamente una prdida del borde "en cepillo del osteoclasto,
reduciendo tambin el nmero de clulas (figura 39). A muy pequeas
concentraciones (fentomolares) paraliza la movilidad citoplsmica y produce
una retraccin gradual del aparato citoesqueltico de la clula, disminuyendo
su rea de contacto con la superficie sea y, consecuentemente, la resorcin
sea. El efecto sobre la movilidad es rpido, evidencindose a los 10-15
minutos, completndose posteriormente la retraccin, en un tiempo medio
cercano a los 30 minutos.
La CT inhibe, tambin, la sntesis y secrecin de la fosfatasa cida tartrato-
resistente (TRAP), la actividad de la Na
+
/K
+
ATPasa y de la anhidrasa
carbnica, reduciendo la secrecin cida de H+, fenmenos todos necesarios
para la accin resortiva. Tambin inhibe la fijacin del osteoclasto actuando
sobre las integrinas y molculas de adhesin.
Estos experimentos nos han enseado que las acciones a nivel celular de la
CT son reversibles, objetivndose que la mayor actividad corresponde a la CT
de salmn, unas 20-40 veces ms potente que la CT humana, diferencia
semejante a la observada con su uso in vivo.
La CT tambin ejerce su accin en otros tejidos, como el rin, donde se sabe
que aumenta la expresin de mRNA de la enzima 1-alfa-hidroxilasa, que
cataliza el paso de 25-OH-D
3
a 1-25(OH)
2
D
3
en el tbulo prximal, aumentando
los niveles de este ltimo metabolito activo e, indirectamente, la absorcin
intestinal de calcio.
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Figura 3!. Efecto inhibitorio de la ;9 sobre las clulas de estirpe osteocl5stica.
Aunque tradicionalmente se ha considerado que los osteoblastos carecen de
receptores para la CT, en algunos experimentos se ha comprobado cierta
accin de la misma sobre estas clulas; consiste en un efecto anablico, con
estimulacin de la formacin sea producida por BMP-2 y de la produccin de
factores de crecimiento (Zaidi et al, 2002).
Por ello resulta muy provocadora una comunicacin muy reciente (Villa et al,
2003) demostrando la existencia de receptores de calcitonina en los
osteoblastos. La CT ejercera una accin directa y estimuladora sobre los
osteoblastos, por receptores especficos, actuando va proten-kinasa C. Es
necesario esperar la reproduccin de este interesante hallazgo antes de
considerarlo un hecho probado.
La CT ha demostrado, tambin, capacidad inhibitoria del crecimiento de clulas
de carcinoma mamario, supresin de la expresin del factor de crecimiento
PTHrP y efecto inhibidor sobre el factor osteoclastognico RANKL.
Experimentos recientes concluyen que la accin inhibidora de la CT sobre los
osteoblastos puede efectuarse, al menos en parte, a travs del sistema OPG-
RANK-RANKL (Manzini et al. 2000).
Debe, finalmente, sealarse que existe un trabajo reciente en el que se
estudian las consecuencias de la prdida total de calcitonina (Off et al. 2002)
Los autores consiguen ratones sin gen de CT (Knockout), encontrando que
estos ratones son capaces de procrear con normalidad, sin defectos de
desarrollo y con unos niveles de calcio sricos normales. Sin embargo, los
ratones son ms sensibles a la accin de la PTH, que produce mayor
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hipercalcemia y ms eliminacin urinaria de desoxipiridinolina, efectos ambos
controlados con la administracin de CT. Llama especialmente la atencin que
estos ratones sin CT tienen un mayor volumen de hueso trabecular que los
controles y mayor nivel de formacin sea, adems de mantener la masa sea
tras la ovariectoma, cosa que no ocurre en los controles. Para valorar la
importancia real de estos hechos resulta necesario esperar su confirmacin en
diferentes modelos experimentales.
Fen"eno de escape
El tratamiento continuo con CT tiende a producir una resistencia a la accin de
la misma. Aunque la mayor parte de los pacientes tratados con ella desarrollan
anticuerpos frente a la misma, no parece ser ste el mecanismo de produccin
de la resistencia. Estudios en cultivo de osteoclastos han mostrado que el
tratamiento con CT produce una disminucin de la disponibilidad de receptores
(RCT), lo que lleva a un descenso en la sensibilidad de la clula al polipptido.
Este descenso del nmero de receptores se produce por una alteracin
transcripcional, habindose demostrado una disminucin del mRNA del
receptor. Existe tambin evidencia de que la CT puede inducir la sntesis de
protenas citoplsmicas especficas que aumentan la degradacin del receptor.
Por todo ello, el fenmeno de resistencia del osteoclasto a la CT, cuando est
en contacto continuo con concentraciones elevadas, parece mixto: una
disminucin de la formacin de RCT junto con el aumento de su degradacin;
el papel de la formacin de anticuerpos in vivo parece marginal (Martin, 1999).
Pape Fisio+ico de a Cacitonina
La funcin ms importante de la CT parece ser la proteccin del esqueleto, lo
que viene avalado por los siguientes hechos:
En los seres humanos, la CT est elevada al nacer y durante la infancia, as
como durante el embarazo y la lactancia, estados en los que existen mayor
necesidad de calcio.
Los niveles sricos de CT resultan inferiores en la mujer que en el varn y
disminuyen an ms en la mujer tras la menopausia, coincidiendo en una
mayor prdida de masa sea.
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La raza negra tiene niveles de CT superiores a la raza blanca, al mismo
tiempo que sufre menor incidencia de osteoporosis.
Algunos grupos han encontrado dficit de CT en la osteoporosis
postmenopusica, aunque estos hallazgos no han sido confirmados por otros.
Esta falta de concordancia, junto al hecho, ya sealado, de que en situaciones
de ablacin total del tiroides, con niveles interdetectables de CT, no se
produzca una prdida importante de hueso, hace que la CT sea, an hoy, una
hormona en busca de funcin (Prez Cano et al. 1998).
Acti1idad Ana+(sica
La CT alivia el dolor producido por la fractura vertebral osteoportica, la
enfermedad de Paget y las metstasis seas, lo que ha sido demostrado en
estudios clnicos controlados.
A nivel farmacolgico, el efecto analgsico de la CT ha sido demostrado en
diferentes especies y con distintos modelos experimentales de induccin de
dolor, como la estimulacin elctrica de la pulpa dental, demostrndose una
correlacin en las distintas CT entre la actividad antiosteoclstica y el poder
analgsico.
Existen distintos posibles mecanismos a travs de los cuales la CT ejerce su
accin analgsica, tanto a nivel central como perifrico, destacando la
interaccin con los sistemas serotoninrgicos y catecolaminrgicos, efectos
sobre receptores especficos del SNC, estmulo de la liberacin de beta-
endorfinas, inhibicin de la sntesis y liberacin de prostaglandinas y otros
mediadores de inflamacin o modulando el flujo de calcio a nivel central y/o
perifrico.
Aunque todos los mecanismos ntimos de la accin analgsica no son
completamente conocidos, parece que predomina su efecto directo a nivel
central, aunque complementado a nivel perifrico por los cambios que produce
en la vascularizacin y estimulacin nerviosas, as como la propia inhibicin de
la actividad osteclstica (Azria, 2002).
/so cnico de a Procacitonina
Los niveles circulantes de procalcitonina (PCT) son indetectables en personas
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Diciembre 2009
sanas, pero se elevan especialmente cuando existe una infeccin bacteriana,
por lo que se le ha buscado utilidad en el diagnstico de estados inflamatorios.
Hoy se considera un marcador muy til en el estudio de la sepsis, donde unos
niveles elevados (> 1 ng/ml) tienen una sensibilidad y especificidad diagnstica
por encima del 90%. Adems, los niveles ms altos se correlacionan bien con
un peor pronstico y con la existencia de shock sptico. Se considera un
marcador ms sensible y especfico que la protena C reactiva, L-6 y niveles
de lactato.
Tambin ha demostrado su utilidad en el estudio de las pancreatitis agudas,
donde la cuanta de elevacin de los niveles sricos valora mejor el pronstico
que el sistema APACHE habitualmente empleado (Meisner, 2002).
En resumen, la CT es una hormona polipeptdica de 32 aminocidos producida
en las clulas C del tiroides, cuya accin fundamental se realiza en los
osteoclastos, donde efecta una accin inhibidora muy potente despus de
unirse a receptores especficos de membrana y estimular la produccin de
AMPc. Posee, adems, actividad analgsica clara en la enfermedad metablica
sea y su precursor (PCT) resulta til en el diagnstico y valoracin pronstica
de la sepsis. Sin embargo, en situaciones de ablacin total del tiroides, con
niveles indetectables de CT, no se produce una prdida llamativa de masa
sea, lo que justifica que la calcitonina sea, an hoy, una hormona en busca de
funcin.
$e+uacin de a Secrecin
El principal estmulo es el aumento del tenor de Calcio en el Lquido
extracelular (LEC). El Magnesio tiene un efecto similar, aunque en condiciones
fisiolgicas tiene poca accin. La Gastrina, Pentagastrina, Secretina, Glucagn,
estimulan la secrecin de TC. El alcohol es un potente estmulo, la respuesta
es rpida y se produce tanto al ser administrado por va endovenosa como
oral. Los estrgenos estimulan la secrecin de TC durante la preez y alcanza
un nivel mximo en el ltimo tercio y en el post parto inmediato.
Despus de la ingestin de pastos ricos en Calcio, se produce una elevacin
momentnea de este mineral en plasma. La CT secretada en respuesta a la
Hipercalcemia Post Prandial "facilita la transferencia neta de Calcio al rin y
suprime transitoriamente la resorcin del hueso. Esta accin sera necesaria en
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los estados del crecimiento (desarrollo post natal, crianza). Como la absorcin
de Calcio intestinal es la nica ruta neta de entrada de Calcio al organismo y es
durante el crecimiento cuando se necesita acumular gran parte del calcio que
entra por esa va, para soportar el crecimiento del esqueleto la, la CT juega en
este punto un rol fundamental. Es sabido que la CT posee valores altos en la
circulacin fetal y que su secrecin es ms efectiva en los jvenes para
disminuir en el envejecimiento.
E,ectos de a Cacitonina )ct* so!re e .ueso
La CT inhibe la resorcin, accin que lleva a cabo reduciendo el nmero de
Osteoclastos. Ellos se retraen y se separan de la superficie sea,
disminuyendo el nmero de sus ncleos. En los Osteoclastos existen millones
de receptores a la CT en una magnitud 2 a 3 veces superior a la existente en
otro tipo de clulas. .
En las vacas adultas donde la tasa de recambio es moderada la CT no produce
una marcada hipocalcemia. La CT provoca una disminucin en el tamao de
los Osteoclastos de profundidad, los ncleos se hacen picnticos, de esta
manera disminuye la actividad Osteoctica Periostiocitaria. La CT estimula el
desarrollo del cartlago de crecimiento, aumenta la produccin de glucoprotena
y de Colgeno seo en los Osteoblastos. Efectos de la calcitonina sobre el
rin.
La hormona aumenta la eliminacin de calcio y Fsforo contribuyendo a la
Hipocalcemia e Hipofosfatemia.
Por lo tanto su accin es semejante a la PHT con respecto al Fsforo y
antagnica con el Calcio. Aumenta la excrecin renal de Na
+
, K
+
y Mg
++
. La CT
aumenta la captacin de Fosfatos por los tejidos blandos, especialmente
hgado.
Inte+racin de a $e+uacin .or"ona en e Contro de Meta!ois"o de
Cacio 0 Fs,oro
Una disminucin en la Calcemia provoca un aumento de la liberacin y sntesis
de PTH. Esta acta en forma medianamente rpida sobre la resorcin tubular,
disminuyendo la excrecin de Calcio y aumentando la de Fosfatos.
La PHT acta tambin sobre el hueso aumentando el pasaje de Calcio a travs
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de la membrana que separa el Calcio en el lquido extraxelular seo del
sistmico, incrementando la Ostelisis alrededor de los Osteocitos. Esta
respuesta "combinada sera suficiente para que la Calcemia retornara a su
nivel normal, ante estmulos "poco intensos y prolongados. En caso contrario
contina la secrecin de PHT y se ponen en juego mecanismos que prolongan
y acentan la accin hormonal.
Sobre el hueso se produce un aumento de la actividad del nmero de
Ostoclastos con activacin de nuevas Unidades Corticales de Remodelamiento
seo (UCR), a su vez comienzan a aparecer los efectos de la 1-25(OH)
2
D
3
,
aumentando la resorcin intestinal de Calcio, reforzando tambin la activacin
de la PHT sobre la resorcin sea.
Es de primordial importancia para el mantenimiento de la accin de la PHT la
existencia de un nivel adecuado de "mineralizacin sea, de all que si no
existe actividad de Vitamina D no hay accin de PHT.
Fundamentales son entonces los efectos combinados de 1-25(OH)
2
D
3
y PHT.
La Figura N40 nos demuestra la integracin del mecanismo hormonal, all
podemos ver como la regulacin de la Calcemia es un mecanismo
estrechamente ligado al equilibrio de dichas hormonas.
Siendo el Calcio un mineral estrechamente regulado, se puede predecir una
futuro desequilibrio cuando los valores de este mineral varan ampliamente de
un animal a otro. La figura 41 muestra la integracin de la Vitamina D y sus
metabolitos con la PTH y Tirocalcitonina i en la regulacin de la Calcemia.
Figura 4". (ntegracin de la accion de la paratohormona y tirocalcitonina.
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Figura 41 #. ;onsecuencias de una +ipercalcemia.
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Figura 41 $. ;onsecuencias de una +ipocalcemia.
OSTEOPO$OSIS
'e,inicin 0 Naturae;a
Existe una definicin de osteoporosis que podramos calificar de oficial,
acordada en una conferencia de consenso (NH, 1993), que la describe como
una "enfermedad generalizada del esqueleto caracterizada por masa sea baja
y alteracin de la microarquitectura del hueso, con aumento de la fragilidad del
mismo y consecuente tendencia a las fracturas. En dicha definicin se
subrayan varios elementos: masa sea baja, alteracin de la microarquitectura,
aumento de la fragilidad y tendencia a las fracturas. Tanto los dos primeros
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como los dos ltimos guardan relacin entre s. Comenzaremos por considerar
aqullos.
Masa sea Ba#a 0 Microar&uitectura sea
La existencia de una masa sea baja (es decir, menor de la mecnicamente
apropiada) ha sido la idea ms constantemente vinculada al concepto de
osteoporosis.
De todos modos, tambin la idea de alteracin de la microarquitectura, pese a
que pudiera parecer novedosa cuando se incluy en la definicin de consenso
referida, viene de antiguo; prueba de ello es la propia etimologa de la palabra
osteoporosis: "huesos porosos. Los "poros se refieren a los huecos que
aparecan en el entramado trabecular (y, por lo tanto, a la falta de trabculas).
Los "poros, adems, traducen una prdida de masa sea, lo que permite
concluir que masa sea baja y trastorno de la microarquitectura, son
fenmenos interdependientes. Hay trastorno de la microarquitectura porque se
ha perdido hueso, y la prdida de hueso se establece a expensas del
adelgazamiento o la desaparicin de los elementos estructurales del mismo
(trabculas, cortical).
Slo hay una situacin posible de masa sea baja sin deterioro de la
microarquitectura: la falta de desarrollo del esqueleto. En la prctica, sin
embargo, es muy probable que este esqueleto slo se haga mecnicamente
insuficiente cuando comiencen las prdidas seas, debido a que stas, aun
siendo pequeas, repercuten rpidamente sobre unas estructuras de menor
tamao.
En definitiva, masa sea baja y alteracin de la microarquitectura son dos caras
de una misma moneda, y se establecen simultneamente. Lo ms interesante
de esta asociacin es que justifica que el aumento de la fragilidad que
acompaa a la prdida de masa sea sea desproporcionado para la misma.
El proceso que subyace a ambos fenmenos prdida de masa sea y
alteracin de la microarquitectura- es una alteracin de la remodelacin sea.
Podra, por ello, definirse la osteoporosis como una enfermedad de la
remodelacin sea. Ms exactamente, podra definirse como una alteracin de
la remodelacin que determina una prdida de masa sea. A este respecto,
debe recordarse que hay dos mecanismos por los que las unidades de
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remodelacin (UR) dan lugar a prdida de masa sea. El primero, y a la larga
ms trascendente, es la existencia de un balance negativo en la UR, en virtud
del cual las osteonas que sustituyen a las ms antiguas tienen menor grosor.
Se trata de una prdida sea definitiva. El segundo, tal vez ms importante a
corto plazo, est vinculado al espacio en remodelacin. Cada vez que una UR
se activa, determina la aparicin de una cavidad sea, que supone una prdida
transitoria de hueso (en tanto vuelve a rellenarse). Esta prdida no es
importante en trminos de cantidad, pero lo es en trminos de funcin, ya que
viene a constituir un punto de debilidad en la trabcula en que se establece.
Ambos mecanismos tienen mucha ms repercusin cuando el nmero de UR
aumenta, situacin denominada de "alto recambio. Un balance negativo muy
marcado puede tener tambin una gran trascendencia, incluso en ausencia de
recambio alto.
Fra+iidad 0 Fracturas
La osteoporosis es un proceso en s mismo asintomtico, que slo tiene
importancia mdica por predisponer al desarrollo de fracturas. Esta
predisposicin es lo que conocemos como fragilidad, que en consecuencia es,
desde el punto de vista clnico, el fenmeno central de la osteoporosis. De
hecho, en la ltima conferencia de consenso se ha definido sta simplemente
como "una enfermedad esqueltica caracterizada por una resistencia sea
comprometida que aumenta el riesgo de fractura (NH, 2001). Es poco
probable que esta definicin llegue a desplazar a la previa, porque la
disminucin de la resistencia sea no es exclusiva de la osteoporosis pero en
cualquier caso, supone un cambio del centro de atencin de la enfermedad
hacia la fragilidad sea.
Es habitual afirmar que la masa sea (que, como ya se ha dicho, est en ntima
relacin con la microarquitectura), es el mejor ndice de predisposicin a la
fractura (de hecho, como es sabido, ha sido el criterio elegido por la OMS para
diagnosticar la osteoporosis [WHO, 1994]). Y, sin embargo, la relacin entre
masa sea y fracturas es relativamente pobre. Tngase en cuenta, por
ejemplo, que la media de densidad sea de una poblacin fracturada slo se
diferencia en 0,5-1 DE (es decir, un 5-10 %) de la de una poblacin no
fracturada. El gradiente de riesgo de la DMO respecto a las fracturas es de
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alrededor de 2 por DE (del mismo orden que el del colesterol respecto al infarto
de miocardio, en cuya gnesis intervienen tantos otros factores). Ello nos obliga
a pensar que en la fragilidad estn implicados ms factores que la masa sea.
En definitiva, nos obliga a plantear el concepto de calidad sea.
Caidad sea
"Calidad sea es un concepto impreciso, en el que se ha pretendido incluir
todo aquello que, siendo ajeno a la masa sea, condiciona la fragilidad del
hueso. As entendido, resulta excesivamente ambicioso, ya que tendra que
abarcar aspectos difciles de adscribir al concepto de calidad (por ejemplo, las
caractersticas geomtricas del cuello del fmur). En un sentido ms apropiado,
debera guardar relacin fundamentalmente con las caractersticas del tejido
seo: propiedades del colgeno, situacin de la mineralizacin del osteoide,
acmulo de lneas de cementacin (resultado del recambio seo), presencia de
lesiones de fatiga; podra incluso abarcar tambin otros aspectos hoy apenas
intuidos, como la viabilidad de los osteocitos. Algunas veces se incluye en el
concepto de calidad la microarquitectura, pero ya hemos visto su
interdependencia con la masa sea, el concepto opuesto. Tal vez podra
considerarse el recambio seo, que guarda una relacin con la fragilidad del
hueso menos vinculada de la masa sea.
En cualquier caso, no se pretende ahora profundizar en el estudio de la calidad
sea, sino plantear si debe inclursela en el concepto de osteoporosis. No
creemos que hoy pueda contestarse a este pregunta. Los elementos
clsicamente definitorios de la osteoporosis (baja masa sea y trastorno de la
microarquitectura) son sin duda causa de fragilidad. Si por producir fragilidad
deben tambin considerarse elementos de la osteoporosis los factores
incluidos en el concepto de calidad sea, es difcil de decidir. En rigor, para ello
debera comprobarse que, efectivamente, se dan con constancia en las
situaciones que se consideran de riesgo para el desarrollo de fractura
osteoportica (edad, postmenopausia.), de la misma forma que lo hacen la
masa sea insuficiente y la alteracin de la microarquitectura. Por ejemplo, un
aspecto cualitativo, que tal vez pudiera considerarse que forma parte de la
naturaleza de la osteoporosis, podra ser la disminucin en la viabilidad de los
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osteocitos, ya que parece darse en situaciones que tpicamente conducen a la
osteoporosis, como la deplecin estrognica o el exceso de glucocorticoides.
Aspectos Cnicos
Aunque la osteoporosis predispone a las fracturas, no lo hace a todas por igual.
Las ms tpicas son la vertebral, la de cadera y la de mueca. Les siguen las
de hmero, costillas o pelvis. Algunas fracturas se consideran ajenas a la
osteoporosis, como las vertebrales superiores a T4, las de los dedos de las
manos, los huesos de la cara o los del codo. Se discute si lo son las del tobillo.
Etioo+a de a Osteoporosis
La osteoporosis es una enfermedad multifactorial, a cuya gnesis contribuyen,
por tanto, numerosos factores genticos (herencia polignica) y ambientales.
Como suele ocurrir en general en tales casos, cada uno de los factores tiene un
peso relativamente pequeo en el desarrollo de la enfermedad. Son excepcin
a esta regla el envejecimiento y la menopausia, que tienen un gran peso, y lo
pueden ser ocasionalmente otros factores, como la ingesta de esteroides.
En las enfermedades multifactoriales no suele hablarse de "causas de la
enfermedad, sino de "factores de riesgo. Aunque la mayor parte de ellos tienen
repercusin etiolgica, el trmino engloba algunos que se comportan
simplemente como marcadores de la enfermedad.
La lista de factores de riesgo de la osteoporosis es larga (se han descrito unos
ochenta). Aparte de por esta extensin, su estudio se ve dificultado por otras
razones, como la existencia de una enorme variabilidad entre la repercusin de
unos y otros, o su distinta trascendencia sobre el desarrollo de diferentes tipos
de fracturas. Por otra parte, existen fenmenos que no son factores de riesgo
de osteoporosis, pero s lo son del desarrollo de fracturas osteoporticas, al
tiempo que existen otros que lo son de ambas cosas. En las lneas que siguen
mencionaremos los factores de riesgo de osteoporosis ms importantes,
agrupndolos de forma que pueda ser fcil recordarlos.
1. Edad: la osteoporosis es ms frecuente en el ltimo tercio de la vida.
2. Factores genticos: sexo (la osteoporosis es ms frecuente en la mujer);
raza (es ms propensa la raza blanca que la negra), carcter familiar (mayor
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incidencia en hijas de madres osteoporticas), enfermedades hereditarias
(osteognesis imperfecta); constitucin (delgadez).
3. Factores hormonales: tiempo de exposicin a las hormonas sexuales (la
incidencia de osteoporosis es mayor si la menopausia es precoz, la menarqua
es tarda, existen baches amenorreicos o hay hipogonadismo), hipertirodismo;
hiperparatiroidismo, hipercortisolismo, diabetes tipo 1.
4. Factores higinico-dietticos y estilo de vida: aparte de calcio y vitamina D;
estado nutritivo (las personas delgadas son ms propensas a la osteoporosis,
se cree que porque el tejido adiposo es fuente de estrgenos, y porque el peso
supone un estmulo mecnico para el esqueleto); ejercicio fsico (la sobrecarga
mecnica favorece la formacin sea e inhibe la resorcin); tabaco y alcohol,
(de efectos negativos).
5. Enfermedades no endocrinolgicas: malabsorcin, hepatopatas,
enfermedades inflamatorias (artritis reumatoide), mieloma.
6. Tratamientos: corticoides, citostticos, anticonvulsivantes, heparina.
La masa sea que posee una persona en un momento concreto depende de la
que lleg a tener al completar su desarrollo y de las prdidas sufridas
posteriormente. Ambos hechos estn determinados por los factores
comentados. Se considera que en la produccin del valor mximo de masa
sea los factores implicados ms importantes son los genticos. En cambio, en
la velocidad de prdida de masa sea los factores genticos parecen tener
menor importancia que los adquiridos.
Riggs y Melton han propuesto la siguiente frmula para resumir los factores
responsables de la masa sea de un individuo en un momento de su vida:
Q = (envejecimiento + menopausia + factores espordicos)
Donde: Q = masa sea actual e = valor mximo de masa sea. La frmula
subraya la importancia del envejecimiento y de la menopausia frente a los
dems factores, que los autores califican de "espordicos u ocasionales.
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Adems, proporciona una idea clara de que la osteoporosis es el resultado de
la actuacin conjunta de diversos factores.
Pese a ser la osteoporosis consecuencia de la interaccin de mltiples
factores, est muy extendida la costumbre de clasificarla etiolgicamente en
ciertos tipos, como si cada uno de ellos respondiera a un factor causal nico.
Aunque ello es incorrecto, se acepta por resultar til desde el punto de vista
prctico.
La clasificacin establece dos grandes tipos:
-Osteoporosis primaria.
-Osteoporosis secundaria.
El segundo trmino se utiliza cuando el principal factor determinante de la
osteoporosis es un factor espordico (por ej., el tratamiento esteroideo
prolongado) (tabla 6). El primer trmino se utiliza para englobar tres
situaciones: la osteoporosis fundamentalmente debida al envejecimiento
(osteoporosis senil), la osteoporosis fundamentalmente debida a la menopausia
(osteoporosis postmenopusica), y la osteoporosis para la que, dndose antes
de la menopausia en la mujer y de los 65 aos en el hombre, no se encuentra
ninguna explicacin (forma idioptica). El conjunto de osteoporosis senil y
postmenopusica con frecuencia se califica de involutiva. En la osteoporosis
postmenopusica y en la idioptica, la fractura ms caracterstica es la
vertebral. En la senil son ms caractersticas las fracturas de las
extremidades(con la excepcin de la fractura de mueca, que es tambin
frecuente en la postmenopausia), especialmente la de cadera.
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9abla 6. Ejemplos de osteoporosis secundarias.
OSTEOPO$OSIS P$IMA$IA
Introduccin
En este segmento nos referiremos a los aspectos relativos a la osteoporosis
femenina, ya que la masculina se tratar ms adelante. Consideraremos en
primer lugar la epidemiologa de la propia osteoporosis, despus la de sus
fracturas y, finalmente, nos referiremos a la morbilidad y la mortalidad de la
enfermedad.
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Epide"ioo+a de a Osteoporosis
Los estudios realizados en Rochester por Melton (1995, 1998) dejaron sentado
que, utilizando los criterios de la OMS que comentaremos despus, la
prevalencia de la osteoporosis en las mujeres de raza blanca de ms de 50
aos es del orden del 15% cuando la densidad sea se mide en una sola de las
tres localizaciones convencionales (columna, cadera, mueca), y del 30%
cuando se mide en todas ellas. En Espaa la medicin en todas las
localizaciones proporciona valores algo ms elevados (35-40%), a expensas de
un mayor porcentaje de mujeres con osteoporosis en columna (30%). Se
estima que, en trminos absolutos, la cifra de mujeres con osteoporosis en
nuestro pas se situa en torno a los 2.000.000. Como es sabido, la prevalencia
de la osteoporosis aumenta con la edad. Los estudios de Rochester mostraron,
en cifras aproximadas y mediante la determinacin de la densidad sea en las
tres localizaciones, una prevalencia, para la dcada de los 50 a los 59 aos, del
15%; para la de los 60 a los 69 aos, del 22%; para la de los 70 a los 79 aos,
del 38%, y para la poblacin de ms de 80 aos, del 70%.
Epide"ioo+a de as Fracturas Osteoporticas
La disminucin de masa sea y el aumento del nmero de cadas que se
producen con la edad determinan que con los aos aumente marcadamente la
frecuencia de fracturas osteoporticas, hasta el extremo de que, por encima de
los 80 aos casi el 50% de las mujeres han sufrido alguna de ellas. Nos
centraremos en la fractura de cadera y en la vertebral.
Fractura de Cadera

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a* Incidencia. El aumento exponencial de la misma con la edad, que comienza
hacia los 50 aos y se hace especialmente notable a partir de los 70, determina
que hacia los 80 aos desarrollen fractura de cadera anualmente el 3- 4% de
las mujeres. De hecho, el 50% de las fracturas de cadera tienen lugar por
encima de esta edad.
El 95% de las fracturas de cadera se deben a una cada. Aproximadamente la
mitad de las veces el motivo de la misma es ajeno al propio paciente (tropiezos,
resbalones). La otra mitad guarda relacin con su estado de salud (alteraciones
en la vista, sncopes -responsables de un 20% de las cadastrastornos del
equilibrio -responsables de otro 20%-, etctera).
La incidencia de la fractura de cadera presenta enormes diferencias de unos
lugares a otros. En los pases europeos se ha descrito una diferencia de 13
veces entre los ms afectados y los menos. La tasa en EE.UU. se aproxima a
la de los pases con mayor incidencia de Europa. Si consideramos la incidencia
estadounidense como 1, la cifra correspondiente de Suecia es de 1,3; la de
nglaterra, Alemania y Holanda, de 1,0; la de Francia, Espaa y Grecia, de 0,7;
la de talia y Portugal, de 0,5; la de Turqua, de 0,1. Como se observa, existe un
"gradiente norte-sur, cuyas causas son desconocidas, aunque se han
implicado el distinto desarrollo tecnolgico y las diferentes condiciones
climticas. Segn algunos trabajos, la fractura de cadera tiene lugar con mayor
frecuencia en invierno y -paradjicamente- dentro de la casa. No todos, sin
embargo, muestran los mismos resultados.
!* Pre1aencia. Alrededor del 5% de las mujeres de ms de 65 aos han
sufrido una fractura de la cadera.
c* $ies+o de ,ractura en e resto de a 1ida )$F$V*7 El RFRV para la fractura
de cadera en una mujer de raza blanca de 50 aos se ha estimado en EE.UU.
en el 17,5%. En Europa es inferior a esa cifra.
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Fractura Verte!ra

La fractura vertebral presenta respecto a la de cadera, la diferencia sustancial
de poder ser asintomtica (dos tercios de los casos), de requerir ingreso
hospitalario slo en el 10% de los pacientes y, sobre todo, de no disponer de
criterios diagnsticos definidos, todo lo cual dificulta el estudio de su
epidemiologa.
a* Incidencia. Se considera que la incidencia anual de fractura vertebral en las
mujeres de 65 aos es del orden del 1%, en las mujeres de 75 aos del 2%, y
en las de 85 aos del 3%.
Las fracturas vertebrales pueden deberse a una cada, pero ms generalmente
lo hacen a una sobrecarga mecnica, o incluso aparecen sin relacin clara con
esfuerzos.
!* Pre1aencia. Los estudios realizados en Europa -tal vez los ms completos
en este sentido- arrojan una prevalencia que, en trminos aproximados,
podemos situar en torno al 20-25% en las mujeres de ms de 50 aos. Ello
supone una prevalencia superior a la de la fractura de cadera, lo que puede
deberse a la mayor mortalidad de sta, y a que ocurre a edades ms
tempranas.
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Como ocurra con la fractura de cadera, tambin en el caso de la vertebral hay
diferencias entre unos y otros pases. Sin embargo, su magnitud es mucho
menor.
c* $F$V. El RFRV en una mujer de raza blanca de 50 aos para la fractura
vertebral se ha estimado en EE.UU. en el 15,6%, una cifra similar a la
comentada para la fractura de cadera (tambin es similar en la fractura de
mueca (16%); en conjunto, el RFRV de cualquiera de las tres fracturas es del
40%).
Mor!iidad 0 Mortaidad
97 Fractura de cadera7 La mortalidad por fractura de cadera se estima en un
20% al cabo del primer ao, teniendo lugar la mayor parte de los fallecimientos
en los primeros meses siguientes a la fractura. Aproximadamente la mitad se
deben a complicaciones de la misma (embolia pulmonar, neumona), y la otra
mitad a las enfermedades que tena previamente la paciente. Entre un tercio y
la mitad de las mujeres que sobreviven a la fractura no vuelven a andar y se
hacen dependientes de terceros.
37 Fractura 1erte!ra7 Las enfermas con fractura vertebral tienen un exceso de
mortalidad del 20% a los cinco aos, ms atribuible a enfermedades
concomitantes que a la propia fractura (sta podra ser excepcionalmente
responsable del fallecimiento por las dificultades ventilatorias vinculadas a la
cifosis). La presencia de estas enfermedades concomitantes hace que la
osteoporosis se considere un "marcador de mala salud.
Las fracturas osteoporticas tienen, adems, valor pronstico respecto al
desarrollo de nueva fracturas de la misma naturaleza. En concreto, se
considera que las posibilidades de que se produzca una fractura osteoportica
aumentan en un 50-500% (dependiendo de la localizacin) cuando existe otra
fractura osteoportica previa.
'ia+nstico
El diagnstico de osteoporosis puede realizarse con criterios densitomtricos y
con criterios clnicos.
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'ia+nstico 'ensito"(trico
De los diversos factores que predisponen al desarrollo de una fractura
osteoportica, el ms importante es la masa sea. Por otra parte, una masa
sea inadecuadamente baja, adems de ser un factor de riesgo de fractura, es
un elemento definitorio de la enfermedad. No es extrao, por tanto, que se la
haya elegido como criterio diagnstico. En estos momentos, y a propuesta de
la OMS, la osteoporosis se diagnostica en funcin de la existencia de una
densidad mineral sea (DMO) baja.
Dado que la DMO no es un factor dicotmico, sino continuo, ha habido que
elegir un punto de corte que permita separar los valores considerados
osteoporticos de los no osteoporticos. La idea del grupo de expertos que
estableci dicho punto fue la de que definiera una prevalencia de la
enfermedad en las mujeres postmenopusicas que guardara relacin con su
riesgo de fractura. El valor elegido fue el de -2,5 DE por debajo de la media
juvenil -2,5 T (figura 42). Ya que la relacin masa sea/riesgo de fractura es
continua, y que en tal sentido un criterio dicotmico puede proporcionar una
falsa sensacin de seguridad en los valores inmediatamente superiores al de
corte, se estableci el concepto de osteopenia para referirse a las mujeres cuya
DMO se encuentra entre -2,5 y -1 T (figura 42). El concepto de normalidad
queda con ello restringido a las mujeres con una DMO superior a -1 T.
Finalmente, a la situacin en que la osteoporosis (DMO < -2,5) se acompaa
de fractura, se le asign la categora diagnstica de osteoporosis establecida.
Figura 42. %epresentacin gr5fica de los conceptos de osteoporosis y osteopenia segn los criterios de
la ,#?.
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Los criterios diagnsticos de la OMS presentan limitaciones. En primer lugar,
se establecieron con base en datos de mujeres blancas postmenopusicas, por
lo que slo son vlidos para ellas, y no para los varones ni para las mujeres
premenopusicas o de otra razas. En segundo lugar, el valor de -2,5 T no
puede utilizarse con equipos que valoran la DMO en localizaciones perifricas
ni con equipos de ultrasonidos. La razn principal es la de que la masa sea
evoluciona de forma distinta en las diferentes partes del esqueleto, de manera
que el porcentaje de mujeres que queda por debajo de -2,5 T vara en cada
una de ellas. Por otra parte, los distintos equipos han utilizado una poblacin
diferente para establecer la media y DE normales. Una ltima limitacin viene
supuesta por el hecho de que tambin la osteomalacia determina valores
densitomtricos bajos.
Hoy se considera como gold standard para el diagnstico de osteoporosis la
medicin de la DMO en la cadera con la poblacin del estudio NHANES
como referencia. Se ha discutido si es preferible la determinacin del cuello
femoral o de cadera total, tendindose a considerar que la segunda
proporciona una informacin ms amplia que la primera. De todos modos, la
comprobacin de un valor anormal en cualquiera de las dos localizaciones
permite hacer el diagnstico.
De hecho, debe aceptarse tambin el diagnstico si se comprueban valores
patolgicos en la columna, aun cuando la determinacin en esta localizacin se
considera de menor inters por dos razones: primera, que respecto a ella no se
dispone de datos en el estudio NHANES ; segunda, que los cambios
artrsicos producidos con la edad artefactan los resultados.
La utilidad diagnstica de la densitometra (como tcnica capaz de clasificar
dicotmicamente a la poblacin: osteoportica/no osteoportica) no debe
confundirse con su utilidad para predecir el riesgo de fractura (como tcnica
que cuantifica dicho riesgo de forma continua: a menor masa sea, mayor
riesgo de fractura). En este sentido, es importante considerar que, aunque el
riesgo de fractura en la mujeres con T < -2,5 es mayor que el de aquellas en
que T > -2,5 (unas 4 veces), ello no significa que stas no se fracturen (de
hecho, el nmero de fracturas en estas ltimas no es despreciable, dado el
amplio sector de la poblacin que presenta dichos valores densitomtricos).
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Por otra parte, la densitometra perifrica y los ultrasonidos, de los que hemos
dicho que actualmente no deben ser utilizados con fines diagnsticos por no
podrseles aplicar los criterios de la OMS, tienen una buena capacidad para
predecir fracturas (por ello, si se consiguen establecer criterios de
homologacin con la densitometra de cadera, podran llegar a ser buenas
herramientas diagnsticas).
'ia+nstico Cnico
El padecimiento de una fractura osteoportica es el mejor exponente de la
existencia de la enfermedad, y debe por tanto permitir su diagnstico. La
principal dificultad que entraa la utilizacin de este criterio es la de asegurar
que la fractura, es efectivamente, de naturaleza osteoportica. A ello ayudan
diversos hechos: a) ausencia de otro factor que justifique la fractura
(traumatismo, otra enfermedad sea); b) presencia de factores de riesgo de la
enfermedad (edad, sexo, tratamiento esteroideo...); c) desarrollo de la fractura
en un hueso apropiado (no se consideran fracturas osteoporticas las
localizadas en las vrtebras superiores a T4, los huesos de la cara, los huesos
de la mano, el codo, y, segn algunos autores, el tobillo).
En general, no es difcil identificar una fractura como osteoportica (fractura de
cadera en un anciano de 80 aos; fractura vertebral en una mujer de 70 aos o
en un paciente tratado crnicamente con corticoides). Dentro de las fracturas
clsicamente atribuidas a la osteoporosis, la ms problemtica es la de
mueca, ya que con relativa frecuencia es difcil decidir si la fractura la explica
el traumatismo por s mismo.
Desde un punto de vista clnico, podra tericamente considerarse la posibilidad
de diagnosticar la enfermedad en presencia de radiotransparencia sea. Sin
embargo, este signo es demasiado poco sensible y poco reproducible para ser
de utilidad.
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Figura 43. orma en que el aparato de densitometr/a proporciona los resultados. En la parte superior se
representa el lugar que ocupa el paciente !cru1$ en relacin con la normalidad !banda$. La columna
central de la parte inferior recoge los valores del /ndice 9 correspondientes a diversas regiones.
Factores de ries+o de osteoporosis 0 ,racturas
Un factor de riesgo de osteoporosis puede definirse como aquella variable,
estado o condicin asociado con un mayor riesgo de padecer la enfermedad, y
sobre todo una de sus consecuencias determinantes: la fractura.
La probabilidad individual de padecer una fractura osteoportica est
condicionada por mltiples factores. De hecho, cada localizacin especfica de
fractura tiene un perfil de factores de riesgo determinado. Generalmente no
actan de forma aislada, sino que es la combinacin de varios de ellos lo que
aumenta significativamente el riesgo de fractura y puede ser til para
seleccionar a individuos a los que realizar una densitometra sea e incluso
para decidir el inicio del tratamiento farmacolgico.
Los factores de riesgo clnicos ms slidamente relacionados con la
osteoporosis y las fracturas se muestran en la tabla 7. Por su inters en la
prctica diaria, comentaremos alguno de ellos con mayor detenimiento,
agrupndolos en dos categoras: factores que originan un aumento de la
fragilidad sea y aquellos relacionados con las cadas.
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Factores Asociados a a Fra+iidad sea
Edad 0 Se:o
El principal marcador de riesgo para la fractura de cadera es la edad, siendo el
riesgo un 50% mayor en la mujer que en el varn.
En los distintos estudios existe discordancia en atribuir a la edad un
determinado riesgo relativo (RR) de osteoporosis y fractura. En el estudio SOF
se pudo comprobar que por cada 10 aos de incremento en la edad, el riesgo
de fractura de cadera aumenta 2,9 veces. En una revisin reciente (Kanis,
2002) se establece que la probabilidad a 10 aos de cualquier fractura
osteoportica (antebrazo, hmero, vertebral o de cadera) aumenta 8 veces en
las mujeres y 5 veces en los varones al pasar de los 45 a los 85 aos. El riesgo
de fractura de cadera aumenta 13 veces entre los 60 y los 80 aos, mientras
que la DMO desciende slo lo suficiente como para ser responsable del
incremento en el riesgo de fractura al cudruplo.
La mujer es el grupo poblacional ms susceptible de padecer osteoporosis,
principalmente en los aos cercanos y posteriores a la menopausia. La
prevalencia es de 15-20:1 respecto al hombre. A partir de los 50 aos la tasa
de incidencia de fractura de cadera es mayor en la mujer que en el varn en
una relacin 3:1.
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Tabla 7. actores de riesgo de osteoporosis y fractura !<u/a ?E(,## )77)$
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Varia!es Antropo"(tricas
El peso corporal es un importante factor de riesgo de osteoporosis. Varios
estudios han sealado que un peso menor o igual a 57 kg se asocia a un
mayor riesgo de fractura, especialmente de cadera. Una talla baja tambin se
ha implicado como factor de riesgo de fractura osteoportica, as como un MC
menor de 19 kg/m2. Por otro lado, las mujeres con un menor contenido de
grasa corporal presentan una menor DMO.
'ensidad Minera sea
La DMO es la variable aislada que mejor predice el riesgo de fractura
osteoportica en la mujer posmenopusica. El riesgo de fractura aumenta
aproximadamente al doble por cada desviacin estndar de disminucin de la
DMO medida por DEXA. Este riesgo vara en funcin de la tcnica empleada,
de la localizacin y del tipo de fractura. En el caso de la fractura vertebral, el
riesgo aumenta 1,8 veces por cada desviacin estndar de disminucin de la
DMO en el cuello femoral.
Fractura Osteoportica Pre1ia
ndependientemente del valor de la DMO medido por DEXA, la presencia de
una fractura previa por fragilidad aumenta el riesgo de nuevas fracturas entre
1,5 y 9,5 veces, dependiendo de la edad, el nmero de fracturas previas y su
localizacin. As, el riesgo de fractura de cadera se duplica en caso de una
fractura previa (de cadera, vertebral o de antebrazo). De forma global y para
cualquier localizacin, el riesgo de fractura de un individuo con una fractura
osteoportica previa, es de 2,2 veces mayor que la de un individuo sin dicho
antecedente. La presencia de mltiples fracturas previas incrementa an ms
el riesgo de fractura subsiguiente. ndependientemente del valor de DMO, el
riesgo de fractura osteoportica es 12 veces mayor en presencia de dos o ms
fracturas vertebrales previas. Por tanto, la radiografa vertebral combinada con
la determinacin de la DMO permite establecer un patrn de riesgo de fractura
mejor que el conseguido con cada tcnica por separado. Por ejemplo, una
mujer osteoportica de 50 aos tiene el triple de riesgo de fractura de cadera
que la poblacin general de su edad. Sin embargo, si adems tiene una
fractura previa, su riesgo es 5 veces mayor.
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Antecedente Fa"iiar de Fractura
Este factor se ha relacionado principalmente con la fractura de cadera. Dado
que la influencia gentica sobre el riesgo de osteoporosis es multifactorial, no
slo debe considerarse el antecedente de fractura de cadera en familiares de
sexo femenino (madre y abuela), sino tambin en familiares varones de primero
y segundo grados.
>ndices Bio&u"icos 0 $ies+o de Fractura
Aisladamente, la utilidad de los marcadores bioqumicos de remodelado en la
prediccin de la prdida de masa sea es escasa. Sin embargo, dado que el
aumento del recambio, con independencia de su efecto sobre la masa sea, es
por s mismo un factor de riesgo de fractura, algunos estudios recientes
sugieren que una aproximacin combinada con DMO y marcadores de
recambio (especialmente el CTX en orina) predice mejor el riesgo de fractura
en la mujer posmenopusica que la simple medicin de la DMO. Sin embargo
esta sigue siendo una cuestin controvertida.
E#ercicio ,sico
El estudio SOF mostr una asociacin significativa entre el nivel de actividad
fsica y la fractura de cadera, aun despus de ajustar para otros factores de
riesgo conocidos para esta fractura. As, las mujeres sedentarias tienen de un
20% a un 40% ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres que
realizan una actividad fsica ligera (2-4 horas de ejercicio semanales).
Factores de $ies+o de Cadas
Los datos sobre este tipo de factores proceden en su mayora de estudios
prospectivos como el EPDOS, el cual confirm la importancia de alguno de
ellos, como los defectos visuales y las alteraciones neuromusculares, en el
riesgo de cadas. Estos factores se asocian principalmente con la fractura de
cadera y se han descrito entre otros los siguientes:
nestabilidad o alteracin del equilibrio en la exploracin fsica
MC bajo (<19 kg/m2)
Antecedente de cada reciente (en el ltimo ao): una cada lateral incrementa
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6 veces el riesgo de fractura de cadera en relacin con una cada en otra
direccin
Deterioro cognitivo o demencia
Uso de sedantes
Defectos visuales
Alteraciones neuromusculares: la incapacidad para levantarse de una silla sin
ayuda, para estar de pie al menos durante 4 horas al da, o para dar paseos
se asocian con un incremento del riesgo.
Enfermedades o condiciones asociadas con riesgo de cadas: enfermedad de
Parkinson, alcoholismo y vrtigo, entre otros.
Pre1encin de a Osteoporosis a o ar+o de a Vida
La prevencin de la osteoporosis a lo largo de la vida puede repartirse en
cuatro perodos:
1) Durante la niez y adolescencia se pueden tomar medidas para optimizar la
masa sea pico que est genticamente programada, fundamentalmente a
travs de la nutricin y el ejercicio.
2) Durante la edad adulta, una vez obtenida la masa sea pico, lo importante
es evitar factores secundarios, relacionados principalmente con la absorcin de
los alimentos, la irregularidad de los ciclos menstruales o el uso de
medicamentos que puedan disminuir esa masa sea pico.
3) En la menopausia, se deben tomar medidas activas si sta aparece a una
edad precoz, antes de los 45 aos. En la menopausia normal, asegurar una
ingesta de calcio y actividad fsica adecuadas.
4) En el envejecimiento, se deben mantener niveles adecuados de vitamina D e
ingesta de calcio, actividad fsica regular y adoptar medidas ambientales que
protejan al anciano de sufrir cadas.
Osteoporosis 0 $eCa!iitacin
La osteoporosis constituye un enorme problema de salud pblica, por lo que es
necesario difundir el conocimiento de las posibles causas de la misma, as
como las medidas utilizadas para su diagnstico, prevencin y tratamiento.
Este ltimo debe ser enfocado de una manera multidisciplinaria para obtener
los mejores resultados.
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La rehabilitacin desempea un papel importante tanto en el tratamiento como
en la prevencin de la osteoporosis. Previene la aparicin de las fracturas
osteoporticas indirectamente, al reducir el riesgo de cadas, y directamente, a
travs de la accin trfica de las tensiones mecnicas sobre el tejido seo.
La rehabilitacin en el tratamiento de las fracturas osteoporticas depende del
tipo de fractura, de las condiciones y la edad del paciente.
E#ercicio Fsico 0 Pre1encin de a Osteoporosis
El ejercicio fsico desempea un papel trfico sobre el tejido seo. La densidad
mineral sea depende en parte de la actividad fsica efectuada antes de los 20
aos, por lo cual la prevencin de la osteoporosis debe empezar desde la
infancia. Es preciso que los nios y adolescentes realicen una actividad fsica
regular dirigida hacia actividades en las cuales se realicen ejercicios de
impacto. El ejercicio realizado en la edad frtil de las mujeres tiene como
objetivo mantener el capital seo. Si existe alguna dificultad para la realizacin
de actividades deportivas regulares, se debe incitar a caminar con paso rpido,
subir y bajar escaleras, etc.
En la mujer postmenopusica es preciso insistir acerca de la importancia del
ejercicio fsico. El entrenamiento debe ser progresivo (de 20 minutos a una
hora) tres veces a la semana. Este programa permite disminuir la prdida de
masa sea, mejorar la calidad de vida y el equilibrio.
Se recomiendan:
Ejercicios de tonificacin muscular.
Estiramientos musculares.
Jogging.
Marcha rpida.
Equilibrio y coordinacin.
Ejercicios de pronosupinacin con resistencia, en particular del pronador
cuadrado.
Ejercicios de flexin del muslo con pesas en el tobillo, para frenar la prdida
de masa sea en regin lumbar debido a la intervencin del psoas.
Extensiones del tronco contra la gravedad, activando los msculos espinales
de la columna dorsolumbar.
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Ejercicios de abduccin del muslo en decbito lateral y con resistencia en el
tobillo para potenciar la musculatura trocantrea.
Correr, si las condiciones fsicas lo permiten, con calzado adecuado y
evitando terrenos irregulares y resbaladizos.
Se debe evitar la anteflexin del tronco sobre todo si existe fragilidad sea, ya
que aumenta el riesgo de fractura vertebral.
No se recomiendan las cargas pesadas, y se deben evitar los deportes de
riesgo como el esqu, en los cuales las cadas son frecuentes y pueden
aumentar la frecuencia de fracturas.
El ejercicio fsico mejora el rendimiento motor y la autonoma de las personas
de edad avanzada. Se realizarn ejercicios de flexibilizacin de tobillos y
caderas, isomtricos, de los grupos musculares implicados en la deambulacin
(sobre todo glteos y cuadrceps), trabajo del equilibrio (apoyo monopodal,
marcha hacia delante y hacia atrs, etc.), ejercicios vestibulares y
entrenamiento a situaciones desestabilizantes.
Se recomendar paseo diario.
Pre1encin de as Cadas
En las personas de edad avanzada es necesario prevenir las cadas mejorando
la forma fsica del paciente e intentando corregir los factores de riesgo de las
mismas. Se ajustar el tratamiento mdico limitando o erradicando los
frmacos que provoquen hipotensin o aturdimiento, o que aumenten el riesgo
de cadas.
El oftalmlogo deber realizar revisiones peridicas de la agudeza visual.
Es importante el acondicionamiento del domicilio para eliminar los obstculos
que aumentan el riesgo de cadas en el hogar.
El calzado debe tener tacones de goma, no demasiado altos, y
recomendaremos el uso de bastones para reducir la posibilidad de cadas.
$eCa!iitacin de pacientes osteoporticos
Los pacientes osteoporticos se benefician de la cinesiterapia. Se recomiendan
los programas de ejercicio personalizados y los mismos ejercicios que en la
prevencin de la osteoporosis (figura 44).
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Debemos insistir en el equilibrio y en el entrenamiento con obstculos para
prevenir las cadas y, por tanto, las fracturas.

Figura 44. Ejercicios tiles en el tratamiento y la prevencin de la osteoporosis.
Trata"iento de a Osteoporosis con Cacio= Vita"ina ' 0 Meta!oitos
Para evaluar el efecto del tratamiento de la osteoporosis con calcio y vitamina
D, revisaremos slo trabajos publicados con diseo de ensayo clnico aleatorio,
enmascarado, que utilicen como parmetro de eficacia la tasa de fracturas, y
no tan slo su efecto sobre la masa sea o sobre los marcadores del
remodelado seo.
Cacio
Las necesidades de aporte ptimo de calcio recomendado por el National
nstitute of Health (NH) para mujeres posmenopusicas se sitan en los 1.500
mg diarios de calcio elemento. Para evaluar la cantidad de calcio tomada cada
da debe sumarse el calcio diettico a los suplementos farmacolgicos. Es
importante considerar que no todas las sales de calcio contienen el mismo
calcio elemento; para calcular el calcio farmacolgico administrado debe
tenerse en cuanta el contenido de calcio necesario para conseguir 1g de calcio
elemento segn est en forma de carbonato (2,5 g); citrato (3,7 g); pidolato
(7g); lactogluconato (7,7 g); gluconato (11 g).
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En 1995 Reid et al, en un estudio de cuatro aos que finalizan 86 mujeres
tratadas con 1 g de calcio o placebo, encuentran en el grupo tratado una
reduccin sostenida en la prdida de densidad mineral sea a nivel corporal
total, vertebral e incluso a nivel del cuello femoral, con una disminucin en la
tasa de fracturas vertebrales sintomticas (9 en el grupo placebo vs 2 en el
grupo de pacientes tratadas con calcio, p < 0,04).
Recker et al (1996) han realizado un estudio prospectivo, aleatorizado, doble
ciego, controlado con placebo, durante algo ms de cuatro aos, en mujeres
mayores de 60 aos (media de edad, 73) que vivan en su domicilio y
consuman menos de un gramo diario de calcio, para valorar la suplementacin
con 1.200 mg de calcio diario. Repartieron a las mujeres en dos grupos, segn
que presentaran (n: 94) o no (n: 103) fracturas vertebrales previas. La
administracin de calcio previno la prdida de masa sea en el antebrazo y
disminuy en un 59% la aparicin de nuevas fracturas vertebrales en el grupo
de fracturas previas, aunque no en el grupo sin fracturas.
En la mayora de los estudios publicados, el calcio slo parece ser efectivo en
mujeres con ingesta habitual de calcio insuficiente. La efectividad es ms clara
en mujeres ancianas, aunque sea tambin posible en mujeres con menopausia
reciente.
Con los datos obtenidos de la revisin sistemtica de la literatura se puede
concluir que en mujeres posmenopusicas debe recomendarse la ingesta de al
menos 1.500 mg/da.
La mayora de los ensayos clnicos aleatorizados de diferentes frmacos
antirresortivos administran conjuntamente al menos 500 mg de calcio al da. En
definitiva, en mujeres posmenopusicas con ingesta deficiente de calcio, los
suplementos farmacolgicos disminuyen la prdida sea y el riesgo de fractura
vertebral (nivel de evidencia, 1b). Dosis de 1.000 mg al da muestran un
descenso muy escaso, aunque significativo, del riesgo de fractura (nivel de
evidencia, 2a).
Vita"ina '
Las dos grandes posibilidades teraputicas del sistema endocrino de la
vitamina D en la osteoporosis son la vitamina D y el calcitriol o anlogos, como
la 1- hidroxivitamina D, siempre acompaadas de los suplementos de calcio.
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Tan slo tres ensayos clnicos controlados han valorado la eficacia de
suplementos de vitamina D sobre la incidencia de fracturas osteoporticas. El
ms conocido y muestra ms numerosa fue el Decaylos, dirigido por Chapuy y
Meunier (Chapuy 1992, Meunier 1994). Se efectu en un grupo de 3.270
mujeres muy ancianas (edades comprendidas entre 79 y 106 aos) que vivan
en residencias y no en su domicilio, asignadas al azar para tomar placebo o 1,2
gramos de calcio elemento y 800 unidades de vitamina D3, evaluando slo
fracturas no vertebrales. Las mujeres incluidas en ambos grupos tenan
insuficiencia en vitamina D (unos 13-16 ng/ml de 25OHD), con PTH elevada,
que se correlacionaba inversamente con la densidad mineral sea del fmur.
En las pacientes con tratamiento activo la 25OHD subi a 42 ng/ml, con
disminucin en los niveles sricos de PTH de 54 a 30 pg/m, mientras que en el
grupo tratado con placebo la 25OHD se mantena insuficiente y la PTH suba
de modo significativo.
En pacientes con tratamiento activo, a los 18 meses ya hubo un 43% menos de
fracturas de cadera (p = 0,04) y un 32% menos de fracturas no vertebrales (p =
0,02). La densidad mineral sea (DMO), medida en un subgrupo, aument un
2,7% en las que recibieron tratamiento, mientras que disminuy un 4,6% en las
que recibieron placebo (p < 0,001). Despus de 3 aos de tratamiento, las
probabilidades de sufrir una fractura no vertebral o una fractura de cadera
haban disminuido en un 24 y 29 %, respectivamente (p < 0,01). El tratamiento
tambin produca una reduccin sustancial de la morbilidad en los ancianos, de
importante costo social, con una prolongacin significativa de la vida, puesto
que en el estudio un 24% de pacientes fallecan tras padecer una fractura.
Lips et al, en 1996, publicaron un estudio prospectivo, doble ciego, que inclua
2.578 hombres y mujeres (edad, 80 aos) y que evalu el efecto de un
suplemento diario de 400 U de vitamina D3, sin calcio. Despus de un ao, la
PTH se haba reducido un 6% respecto a la basal, y despus de dos aos la
DMO del cuello femoral haba aumentado un 2,2%, pero no se observaron
modificaciones en la incidencia de fracturas.
Las diferencias entre ambos estudios europeos se podran explicar por el uso
de calcio en el grupo francs, pero en Holanda la ingesta diettica de calcio fue
elevada (de 868 mg/dl). Adems, la incidencia de fracturas fue menor en el
grupo placebo holands que en el francs (29 vs 40 por 1.000), de modo que el
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poder para demostrar diferencias significativas en la tasa de fracturas podra
ser menor en el estudio holands.
Dawson-Hughes et al efectuaron en Boston un estudio en 445 ancianos de
ambos sexos (199 hombres) con masa sea baja que vivan en su domicilio, a
los que administran 700 unidades de colecalciferol y 500 mg de calcio vs
placebo (Dawson-Hughes 1997). La fractura no vertebral fue un objetivo
secundario. Aunque no encontraron diferencia en la DMO entre ambos grupos,
observaron que de las 37 fracturas nuevas no vertebrales, 26 pertenecan al
grupo placebo y 11 correspondan al grupo de tratamiento activo (p = 0,02).
En un diseo cuasi-aleatorizado, Heikinheimo et al (1992) estudiaron a 799
ancianos en Finlandia. Dos tercios vivan en sus casas y los dems en un asilo.
Los ancianos fueron distribuidos en dos grupos, uno de los cuales recibi
150.000 U de vitamina D2 anualmente, durante cinco aos, y el otro actu de
control. La cuarta parte de los ancianos eran varones y tenan 86 aos de
media. El seguimiento fue desde los 2 a los 5 aos. El objetivo principal del
estudio fue el efecto sobre la fractura sintomtica (confirmada mediante
radiografa). En los ancianos tratados, el calcio permaneci normal, se
normaliz la 25OHD y disminuy la fosfatasa alcalina srica. La fractura
disminuy un 25% (p = 0,03) (Heikinheimo 1992). Los autores concluyen que el
suplemento de vitamina D anual produce un beneficio sustancial sobre las
tasas de fractura de la extremidad superior y las costillas en este grupo, pero
no sobre las fracturas de cadera. No obstante, la reduccin de la fractura de
cadera fue del 22%. La falta de significacin puede deberse al pequeo tamao
de la muestra.
Cacitrio )9=34GoCH
3
Vita"ina '* 0 An@o+os
Tilyard et al (1992) evalan en el mbito de atencin primaria, en un estudio no
diseado a doble ciego, durante tres aos, el efecto del calcitriol sobre las
fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopusica que
presentaban entre una y cinco fracturas vertebrales. Tratan a todas las mujeres
con 1 g de calcio elemento diario y establecen dos grupos: uno control de 300
mujeres y otro de 319 tratado con 0,25 g de calcitriol dos veces al da, con
titulacin de la dosis en funcin de los niveles sricos de calcio y creatinina. Al
final del tercer ao se haban reducido significativamente el nmero de mujeres
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con nuevas fracturas, el nmero total de nuevas fracturas y la tasa de nuevas
fracturas/ 100 pacientes y ao (9,9 vs 31,5, p < 0,001). No se evidenciaron
efectos adversos significativos en las pacientes tratadas con calcitriol (Tilyard
1992).
Previamente a ese ensayo se haba llevado a cabo en Estados Unidos un
estudio multicntrico con distribucin aleatoria, en fase 3, doble ciego,
controlado con placebo. Ajustando la ingesta de calcio diaria a 1 g, la dosis de
calcitriol comenzaba con 0,25 g diarios y se llevaba a la mxima posible
tolerada (sin hipercalcemia ni hipercalciuria) con una fase abierta de extensin.
Por razones metodolgicas, los tres centros que participaron en el estudio
publicaron sus resultados de modo independiente (Gallagher et al, 1990; Aloia
et al, 1988; Ott et al, 1989). No se objetivaron disminuciones en la incidencia de
fracturas, aunque los tamaos muestrales fueron pequeos (40, 34 y 86
mujeres, respectivamente).
La DMO evolucion mejor en las mujeres tratadas que en las no tratadas. Las
dosis diarias de calcitriol empleadas oscilaron entre 0,5 y 0,8 g.
Falch et al publicaron en 1987 un ensayo clnico a ciego simple, prospectivo, de
tres aos de duracin, con distribucin aleatoria, estudiando a 86 pacientes
repartidas en dos grupos. No encuentran diferencias, en cuanto a la tasa de
fracturas vertebrales, entre el grupo tratado con 0,5 g diarios de calcitriol y el
grupo control tratado con 400 U de vitamina D3.
La 1 -hidroxivitamina D fue empleada por primera vez en 1987 por Orimo et
al, en un estudio no aleatorizado, retrospectivo. Se evaluaron 86 mujeres
postmenopusicas con fracturas vertebrales, en las que el objetivo final fue la
valoracin de la tasa de las fracturas. Se evidenci una disminucin de la
misma (expresada como fracturas por 1.000 pacientes y ao) en las pacientes
tratadas con 1 mg diario de 1 -hidroxivitamina D y calcio (140), o con 1 -
hidroxivitamina D (350) frente al calcio solo (650) o frente al placebo (960) .
El mismo grupo japons, en 1994, lleva a cabo un estudio prospectivo, doble
ciego, en mujeres postmenopusicas con osteopenia y fractura vertebral, a las
que administraron 1 mg diario de 1 -hidroxivitamina D o placebo, todas las
cuales recibieron suplementos de 300 mg de calcio. La DMO en la columna
lumbar aument un 0,65% con 1a-hidroxivitamina D y disminuy un 1,14% con
placebo (p = 0,037). No se evidenciaron cambios de DMO en el cuello femoral,
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pero s en el trocnter, donde se observ un incremento del 4,20% en el grupo
tratado, frente a una disminucin de 2,37% en el grupo placebo (p = 0,055). La
tasa de fracturas vertebrales en el grupo tratado con 1 -hidroxivitamina D fue
menor (75/1000 pacientes) que en el grupo placebo (277/1.000 paciente ao)
(p = 0,029), si bien los datos basales parecen indicar un mayor riesgo en las
pacientes tratadas con placebo.
Concusin
Con los datos actuales, se puede concluir que la vitamina D asociada al calcio
disminuye la incidencia de fractura del fmur, aunque no la de fractura
vertebral, en la poblacin anciana asilada con niveles insuficientes de vitamina
D (nivel de evidencia 2a), grado de recomendacin B segn el Centro de
Medicina Basada en Pruebas de Oxford (Reino Unido). Sobre la evidencia de
las necesidades de vitamina D, en adultos y ancianos, parece claro que se
necesitan 800 U diarias (bastante ms de la denominada "ingesta adecuada").
El margen de seguridad con esas dosis al da es sustancial. Un exceso de
vitamina D puede causar hipercalciuria y aun hipercalcemia, pero esas
complicaciones no aparecen si la dosis diaria no pasa de 2.400 U diarias, y
eso de modo prolongado.
El calcitriol y el alfacalcidiol, a dosis de 1 g diario, asociados al calcio,
disminuyen la prdida sea y la incidencia de fractura vertebral (nivel de
evidencia, 2a), aunque no han demostrado su eficacia en la postmenopausia
reciente (nivel de evidencia, 1b), grado de recomendacin A. Ambos
incrementan el riesgo de hipercalcemia (nivel de evidencia, 2a) y ,en caso de
empleo, deben controlarse cuidadosamente la calcemia, la calciuria y el
aclaramiento de creatinina.
BIFOSFONATOS EN EL T$ATAMIENTO 'E LA OSTEOPO$OSIS
Mecanis"os de Accin de os Bis,os,onatos
Los bisfosfonatos (BP), en particular el alendronato (ALN) y el risedronato
(RS), son los nicos agentes no hormonales que han demostrado reducir tanto
las fracturas vertebrales como las perifricas. Los BP reducen el recambio
(turnover) seo disminuyendo el nmero de sitios de remodelado activo donde
tiene lugar la resorcin excesiva. Los principales mecanismos de accin son
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dos. Los BP ms antiguos y menos potentes, como el etidronato y el
clodronato, son captados por los osteoclastos y convertidos en anlogos
txicos de ATP.
Sin embargo, los BP ms potentes actan inhibiendo la farnesildifosfato (FPP)-
sintasa, una enzima de la va de sntesis de colesterol a partir del mevalonato.
Estos BP que contienen nitrgeno (N-BP), suprimen indirectamente el proceso
de geranil-geranilacin de las protenas, lo que a su vez inhibe la actividad
osteoclstica.
Propiedades Fsico52u"icas
Para suprimir la actividad osteoclstica los BP deben llegar a la circulacin
sangunea y adherirse al hueso. Su biodisponibilidad es baja, inferior al 1-2%
(Rodan y Reszka, 2002). Los BP son anlogos estructurales del pirofosfato en
los que el oxgeno central ha sido sustituido por carbono (figura 45). Ese
esqueleto P-C-P es en buena parte responsable de la baja biodisponibilidad.
Sin embargo, dado que tambin facilita la fijacin a la hidroxiapatita, incluso las
pequeas cantidades de frmaco que se absorben pueden ejercer importantes
efectos anti-resortivos. Con los BP potentes, el uso de dosis menores permite
que el frmaco se localice preferentemente en los sitios de resorcin, como se
ha demostrado con el ALN. Los radicales R1, unidos covalentemente al ncleo
P-C-P, influyen en la afinidad por el hueso. As, los grupos hidroxilo (OH)
parecen aumentar la fijacin, mientras que el Cl la reduce. Ello explica que los
BP con grupos OH (ALN, etidronato, ibandronato, pamidronato, RS y
zoledronato) se fijen al hueso con una afinidad similar y muy superior a la del
clodronato.
A su vez, ello puede influir en diferentes propiedades de los BP, como la
potencia, la especificidad y la duracin del efecto. La liberacin de los BP
desde el hueso es multifsica y ha sido estudiada sobre todo en el caso del
ALN (Kahn et al, 1997). Se han sealado diferentes vidas medias, dependiendo
de la forma de hacer los clculos. Cuando se valor en los das 4-7, la vida
media calculada fue de 0,8 das. Por el contrario, las mediciones en los das 9-
16 y 30- 180 dieron lugar a estimaciones de la vida media de 6,6 y 35,6 das,
respectivamente. La excrecin urinaria del ALN es esencialmente mono-
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exponencial entre los 8 y los 18 meses, con una vida media terminal de 10,5
aos.
No se dispone de estudios similares con otros BP, aunque los datos del ALN se
han utilizado para estimar la excrecin de pamidronato en un modelo mixto
farmacocintico/farmacodinmico.
Figura 45. Estructura de los bisfosfonatos.
Acciones Intraceuares
En la actualidad se acepta que los BP inhiben la resorcin de hueso por sus
efectos en el interior de los osteoclastos. En ratas, se ha demostrado que el
ALN se acumula en vivo slo en los osteoclastos, no en otras clulas del hueso
o la mdula. Ello puede deberse a la capacidad de los osteoclastos para
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segregar hidrogeniones, lo que libera los BP de la superficie sea. Entre las
formas de captacin de los BP por los osteoclastos se han sealado la
transcitosis (paso de los fragmentos de hueso resorbidos al interior de los
osteoclastos en las vesculas) y la pinocitosis (captacin de material
extracelular a travs de la formacin de vesculas formadas a partir de
invaginaciones de la membrana celular).
Una vez en el interior de los osteoclastos, son las cadenas R2 las que
determinan la potencia y eficacia del frmaco (fig. 1). stas no parecen influir
en la fijacin al hueso, pero determinan el mecanismo de accin. En el caso del
clodronato (Cl en R2) y el etidronato (CH3 en R2), se ha sugerido que actan a
travs de su metabolizacin a anlogos del ATP (Frith, 2001). Ello llevara a
inducir la apoptosis (muerte celular) por inhibicin de la funcin mitocondrial. La
activacin de unas proteasas llamadas caspasas parece parece ser importante
en la induccin de la apoptosis. Las caspasas 3, 8 y 9, que pueden ser
activadas en los osteoclastos, pueden hidrolizar diversas protenas a nivel de la
secuencia de aminocidos DEVD. Una de ellas es la MST1, un agente
proapopttico que es activado por la accin de las caspasas. Ello, a su vez,
provoca una mayor activacin de caspasas (retroalimentacin) y diversas
kinasas, as como la translocacin de MST1 al ncleo celular, donde induce la
condensacin de la cromatina por mecanismos an no identificados.
La induccin de apoptosis parece ser un fenmeno fundamental en el
mecanismo de accin del clodronato y el etidronato. De hecho, el efecto anti-
resortivo puede bloquearse mediante la inhibicin de la apoptosis. Sin
embargo, la inhibicin de los fenmenos de apoptosis no tiene efecto sobre la
reduccin de la resorcin inducida por N-BP, como el ALN y el RS (Halasy-
Nagy, 2001), que actan por mecanismos diferentes.
La Farnesidi,os,ato Sintasa co"o 'iana Moecuar de os N5BP
Aunque algunos BP, como el ibandronato, pueden inhibir la FPP-sintasa y la
escualeno-sintasa, slo la primera de ellas es relevante en cuanto al efecto
antiresortivo.
Adems de numerosos estudios in vitro, al menos dos estudios in vivo han
demostrado el papel de la FPP-sintasa como diana molecular de los N-BP. De
hecho, la administracin in vivo de ALN, RS o ibandronato, provoca la
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inhibicin de la FPP-sintasa especficamente en los osteoclastos, pero no en
otras clulas del hueso.
La FPP-sintasa est implicada en la va de sntesis del colesterol (fig. 2).
Produce el FPP (un isoprenoide de 15 carbonos), el cual se convierte despus,
por condensacin con un isoprenoide de 5 carbonos, en geranilgeranil-difosfato
(GGPP, de 20 carbonos), gracias a la accin de la GGPP-sintasa. Tanto el
GGPP como el FPP pueden participar como sustratos en una reaccin en la
cual se libera el radical difosfato y el resto lipdico se encadena a una protena,
en un proceso conocido como geranilgeranilacin y farnesilacin,
respectivamente (figura 46). La inhibicin de la FPP-sintasa por los BP
disminuye los niveles de FPP, y en consecuencia, los de GGPP y la
geranilgeranilacin de las protenas. Ello repercute sobre la funcin
osteoclstica, presumiblemente porque algunas protenas geranil-geraniladas
son imprescindibles en la organizacin del citoesqueleto, el trfico de vesculas
y la formacin del "borde en cepillo. Con concentraciones elevadas de BP o
tras la exposicin prolongada se induce tambin la apoptosis.
La implicacin de la FPP-sintasa en el mecanismo de accin de los N-BP se
confirma por el hecho de que sus efectos se revierten al aadir los metabolitos
cuyos niveles se reducen como consecuencia de la inhibicin de la enzima.
Sin embargo, los efectos del clodronato o el etidronato, BP que actan por un
mecanismo diferente, no se pueden revertir por este procedimiento.
Adems, otros productos que alteran esta misma va pueden tener efectos
similares a los N-BP. Es el caso de las estatinas, que inhiben la HMG-CoA
reductasa, y cuya accin puede ser revertida tambin al normalizar los niveles
de GGPP. Finalmente, los inhibidores de la geranil-geranilacin, pero no los
inhibidores de la farnesilacin, tienen tambin efectos sobre los osteoclastos
similares a los N-BP.
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Figura 46. #ecanismo de accin de los bisfosfonatos nitrogenados.
Sobre la base de los conocimientos actuales, es probable que la alteracin del
trfico vesicular y la organizacin citoesqueltica sean los mecanismos clave
de actuacin de los N-BP. Sin embargo, an se desconoce cules son las
protenas geranil-geraniladas implicadas en ello. La formacin del borde en
cepillo es muy dependiente del trfico vesicular, que est bajo el control de
unas protenas geranil-geraniladas, las Rab GTPasas. Dado que el borde en
cepillo y las vesculas desaparecen tras el tratamiento con ALN, es posible que
en ese efecto estn implicadas algunas Rab GTPasas. En osteoclastos de rata
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se han identificado al menos 7 Rab. La Rab7 podra ser una de las dianas de
los N-BP. De hecho, en estudios experimentales en los que se inhibe la
expresin de Rab7 se observan inhibicin de la resorcin y cambios
ultrastructurales similares a los encontrados tras la administracin de ALN.
Tambin se puede inhibir la resorcin a travs de la alteracin del citoesqueleto
de actina, que est regulado por otra clase de GTPasas. Tres protenas de la
familia Rho, la Cdc42, la Rac y la Rho, todas las cuales son geranil-
geraniladas, desempean papeles reguladores en los osteoclastos.
Las mutaciones inactivadoras de Rac o RhoA suprimen la resorcin sea,
provocando cambios en la morfologa de los osteoclastos, as como en su
motilidad y la organizacin del citoesqueleto.
En cuanto a la apoptosis inducida por los N-BP, como se ha sealado antes,
est implicada la activacin de las caspasas 3 y 9, las que a su vez actan
sobre la MST1 y la activan. Esta secuencia de seales no es especfica de los
N-BP, sino que se observa tambin en la apoptosis espontnea o inducida por
otros productos.
La apoptosis espontnea puede evitarse manteniendo los osteoclastos en
presencia de CSF-M y RANKL, citocinas que actan a travs de las vas de Akt
y NF-kB, respectivamente. Tambin comparten una va de seal comn que
conduce a la activacin de la diana de la rapamicina en los mamferos (mTOR)
y la kinasa de la protena ribosmica S6, que tambin son reguladas por las
GTPasas geranil-geraniladas Cdc42 y Rac. Esta va, necesaria para la
supervivencia de los osteoclastos, se suprime cuando se bloquea la
geranilgeranilacin (Glantschnig 2003). Y es posible que desempee tambin
un papel en la actividad de los osteoclastos, pues la rapamicina, un inhibidor de
mTOR, produce una profunda alteracin del citoesqueleto de actina. Ello
sugiere que los N-BP, actuando a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa,
podran provocar una cascada de acontecimientos con supresin de la geranil-
geranilacin y, en consecuencia, alteracin de la transmisin de seales de las
citocinas a travs de mTOR y la kinasa de la protena ribosmica S6, lo que
finalmente provocara la alteracin del citoesqueleto de actina e inducira la
apoptosis, disminuyendo as la actividad osteoclstica y el recambio seo.
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Concusin
Se han producido notables avances en el conocimiento de los mecanismos de
accin de los BP a los niveles celular y molecular. La estructura de los BP
determina su fijacin al hueso, su potencia y sus efectos intracelulares. A
diferencia de los BP de primera generacin, como el etidronato y el clodronato,
los N-BP actun a travs de la inhibicin de la FPP-sintasa, una enzima
implicada en la sntesis del colesterol a partir del mevalonato. Esto bloquea una
va colateral que controla la geranil-geranilacin de las protenas, lo que
conduce a una inactivacin de GTPasas e interferencia de la transmisin de
seales de algunas citocinas, con la consiguiente inhibicin de la actividad
osteoclstica. Tambin se induce la apoptosis de los osteoclastos, pero, a
diferencia de lo que ocurre con los BP de primera generacin, la apoptosis no
constituye un paso necesario en la inhibicin de la resorcin. Si bien no se
conocen con certeza cules son las protenas geranil-geraniladas implicadas
en estos fenmenos, los estudios del trfico vesicular y del citoesqueleto
sugieren la implicacin de miembros de las familias Rab y Rho.
T$ATAMIENTO .O$MONAL S/STIT/TIVO
Introduccin
Durante los ltimos aos, se han aportado importantes evidencias cientficas
que han permitido relacionar, de una u otra manera, los estrgenos endgenos
con la fisiologa del aparato vascular y del hueso; as como con la fsiopatologa
y la patogenia de las enfermedades derivadas de estos sistemas y de las
neoplasias genitales y mamarias. Estos datos, junto con un mejor conocimiento
de la epidemiologa y una mayor experiencia clnica en el empleo de las
terapias englobadas bajo el trmino genrico de "terapia hormonal sustitutiva
(THS),han abierto un importante debate cientfico acerca del papel que podran
tener los estrgenos solos o asociados a los gestgenos, no slo en la mejora
de la calidad de vida de la mujer climatrica, al corregir la clnica subjetiva,
presente en una importante proporcin de ellas, sino tambin en la prevencin
de algunas de las enfermedades que constituyen la causa ms importante de
su morbi-mortalidad. A la vez, la generalizacin de estos tratamientos a
grandes sectores de mujeres ha abierto una encendida polmica, durante los
ltimos aos, acerca de sus riesgos, especialmente el cncer de mama.
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Diciembre 2009
Desde la publicacin de los resultados del estudio HERS (Heart and
Estrogen/Progestin Replacement Study) y, sobre todo desde el cierre, hace
unos meses, de una de las ramas del estudio "niciativa para la Salud de las
Mujeres (WH Women Health nitiative), se ha generalizado, especialmente a
travs de los medios de comunicacin, la falsa idea de que los tratamientos con
estrgenos y gestgenos (THS), utilizados durante el climaterio, presentan
unos riesgos muy superiores a los beneficios.
El estudio HERS fue un ensayo clnico que incluy a 2.763 mujeres, con
enfermedad coronaria establecida (antecedente de infarto agudo de miocardio),
cuyo objetivo primario consisti en evaluar la eficacia de la THS en la
prevencin secundaria del infarto agudo de miocardio (AM). Tras un periodo
de seguimiento de 4,1 aos los resultados demostraron que para esta
indicacin concreta no presentaban ninguna ventaja frente al placebo. Una
prolongacin del estudio, denominado HERS , durante dos aos
suplementarios, ratific la conclusin del estudio inicial.
El WH es un ensayo clnico que ha reclutado a una poblacin de ms de
16.500 mujeres postmenopusicas inicialmente sanas, aunque en un anlisis
posterior pudo comprobarse que muchas de ellas presentaban algn riesgo
cardiovascular (36% eran hipertensas, casi un 13% padecan
hipercolesterolemia y un 69,2% presentaban obesidad, la mitad con obesidad
mrbida) y con una edad media de 63 aos (edad media muy superior a la de
las mujeres espaolas tratadas con THS). Los objetivos primarios consistan en
analizar la influencia de una asociacin de estro-progestgenos sobre la
prevencin primaria de la enfermedad cardiaca-coronaria y sobre el riesgo de
cncer de mama. El objetivo secundario fue la influencia de este tratamiento
sobre el riesgo de fractura de cadera, y se incluyeron objetivos terciarios como
la enfermedad tromboemblica o el cncer de colon. En cualquier caso, dicho
estudio en ningn momento incluy entre sus objetivos el anlisis de los
beneficios de la THS que ya estaban suficientemente demostrados en estudios
anteriores.
La importancia de estos dos estudios y sus resultados, junto con la controversia
que han generado, tanto a nivel de la sociedad en general como en el entorno
cientfico, obligan a realizar un reanlisis de los riesgos y beneficios de la THS
desde una perspectiva global y no slo en base a los resultados de estos dos
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estudios, que tienen como limitacin los propios objetivos para los que fueron
diseados.
BENEFICIOS 'EMOST$A'OS 'E LA T.S
95 Correccin de os Snto"as Ci"at(ricos
Aunque los sntomas que pueden hacer su aparicin durante el climaterio son
muy variados, podran agruparse en tres grandes reas: sntomas
neurovegetativos (sofocos, sudoracin y mareos), psicolgicos o psicoafectivos
(tristeza, estado depresivo, irritabilidad, insomnio...) y urogenitales (sequedad
vaginal, escozor, dolor en el coito).
En el momento actual, existe evidencia cientfica suficiente como para afirmar
que los estrgenos, solos o asociados con gestgenos, administrados por
cualquier va (oral, transdrmica, intravaginal, intranasal...), son eficaces para
la correccin de los sntomas neurovegetativos y de la atrofia urogenital. Por el
contrario, no existe evidencia cientfica suficiente que demuestre que la THS
mejora de forma significativa, frente a placebo, la sintomatologa psicolgica.
35 Pre1encin de a P(rdida sea 0 Fracturas
En diferentes ensayos clnicos se ha demostrado suficientemente que los
estrgenos incrementan la densidad mineral sea (DMO) en mujeres
posmenopusicas de todas las edades, y que la asociacin de suplementos de
calcio potencia el efecto de los estrgenos sobre la masa sea (MO).
Si tenemos en cuenta que la importancia de la osteoporosis radica,
fundamentalmente, en la morbimortalidad que generan sus complicaciones, es
decir, las fracturas, cualquier tratamiento dirigido a su prevencin debe ejercer,
a medio o a largo plazo, una reduccin significativa de las fracturas para
demostrar su utilidad real. En este sentido, antes del WH no se haban
diseado estudios especficamente dirigidos a conocer el poder antifracturario
de la THS, si bien la informacin disponible apuntaba, aunque no demostraba,
su utilidad en la prevencin de las fracturas seas.
El WH incorpor en su diseo, como objetivo secundario, el anlisis del
impacto de la THS sobre la prevencin de las fracturas, tanto vertebrales como
de cadera, demostrndose de forma estadsticamente significativa que el
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empleo de estas terapias es capaz de reducir el riesgo de fracturas, en general
y, en particular la fractura de cadera, en un 34% (tabla 8).
Tabla . %esultados de la rama cerrada del J+(
65 Bene,icios 'i,ci"ente Cuanti,ica!es
Hay beneficios que no son tangibles, ni cuantificables fcilmente, pero no por
ello son irrelevantes, como es el hecho de que todo proceso medicalizado,
como es el caso de la THS, obliga a realizar visitas y controles clnicos
peridicos. Esto significa que las usuarias de THS estn, casi
sistemticamente, incluidas en programas especficos de prevencin de los
cnceres genital y mamario, lo que en muchos casos no ocurrira de forma
espontnea. Esto conlleva la deteccin precoz de muchas enfermedades,
especialmente el cncer genital y el mamario, con la consiguiente reduccin de
la morbimortalidad derivada, y que es de difcil cuantificacin objetiva.
$IES%OS 'E LA T.S
95 $ies+os Onco+icos
No existe ninguna evidencia que demuestre un aumento del cncer de mama
en las usuarias de THS en los 5 primeros aos. A partir de los cinco aos de
uso, estudios anteriores al WH informaban de un riesgo relativo (RR) de 1,35 y
que posteriormente han confirmado, aunque en menor cuanta, tanto el HERS
(RR, 1,27) como el WH (RR, de 1,26). Este incremento significativo del riesgo
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relativo lo que indica, desde un punto de vista prctico, es la aparicin de 8
casos ms de cncer de mama por cada 10.000 mujeres / ao tratadas con
THS durante ms de cinco aos. No obstante, es importante destacar que, ni
en el estudio HERS, ni en el WH, el incremento de riesgo de cncer de mama
es estadsticamente significativo (WH C: 1,00-1,59; HERS C: 0,84-1,94).
El empleo de THS combinada de estrgenos con gestgenos est
suficientemente demostrado, tanto en estudios anteriores como en el HERS y
en el WH, que no incrementa el riesgo de cncer de endometrio.
La relacin de la THS con el cncer de ovario es controvertida. No ha sido
valorada ni en el HERS ni en el WH, y las evidencias cientficas existentes son
insuficientes en la actualidad para poder extraer conclusiones definitivas. Un
metaanlisis publicado en 1998 y algunas publicaciones recientes informan que
slo hay riesgo a partir de los 10 aos de uso en terapias slo con estrgenos.
En tratamientos que combinan estrgenos y gestgenos no existe evidencia de
incremento de este tipo de cncer.
El riesgo oncolgico total en el estudio WH presenta un valor de riesgo relativo
(RR) de 1,03 (C: 0,90-1,17), lo que implica la inexistencia de diferencias con el
grupo placebo.
35 $ies+os cardio1ascuares
Los estudios actuales han demostrado contundentemente la ausencia de
beneficios de la THS en la enfermedad coronaria, tanto para la prevencin
primaria como para la secundaria. Mientras que en el HERS no se encontr
beneficio, pero tampoco un incremento del riesgo, en el WH se ha demostrado
un significativo incremento del nmero de infartos, la mayora no mortales, en
las usuarias de THS combinada, con un RR de 1,29. Traducido este riesgo a
nmeros absolutos, significaran 7 casos ms de cardiopata isqumica por
cada 10.000 mujeres/ ao tratadas (tabla 9).
Las evidencias disponibles hasta 1996 indicaban que no haba incremento del
riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) con el empleo de THS pero, a partir
de 1997 diferentes estudios observacionales demostraron un incremento del
riesgo, que en cifras absolutas significaba la aparicin de tres casos de TEV
suplementarios por cada 10.000 mujeres / ao tratadas con THS. A las mismas
conclusiones han llegado tanto el HERS como el WH.
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Las evidencias disponibles hasta 1999 no ponan de manifiesto un incremento
del riesgo de padecer un ictus en las usuarias de THS; incluso algunas
apuntaban a una disminucin de este riesgo. Sin embargo, un metaanlisis
publicado en el ao 2000, que evaluaba nueve estudios observacionales, ya
sugera un discreto aumento en las usuarias de THS. El WH confirma este
incremento significativo del riesgo (RR = 1,41) lo que significa, en trminos
absolutos, la aparicin de 8 casos ms por cada 10.000 mujeres/ao tratadas.
Tabla !. %iesgos y beneficios absolutos por 27.777 personas C aAo. J+(
T.S 0 Mortaidad
La mortalidad es el criterio definitivo de valoracin y es el aspecto que ms
preocupa al profesional cuando se consideran los aspectos de seguridad global
de cualquier tratamiento. Aunque algunos estudios importantes, como el de las
enfermeras americanas, ya informaban de un menor riesgo de muerte con la
THS, en la actualidad los resultados del HERS y el WH, ensayos clnicos de
gran potencia, no evidencian un aumento de la mortalidad global ni por cncer
de mama ni por enfermedad cardiovascular, a pesar del pesimismo inducido en
las mujeres, en los medios y en los profesionales por las ltimas publicaciones.
Finalmente, podramos concluir que la gran aportacin, tanto del HERS como
del WH, ha sido la de demostrar que, al menos por ahora, los estrgenos,
asociados a los gestgenos, no estn indicados ni para la prevencin primaria
ni para la secundaria de la enfermedad cardaca coronaria en mujeres en las
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que no haya otra indicacin de tratamiento. Por otra parte, el WH demuestra,
por primera vez y de forma concluyente, el poder antifracturario de la THS y,
finalmente, se consolidan como las dos grandes indicaciones de la THS el
tratamiento de la clnica subjetiva del climaterio y la prevencin y el tratamiento
de la osteoporosis.
'E$IVA'OS .O$MONALESE MO'/LA'O$ES SELECTIVOS 'E LOS
$ECEPTO$ES 'E EST$%ENOS )SE$M*
Moduadores Seecti1os de os $eceptores de Estr+enos
Los moduladores selectivos de los receptores de estrgenos (SERM)
constituyen un grupo de compuestos, de estructura diversa, que se unen al
receptor de estrgenos, ejerciendo una accin agonista o antagonista sobre
diversos tejidos diana. Si consideramos las recientes evidencias disponibles
sobre los riesgos y beneficios de la terapia estrognica, en particular tras la
publicacin del estudio Women's Health nitiative (WH), el potencial de los
SERM para conservar sus efectos positivos y evitar sus efectos adversos
adquiere gran inters. Este grupo de frmacos incluye varios compuestos, que
carecen de la estructura esteroidea de los estrgenos, y se encuentran en
diferentes fases de investigacin clnica y preclnica.
En sntesis, se pueden agrupar en:
a) Derivados del trifenil-etileno (tamoxifeno y sus metabolitos toremifeno,
droloxifeno, idoxifeno).
b) Los denominados SERM de segunda generacin, derivados del
benzotiofeno (raloxifeno, arzoxifeno y otros).
Teniendo en cuenta su accin potencial sobre mltiples tejidos diana es
necesario definir los efectos de cada SERM de forma individual (tabla 10). La
farmacologa caracterstica de los SERM se explica por tres mecanismos
interactivos: expresin diferencial de los dos tipos de receptor de estrgenos
en los tejidos diana, estructura tridimensional caracterstica de los complejos
ligando-receptor y activacin diferencial de las protenas co-reguladoras. De
todos ellos, el raloxifeno es el que se encuentra en una fase ms avanzada de
investigacin clnica y su perfil teraputico se caracteriza por un efecto
agonista estrognico sobre el hueso, un efecto antagonista sobre la mama y
neutro sobre el tero. En la actualidad, el raloxifeno es el nico SERM con
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indicacin aprobada para la prevencin y tratamiento de la osteoporosis
postmenopusica.
SE$M 0 Osteoporosis
La deficiencia de estrgenos se considera la principal causa de la osteoporosis
posmenopusica. El mecanismo por el que la deficiencia de estrgenos origina
prdida sea no se ha aclarado en su totalidad. Sin embargo, se conoce la
presencia de ambas isoformas ( y ) de receptor de estrgenos en
osteoblastos y osteoclastos y que la deficiencia estrognica origina un
desequilibrio del remodelado seo, con predominio neto de la resorcin.
Diversos estudios clnicos han evaluado los efectos estrognicos de distintos
SERMs sobre el metabolismo seo. No obstante, las evidencias disponibles
sugieren que existen diferencias significativas en la capacidad antirresortiva de
estos compuestos, siendo ms consistentes los resultados obtenidos en los
ensayos clnicos efectuados con raloxifeno. Sin duda, el ensayo ms
importante es el que conocemos como estudio MORE (Multiple Outcomes of
Raloxifene Evaluation) que se dise para evaluar el efecto del raloxifeno sobre
las fracturas osteoporticas en mujeres postmenopusicas. En conjunto, se
seleccionaron 7705 mujeres procedentes de 25 pases (incluyendo Espaa),
que cumplan criterios de osteoporosis segn la OMS, y que fueron asignadas
aleatoriamente a tratamiento activo con raloxifeno (60 y 120 mg/da) o placebo.
Todas las pacientes recibieron suplementos de calcio y vitamina D. En el
anlisis a los 36 meses, el grupo tratado con raloxifeno mostr una ganancia de
densidad mineral sea del 2-3% frente al placebo en columna y cadera.
Adems, el riesgo de fracturas vertebrales detectadas clnicamente o por
radiografa disminuy entre un 30 y un 50% en las mujeres tratadas con
raloxifeno (riesgo relativo,RR: 0,5- 0,7) (figura 47). Esta reduccin fue
estadsticamente significativa tanto en mujeres con fracturas vertebrales
previas al inicio del estudio como sin ellas. Adems, en ambos grupos de
pacientes se observ una reduccin significativa (50-80%) en la aparicin de
fracturas vertebrales mltiples (dos o ms). El estudio MORE no demostr una
reduccin significativa, tras 3 aos de tratamiento, de fracturas de cadera, ni
del conjunto de fracturas no vertebrales. Una explicacin a este hecho es que
el efecto antifracturario del raloxifeno en el hueso trabecular es consecuencia
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de la normalizacin del remodelado seo, ms que del aumento de la densidad
mineral sea, que impide el deterioro de la microarquitectura del hueso. Sin
embargo, para reducir las fracturas en el hueso de predominio cortical es
necesario aumentar la masa sea sustancialmente, como hacen los
bisfosfonatos y los agentes osteoformadores. No obstante, un anlisis post hoc
del estudio MORE, muestra que en pacientes con fracturas vertebrales graves,
el raloxifeno disminuye el riesgo de nuevas fracturas vertebrales (RR: 0,74; C:
0,54-0,99) y no vertebrales (RR: 0,53; C: 0,29-0,99).

Tabla 1". ;omparacin de efectos y reacciones adversas de diversos ?E%#.
Figura 47. Efecto del ralo4ifeno sobre reduccin de las fracturas vertebrales.
Concusiones 0 Perspecti1as
El progresivo avance en el conocimiento sobre el mecanismo de accin de los
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moduladores selectivos del receptor de estrgenos indica un enorme potencial
teraputico para estos frmacos en la prevencin y tratamiento de las
enfermedades ms prevalentes en las mujeres postmenopusicas. En
definitiva, el objetivo final en el desarrollo de los SERM es la disponibilidad de
un frmaco con todos los efectos beneficiosos de los estrgenos, sin ninguno
de sus efectos adversos y con capacidad de proteccin frente al cncer de
mama.
T$ATAMIENTO 'E LA OSTEOPO$OSIS CON PT.
Introduccin
El principal objetivo del tratamiento de la osteoporosis con antirresortivos ha
sido siempre evitar el deterioro posterior del hueso (hoy se sabe que, adems,
y a corto plazo, por su efecto sobre el espacio seo en remodelacin,
consiguen una mejora de la microarquitectura del hueso e incluso un discreto
aumento de la masa sea, lo que se puede traducir ya desde el principio en
una disminucin de la incidencia de fracturas). Por su propia naturaleza, un
tratamiento de este tipo tiene una repercusin limitada: puede decirse que
posee ms un carcter preventivo que curativo.
Un paciente que desarrolla fracturas osteoporticas ha perdido, probablemente,
el 50% de su masa sea (al menos en el hueso trabecular) y tiene un grave
deterioro de la microarquitectura. El desidertum, por tanto, no es evitar que el
deterioro contine, sino restaurar el tejido seo perdido y alterado.
La PT. co"o A+ente Osteo,or"ador
Mecanis"o de Accin
La PTH se ha considerado convencionalmente un agente osteopenizante,
especialmente en el hueso cortical, como seala su comportamiento habitual
en el hiperparatiroidismo. No obstante, ya estudios experimentales de los aos
40 sugirieron un posible efecto osteoformador, que se vio refrendado por
estudios clnicos realizados en los aos 80 mediante biopsias seas. Pronto se
puso de manifiesto que esta ambivalencia de la PTH (unas veces
osteopenizante y otras osteoformadora) guardaba relacin con su forma de
administracin. Suministrada de forma continua, predominaba su efecto
catablico; administrada de forma intermitente, lo haca el anablico. Debe
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sealarse que estudios de diversa naturaleza plantearon inicialmente la duda
de que el efecto osteoformador se limitara al hueso trabecular, e incluso de que
se realizar a expensas del cortical.
Los mecanismos por los que la PTH lleva a cabo su efecto anablico pueden
considerarse a distintos niveles.
Ni1e Ceuar
El nivel celular es, probablemente, el peor conocido. Se supone que la PTH
desarrolla su efecto anablico a travs del mismo receptor que el catablico
(receptor PTH-1 de los osteoblastos), y que en concreto lo hace a travs del
cAMP. En dicho efecto anablico parecen estar implicados diferentes factores
locales, como el GF-1, el TGF , la anfirregulina (miembro de la familia del
EGF), o el propio RANKL (cuyos efectos exceden la estimulacin de los
osteoclastos). Entre los factores de transcripcin debe mencionarse la
intervencin del bcl-2 en la accin antiapopttica.
Ni1e Tisuar
Los osteoblastos estimulados pueden ser los que se encuentran formando
parte de las unidades de remodelacin (UR) o ser independientes de ellas. Lo
segundo tiene una especial importancia en el hueso cortical (formacin
subperistica) y lo primero en el trabecular, en que las UR desarrollan un
balance positivo, con aumento del grosor de las osteonas.
Ni1e Estructura )"icroar&uitectura*
La administracin intermitente de PTH produce un aumento del hueso
trabecular, con trabculas de mayor grosor, nmero y conectividad. La PTH,
incluso administrada intermitentemente, activa los osteoclastos, aumentando el
nmero de UR. Ello potencia el efecto osteoformador, ya que, una vez que
stas estn en balance positivo, su incremento supone un mayor nmero de
focos osteoformadores. Los dos ltimos aspectos son difciles de explicar. Se
ha sugerido la posibilidad de que las trabculas previamente engrosadas sufran
fenmenos de tunelizacin que las dividan. Tambin es posible que la
formacin sea conecte dos trabculas separadas si estn prximas.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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En el hueso cortical la PTH estimula la formacin subperistica, con
independencia del tipo de hueso de que se trate, por lo que aumenta su
tamao. En cambio, en la superficie endocortical los efectos varan con el tipo
de hueso. En los fundamentalmente trabeculares determina la formacin sea,
por lo que aumenta el grosor de la corteza. En cambio, en los huesos tubulares
la superficie endocortical, sufre fenmenos de resorcin, de manera que, pese
a la formacin subperistica, el grosor cortical puede no aumentar. Adems, en
el seno del hueso cortical se desarrolla un aumento de porosidad, que afecta
fundamentalmente a la regin subendocortical. El efecto negativo que tienen
sobre la resistencia la resorcin endocortical y la porosidad subcortical parece
verse superado por el positivo de la formacin subperistica, ya que la
resistencia del hueso aumenta. Es interesante sealar que este aumento de
resistencia de los huesos tubulares no se acompaa necesariamente de
aumento de la densidad sea, que puede incluso disminuir, lo que se debe a
diversos factores. Como es sabido, la densidad habitualmente proporcionada
por los densitmetros resulta de dividir la masa sea por el rea de proyeccin
del hueso. En los pacientes tratados con PTH, el denominador tiende a
aumentar, por estar estimulado el crecimiento subperistico. En cuanto al
numerador, la ausencia de cambios notables en el grosor de la cortical, junto al
incremento de su porosidad, hace que tienda a no aumentar, o incluso lo haga
a disminuir. Por otra parte, ya que el hueso neoformado en la regin
subperistica es un hueso joven, poco mineralizado, mientras que el resorbido
en el endosito es un hueso maduro, bien mineralizado, lo que en definitiva se
produce en el hueso cortical bajo la accin de la PTH es un cambio de hueso
bien mineralizado por hueso poco mineralizado, lo que tambin contribuye a
disminuir el numerador.
Estudios Cnicos
Han mostrado actividad osteognica tanto la molcula completa de PTH como
diversos fragmentos de ella. Fundamentalmente se han estudiado el fragmento
1-34 y la propia molcula humana completa, obtenidos mediante tecnologa
recombinante (rhPTH[1-34] y rhPTH[1-81], respectivamente).
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Marcadores de $e"odeacin
Se ha observado tanto un aumento de los marcadores de formacin como de
los de destruccin. Los primeros se elevan ya en las primeras dos semanas,
mientras que los segundos lo hacen unos tres meses despus, lo que sugiere
que la formacin se estimula antes que la resorcin. Algunos autores
consideran que el aumento de los marcadores de formacin es
proporcionalmente mayor que el de los de destruccin.
CALCITONINAE /TILI'A' TE$API/TICA
Introduccin
La calcitonina (CT) es un polipptido de 32 aminocidos, de accin
hipocalcemiante, descubierto en 1962 y formado en las clulas C del tiroides.
Desde 1982 conocemos que su accin fundamental la ejerce sobre los
osteoclastos, inhibiendo su formacin y actividad, lo que conlleva una
disminucin de la resorcin sea. En consonancia con ello, sus indicaciones
teraputicas son la enfermedad de Paget sea, la hipercalcemia y la
osteoporosis postmenopusica. Los ensayos con CT en enfermos con
osteoporosis empezaron pronto, especialmente con CT de salmn (CTS), y la
FDA de Estados Unidos la aprob para el tratamiento de la osteoporosis en
1984, once aos antes de la aprobacin de otros frmacos como el
alendronato, el risedronato y el raloxifeno. En aquel momento no existan datos
convincentes de su utilidad en la prevencin de fracturas y an hoy, casi 20
aos despus, su papel exacto en la prevencin y tratamiento de la
osteoporosis no queda claro.
La CT de salmn (de la que se cuenta con ms experiencia) se ha utilizado
durante bastantes aos por va subcutnea, poco apropiada para tratamientos
muy prolongados, y provocando en ms de un 20% efectos secundarios
indeseables, especialmente rubefaccin y sntomas digestivos. Durante los
ltimos aos se ha utilizado casi exclusivamente en spray nasal, va mucho
ms cmoda y con efectos secundarios muy escasos.
La dosis recomendada es de 100 U/da por va subcutnea y 200 U/da por
inhalacin, habindose utilizado en pautas continuas e intermitentes variadas
(5 das en semana, das alternos 15 das cada mes).
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Accin So!re a Masa sea
Aunque las diversas pautas empleadas dificultan la comparacin de los
resultados, existen numerosos trabajos, con pautas continuas e intermitentes,
que demuestran que la CT frena la prdida de masa sea, especialmente en el
hueso trabecular, pero la CT de salmn tiene un efecto positivo limitado sobre
la evolucin de la masa sea, menor que el de otros frmacos antirresortivos.
Se puede afirmar que:
La CT de salmn controla la prdida de masa sea en la mujer
postmenopusica, produciendo aumentos discretos de la DMO (1-1,5%).
En mujeres con OP establecida y fracturas vertebrales prevalentes, la CTS
disminuye el riesgo de aparicin de nuevas fracturas vertebrales.
La CT de salmn no ha demostrado efectividad, hasta ahora, en la prevencin
de las fracturas de cadera ni en otras fracturas no vertebrales.
Es&ue"a %o!a de Trata"iento de a Osteoporosis
En el tratamiento de la enfermedad osteoportica deben distinguirse dos
aspectos: el tratamiento de su complicacin (las fracturas) y el de la
osteoporosis propiamente dicha.
Trata"iento de a Osteoporosis
Aqu nos vamos a centrar en el tratamiento medicamentoso, aunque no deben
olvidarse otros aspectos (medidas higinico-dietticas, medidas de
rehabilitacin, utilizacin de corss ortopdico).
Criterios de Eeccin de un F@r"aco
97 E,icacia. Se valora mediante la capacidad para disminuir las fracturas,
distinguindose si dicha capacidad se refiere slo a las fracturas vertebrales, o
a las vertebrales y las perifricas. El efecto sobre la masa sea o sobre los
marcadores de remodelacin por s solo no se considera prueba suficiente de
eficacia.
37 %rado de e1idencia. Depende del tipo y calidad de los estudios realizados,
nmero de los mismos y consistencia de sus resultados, etc.
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67 Incon1enientes 0 1enta#as adicionaes. Existen frmacos con efectos
secundarios de mayor o menor importancia y, por el contrario, frmacos que
pueden proporcionar efectos beneficiosos adicionales que aumentan su valor.
<7 Caractersticas de paciente. El riesgo de fractura no es el mismo a todas
las edades. Por otra parte, no todos los enfermos estn igualmente
predispuestos a padecer efectos secundarios, ni todos ellos se benefician por
igual de los potenciales efectos favorables.
Propuesta de Es&ue"a Terap(utico
Se esquematiza en la figura 48. En ella se representa una escala de edad y,
sobre ella, los momentos en que empieza a aumentar la incidencia de la
fractura vertebral (65 aos) y la de la cadera (75 aos). En la parte inferior se
sealan las edades a que puede estar ms indicado un frmaco u otro. Si la
sintomatologa lo aconseja, los primeros aos de la postmenopausia puede
utilizarse la THS. Al margen de ello, antes de los 65 aos puede recurrirse
inicialmente al raloxifeno, dado que el riesgo inmediato de fractura de cadera
es pequeo, y que el frmaco es eficaz en la prevencin de la fractura
vertebral, adems de cmodo de tomar y til en la prevencin del cncer de
mama. Si fuera aconsejable prevenir ya la fractura de cadera (densitometra
baja en la cadera o antecedentes de fractura osteoportica), preferiremos un
aminobisfosfonato. Entre los 65 y los 80 aos sin duda debe administrarse un
frmaco til sobre los dos tipos de fracturas, como un aminobisfosfonato o, si la
osteoporosis es muy intensa (por ej. varias fracturas vertebrales), PTH seguida
de aminobisfosfonatos. Si los frmacos de primera eleccin estn
contraindicados, podemos recurrir a la calcitonina o el etidronato. En ambos
perodos debe darse calcio y vitamina D.
Despus de los 80 aos, dado que a esta edad an no est bien establecida la
eficacia de los aminobisfosfonatos, no pueden recomendarse con tanta firmeza
como en edades previas. Si la esperanza de vida es buena, se puede proceder
como en )stas% *lternati(amente, ante las dudas de "ue la relaci$n
costerieso+beneficio sea adecuada, puede reser(arse la utili,aci$n de
aminobisfosfonatos para situaciones de mayor intensidad de la enfermedad
-por e.emplo, presencia de fracturas $ T / 03,51% &n cual"uier caso, por
encima de los 80 a2os es particularmente importante la administraci$n de
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calcio y (itamina 3, ya "ue es el 4nico tratamiento "ue se 5a mostrado
efica, en personas de esta edad -o al menos en alunas de ellas, como se
se2al$ antes1%
Figura 4. 9ratamiento de la osteoporosis.
OSTEOPO$OSIS 'EL VA$N
Antecedentes
La osteoporosis es una enfermedad tradicionalmente considerada propia de la
mujer. Sin embargo, con ella ocurre algo similar -aunque a la inversa- a lo que
sucede con la enfermedad vascular: tradicionalmente considerada femenina,
hoy se sabe que tambin tiene importancia en el sexo masculino.
Concepto 0 'ia+nstico
La osteoporosis puede definirse desde un punto de vista conceptual
(disminucin de la masa sea con desconexin trabecular y tendencia a las
fracturas [NH consensus panel, 1993]) y desde un punto de vista operativo
(masa sea inferior en 2,5 desviaciones estndar [DE] a la media juvenil [OMS,
1994]). La primera de estas dos definiciones es vlida para ambos sexos. Sin
embargo, la segunda, en rigor, slo es vlida para la mujer, ya que los datos en
que se bas la OMS para enunciarla correspondan exclusivamente a mujeres.
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No existe, pues, una definicin operativa (diagnstica) de la osteoporosis
masculina. A falta de la misma, para su diagnstico se han propuesto
fundamentalmente dos tipos de criterios. El primero de ellos defiende utilizar
como punto de referencia el mismo valor absoluto de masa sea que para la
mujer (la media juvenil femenina menos 2,5 DE); el segundo considera que es
la media juvenil masculina menos 2,5 DE el valor que debe constituir el punto
de referencia. Dado que este ltimo es ms alto que el primero (la media juvenil
masculina es superior a la media juvenil femenina), deja por debajo un nmero
de personas mayor, y por tanto, clasifica un mayor nmero de varones como
enfermos (figura 49). El segundo criterio parece ser ms acorde con el nmero
de varones que acaba padeciendo fractura osteoportica, por lo que se le
tiende a considerar preferible.
Epide"ioo+a
En las mujeres, la medicin de la densidad sea en cuello de frmur del
esqueleto permite diagnosticar de osteoporosis aproximadamente al 15% de
las que se encuentran en la postmenopausia (el porcentaje sube al 30% si la
medicin se realiza en varios lugares). En los varones, en cambio, la medicin
de la densidad sea en una nica localizacin clasifica como osteoporticos
slo al 4 al 7% de los mismos, segn utilicemos como punto de referencia la
media juvenil femenina o la media juvenil masculina (NHANES).
Figura 4!. 6roporcin de varones diagnosticados de osteoporosis segn el criterio utili1ado.
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Los datos son menos equvocos si nos ocupamos de la epidemiologa de las
fracturas, y especialmente de la fractura de cadera. Aunque la incidencia de
sta aumenta exponencialmente con la edad en ambos sexos, en el varn lo
hace con un retraso de 5 y 10 aos respecto a la mujer. El resultado es que el
nmero de varones que padece fractura de cadera es menor que el de
mujeres. La relacin mujer/varn, en trminos absolutos, es de 3, a lo que
contribuye la mayor longevidad de la mujer. Si se corrige por la edad, para
neutralizar el efecto de sta, pasa a ser de aproximadamente 2.
Respecto a las fracturas vertebrales, el nmero de las mismas identificable
radiolgicamente en personas de ms de 50 aos es igual en ambos sexos.
Sin embargo, entre los 50 y los 65 aos es mayor en el varn, mientras que por
encima de dicha edad lo es en la mujer. Seguramente, el exceso de fracturas
masculinas por debajo de los 65 aos se debe a una mayor exposicin del
varn a sobrecargas mecnicas. En cambio, el exceso de fracturas femeninas
por encima de dicha edad probablemente se deba a la mayor frecuencia de
osteoporosis en la mujer. Por otra parte, las fracturas vertebrales sintomticas
son menos frecuentes en el hombre (vienen a suponer un tercio de las de la
mujer).
En EE.UU. se calcula que el riesgo que tiene una mujer de 50 aos de sufrir en
el resto de su vida cada una de las tres grandes fracturas osteoporticas
(cadera, columna, mueca) es de un 15%, y el de sufrir cualquier fractura
osteoportica, del 40-50%. Las cifras que se calculan para el varn son
aproximadamente un tercio de las anteriores.
Etiopato+enia
Para estudiar la etiologa de la osteoporosis del varn es til distinguir dos
formas: la osteoporosis determinante de una fractura vertebral (o "sndrome de
aplastamiento vertebral), y la osteoporosis determinante de una fractura
perifrica (y ms en concreto, de fractura de la cadera). En ltimo lugar, cabe
distinguir la osteoporosis asintomtica.
a* Sndro"e de apasta"iento 1erte!ra. Las causas del sndrome del
aplastamiento vertebral osteoportico difieren en ambos sexos (figura 50). En
la mujer que ya ha pasado la menopausia, la mayor parte de las veces se debe
a la propia menopausia ("osteoporosis postmenopusica), y slo en un 25-
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30% de los casos lo hace a otras razones ("osteoporosis secundaria). En el
varn, por definicin, no existe osteoporosis postmenopusica, y las formas
"secundarias vienen a constituir la causa del sndrome de aplastamiento
vertebral osteoportico en algo ms del 50% de los casos. El resto de las
formas masculinas de este sndrome constituyen la denominada "forma
idioptica (sta, por definicin, no se considera en las mujeres despus de la
menopausia, ya que, en ellas, cualquier osteoporosis sufrida en este momento
de su vida y no atribuible a otro factor se califica de postmenopusica).

Figura 5". Etiolog/a del s/ndrome de aplastamiento vertebral en el hombre y en la mujer.
Desde un punto de vista prctico, es importante tener en cuenta que, entre las
causas de osteoporosis secundaria en el varn, destacan tres: el alcoholismo,
el tratamiento esteroideo y el hipogonadismo. Dentro de este ltimo debe
hacerse hincapi en el hipogonadismo inducido yatrognicamente, bien durante
el tratamiento de la enfermedad prosttica, o bien por el uso de cistostticos
(ver Osteoporosis y cncer). Tambin es relativamente tpica del varn la
osteoporosis acompaante de la hipercalciuria idioptica. Por lo dems,
pueden producir osteoporosis secundaria las mismas causas que en la mujer.
Respecto a la forma idioptica, se ha sealado la posible intervencin en su
gnesis de un dficit de GF-1 (Ljunghall et al, 1992). Recientemente se ha
implicado tambin a los estrgenos, cuya importancia en el mantenimiento de
la homeostasis esqueltica masculina se ha puesta de manifiesto a raz de la
descripcin de osteoporosis en varones con alteraciones genticas de los
receptores de los estrgenos y del enzima que transforma los andrgenos en
estrgenos (aromatasa). Como en la mujer, tambin en el varn la
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concentracin de estrgenos disminuye con la edad, si bien de forma
progresiva, sin la brusquedad de la menopausia. Respecto a la posible
intervencin de la disminucin de los estrgenos en la gnesis de la
osteoporosis masculina, merece tenerse en cuenta, sin embargo, que la
deplecin de hormonas sexuales conduce a una osteoporosis "de alto
recambio (como la que se observa en la mujer con osteoporosis
postmeopusica o en el varn con osteoporosis hipogonadal), lo que est en
desacuerdo con el patrn observado en la forma idioptica del varn, en la que
el recambio no est aumentado.
!* Fracturas peri,(ricas. La fractura de cadera (y, en general, cualquier
fractura perifrica, si excluimos la de mueca) tiende a darse en el anciano, y
sus principales mecanismos patgenos estn asociados al fenmeno del
envejecimiento. Este hecho determina que, desde el punto de vista etiolgico,
la osteoporosis responsable de este tipo de fractura sea ms parecida en uno y
otro sexo de lo que lo es la osteoporosis responsable del sndrome de
aplastamiento vertebral.
c* Osteoporosis sin ,ractura. En la osteoporosis asintomtica, cuanto ms
joven sea el paciente, ms cabe aplicar lo comentado para la fractura
vertebral, y cuanto mayor sea, sirve lo comentado para la de cadera.
$a;ones de a 'i,erente Incidencia de Osteoporosis en A"!os Se:os
Las razones de la diferente incidencia de osteoporosis en ambos sexos son
varias, y pueden sistematizarse en dos grandes grupos: Factores seos y
Factores extraseos.
97 Factores seos
Pueden, a su vez, clasificarse en dos tipos: diferencias cuantitativas y
diferencias cualitativas. Existen dos razones para que haya diferencias
cuantitativas. La primera, el hecho de que al finalizar el desarrollo, el varn
posee una masa sea mayor (en un 25-30%) que la de la mujer. Debe
precisarse que esta mayor masa sea, cuando se divide por el mayor volumen
del esqueleto masculino, proporciona una densidad similar. Cuando la masa
sea no se refiere al volumen, sino al rea, como ocurre con los resultados
proporcionados por la DXA, se obtiene en el varn un valor un 10-15%
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superior. En todo caso, al ser mayor el tamao del esqueleto del varn, su
resistencia es tambin mayor. La segunda razn de que existan diferencias
cuantitativas entre ambos sexos es la de que el hombre no experimenta un
fenmeno equivalente al de la menopausia que, por la brusca deplecin
hormonal que supone, determina una prdida sea acelerada en la mujer.
Las diferencias cualitativas tienen que ver con las diferencias en la
remodelacin (recambio) y la modelacin seas entre ambos sexos.
Empezaremos por considerar las diferencias en la primera. Como ya hemos
comentado previamente, la osteoporosis postmenopusica es una osteoporosis
de alto recambio, mientras que la osteoporosis del varn, en su forma
idioptica, no lo es. La existencia de un aumento de recambio seo significa la
presencia de un mayor nmero de unidades de remodelacin sea, lo que tiene
dos tipos de consecuencias.
En primer lugar, ya que cada unidad constituye un espacio carente de hueso, y,
por tanto, un lugar de menor resistencia, el incremento de su nmero disminuye
la resistencia de las estructuras seas en que asientan. En segundo lugar, ya
que cada unidad conduce a prdida de masa sea una vez que se encuentra
en balance negativo (lo que ocurre a partir de, aproximadamente, los 40 aos),
la presencia de un nmero excesivo de ellas, actuando continuamente,
determina una acumulacin de prdida de masa sea, que se traduce en la
perforacin y desaparicin de las trabculas. En definitiva, en la mujer se
produce una desconexin trabecular, con presencia en las trabculas
conservadas de lugares de menor resistencia. En la osteoporosis idioptica del
varn, dado que el recambio seo es menor, simplemente se produce un
adelgazamiento de las trabculas, sin desconexin de las mismas, y el nmero
de lugares de menor resistencia debidos a las unidades de remodelacin
tambin es menor. En cuanto a las diferencias en la modelacin sea, no
repercuten fundamentalmente sobre el hueso trabecular, como ocurra con las
de la remodelacin, sino sobre el cortical. Efectivamente, en ambos sexos se
produce a lo largo de la vida en los huesos tubulares una resorcin
endocavitaria, que tiende a adelgazar la cortical, junto a una aposicin sea
subperistica, que tiende a compensar lo anterior. Sin embargo, la formacin
de hueso en la superficie externa es inferior en la mujer que en el hombre, lo
que acenta las diferencias en la masa sea y en la resistencia esqueltica.
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37 Factores E:traseos
Desde este punto de vista deben considerarse dos aspectos: la mayor
longevidad de la mujer y su mayor tendencia a las cadas.
El hecho de que la mujer alcance edades superiores a las del hombre supone
un mayor tiempo de exposicin al padecimiento de fracturas. Buena muestra de
la importancia de este fenmeno es el hecho, ya comentado, de que, mientras
que la relacin mujer/varn de fractura de cadera en trminos absolutos es de
aproximadamente 3, tras corregir por la edad es slo de 2.
Respecto a las cadas, por razones no bien esclarecidas, y a igualdad de edad,
la mujer tiende a caerse ms que el hombre, lo que, lgicamente, la pone ms
veces en situacin de riesgo de fractura.
Actitud Cnica
La actitud clnica ante una osteoporosis masculina debe ser similar a la
femenina, con alguna matizacin, que sealamos a continuacin.
Protocoo de Estudio
Debe incluir una determinacin de testosterona y hormonas gonadotrficas,
por si el proceso se debiera a un hipogonadismo clnicamente poco llamativo
(de todos modos, debemos ser conscientes de que, aunque esta sea la
conducta adecuada, si no existe sospecha clnica de hipogonadismo, las
probabilidades de llegar a diagnosticarlo son escasas).
Se ser especialmente cuidadoso en la determinacin del calcio urinario, ya
que existe la idea de que en el varn es ms frecuente la asociacin de
osteoporosis con hiperalciuria (y, en su caso, con litiasis).
'ia+nstico 'i,erencia
Debe tenerse presente, a la hora de realizar el diagnstico diferencial, que en
el varn son ms frecuentes los aplastamientos metastsicos (por lo que se
pondr especial atencin en descartarlos), y ms frecuentes tambin las
formas secundarias.
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Pronstico
El pronstico de la fractura de la cadera es peor en el hombre que en la mujer.
Un trabajo reciente, que ha valorado la mortalidad por fractura de la cadera al
ao en ambos sexos, seala la cifra del 17% en la mujer y del 32% en el
hombre.
Trata"iento de a Osteoporosis de Varn
A diferencia de lo que ocurre con la osteoporosis femenina, no disponemos de
estudios concluyentes respecto al tratamiento de la osteoporosis del varn. La
mayor parte de los trabajos realizados no han tenido como objetivo primario la
fractura, sino la masa sea, y son de tamao muestral muy pequeo. Por otra
parte, con frecuencia no se han seleccionado poblaciones de estudio
homogneas, de manera que no podemos asegurar a qu tipo de osteoporosis
masculina cabe aplicar los resultados. Todo ello hace que, en gran medida,
basemos nuestra conducta teraputica respecto a la osteoporosis del varn en
extrapolaciones desde lo conocido en la mujer. Sin embargo, no todos los
autores estn de acuerdo con esta conducta, ya que la patogenia de la
osteoporosis postmenopusica (con aumento del recambio) parece muy
distinta de la patogenia de la osteoporosis idioptica del varn (sin tal
aumento).
Cacio 0 Vita"ina '
nicamente hay un trabajo (Orwoll et al 1990) que se haya ocupado de
estudiar especficamente el efecto del calcio y la vitamina D en el varn. Se
administraron 1.000 mg/da de calcio y 25 g/da de vitamina D, sin encontrar
ningn efecto beneficioso. El estudio, sin embargo, presentaba la limitacin de
haberse llevado a cabo en sujetos con ingesta alta de calcio.
Otros estudios han valorado el efecto del calcio y la vitamina D en poblaciones
mixtas, de hombres y mujeres, con resultados beneficiosos en trminos de
disminucin de fracturas vertebrales (Dawson-Hughes et al, 1997) o de cadera
(Chapuy et al, 1992). En ellos, sin embargo, el efecto especfico sobre los
varones no queda claro. En el trabajo de Heikinheimo et al (1992), que
administraron una inyeccin anual de ergocalciferol (150.000-300.000 U) a
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ancianos de ambos sexos, slo se observ disminucin de las fracturas
(fundamentalmente en la extremidad superior y las costillas) en las mujeres.
Al igual que ocurre en la mujer, hay acuerdo en recomendar el uso del calcio y
la vitamina D en los pacientes con osteoporosis, aun cuando carezcamos de
pruebas claras respecto a su eficacia, a fin de evitar las consecuencias
negativas que, al menos tericamente, podra tener su carencia.
Tia;idas
Las tiazidas retienen calcio en el tbulo renal, por lo que, adems de ser
eficaces en el tratamiento de la hipercalciuria, lo son en la prevencin de la
prdida de masa sea (Jones et al 1995). Ese efecto haba sido comprobado
especficamente para el varn por Wasnich et al (1983) con anterioridad. No
obstante, el trabajo ms interesante a este respecto probablemente sea el de
Adams et al (1999), aunque tenga un diseo de serie de casos, y una muestra
muy limitada de ellos. Estos autores administraron 25 mg de hidroclorotiazida
dos veces al da durante un ao a cinco pacientes con hipercalciuria (tres con
litiasis), comprobando, por una parte, la correccin de la hipercalciuria y, por
otra, un aumento de masa sea que fue del 8% en la columna y del 3% en la
cadera (Wasnich 1983, Adams et al 1999). Pese a que ninguno de los trabajos
rene las caractersticas de un ensayo clnico riguroso, s parece poder
concluirse el inters de las tiazidas en los pacientes que padecen al mismo
tiempo hipercalciuria y osteoporosis.
Cacitonina
En 1997, Erlacher et al administraron 100 U subcutneas por semana a 9
pacientes, 3 meses s y 3 no, durante un ao. Comprobaron un aumento de la
densidad,tanto en la columna como en la cadera, del 2,5-3%.
Recientemente (Trovas et al 2002) han estudiado el efecto de 200 U diarias
intranasales en 24 varones con osteoporosis idioptica, en un ensayo clnico
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. En los enfermos tratados la
densidad sea aument en la columna lumbar un 4,7% ms que en el grupo de
control. En la cadera no hubo cambios. Es obvio que se necesitan ms trabajos
antes de considerar que la calcitonina es til en la osteoporosis del varn, pero
estos datos son esperanzadores.
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Bis,os,onatos
Se han estudiado tanto el etidronato como el alendronato, pero no hay pruebas
que justifiquen la utilizacin del etidronato en la osteoporosis del varn, ms
all de lo que lo permita la extrapolacin a partir de los datos existente en la
osteoporosis femenina.
Un primer trabajo (Ho et al, 2000), realizado en pacientes de ambos sexos de
forma diferenciada, permite concluir que el alendronato aumenta la masa sea
en los varones tanto en la columna como en la cadera. Pero sin duda el trabajo
ms interesante (Orwoll et al, 2000) es un ensayo aleatorizado, controlado con
placebo y doble ciego, desarrollado en 241 varones con osteoporosis, a los que
se administraron 10 mg de alendronato diarios durante dos aos. La
modificacin de la masa sea fue significativa, y supuso un aumento del 7,1%
en la columna y del 2,5% en el cuello de fmur. Por otra parte, se analiz la
incidencia de fracturas vertebrales, que disminuy significativamente.
En definitiva, los estudios llevados a cabo con etidronato son prometedores,
aunque claramente insuficientes, y los realizados con alendronato, aunque ms
convincentes, deben completarse con nuevos trabajos que tengan la fractura
como objetivo principal
Estr+enos 0 SE$M
No se ha planteado la utilizacin de estrgenos en el tratamiento de la
osteoporosis masculina, aun cuando los nuevos conocimientos sobre la
trascendencia de estas hormonas en la homeostasis esqueltica del varn
permitan considerar tericamente tal posibilidad. En relacin con ello, cabe
especular con la posible efectividad de los SERM, y se estn realizando
estudios en este sentido.
PT.
Su carcter osteoformador podra hacerle especialmente recomendable en la
osteoporosis masculina. En un estudio realizado en 23 varones con
osteoporosis idioptica o hipogonadal (Kurland et al, 2000), la administracin
de 20 /da (400 U) de teriparatida (rhPTH[1-34]) durante 18 meses aument
la densidad en la columna lumbar un 13,5%, mientras que no hubo cambios en
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el grupo placebo. En el cuello femoral hubo un aumento del 3% (p < 0,05) con
respecto a la basal. No se detectaron cambios en el radio. Obviamente, son
deseables estudios que tengan la fractura como objetivo principal.
Mientras tanto, la FDA ha aprobado el uso de la teriparatida en varones con
osteoporosis idioptica o hipogonadal grave con la indicacin de "aumentar la
masa sea.
Concusin
No existen datos que permitan asegurar la eficacia inequvoca de ningn
frmaco en el tratamiento de la osteoporosis del varn. Por otra parte, se
discute si nuestros conocimientos sobre el tratamiento de la osteoporosis
femenina son extrapolables al hombre, en virtud de la distinta patogenia de la
osteoporosis idioptica de ste y la osteoporosis postmenopusica de la mujer.
No obstante, deben tenerse en cuenta dos hechos: 1, que las diferencias
patgenas disminuyen con la edad (el componente senil es similar en ambos
sexos); 2, con independencia de la patogenia, la induccin de un aumento de
la masa sea sugiere un efecto beneficioso sobre las fracturas.
En definitiva, de todo lo expuesto hasta aqu, creo que pueden extraerse las
siguiente conclusiones:
97 El frmaco de eleccin en el tratamiento de la osteoporosis masculina
parece ser el alendronato. Es probable que el risedronato pueda acompaarle
en esta consideracin, aunque para poder afirmarlo debemos disponer de
alguna publicacin que lo justifique.
37 En casos especialmente graves puede estar aconsejado el uso de
teriparatida.
67 Por las mismas razones que en la mujer, es recomendable la administracin
de calcio y vitamina D a todos los pacientes.
<7 Cuando se detecte hipercalciuria debe administrarse una tiazida. Ello obvia
la necesidad de dar calcio, puesto que el frmaco lo retiene en el rin. En
tales circunstancias, la vitamina D slo se aadir a dosis bajas, ya que la
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asociacin tiazidas-vitamina D puede determinar hipercalcemia a dosis
superiores.
47 Si por alguna razn no puede administrarse alendronato (o risedronato),
podra sustituirse por etidronato o calcitonina.
J7 Los andrgenos slo estn justificados si existe hipogonadismo franco. Aun
en ese caso, probablemente deban asociarse aminobisfosfonatos si la masa
sea es muy baja. Si se administra testosterona deben vigilarse las enzimas
hepticas, los niveles de lpidos, el hematcrito y el antgeno prosttico
especfico (PSA).
K7 La GH o el GF-1, hoy por hoy, no pueden recomendarse en la osteoporosis
del varn.
OSTEOPO$OSIS ESTE$OI'EA
Introduccin
La asociacin entre el exceso de glucocorticoides y la osteoporosis fue
sealada hace ms de 70 aos por Harvey Cushing al describir la enfermedad
que lleva su nombre. Posteriormente, tras la introduccin de los
glucocorticoides como frmacos antiinflamatorios, se pudo comprobar que el
hipercortisolismo exgeno era tambin perjudicial para el esqueleto, de manera
que actualmente se considera la osteoporosis esteroidea como la forma de
osteoporosis secundaria ms frecuente en nuestro medio.
E,ectos de os %ucocorticoides so!re e .ueso
La osteopenia inducida por los glucocorticoides afecta predominantemente al
hueso trabecular y es ms intensa durante los primeros meses de tratamiento,
en los que se llega a perder hasta un 20% de la masa sea. Tiende a
estabilizarse despus, y mejora de forma notable tras la suspensin del
tratamiento. La prdida de masa sea depende en gran medida del frmaco
utilizado (la afectacin sea es proporcional a la potencia antiinflamatoria) de la
dosis (diaria y acumulada) y de la duracin del tratamiento. En adultos, las
dosis superiores a 7,5 mg al da de prednisona (o una dosis equivalente de
otros esteroides) provocan una prdida significativa de hueso. Las dosis
menores no parecen tener un efecto osteopenizante. Sin embargo, se ha
comprobado que el riesgo de sufrir una fractura aumenta tambin en los
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pacientes que toman dosis bajas de esteroides. La pauta de administracin
tambin parece influir en ello. La administracin continua parece ser ms
perjudicial que los ciclos cortos. No est demostrado que la pauta a das
alternos sea menos lesiva que la pauta diaria. En cuanto a la va de
administracin, los efectos son menores cuando los glucocorticoides se
administran localmente. Las dosis bajas de glucocorticoides inhalados (< 800
g de beclometasona o budesonida) no parecen tener un efecto
osteopenizante. Las dosis mayores de estos agentes son capaces de reducir la
masa sea y los marcadores bioqumicos de la remodelacin, pero no est
claro que aumenten la incidencia de fracturas. El efecto osteopnico es mayor
en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide. Finalmente, la edad,
el sexo o el estado hormonal de los pacientes tambin influye en ello, al igual
que sucede con la capacidad de aclaramiento del frmaco, que depende en
cada persona de la actividad de las deshidrogenasas que intervienen en la
interconversin de la cortisona en cortisol.
Al igual que sucede en la osteoporosis primaria, la osteoporosis inducida por
corticoides se hace sintomtica cuando aparecen las fracturas. Lo habitual es
que se afecten los cuerpos vertebrales. Tambin son caractersticas las
fracturas costales y pubianas, generalmente poco dolorosas, as como los
callos de fractura exuberantes (pseudocallos). A pesar de que la epidemiologa
de las fracturas esteroideas no es bien conocida, se estima que la incidencia de
fracturas atraumticas en pacientes que reciben tratamiento prolongado con
glucocorticoides oscila entre un 30% y un 50%, cifra que coincide tambin con
la descrita en el sndrome de Cushing. En un reciente estudio de casos y
controles que incluy a casi medio milln de individuos, se pudo comprobar que
el riesgo de sufrir una fractura aumentaba significativamente en la columna
(RR: 2,60) y en la cadera (RR: 1,61) en los pacientes que reciban tratamiento.
El efecto de los esteroides era dosis dependiente y se comprob que el riesgo
de sufrir una fractura vertebral apareca incluso con dosis menores de 2,5
mg/da (RR: 1,55). Tambin conviene sealar que en algunos estudios se ha
observado que la incidencia de fracturas vertebrales es mayor en las enfermas
con osteoporosis esteroidea (en torno a un 15% anual) que en la osteoporosis
postmenopusica (5% anual), a pesar de que la DMO de las primeras era
sensiblemente superior (T: -1,7) a las de las segundas (T: -2,5). Se ha sugerido
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que el posible efecto de los glucocorticoides para alterar, no slo la cantidad
sino tambin la calidad del hueso (tal vez a travs de modificaciones en los
osteocitos), podra explicar estos hallazgos. Los corticoides determinan una
depresin en la actividad de los osteoblastos y un acortamiento de la vida de
estas clulas. Ambos fenmenos determinan un balance negativo en torno al
30% en cada unidad de remodelacin. Adems, los parmetros de resorcin
estn exaltados, por lo que la prdida de masa sea es mayor.
Pato+enia
Es bien conocido que los glucocorticoides reducen la absorcin intestinal del
calcio y favorecen su excrecin renal, lo que determina un aumento de la
secrecin de PTH con la consiguiente activacin de la reabsorcin sea (Figura
51). Estos efectos no parecen ser secundarios a una disminucin en los
metabolitos de la vitamina D, por lo que se ha sugerido que los glucocorticoides
podran actuar a nivel postranscripcional o modificando los receptores del
calcitriol en las clulas diana. Por otra parte, los esteroides actan directamente
sobre los osteoblastos. nhiben la replicacin y diferenciacin de estas clulas,
favoreciendo tanto su apoptosis como la de los osteocitos. Adems disminuyen
su actividad funcional, inhibiendo la sntesis de algunas protenas de la matriz
sea (disminuyen la transcripcin del gen del colgeno tipo , de la
osteocalcina, fosfatasa alcalina y fibronectina). Merece la pena sealar que
tambin favorecen la degradacin del colgeno ya formado, al estimular la
actividad de las colagenasas de la matriz. El efecto negativo de los
glucocorticoides sobre el esqueleto puede tambin guardar relacin con la
disminucin de las hormonas sexuales. Producen una inhibicin de la ACTH,
con atrofia de las glndulas suprarrenales y disminucin de la sntesis de
hormonas gonadales suprarrenales. Adems, reducen la secrecin de
gonadotropinas hipofisarias y alteran la funcin ovrica y testicular.
Adems de sus efectos directos e indirectos sobre los osteoblastos y
osteoclastos, los glucocorticoides pueden actuar sobre las clulas seas
modificando la sntesis y la liberacin de algunos factores locales, e incluso
alterando la unin de estos factores con sus receptores celulares. Por ejemplo,
inhiben la sntesis del factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1 (GF-1) y
la sntesis del receptor para el GF-2 que actan favoreciendo la diferenciacin
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de los precursores de los osteoblastos e inhibiendo las colagenasas de la
matriz. Adems impiden la accin del factor de crecimiento transformante
(TGF) con lo que se bloquea su accin estimuladora de los osteoblastos.
Tambin disminuyen la expresin del factor de transcripcin Cbfa1 (core
binding factor 1) que desempea un papel esencial en la diferenciacin y
activacin de los osteoblastos. Por ltimo, recientemente se ha sealado que
los glucocorticoides aumentan la expresin del ligando del receptor activador
del factor nuclear k-B (RANKL) y disminuyen los niveles de osteoprotegerina
(OPG), favoreciendo con ello la activacin y diferenciacin de los
preosteoclastos.

Figura 51. 6atogenia de la osteoporosis esteroidea.
E1auacin= Pre1encin 0 Trata"iento
Todos los pacientes que vayan a recibir tratamiento con corticoides a dosis
altas (ms de 7,5 mg al da de prednisona) durante ms de tres meses, deben
considerarse en riesgo de sufrir una fractura osteoportica. Por ello, en estos
casos es conveniente realizar una densitometra sea que incluya la columna
lumbar, repitindola al ao si contina el tratamiento esteroideo. Adems,
conviene conocer la concentracin del calcio urinario y, en los varones, valorar
los niveles de testosterona.
La prevencin de la osteoporosis esteroidea debe comenzar intentando que la
dosis de glucocorticoides sea la ms baja y se administre durante el mnimo
190
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tiempo posible. Siempre que se pueda se utilizar la va tpica (inhalada en el
asma, rectal en la enfermedad inflamatoria intestinal, etc.) y es preferible utilizar
ciclos cortos con dosis altas, antes que la terapia continuada.
Se debe insistir en las medidas generales: correccin de los factores de riesgo,
ejercicio fsico. Se prestar una especial importancia a una ingesta adecuada
de calcio (1.000-1.500 mg/da) y vitamina D (400-800 U/da). Pueden usarse
tambin otros derivados de la vitamina D como el calcitriol, aunque los
resultados no parecen mejores y, adems, hay que controlar peridicamente la
calcemia y la calciuria. La restriccin salina y las tiazidas disminuyen la
excrecin renal de calcio y pueden, por tanto, atenuar la prdida de hueso.

Figura 52. 6revencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.
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Al igual que sucede con la osteoporosis postmenopusica, el tratamiento de
base consiste en la administracin de frmacos antirresortivos (bisfosfonatos,
estrgenos, raloxifeno y calcitonina). En diversos ensayos clnicos se ha
demostrado que los bisfosfonatos pueden prevenir la prdida de masa sea
inducida por los esteroides y, en su caso, disminuir la incidencia de fracturas
vertebrales.
El etidronato evita la prdida de hueso en la columna y el trocnter y reduce la
incidencia de fracturas vertebrales, fundamentalmente en las mujeres
postmenopusicas.
El alendronato aumenta la DMO a todos los niveles y reduce el riesgo de
fracturas vertebrales (40-90%) tanto en los varones como en las mujeres que
reciben tratamiento con glucocorticoides. El risedronato tambin ha demostrado
su eficacia en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis esteroidea.
Consigue aumentar la DMO y disminuir la incidencia de fracturas vertebrales
(60-70% en personas de ambos sexos. El clodronato y el pamidronato tambin
mejoran la DMO, aunque se desconoce su efecto sobre las fracturas. El
tratamiento estrognico consigue evitar la prdida de hueso en la columna
lumbar en mujeres postmenopusicas que reciben tratamiento esteroideo,
aunque no parecen ser tiles para modificar la DMO en la cadera, y se
desconoce su efecto sobre las fracturas. En cualquier caso, si tenemos en
cuenta sus efectos sobre la enfermedad vascular y el cncer de mama, no
deberan considerarse como frmacos de primera eleccin. La experiencia con
los moduladores selectivos de los receptores estrognicos (raloxifeno) es an
escasa. Los varones con hipogonadismo inducido por los glucocorticoides
deberan beneficiarse del tratamiento con testosterona, aunque no parece ser
eficaz en los varones eugonadales.
La calcitonina reduce la prdida de masa sea, aunque no ha demostrado ser
eficaz para reducir el riesgo de fracturas.
Tambin se han utilizado algunos frmacos osteoinductores. La PTH,
administrada de forma intermitente, se ha mostrado eficaz en pacientes
postmenopusicas tratadas con esteroides que adems reciban estrgenos.
Cabe la posibilidad de que en un futuro prximo se puedan utilizar tambin
otros agentes osteoinductores (GH, GF-1, OPG, etc.). Finalmente, en la figura
192
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52 se representa un algoritmo con las recomendaciones para prevenir y tratar
la osteoporosis esteroidea.
OSTEOPO$OSIS T$ANSITO$IA I'IOPTICA
Introduccin
La osteoporosis transitoria idioptica es una entidad infrecuente, de etiologa
desconocida, autolimitada (duracin mxima de 6 a 12 meses), que se
caracteriza por dolor articular espontneo, de ritmo inflamatorio, sin
antecedente de traumatismo previo, radiologa simple que muestra osteopenia
difusa (aparece entre las 4 y 8 semanas posteriores al inicio de la
sintomatologa) y RNM que evidencia edema medular seo sin otras lesiones
especficas.
Afecta a hombres y mujeres de mediana edad (de la cuarta a la sexta dcadas
de la vida), siendo ms frecuente en mujeres en el segundo o tercer trimestre
del embarazo. Se localiza habitualmente en las caderas (76% de los casos
descritos), aunque tambin puede afectar a las rodillas, tobillos o pies. Curtiss y
Kincaid la describieron por primera vez en 1959 en tres mujeres durante el
tercer trimestre del embarazo, las cuales presentaron coxalgia y
desmineralizacin sea transitoria evidenciada radiolgicamente. En 1968,
Lequesne utiliz el trmino osteoporosis transitoria de la cadera para describir
este sndrome. Desde entonces se han utilizado diferentes trminos para
denominar esta entidad: desmineralizacin sea transitoria, sndrome de
edema transitorio de la mdula sea, algodistrofia de la cadera u osteoporosis
regional migratoria cuando se afectan varias articulaciones en el mismo
individuo.
Etiopato+enia
Es una enfermedad de causa desconocida aunque se han postulado diferentes
teoras sobre su etiopatogenia. Las tres ms aceptadas son: fase precoz o
reversible de osteonecrosis (lesin microvascular que causa isquemia tisular
con edema seo y necrosis celular limitada), consecuencia de situaciones de
estrs o microtrauma seo continuo con el subsiguiente edema reactivo y
forma de distrofia simptico-refleja (secundaria a una lesin vasomotora).
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Si se tiene en cuenta la primera teora, que la considera una fase inicial de
osteonecrosis, los factores predisponentes seran los mismos en ambas
entidades: glucocorticoides, hiperlipidemia, arterioesclerosis, diabetes,
embarazo, enolismo, esteatosis heptica, displasias, hiperuricemia,
pancreatitis, osteomalacia, enfermedades de Caisson, Gaucher o Weber-
Christian, depranocitosis, radioterapia, transplante renal o heptico, tumores,
citotxicos, tromboflebitis, etc.
Cnica
Se presenta en forma de dolor agudo, de ritmo inflamatorio, en la articulacin
afecta, de aparicin espontnea, sin ningn antecedente traumtico previo, que
se intensifica con la movilizacin y el apoyo de la extremidad, y limitacin
funcional de grado variable.
Habitualmente se aprecia una resolucin completa en un perodo de 6 a 12
meses y el pico de dolor mximo ocurre entre la cuarta y la octava semanas.
En la exploracin fsica destaca dolor a la movilizacin activa y pasiva y, en
ocasiones, limitacin funcional y atrofia de la musculatura secundaria a la
inmovilizacin.
Trata"iento
Debido a su curso, en principio autolimitado, el tratamiento es conservador,
mediante reposo, descarga de la articulacin afectada y antinflamatorios no
esteroideos, aunque ya hemos indicado que es necesario realizar un
seguimiento adecuado por la hiptesis de que se trate de una forma inicial o
revesible de osteonecrosis.
Se ha evaluado tambin la eficacia del tratamiento con bisfosfonatos,
concretamente con la infusin intravenosa de pamidronato, observndose la
resolucin del cuadro clnico durante los dos primeros meses posteriores al
tratamiento y la normalizacin de las imgenes de RNM durante los tres
primeros meses. Los posibles mecanismos de accin propuestos han sido:
modulacin de la respuesta inflamatoria (mediante la inhibicin de la secrecin
de citocinas proinflamatorias), reduccin de la solubilidad de la matriz sea
mineralizada y estabilizacin de la estructura sea (mediante la inhibicin de la
disolucin de los cristales de hidroxiapatita), efecto citotxico en la lnea
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mononuclear-fagocitaria y actuacin sobre la formacin sea (mediante el
retraso en la apoptosis de los osteoblastos).
Tambin se ha descrito que la descompresin sea quirrgica provoca la
desaparicin de la sintomatologa en menor tiempo, pero se considera un
procedimiento demasiado agresivo e innecesario y nicamente se
recomendara en casos refractarios.
OSTEOPO$OSIS ?/VENIL
Introduccin
La osteoporosis es una enfermedad poco frecuente en nios y adolescentes.
La mayora de los casos son secundarios a otras enfermedades
(endocrinolgicas, nutricionales, crnicas, oncolgicas, genticas), a la toma de
medicamentos que alteran el metabolismo seo y mineral o a la inmovilizacin
(por ejemplo, en pacientes neurolgicos) (tabla 11).
Ante un nio o adolescente con osteoporosis, es fundamental realizar una
adecuada historia clnica, examen fsico y estudios complementarios para
descartar las posibles causas de osteoporosis secundarias antes de efectuar el
diagnstico de osteoporosis juvenil primaria (OJP).

Tabla 11. ;ausas de osteoporosis en pediatr/a.
Cnica 0 E1oucin
La osteoporosis juvenil primaria o idioptica es un proceso poco comn, en
general transitorio, potencialmente reversible y con similar incidencia en ambos
sexos. Habitualmente se presenta en un nio previamente sano, sin
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antecedentes familiares; a menudo en la edad prepuberal, aunque se han
observado casos con edades entre 1 y 13 aos. Las formas de presentacin
pueden ser variadas: dolor de espalda; dolor de caderas, rodillas, tobillos o
pies; dificultad en la deambulacin; fracturas vertebrales, o fracturas de huesos
largos (principalmente, zonas metafisarias).
El examen fsico puede ser totalmente normal. A veces se observan
alteraciones secundarias a las fracturas vertebrales, como una relacin del
segmento superior (vrtice craneal-pelvis) con respecto al segmento inferior
(pelvis-taln) menor de 1 y deformidades progresivas de columna y de trax
(cifosis, escoliosis). En relacin con las fracturas de huesos largos, pueden
existir deformidades de los miembros inferiores. A veces puede observarse
alteracin de la marcha y cojera.
La historia clnica y el examen fsico de los nios con osteoporosis secundaria
suele poner de manifiesto ms la enfermedad de base que los signos de
osteoporosis (tabla 11). Pueden encontrarse antecedentes familiares de
enfermedades hereditarias, de inmovilizacin, de administracin de frmacos
(anticonvulsivantes, corticoides, quimioterapia) o de la enfermedad primaria
(alteracin del crecimiento, prdida de peso, visceromegalias, etctera).
La evolucin ms frecuente de la OJP es hacia la recuperacin espontnea en
un tiempo de 2 a 5 aos, coincidiendo con el perodo puberal. No obstante,
algunos pacientes pueden quedar con secuelas importantes y diversos grados
de incapacidad, incluso confinados a una silla de ruedas y con alteracin de la
funcin cardiorrespiratoria por la afectacin del esqueleto torcico.
Recientemente se ha descrito un caso de osteoporosis del embarazo con
fracturas vertebrales en una joven con antecedentes de OJP.
Fisiopatoo+a
El mecanismo patgeno no est totalmente aclarado, aunque se han descrito
diferentes alteraciones en estos pacientes, incluyendo: 1) balance de calcio
negativo (que se hace positivo en la etapa de recuperacin); 2) aumento de la
resorcin sea; 3) disminucin de los niveles de 1,25(OH)
2
D; 4) disminucin de
la absorcin intestinal de calcio; y 5) alteracin de la funcin osteoblstica y
disminucin de la formacin sea.
Una posible secuencia de los mecanismos implicados en la gnesis de la OJP
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sera: aumento de la resorcin sea (manifestado en algunos pacientes por
aumento de la calciuria y la hidroxiprolinuria), lo que producira una leve
hipercalcemia, que a su vez inhibira la secrecin de parathormona, con la
consiguiente disminucin de 1,25(OH)
2
D y menor absorcin de calcio,
causando un balance negativo de ste.
'IA%NSTICO
La!oratorio
Debe realizarse una analtica de rutina que incluya hemograma, velocidad de
sedimentacin, creatinina, enzimas hepticas, proteinograma y orina completa.
En caso de que la clnica oriente a algn trastorno subyacente causante de
osteoporosis secundaria, se solicitarn exmenes especficos para confirmarlo
(hormonas tiroideas, anticuerpos antigliadina y antiendomisio, etctera).
El laboratorio mineral mnimo deber incluir calcemia, fosfatemia, fosfatasa
alcalina, calciuria y creatininuria en orina de 24 horas. Es conveniente
determinar tambin algn marcador de formacin sea (fosfatasa alcalina
sea), un marcador de resorcin sea en orina (crosslaps, NTX, D-Pyr o
hidroxiprolina) y metabolitos de vitamina D [25(OH)D y 1,25(OH)
2
D].
No existen hallazgos bioqumicos patognomnicos en los pacientes con OJP, ni
tampoco una alteracin endocrina caracterstica. Las determinaciones pueden
ser normales, aunque en algunos pacientes se han descrito ciertas
alteraciones, como aumento de los parmetros de resorcin sea (calciuria,
hidroxiprolina, deoxipiridinolina), disminucin de los niveles de 1,25(OH)
2
D, leve
hipercalcemia y balance negativo de calcio.
Trata"iento
Son importantes las medidas generales que tienen como objetivo proteger el
esqueleto de nuevas fracturas y evitar una desmineralizacin mayor. Se debe
evitar la sobrecarga excesiva sobre la columna y los huesos que soportan
peso. Se aconseja evitar la inmovilizacin prolongada e instituir una pronta
rehabilitacin de las fracturas.
Los pacientes deben tener una adecuada ingesta de calcio y vitamina D, ya
que en la fase de recuperacin la demanda de calcio es elevada y requieren
pasar de un balance clcico negativo a uno positivo. Los tratamientos
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especficos utilizados en la osteoporosis podran indicarse en aquellos casos
en los cuales el problema es grave y se observa un empeoramiento progresivo,
con riesgo de quedar con incapacidad o deformidades permanentes. El
esquema de tratamiento que sugerimos en esos casos es la administracin de
alendronato oral en dosis de 35 a 70 mg por semana, segn que el peso
corporal sea menor o mayor a 40 kg. Se aade calcitriol (0,25 g/da) en los
pacientes con niveles bajos de 1,25(OH)
2
D.
Otros tratamientos propuestos a veces en la literatura son el calcitriol como
frmaco nico, otros bisfosfonatos (pamidronato oral o endovenoso) y, en
menor medida, hormona del crecimiento, flor y calcitonina. En cualquier caso,
es difcil evaluar la respuesta y aseverar la efectividad del tratamiento, dada la
tendencia a la recuperacin espontnea.
OSTEOPO$OSIS ASOCIA'A AL T$ASPLANTE
Introduccin
En los ltimos aos numerosos pacientes con una enfermedad terminal han
conseguido un aumento de la esperanza de vida gracias a un trasplante de
rgano slido. Sin embargo, han aparecido una serie de procesos asociados o
secundarios al trasplante, entre los que destaca la patologa metablica sea,
cuya manifestacin en forma de fracturas esquelticas representa una
importante causa de morbilidad. La prevalencia de fracturas despus del
trasplante oscila en funcin del rgano trasplantado, y es superior en los
pacientes sometidos a un trasplante heptico, cardaco o de pulmn que en el
trasplante renal. Sin embargo, entre los receptores de un trasplante renal
existen subpoblaciones, como los diabticos y las mujeres posmenopusicas,
en ls cuales el riesgo de desarrollar fracturas es elevado.
En la aparicin de osteoporosis tras el trasplante intervienen diversos factores.
As, existen caractersticas intrnsecas al individuo y otros factores relacionados
con la enfermedad previa al trasplante que pueden favorecer el desarrollo de
patologa sea. No obstante, la terapia inmunodepresora es, probablemente, el
factor desencadenante ms importante tras el trasplante. En la mayora de los
estudios se observa una importante prdida de masa sea durante los primeros
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meses postrasplante, coincidiendo con la inmovilizacin y la administracin de
dosis elevadas de frmacos inmunodepresores. Posteriormente, la tendencia
se invierte y se evidencia un progresivo aumento de masa sea (figura 53). En
el primer perodo, durante los primeros 6 12 meses postrasplante, es cuando
los pacientes desarrollan un mayor nmero de fracturas esquelticas. Sin
embargo, actualmente se estn mejorando las pautas inmunodepresoras y es
posible que en el futuro observemos cambios favorables en la evolucin de la
masa sea y en la incidencia de fracturas.
Es difcil analizar el efecto real de los diferentes inmunodepresores sobre el
metabolismo seo, aunque, existen evidencias de que los glucocorticoides son
el tratamiento que ms influye en el desarrollo de osteoporosis en estos
pacientes. La ciclosporina A y el tacrolimus provocan una prdida de masa
sea asociada a un aumento del remodelado; no obstante, en estudios en
pacientes sometidos a trasplante renal en que estos frmacos se administraron
sin glucocorticoides, favorecan el aumento de la masa sea. Los estudios con
rapamicina y micofenolato mofetil no son concluyentes, aunque la rapamicina
puede afectar al crecimiento seo y est contraindicada en nios.
Figura 53. Evolucin de la densidad mineral sea de la columna lumbar y cuello femoral despus de un
trasplante hep5tico.
'ia+nstico
Despus de un trasplante de rgano slido hay una alta incidencia de fracturas
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y no existe un factor de riesgo concreto o una prueba complementaria que
permita identificar con exactitud a los pacientes que van a desarrollar fracturas.
Sin embargo, la aplicacin de una estrategia diagnstica cuando el paciente
est en lista de espera para un trasplante de rgano o, por lo menos, en el
perodo inmediato despus del trasplante, facilita la identificacin de los
pacientes que tienen un mayor riesgo de fractura. Esta estrategia diagnstica
debe incluir un anlisis de los factores de riesgo de fractura y de masa sea
baja, la medicin de la densidad mineral sea y la determinacin de pruebas de
laboratorio referidas al metabolismo mineral.
Factores de $ies+o de Fractura 0 Masa sea Ba#a
Los factores que se asocian a un riesgo elevado de fractura despus de un
trasplante cardaco, heptico o pulmonar, son similares, con matizaciones
segn los estudios y el rgano trasplantado. En la tabla 12 se exponen los
factores de riesgo ms importantes. Entre ellos destacan, por su relacin con el
desarrollo de fracturas, la etiologa de la enfermedad de base que motiva el
trasplante y, especialmente, una masa sea baja y/o la presencia de fracturas
antes del trasplante. En el trasplantado renal, la duracin de la dilisis, la
nefropata diabtica y el trasplante simultneo de rin y pncreas, son los
principales factores de riesgo de fractura. En el perodo del postrasplante el
factor de riesgo ms importante, comn a todos ellos, es el tratamiento
inmunodepresor, en particular los glucocorticoides.
Considerando la evaluacin del paciente que va a ser sometido a un trasplante
de rgano slido, caben destacar los siguientes aspectos. En el trasplante
heptico, los pacientes con mayor riesgo de desarrollar fracturas despus del
trasplante son aquellos que tienen una osteoporosis, diagnosticada por criterios
densitomtricos o por la presencia de fracturas vertebrales, antes del
trasplante.
De forma similar, los trasplantados cardacos que desarrollan fracturas tras el
trasplante tienen una masa sea basal inferior a la de los trasplantados sin
fracturas, pero el riesgo es similar en los pacientes con osteopenia y con
osteoporosis.
200
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Tabla 12. actores de riesgo y mecanismos determinantes de fractura y prdida de masa sea en el
trasplante de un rgano slido.
Los factores de riesgo de fractura tras el trasplante de pulmn han sido menos
analizados, pero nuevamente destaca una asociacin entre masa sea baja
antes del trasplante, que se relaciona con la exposicin a glucocorticoides, y el
desarrollo de fracturas. Otro aspecto a considerar es la enfermedad de base
que motiva el trasplante. As, los pacientes con colestasis crnica, cardiopata
isqumica y con nefropata diabtica, son los que desarrollarn ms fracturas
tras el trasplante de rgano. Otros factores asociados a masa sea baja o al
desarrollo de fracturas, con una mayor o menor relevancia segn el rgano
trasplantado, son la edad avanzada, el sexo femenino y una predisposicin
individual determinada genticamente.
Prue!as de La!oratorio
Existen otros factores o mecanismos implicados en el desarrollo de la
osteoporosis antes y despus de un trasplante de rgano slido, que pueden
ser detectados mediante pruebas de laboratorio. Entre ellos destacan el
hipogonadismo, el dficit de vitamina D, el aumento de la resorcin sea y de la
hormona paratiroidea (PTH). Por ello, es recomendable evaluar en todos los
pacientes, antes y unos meses despus del trasplante, los valores sricos de
calcio, fsforo, fosfatasa alcalina, PTH, 25-hidroxivitamina D y de testosterona
en el varn. Tambin se pueden determinar marcadores bioqumicos de
formacin (osteocalcina y fosfatasa alcalina sea) y de resorcin sea
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(telopptidos amino y carboxiterminal del colgeno , NTx y CTx), aunque su
utilidad se centra ms en la investigacin clnica de este proceso. En caso de
su determinacin, es importante recordar que los valores pueden estar
interferidos por la enfermedad de base, en concreto por la insuficiencia renal, o
bien por la hepatopata crnica si se valoran marcadores seos relacionados
con el colgeno. Estas alteraciones del metabolismo mineral se han
relacionado con la prdida de masa sea en el perodo del postrasplante. As,
el aumento de los valores de PTH durante los primeros aos despus de un
trasplante heptico se relaciona con el porcentaje de cambio de la densidad
mineral sea de cuello de fmur y el aumento persistente de PTH desempea
un papel importante en la prdida de masa sea del trasplantado renal.
Adems, el dficit de vitamina D y el hipogonadismo, muy prevalentes en los
pacientes con una enfermedad terminal, se normalizan, aunque no en todos los
pacientes, despus del trasplante.
Trata"iento
No existe en este momento un consenso sobre qu pacientes deben recibir
tratamiento para evitar el desarrollo de una patologa sea despus del
trasplante, ni sobre cul es el ms adecuado para ello. Debemos considerar los
factores de riesgo que confluyen en cada caso (tabla 12), evaluar a los
pacientes (tabla 13) y descartar la presencia de una osteopenia u osteoporosis,
pero no podemos olvidar que los pacientes con densidad mineral sea normal
tambin pueden desarrollar fracturas despus de un trasplante. La mayora de
los estudios realizados en los pacientes sometidos a un trasplante de rgano
slido tienen importantes limitaciones metodolgicas; existen pocos ensayos
aleatorizados, muchos se han realizado con un nmero escaso de pacientes y
en la mayora de las ocasiones su objetivo ha sido evaluar la eficacia del
tratamiento sobre la densidad mineral sea y se carece de datos sobre su
eficacia en la reduccin de las fracturas vertebrales o perifricas. Adems, se
han extrapolado los resultados obtenidos de un trasplante de rgano a otros y
se han incluido pacientes con diferentes pautas de inmunodepresin cuya
respuesta no siempre es similar, lo que hace an ms difcil realizar
recomendaciones basadas en evidencias objetivas y obliga a apoyarse en las
recomendaciones de los expertos y en la experiencia personal.
202
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Considerando la elevada prevalencia de fracturas en estos pacientes, en todos
los casos debemos tomar medidas adecuadas para evitar un riesgo
innecesario. Es imprescindible que reciban un aporte adecuado de calcio (entre
1.000 y 1.500 mg de calcio elemento) y de vitamina D (400-800 U), se debe
estimular la movilizacin precoz y recomendar que se utilicen pautas de
inmunodepresin menos nocivas para el esqueleto reduciendo, en lo posible,
las dosis de glucocorticoides. La prdida de masa sea y las fracturas se
desarrollan especialmente en los primeros meses, por tanto se debe iniciar el
tratamiento lo ms precozmente posible tras el trasplante.
Tabla 13. Evaluacin de los pacientes candidatos a un trasplante de rgano slido.
Hace algunos aos se sugiri que el tratamiento con bisfosfonatos, en
particular con pamidronato en administracin endovenosa, prevena la prdida
de masa sea y el desarrollo de fracturas tras el trasplante heptico. Sin
embargo, estudios posteriores aleatorizados no confirmaron estos resultados,
que an estn en debate. Tambin en estos pacientes, dos estudios
aleatorizados en los que se analizaba la eficacia del tratamiento con calcitonina
en la preservacin de la densidad mineral sea han obtenido resultados
contradictorios.
En los pacientes sometidos a un trasplante cardiaco se ha demostrado que el
tratamiento con clodronato, etidronato cclico o calcitriol, mantiene la densidad
sea en la columna lumbar. Adems, un ensayo en el que se analizaba el
efecto del tratamiento con calcitriol con calcitonina o pamidronato mostr que
ambas pautas tenan un efecto semejante sobre la densidad mineral sea. Un
estudio reciente que valoraba la eficacia del tratamiento con alendronato o con
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calcitriol en pacientes sometidos a transplante cardiaco mostr que ambos
frmacos reducan la prdida de densidad mineral sea en columna lumbar y
fmur proximal, sin embargo; los pacientes tratados con calcitriol presentaban
con ms frecuencia hipercalemia e hipercalciuria. De forma similar, en
pacientes sometidos a un trasplante de pulmn el etidronato y el calcitriol
reducen la prdida de densidad mineral sea en la columna lumbar, mientras
que la administracin endovenosa de pamidronato aumenta la densidad
mineral sea tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral.
Los estudios aleatorizados realizados en pacientes sometidos a trasplante
renal sugieren que la administracin de 1,25 dihidroxivitamina D o de 1 alfa
hidroxivitamina D asociados a calcio reducen la prdida de masa sea. Sin
embargo, los bisfosfonatos inducen un mayor incremento de densidad mineral
sea. Actualmente no existen estudios comparativos entre los diferentes
bisfosfonatos por lo que es difcil seleccionar el ms eficaz. Los ensayos
realizados con zoledronato, clodronato y alendronato han demostrado que
estos frmacos aumentan de forma significativa la densidad mineral sea en la
columna lumbar; sin embargo, slo el tratamiento con alendronato aumentaba
la densidad sea a nivel femoral. En las mismas circunstancias, el tratamiento
con ibandronato reduce la incidencia de fracturas vertebrales.
Considerando los resultados de los ensayos publicados, se puede concluir que
el tratamiento con calcio y metabolitos activos de la vitamina D es til para
reducir la prdida de masa sea despus del trasplante y que los bisfosfonatos
seran ms eficaces para aumentar la densidad mineral sea. Sin embargo,
hay que recordar que no existen resultados concluyentes de su capacidad para
reducir el riesgo de fractura, especialmente en el trasplante de corazn, pulmn
e hgado y, por tanto, es necesario que se realicen ensayos diseados
adecuadamente para confirmar estas afirmaciones.
OSTEOPO$OSIS EN LAS ENFE$ME'A'ES EN'OC$INAS
'ia!etes Meitus 0 Osteoporosis
Desde que Albright y Reifenstein en 1948 describieron la coexistencia de
diabetes mellitus (DM) y osteoporosis, han sido numerosos los estudios al
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respecto. En la DM tipo 1 es frecuente encontrar una osteopenia caracterizada
por una disminucin de aproximadamente un 10% 1 desviacin estndar
(DE) de la masa sea (Hawkins et al, 2002). En la DM tipo 2, en cambio, no
suele haber menor masa sea, sino que con frecuencia se observa, tal vez en
relacin con la obesidad, un aumento de la densidad mineral sea (DMO).
Mecanis"o de a P(rdida sea
Se han propuesto diferentes hiptesis para explicar la osteopenia de la DM tipo
1 (Bouillon et al, 1991). Una primera posibilidad es que la diuresis osmtica
determinada por la glucosuria provoque hipercalciuria con balance clcico
negativo y aumento de la PTH (figura 54). A ste podra contribuir un aumento
en las prdidas de magnesio. Los niveles de 1,25(OH)
2
D
3
podran ser normales
o bajos; en cualquier caso, en situaciones de cetoacidosis grave, se ha descrito
disminucin del 1,25(OH)
2
D
3
srico. Otros autores no han encontrado
anormalidades en el metabolismo mineral, en pacientes bien controlados,
especialmente en nios (Leon et al, 1989). Es posible que el estricto control de
la glucemia en la insulinoterapia intensiva tenga un efecto beneficioso en la
prevencin del deterioro de la osteopenia diabtica. Adems de evitar las
alteraciones del metabolismo de los hidratos de carbono y sus consecuencias,
la insulina parece estimular la funcin osteoblstica a travs de un receptor
especfico.
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Figura 54. Esquema general de regulacin del metabolismo mineral. Las hormonas calciotropas actan
sobre los rganos diana y regulan tanto los niveles de calcio srico como el fsforo y el magnesio.
En los pacientes con DM tipo 1 se han descrito niveles bajos de GF-1 y de
GFBP-3. La GF-1 es un importante regulador de la formacin sea, por lo que
su disminucin podra inducir disminucin de la masa sea. En cambio los
niveles de GFBP-1 se encuentran elevados, configurando un caracterstico
desequilibrio de las GFBPs que puede contribuir a disminuir la bioactividad de
la GF-1 e incluso, como se ha postulado, a aumentar el sndrome de
resistencia a la GH. El remodelado seo se encuentra disminuido, con mayor
afectacin de la formacin que de la resorcin sea. Los niveles de
osteocalcina srica estn bajos (Olmos et al, 1994). A ello pueden contribuir
tanto el dficit de insulina como el de GF1. En algunos pacientes con DM tipo
1, se ha descrito la presencia en el hueso de productos avanzados de
glicosilacin (AGE) en una proporcin de hasta tres veces lo normal, lo que
contribuira al desarrollo de un colgeno menos fuerte. La formacin de estos
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AGE provocara la ruptura de las interacciones clulas-matriz sea, afectacin
de la proliferacin y diferenciacin celulares, y alteracin de las interacciones
de las citocinas y los factores de crecimiento con la matriz, adems de impedir
la ligazn de la protena sea morfogentica-2. Aunque se ha intentado asociar
la microangiopata con la prdida sea de los diabticos, no se ha podido
demostrar.
Como se ha comentado, la historia natural de la enfermedad sea en la DM
tipo 1 supone la disminucin gradual de la masa sea los pacientes mal
controlados. En algunos casos la osteopenia se instaura desde los primeros
aos del inicio de la enfermedad, aunque en la mayora de los casos tiene lugar
ms tarde (Pascual et al, 1995). Estos resultados podran explicarse en
relacin con la funcin residual de las clulas beta pancreticas. Los diabticos
pueden tener diferentes grados de funcin beta en el momento del diagnstico,
e incluso puede anteceder la afectacin al comienzo de la clnica. Sera posible
que aquellos con dficit de masa sea en su diagnstico fueran pacientes con
dficit de insulina previo, agravado por una insulinoterapia posterior
inadecuada. Con relacin al sexo, no parece poder concluirse que las nias
con DM tipo 1 tengan un dficit ms importante de masa sea que los nios.
Estudios realizados en nuestro pas en pacientes adultos con DM tipo 1
sealan una prevalencia de osteoporosis del 20%, con afectacin de ambos
huesos cortical y trabecular. La prdida sea es mayor en pacientes con
retinopata proliferativa, nefropata y neuropata, lo que parece apoyar la
hiptesis de la intervencin de microvasculopata sea en estos pacientes.
P(rdida sea 0 'ia!etes Meitus Tipo 3
En la Diabetes Mellitus tipo 2 se ha descrito la existencia de densidad mineral
sea baja, normal o incluso aumentada, en todas las zonas estudiadas (lumbar,
radial y cuello femoral), siendo las dos ltimas posibilidades las ms
frecuentes. Estas discrepancias pueden venir dadas en parte por la
heterogeneidad de las poblaciones analizadas (por ejemplo, en cuanto al peso,
dada la frecuente asociacin de la enfermedad con obesidad). El turnover seo
en los pacientes con DM tipo 2 bien controlados es igual al de los controles.
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Fracturas 0 'ia!etes
Existe controversia respecto a la relacin entre fracturas y diabetes. En algunos
estudios epidemiolgicos de pacientes con fracturas, se ha referido un aumento
de la prevalencia de la diabetes, habindose valorado la posibilidad de que
intervengan factores ajenos a la propia osteoporosis, como la tendencia a las
cadas por la presencia de neuropata o angiopatia diabticas. Un estudio
reciente en EE.UU., no encontr aumento de fracturas en los diabticos,
excepto las del malvolo medial en mujeres diabticas, posiblemente en
relacin con la neuropata. Un estudio reciente de carcter prospectivo ha
sealado un riesgo relativo de fractura de cadera y de antebrazo en pacientes
con DM tipo 1 de 6,9 (Forsen et al, 1999). Este elevado riesgo fue incluso
mayor (12,5) para las fractura de cadera en un estudio poblacional en el que se
realiza ajuste por factores de riesgo, e incluso por THS (Nicodemus et al,
2001). Con relacin a la DM tipo 2, los resultados son ms inconsistentes,
posiblemente porque en los estudios se han incluido pacientes en tratamiento
con insulina y pacientes con frmacos orales. Varios estudios sealan un
mayor riesgo para las fracturas de cadera en DM tipo 2 con y sin obesidad,
especialmente a partir de los cinco aos de evolucin. Por otro lado, se seala
que las mujeres mayores con DM tipo 2 tienen una mayor propensin a las
cadas que las no diabticas, en particular las sometidas a insulinoterapia,
debido en parte a una mayor prevalencia de factores de riesgo (artritis,
desequilibrios, enfermedad cardiovascular, depresin, escasa visin,
medicaciones) (Scwartzz et al, 2001). Tanto en la DM tipo 1 como en la tipo 2,
se ha descrito retraso en la curacin de las fracturas, que se correlaciona con
el turnover seo disminuido.
Pre1encin 0 Trata"iento
En los enfermos con DM tipo 1 puede estar aconsejado estudiar su
metabolismo mineral y realizarse una densitometra sea, como punto de
referencia para seguimiento de su osteopenia y, en su caso, su tratamiento.
Los pacientes con DM tipo 2 tambin deben ser evaluados, sobre todo en
presencia de factores de riesgo que favorezcan la prdida sea. En este caso
podra ser rercomendable la administracin de calcio y vitamina D.
Recientemente se ha insistido (Andersson et al, 2002) en la utilidad de los
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moduladores selectivos de los receptores estrognicos, inhibidores de la
resorcin sea con efecto sobre los lpidos y sobre la proliferacin mamaria,
que no alteran la sensibilidad insulnica a los hipoglucemiantes. Los criterios
teraputicos de la osteoporosis en la diabetes son los mismos que para los no
diabticos.
En,er"edad sea de .ipertiroidis"o
La afectacin sea que se produce en el hipertiroidismo se debe a un estado
de alto recambio. Debido a que la resorcin sea excede la formacin, se
produce prdida de hueso, que facilita el desarrollo de la osteoporosis. Hay
aumento de los marcadores de resorcin que se correlacionan con los niveles
de hormona. Al iniciar el tratamiento antitiroideo se produce una inversin de
estos marcadores, con un incremento de los de formacin sea (Garnero et al,
1994). El aumento de la resorcin sea provoca tendencia al aumento del
calcio inico srico, con inhibicin de la PTH, que a su vez disminuye la
produccin renal de 1,25(OH)
2
D
3
y, por tanto, la absorcin intestinal de calcio;
junto a ello, tiene lugar una mayor excrecin urinaria de calcio, condicionando
un balance negativo del mismo (Ross et al, 1994).
La prdida de masa sea afecta tanto al hueso cortical como al trabecular. Con
el tratamiento antitiroideo se produce un balance positivo de calcio (Pantazi et
al 2000). De esta manera se establece una recuperacin de la DMO (Diamond
et al 1994), que no es completa en todos los casos (Campos-Pastor et al 1993).
Las mujeres postmenopusicas con historia de hipertiroidismo tienen un 70%
ms de riesgo de fractura de cadera que las mujeres sin este antecedente
(Cummings et al 1995). La etiologa del hipertiroidismo parece que no
interviene en la intensidad de la afectacin sea. Como recomendaciones
podramos concluir que, si existen antecedentes de hipertiroidismo es
razonable realizar una densitometra sea, especialmente en mujeres
postmenopusicas. Adems en mujeres menopusicas y perimenopusicas
con hipertiroidismo activo podra estar justificado el tratamiento con frmacos
antirresortivos o estrognicos, con el objetivo de conseguir la recuperacin
completa de la masa sea perdida, y as evitar posibles fracturas a largo plazo.
Otro aspecto de importancia en relacin con la hormona tiroidea se refiere al
efecto de la administracin de la misma, que puede producir prdida sea,
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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especialmente en nios. Parece, por tanto, prudente el seguimiento
densitomtrico de los pacientes con tratamiento supresor, que debe estar
limitado a los pacientes con cncer de tiroides.
.ipo+onadis"o Mascuino 0 Masa sea
La relacin entre osteoporosis e hipogonadismo est bien establecida tambin
en los varones, tanto se trate de hipogonadismo primario como de
hipogonadismo secundario (Jackson et al, 1992). Los adultos con antecedente
de retraso puberal, y los nios con este proceso, tienen una masa sea menor
de la que les corresponde (Finkelstein et al, 1992). La administracin de
testosterona en los varones con hipogonadismo es eficaz en la prevencin y el
tratamiento de la osteoporosis, disminuyendo la resorcin sea e incluso
aumentando la formacindel mismo. Parte de las manifestaciones seas de la
insuficiencia gonadal son debidas por la deficiencia estrognica relativa
asociada. Se han descrito distintos sndromes de resistencia a la accin de la
testosterona caracterizados por el fenotipo eunucoide con marcada
osteoporosis (Bilezikian et al, 1998). A este respecto, cabe distinguir los
cuadros por resistencia debida a una mutacin en el receptor estrognico y los
debidos a un defecto de la aromatasa, enzima que convierte la testosterona en
estrgenos; en estos ltimos la administracin de estrgenos es capaz de
corregir la prdida sea, cosa que no ocurre en los primeros. En un estudio
realizado en varones delincuentes que fueron castrados, la masa sea
disminuy muy rpidamente, al igual que ocurre en la ablacin farmacolgica
por cncer de prstata (Stepan et al, 1989). En este ltimo caso se ha
comprobado que el riesgo de fracturas aumenta con la duracin del
tratamiento, llegando al 20% al cabo de los diez aos de supervivencia.
Aparte de la conveniencia de asociar calcio y vitamina D, as como la prctica
del ejercicio moderado junto a medidas de estilo de vida sana, la densidad
mineral sea de estos pacientes hipogonadales aumenta notablemente con la
administracin sustitutiva de testosterona. El efecto es de una gran magnitud
en los pacientes con hipogonadismo hipogonadotrpico, que tienen un
esqueleto inmaduro y requieren terapia prolongada.
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OSTEOPO$OSIS EN LAS A$T$OPAT>AS INFLAMATO$IAS
Introduccin
En los ltimos aos ha aumentado el inters por los procesos comrbidos que
presentan los pacientes afectos de una artropata inflamatoria. Determinados
procesos asociados, como las neoplasias, las infecciones, la lcera pptica, la
arteriosclerosis y la osteoporosis, explican buena parte de la morbimortalidad
del paciente reumtico.
Etiopato+enia
En estas enfermedades concurren diversas circunstancias que favorecen la
aparicin de osteoporosis (tabla 14). Al analizar la prdida sea de un paciente
afecto de una artropata inflamatoria, adems de considerar el papel que
desempean los factores intrnsecos del individuo (edad, gnero, estado
hormonal, ndice de masa corporal, base gentica), debe tenerse en cuenta
que habitualmente en un mismo enfermo coexisten diversos factores
extrnsecos causantes de osteoporosis, dependientes de la enfermedad de
base (actividad inflamatoria, inmovilidad, alteraciones hormonales en el eje
hipotlamo-hipofiso-suprarrenal -que incluyen hiperprolactinemia-, desnutricin)
y de la teraputica instaurada (glucocorticoides-sin duda el factor fundamental-,
inmunosupresores) (figura 55).
La inflamacin contribuye a la osteoporosis a travs, probablemente, de los
linfocitos T, cuya importancia en la gnesis de la prdida sea que acontece en
la vecindad de las articulaciones inflamadas es conocida. La activacin de los
linfocitos T conlleva un incremento en la expresin del ligando de la
osteoprotegerina (RANKL) que determina la diferenciacin de los macrfagos
sinoviales hasta los osteoclastos. Es posible que los linfocitos T activados
participen tambin en la regulacin de la remodelacin sea sistmica.
211
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Tabla 14. 6rincipales circunstancias favorecedoras de la aparicin de osteoporosis en las enfermedades
reum5ticas de naturale1a inflamatoria

Figura 55. 'eterminismo de la densidad mineral sea !'#,$ en las artropat/as
inflamatorias.
Existe controversia en cuanto a si los inmunosupresores ejercen una accin
nociva sobre el hueso cuando se utilizan como agentes inductores de remisin
en las artropatas inflamatorias. Segn lo que parece desprenderse de estudios
prospectivos, el metotrexato administrado a dosis bajas (7,5-15 mg/semana),
no causa toxicidad sea. No obstante, podra ocurrir que, a dosis ms
elevadas, a las que se tiende actualmente, s lo haga. Asimismo, se est
investigando el efecto que tienen sobre el hueso las terapias biolgicas
(infliximab, etanercept), que recientemente se han incorporado al arsenal
teraputico. Cabe considerar que en algunas enfermedades, especialmente en
la artritis reumatoide, existe una alteracin sinovial y musculoligamentosa de
212
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las extremidades que determina un aumento del riesgo de cada y una
disfuncin de los mecanismos protectores frente al impacto.
PA$TIC/LA$I'A'ES 'EL P$OCESO EN LAS ENFE$ME'A'ES
$E/MTICAS MS F$EC/ENTES
Artritis $eu"atoidea
Los pacientes con artritis reumatoidea presentan una menor densidad mineral
sea que la poblacin general. Los factores con un mayor peso en la
determinacin de la densidad mineral sea son la edad, el ndice de masa
corporal, el grado de actividad y la duracin de la enfermedad, el estado
funcional y el tratamiento con glucocorticoides. La prdida sea acontece
fundamentalmente al inicio de la enfermedad y con posterioridad se estabiliza.
La prevalencia de la osteoporosis depende de las caractersticas de la
poblacin estudiada. En un estudio noruego de base poblacional en el que se
evaluaron mujeres premenopusicas y posmenopusicas, la prevalencia de
osteoporosis, definida por un ndice-T menor de -2,5, fue del 16,8% en la
columna lumbar y del 14,7 % en el cuello femoral; en un trabajo de nuestro
grupo en el que se estudiaron mujeres posmenopusicas tratadas con dosis
bajas de glucocorticoides, la prevalencia fue del 38% en columna lumbar y del
34% en el cuello femoral. En varones, la prevalencia de masa sea baja,
definida por un Z-score menor de -1, parece situarse alrededor del 30-35%,
tanto en la columna lumbar como en el cuello femoral. La incidencia de las
fracturas de naturaleza osteoportica est aumentada. En pacientes tratadas
con glucocorticoides a dosis bajas, la prevalencia de las deformidades
vertebrales se sita en alrededor del 25% y la de las fracturas vertebrales
clnicas alrededor del 10%. En ocasiones, la fragilidad sea se traduce en
forma de fracturas de ramas isquiopubianas y de tibia o peron.
Lupus Erite"atoso Sist("ico )LES*
Las mujeres con LES presentan una DMO disminuida y un aumento del riesgo
de fractura. En varones, estas circunstancias no estn aclaradas. En la prdida
sea se han implicado el tratamiento glucocorticoideo, el hiperparatiroidismo
secundario a la insuficiencia renal, la actividad inflamatoria, la duracin de la
213
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enfermedad y la existencia de hipovitaminosis D por falta de exposicin solar
suficiente.
En mujeres jvenes existe una asociacin entre la presencia de una densidad
mineral sea disminuida y un aumento del ndice de placa arteriosclertica en
la arteria cartida; adems, la densidad mineral sea disminuida parece
asociarse a la presencia de calcificaciones en las arterias coronarias. Ello abre
una interesantsima va de investigacin; dos de los ms importantes procesos
comrbidos que afectan a las pacientes con LES, la arteriosclerosis y la
osteoporosis, podran tener una etiopatogenia comn: la inflamacin
mantenida.
Poi"ia+ia $eu"@tica7 Arteritis de a Te"pora
6os pacientes presentan una menor densidad mineral $sea "ue la poblaci$n
eneral% 6a pre(alencia de las fracturas de naturale,a osteopor$tica oscila
entre un 10 y un 207% &s la enfermedad en la "ue los factores intr#nsecos
ad"uieren m's importancia% 3ado "ue los pacientes presentan una edad
a(an,ada en el momento del dian$stico, los factores e!tr#nsecos causantes
de p)rdida $sea, esencialmente el tratamiento con lucocorticoides a dosis
ele(adas y la inflamaci$n mantenida, inciden sobre una poblaci$n "ue, por
lo eneral, ya presenta una ba.a densidad mineral $sea%
Espondilitis Anquilosante
Es una enfermedad especialmente interesante, dado que habitualmente no se
utilizan los glucocorticoides en el tratamiento del paciente. Clsicamente se
aceptaba que la aparicin de una fractura constitua un evento excepcional; se
asuma que los sindesmfitos actuaban como un factor protector. En la
actualidad est perfectamente establecido que los enfermos con espondilitis
anquilosante presentan un riesgo aumentado de fractura vertebral, como
consecuencia de la existencia de una prdida sea en la columna lumbar; la
osteopenia est en relacin con el grado de actividad de la enfermedad. En
trabajos recientes se estima en un 15% la prevalencia de las fracturas
vertebrales no traumticas; stas aparecen fundamentalmente en pacientes
con una enfermedad de larga evolucin que presentan sindesmfitos
vertebrales.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
T$ATAMIENTO
Consideraciones %eneraes
Debe controlarse al mximo la actividad de la enfermedad de base. Se
instaurar tratamiento con glucocorticoides slo cuando sea estrictamente
necesario y siempre a la mnima dosis efectiva.
Medidas No Far"aco+icas
Se indicar al paciente que deje de fumar y que la ingesta enlica sea
moderada. Se fomentar la prctica regular de ejercicio fsico. Si se evidencia
que se est instaurando una miopata, se programarn ejercicios especficos
de potenciacin de la musculatura cuadricipital.
Debern corregirse las posibles insuficiencias nutricionales; deber asegurarse
que el paciente ingiera 1.500 mg de calcio al da. La ingesta de sodio se
restringir al mximo.
Se informar al enfermo que debe evitar la realizacin de actividades que
impliquen una solicitacin excesiva de la columna vertebral y se actuar de
forma integral sobre el riesgo de cada.
Medidas Far"aco+icas
Los ensayos realizados con etidronato, alendronato y risedronato, son los que
cumplen mejor los requerimientos que se exigen en la actualidad para aceptar
la eficacia de un frmaco. Los tres frmacos han demostrado capacidad de
aumentar la densidad mineral sea y de reducir el riesgo de fractura vertebral.
Ninguno de ellos ha demostrado capacidad de reducir el riesgo de fractura
femoral en la osteoporosis esteroidea, y no se han realizado estudios
comparativos de eficacia entre las tres opciones farmacolgicas.
OSTEOPO$OSIS EN LAS ENFE$ME'A'ES 'I%ESTIVAS
Introduccin
El conocimiento de la enfermedad metablica sea (EMO) asociada a las
enfermedades gastrointestinales y hepticas es importante, tanto para prevenir
su aparicin, como para instaurar el tratamiento adecuado si ya se ha
desarrollado.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Pato+enia
Los mecanismos patognicos responsables de la EMO en las enfermedades
digestivas comprenden tanto la alteracin en la absorcin del calcio y la
vitamina D, como otros factores asociados a la enfermedad de base o al
tratamiento de la misma. La absorcin de calcio y vitamina D se altera en las
enfermedades digestivas por diferentes causas:
1) Aporte insuficiente en la dieta;
2) Alteraciones en la integridad funcional del intestino, del pncreas o del
hgado, que impiden la absorcin normal de la vitamina D;
3) Alteracin del primer paso en la activacin de la vitamina D en las
enfermedades hepticas;
4) nterrupciones del circuito entero-heptico que impiden la secrecin por
la bilis y posterior absorcin en el intestino de los metabolitos de la
vitamina D;
5) Dficit de sntesis en el hgado de albmina y de la protena
transportadora de vitamina D, con un aporte inadecuado a los rganos
diana; y
6) Respuesta alterada del intestino enfermo al metabolito activo de la
vitamina D.
Adems, tambin pueden estar implicados otros, entre ellos, los efectos de los
tratamientos con corticosteroides o inmunosupresores utilizados en la
teraputica de la enfermedad de base, la frecuente asociacin con
hipogonadismo y la secrecin, en relacin con la inflamacin asociada a la
enfermedad, de citoquinas con actividad pro-resortiva.
Ciru+a %@strica
La EMO se desarrolla en ms del 70% de los pacientes sometidos a una
gastrectoma o a los procedimientos, ms modernos, de colocacin de grapas
en el estmago como tratamiento de la obesidad. La prevalencia aumenta en
las mujeres y con la edad. En estudios en los que se han comparado pacientes
gastrectomizados con ulcerosos no intervenidos, se ha demostrado en los
operados un descenso significativo de la densidad mineral sea (DMO), una
mayor incidencia de dolor seo y un mayor nmero de fracturas y
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
pseudofracturas. La afectacin sea puede manifestarse en forma de
osteomalacia o de osteoporosis, siendo esta ltima la ms frecuente. La
enfermedad sea aparece aos despus de la intervencin, por lo que en la
clnica se expresa a menudo como una osteoporosis en relacin con la edad
avanzada, en la que, con frecuencia, coexisten otros factores patognicos.
Los factores implicados en la EMO son: una baja ingesta de calcio, para evitar
la diarrea por el sndrome de vaciado gstrico rpido; los cambios anatmicos
postquirrgicos, que alteran la absorcin de vitamina D y calcio; y el uso de
anticidos, que pueden producir deplecin de fsforo al quelarlo en el intestino.
El tratamiento debe ir dirigido a conseguir una normalizacin de la 25(OH)D
circulante mediante un aporte adecuado de calcio y vitamina D. Con ello se
corregir el componente osteomalcico, pero no la osteoporosis, que debe ser
tratada con estrategias similares a las que se utilizan en las osteoporosis de
otro origen.
En,er"edad Ceaca
La prevalencia de la afectacin sea en la enfermedad celaca depende de la
edad de los pacientes. El 80% de los adultos no tratados tienen DMO baja al
detectarse la enfermedad. Sin embargo en los nios el tratamiento adecuado
en edades tempranas puede permitir alcanzar el pico ptimo de masa sea.
La patogenia de la EMO en la enfermedad celaca est en relacin con el
dficit en la absorcin de calcio y vitamina D, tanto exgeno como endgeno,
debido al dao de la mucosa intestinal. Los niveles de calcio en sangre y orina
estn bajos, mientras que la PTH, la fosfatasa alcalina (FA) y los marcadores
de reabsorcin estn elevados. La 25(OH)D est descendida en ms del 20%
de los pacientes no tratados y sus niveles se correlacionan con la DMO. En la
biopsia sea se encuentra evidencia tanto de osteoporosis como de
osteomalacia. El tratamiento es la dieta sin gluten. El aporte de calcio y
vitamina D se reservar para los casos que no alcancen a normalizar los
parmetros alterados.
En,er"edad In,a"atoria Intestina
La osteoporosis se asocia con frecuencia a la enfermedad inflamatoria
intestinal (E), siendo ms comn en la enfermedad de Crohn que en la colitis
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
ulcerosa. Los estudios en la poblacin afecta muestran una incidencia del 30%,
con un descenso promedio de la DMO del 10% y mayor riesgo de fracturas.
Los pacientes con E desarrollan osteoporosis por dficit de vitamina D y
calcio, por los tratamientos con corticosteroides, por deficit de las hormonas
sexuales y por la actividad inflamatoria de la propia enfermedad, con
produccin de citoquinas estimuladoras de la resorcin sea. La clnica sea se
solapa con el resto de las manifestaciones de la enfermedad. Puede
encontrarse una elevacin de la FA y unos niveles de 25(OH)D bajos en ms
del 65% de los pacientes. En la biopsia sea se encuentra un patrn mixto de
osteoporosis y osteomalacia.
El tratamiento debe individualizarse, monitorizando los niveles de 25OHD y
calcio en sangre y orina. Se deben reponer los dficit de vitamina D y de
hormonas sexuales. En pacientes con esteatorrea debe utilizarse el calcifediol,
por su mejor absorcin. Como aporte del calcio puede ser preferible el citrato
clcico, que corrige la acidosis metablica asociada a la diarrea y disminuye el
riesgo de nefrolitiasis. En las pacientes postmenopasicas se podra considerar
la terapia hormonal sustitutiva (THS) (ver caps. 36, 37). En los varones en
tratamiento con corticosteroides es necesario medir los niveles de testosterona,
para instaurar tratamiento sustitutivo si estn bajos. Los bisfosfonatos, por su
relativa mala tolerancia digestiva y la baja biodisponibilidad por va oral, han
sido poco utilizados en la E. Sin embargo, el alendronato se ha mostrado til
en pacientes con resecciones intestinales menores de 100 cm y escaso
volumen de heces. Tambin el pamidronato a dosis medias (30 mg iv) se ha
mostrado eficaz. Adems es recomendable el ejercicio moderado, pues se ha
demostrado que produce un aumento significativo de la DMO a nivel de la
cadera en pacientes con enfermedad de Crohn.
B05Pass -e0uno5iea
Esta tcnica quirrgica para el tratamiento de la obesidad est siendo
abandonada, dadas sus complicaciones, entre las que se encuentra la
enfermedad sea. Tras la intervencin se produce un descenso del calcio y del
magnesio sricos, junto con un aumento de la FA. La 25(OH)D desciende y la
PTH aumenta. La biopsia sea muestra osteomalacia. La causa est en la
malabsorcin del calcio, magnesio y vitamina D, por la exclusin de parte del
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Diciembre 2009
yeyuno y del leon. El tratamiento comprender el aporte de calcio y de
vitamina D ( o sus metabolitos). La antibioterapia puede ser til si existe
sobrecrecimiento bacteriano. En ocasiones se ha tenido que llegar a la
reanastomosis del segmento excluido.
Insu,iciencia Pancre@tica
En ausencia de otros factores asociados, la insuficiencia pancretica aislada no
suele inducir EMO. Sin embargo sta s tiene una incidencia importante en los
pacientes con fibrosis qustica (FQ) que alcanzan la edad adulta, en los que se
ha demostrado un descenso de la DMO y un mayor riesgo de fracturas. Los
pacientes con FQ tienen mltiples factores para desarrollar EMO, tales como
malnutricin, absorcin reducida de calcio y vitamina D, baja actividad fsica,
enfermedad pulmonar, hipogonadismo, tratamiento con corticosteroides y
aumento de los niveles de citoquinas circulantes. La EMO en estos pacientes
se ha puesto en evidencia de forma clara en aquellos que han recibido un
trasplante de pulmn, ya que tras la intervencin aument la incidencia de
fracturas por efecto de la medicacin inmunosupresora. El tratamiento en los
pacientes con FQ deber incluir aportes adecuados de calcio y vitamina D,
correccin de los dficit hormonales, ejercicio regular y evitar, en la medida de
lo posible, los tratamientos con corticosteroides. Slo existen dos estudios en
los que se hayan utilizado teraputicas antirreabsortivas, en concreto
pamidronato.
En uno de ellos, en pacientes en espera del transplante de pulmn, se
consigui un aumento de la DMO. Sin embargo su uso en la FQ parece estar
limitado por el dolor seo asociado al tratamiento (Brenckmann, 2001).
En,er"edades .ep@ticas
Como se ha indicado anteriormente, el dao heptico, tanto del parnquima
como de la va biliar, origina alteraciones en el metabolismo fosfo-clcico que
condicionarn EMO en forma de osteoporosis u osteomalacia.
Coestasis Crnica
Tanto la cirrosis biliar primaria (CBP) como la menos comn colangitis
esclerosante crnica se asocian con EMO. La colestasis produce tanto
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Diciembre 2009
osteoporosis como osteomalacia. Los pacientes con osteoporosis presentan
dolores seos relacionados o no con fracturas espontneas, especialmente
vertebrales y costales.
La osteoporosis en la CBP tiene, caractersticamente, un remodelado bajo, con
inhibicin de la formacin y reabsorcin normal o baja. Los niveles de vitamina
D son normales. Se cree que la propia colestasis condiciona la inhibicin de la
funcin osteoblstica, al acumularse sustancias capaces de producir este
efecto tales como la bilirrubina no conjugada, el cobre y las sales biliares
(Janes 1995).
El tratamiento debe incluir aporte de calcio. En las mujeres postmenopusicas
podra considerarse la THS. La calcitonina y el bisfosfonato de primera
generacin etidronato no han demostrado ser eficaces. Sin embargo, aunque
no existe mucha evidencia de tratamientos a largo plazo, los bisfosfonatos ms
potentes, como el alendronato y el risedronato, pueden ser tiles. La terapia
futura con PTH es una alternativa a tener en cuenta.
La osteomalacia por dficit de vitamina D se ve con poca frecuencia en la CBP.
6a cl#nica es similar a la de la osteoporosis% &l tratamiento consistir' en el
aporte de 25-8913 para mantener unos ni(eles normales en plasma%
Otras .epatopatas
En la hepatitis crnica activa la afectacin sea se relaciona directamente con
el tratamiento con corticosteroides. En las hepatitis virales, tanto B como C, se
ha demostrado una osteoporosis de alto remodelado con niveles bajos de
vitamina D y PTH alta. El aumento del remodelado se cree debido al nivel alto
de citoquinas circulantes por la inflamacin crnica. El tratamiento antiviral
parece ser el ms eficaz, si bien los bisfosfonatos pueden tener algn papel,
reduciendo la resorcin sea, aunque no existen estudios controlados. La EMO
asociada a la hepatopata etlica se relaciona con la toxicidad misma del
alcohol sobre el hueso.
OSTEOPO$OSIS 'EL EMBA$ABO - LA LACTANCIA
Introduccin
La osteoporosis, asociada con el embarazo y la lactancia, es una forma poco
frecuente de osteoporosis idioptica juvenil que constituye un grave problema,
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
aunque el pequeo porcentaje de enfermos afectados y su variada clnica
dificulta su reconocimiento. De hecho, los casos descritos estn estudiados
siguiendo normas heterogneas y muchas de las conclusiones patognicas
carecen de sustrato cientfico. Tampoco se conoce si la asociacin es
coincidente o causal, ya que las descripciones clnicas aparecen en sujetos
aislados. Fue descrita por vez primera por Nordin en 1955, quien comunic
cinco casos de fracturas vertebrales postparto. Desde entonces las distintas
investigaciones han arrojado resultados conflictivos. ltimamente, varios
trabajos han actualizado esta entidad. Tambin se han publicado diversas
series en nuestro pas. Sin embargo, investigar la osteoporosis durante el
embarazo es difcil por la imposibilidad de efectuar estudios radiolgicos
durante este perodo.
Cnica
Suele manifestarse en las ltimas semanas de embarazo, poco despus del
parto o de forma ms tarda. Puede aparecer con el primer embarazo o tener
antecedentes de embarazos previos sin problemas.
Los sntomas de presentacin ms frecuenets son el dolor de espalda en el
91% de los casos, dolor en la cadera en el 30% de stos, disminucin de la
altura en un 30% y dificultad para coger pesos en el 17%. Tambin puede
iniciarse la clnica con fracturas, preferentemente con compresin vertebral y
deformidad bicncava de las mismas, aunque tambin se ven afectados otros
huesos, particularmente los pies y las costillas, sin describirse fracturas por
compresin metafisaria. En otros casos se ha descrito una asociacin a la
distrofia simptica refleja, con afectacin mltiple simultnea, o bien regresar
en un lugar y afectar secuencialmente a otros. Es tambin tpica la aparicin en
el embarazo de una osteoporosis transitoria de la cadera con colapso
localizado de la cabeza femoral. El proceso tiende a la recuperacin
espontnea en unas semanas o meses tras el parto y no suele recurrir en
embarazos posteriores.
Etiopato+enia
Es difcil el estudio de los factores etiolgicos, pues las enfermas suelen ser
referidas despus del parto y en general los sntomas mejoran pocos meses
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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despus del mismo, comportndose como un proceso autolimitado. La
osteoporosis o fracturas por compresin vertebral no empeoran o no recurren
en embarazos posteriores, aunque hay casos de empeoramiento de la
densidad mineral sea (DMO) en relacin con dos embarazos sucesivos en
una paciente, con recuperacin parcial postparto en ambas ocasiones.
Por ello se ha sugerido que la causa de la osteoporosis est relacionada
especficamente con el embarazo. Ante ello, no deben estar, necesariamente,
contraindicados futuros embarazos, aunque sera necesaria una cuidadosa
monitorizacin de la DMO despus del parto para valorar el riesgo de fracturas
futuras.
Cualquier enfermedad que condicione un bajo pico de masa sea en la mujer
joven facilita, como factor de riesgo, la aparicin de sntomas de osteoporosis
en el embarazo. En nuestro medio, la herencia, la dieta y las alteraciones
menstruales son las causas ms frecuentes de ello. Otros factores como la
falta de ejercicio, el tabaco, ciertas modas dietticas y el alcohol, no deben
menospreciarse en la mujer moderna.
No obstante, conviene descartar diversas causas de osteoporosis secundarias
que aparecen en mujeres en edad frtil y que, naturalmente pueden complicar
un embarazo. Entre ellas, enfermedades congnitas como la osteognesis
imperfecta (O), o la administracin de drogas como los anticonvulsivantes y los
esteroides.
Enfermedades endocrinas como la anorexia nerviosa, el sndrome de Cushing,
el hipertiroidismo y el sndrome de silla turca vaca son otras causas de baja
DMO en la mujer en edad frtil. La administracin de heparina durante el
embarazo ha sido objeto de atencin especial. A este frmaco, indicado
generalmente para las complicaciones tromboemblicas, se le atribuye un
cuadro parecido a la necrosis de la cabeza femoral, como forma de
osteoporosis circunscrita.
Otras causas de osteoporosis asociada al embarazo se reconocen con la
hipertensin arterial y con la lactancia. Durante la lactancia hay una prdida de
masa sea, ms llamativa en mujeres adolescentes, dependiendo de la
cantidad de leche producida y de la duracin de la lactancia. Los cambios
hormonales inducidos por la lactancia y las mayores necesidades para
mantener un balance positivo de calcio en esta fase de la vida contribuyen, de
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
algn modo, a la patogenia de esta prdida de masa sea. Entre esos cambios
hormonales figuran los niveles elevados de prolactina, que producen un estado
hipoestrognico, de hecho, tras seis meses de lactancia hay una importante
disminucin de la masa sea, que se recupera posteriormente al ao. Por su
parte, las mujeres que no lactan tienen ms masa sea que las que lactan.
Tambin se ha encontrado que las mujeres que reanudaron precozmente sus
ciclos menstruales perdieron menos hueso y se recuperaron ms rpidamente
que quienes reiniciaron sus ciclos tardamente.
Durante el embarazo hay un aumento neto de las necesidades de calcio, para
calcificar el hueso fetal y para aumentar la masa esqueltica materna como
preparacin a la demanda de calcio en la lactancia. A la vez, hay un aumento
del calcio urinario, con lo que se produce un balance negativo de calcio. En
mujeres normales, se ha calculado un promedio de prdida de calcio durante el
embarazo y la lactancia entre 50 y 80 gramos, lo que supone el 5 y el 8% del
contenido corporal total de calcio, que suele ser prximo a los 1.000 g.
Esta necesidad normalmente se compensa por un aumento en la absorcin
intestinal de calcio, secundaria a una mayor produccin de 1,25(OH)2D. Al
mismo tiempo, hay un incremento en la secrecin de calcitonina que previene
la resorcin sea. Recientemente se ha confirmado el papel del pptido
relacionado con la PTH (PTHrP) en el control del metabolismo mineral durante
el embarazo y lactancia; de hecho, sus niveles estn aumentados en la
circulacin materna.
Por tanto, la osteoporosis podra estar causada por un fallo en el aporte de
calcio al hueso materno (ya sea por disminucin del calcio de la dieta, de su
absorcin intestinal o por aumento de sus prdidas urinarias), por un fallo en la
supresin de la resorcin sea (ya sea por exceso de hormona paratiroidea o
por un defecto en la secrecin de calcitonina) o por un aumento de las
necesidades del calcio fetal. Todo ello podra estar agravado por un pico de
masa sea disminuido basalmente, ya sea por causa gentica, ya por factores
nutricionales. Cuando se encuest a las familias de estas enfermas, un 48% de
las madres de las mujeres con osteoporosis en el embarazo haban tenido
algn tipo de fractura, frente a un 21% de fracturas en madres de personas de
un grupo control. Ello plantea la posibilidad de que exista algn factor
hereditario en esta asociacin, probablemente un defecto del colgeno.
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'ia+nstico
El diagnstico se basa en datos clnicos y radiolgicos. La gammagrafa sea y
la tomografa axial computarizada pueden ser tiles, pero la biopsia sea no es
necesaria. La radiologa suele mostrar fracturas vertebrales o de cadera y
osteopenia.
En algunas series, un 78% de las enfermas mostraban osteoporosis con
acuamientos vertebrales tracolumbares; un 9%, fractura de cadera, y todas,
un grado variable de osteopenia.
Los niveles sricos de calcio, fsforo y fosfatasa alcalina generalmente son
normales. Se ha descrito en algn caso una ligera hipofosfatemia, asociada a
una disminucin de reabsorcin tubular de fosfatos, o un discreto aumento de
la fosfatasa alcalina srica. En otros casos se ha descrito una hipercalciuria
relativa o un defecto en la calcitonina, unos niveles plasmticos de 1,25(OH)
2
D
reducidos o un aumento de la secrecin espontnea de L1 en cultivo de
monocitos sanguneos.
Trata"iento
Se aconseja limitar la carga de pesos, lo que alivia los sntomas, por lo que es
importante su diagnstico precoz. El sntoma dolor debe ser tratado con
analgsicos. A ello debe asociarse proteccin contra fracturas de esfuerzo y
teraputica fsica par evitar las contracturas. Dada la tendencia a una curacin
espontnea, el apoyo farmacolgico (calcitonina, bisfosfonatos, vitamina D,
etc.) debe plantearse con cautela.
La asociacin de osteoporosis al embarazo plantea tres cuestiones de cara al
futuro: 1) cul es el riesgo de fractura a largo plazo; 2) qu papel tienen la
lactancia, la proteccin de una dieta rica en calcio o el ejercicio durante el
embarazo; y 3) qu ocurre en los siguientes embarazos. Respecto a esto
ltimo, la experiencia de la literatura sugiere que la osteoporosis est
relacionada con un embarazo concreto. Por tanto, no necesariamente estn
contraindicados futuros embarazos; aunque sera necesario monitorizar la
DMO despus del parto para valorar el riesgo de fracturas futuras. El acceso de
la densitometra sea facilita este control
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METABOLISMO FOSFOCLCICO - ESTA'O MINE$AL SEO EN EL
$ECIIN NACI'O
Introduccin
El calcio y el fsforo son esenciales para la funcin y estructura de los tejidos y
su fisiologa y metabolismo estn modulados e interrelacionados por otros
nutrientes, por hormonas y por la vitamina D. El calcio y el fsforo representan
el principal componente mineral del hueso. Ambos deben estar disponibles
simultneamente y en cantidades suficientes, para que la mineralizacin sea
sea adecuada. La carencia de uno de ellos, de ambos o de la vitamina D da
lugar a complicaciones, especialmente osteopenia, raquitismo y fracturas
(Steichen 1980, Senterre 1991).
La prevencin de la osteopenia del prematuro parece estar basada en los altos
aportes de calcio y de fsforo y de vitamina D. La absorcin intestinal de calcio
y fsforo est mediada por la vitamina D, principalmente cuando la ingesta de
calcio es baja, como ocurre cuando el recin nacido se alimenta con leche
materna. La suplementacin con altas dosis de vitamina no desciende la
incidencia de osteopenia, ni mejora el balance mineral tanto como la ingesta de
altas cantidades de calcio, ya que la mineralizacin sea del recin nacido
prematuro se relaciona muy estrechamente con los aportes de calcio y de
fsforo.
La absorcin de calcio y de fsforo en el prematuro es ms eficaz que en el
recin nacido a trmino; altas ingestas de dichos minerales producen una
acrecin mineral sea semejante a la fetal (Steichen 1980). Sin embargo, an
no est resuelta la controversia de cunto y hasta cundo debe recibir el recin
nacido prematuro suplementos de calcio y de fsforo, ya que aunque se mejora
la mineralizacin sea, para igual edad posnatal no se alcanza la del recin
nacido a trmino a los cuatro y doce meses de vida (Narbona 1995, Narbona
1998, Narbona 1998).

Meta!ois"o Fos,oc@cico Materno5Feta
A lo largo de la gestacin, el organismo materno experimenta una serie de
ajustes fisiolgicos que ayudan a conservar su homeostasis y, a la vez, ayudan
al ptimo desarrollo de la placenta y del feto. La nutricin materna, sus
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depsitos seos y las hormonas calciotropas son los principales factores que
determinan el suministro mineral fetal a travs de la placenta (Reitz 1977, Pitkin
1983, Pitkin 1985). La presencia de condiciones adversas, como al deficiencia
nutricional de calcio, fsforo y vitamina D, entre otras, puede dar lugar a
trastornos de la mineralizacin sea del feto (Molina-Font 1998, Molina 1989).
El suministro transplacentario de vitamina D al feto, es el factor determinante
ms importante del nivel de concentracin de dicha vitamina durante las
primeras semanas de vida, y hay relacin entre raquitismo neonatal y
deficiencia materna de vitamina D (Molina-Font 1998).
Se sabe que el feto acumula calcio y fsforo fundamentalmente en el ltimo
trimestre de la gestacin: 92-119 mg/kg/da de calcio y 59-74 mg/kg/da de
fsforo (Koo 1993), y que acontece una rpida mineralizacin en este perodo
de la vida intrauterina (Campbell 1998), con un pico mximo de acrecin
mineral sea entre las 34 y 36 semanas de gestacin. De hecho, calcemia,
fosforemia, contenido mineral seo y densidad mineral sea, aumentan de
forma significativa con la edad gestacional (Molina 1989, Campbell 1998,
Narbona 1994).
Durante la vida intrauterina se produce una transferencia continua de calcio y
fsforo de la madre al feto a travs de la placenta, debido a un transporte
maternofetal contra gradiente creciente, originando valores de calcio y fsforo
en el feto mucho mayores que los maternos (Molina 1989, Heany 1971). La
placenta es capaz de conseguir un transporte altamente eficiente a travs de
ella, con tasas de 150 mg/kg/da para el calcio y la mitad de esta cantidad para
el fsforo (Koo 1993). Este flujo transplacentario es notablemente superior a las
necesidades fetales, lo que se puede interpretar como un margen de seguridad
que protegera al feto frente a las oscilaciones de la calcemia materna.
El incremento del calcio y fsforo sanguneos con el avance de la gestacin,
puede que sea necesario para adecuar el crecimiento seo, ya que al final del
embarazo desciende la resorcin. En experimentacin animal (Senterre 1988)
se ha comprobado que altas concentraciones de fosfato se relacionan con una
aceleracin de la formacin sea, mientras que bajas concentraciones se
asocian con un descenso de la misma. n vitro se ha observado que el fosfato
estimula la formacin del hueso y la produccin de matriz sea y limita la
resorcin sea (Brand 1972).
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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Finalmente, si consideramos que las demandas fetales suponen el 2.5 % del
contenido de calcio corporal materno (Vento 1988) y que en el ltimo mes de la
gestacin, a pesar del reajuste paratiroideo y de la posible accin facilitadora
de la progesterona sobre la protena ligadora de calcio, no se consiguen
retenciones netas maternas que lleguen a igualar la transferencia materno-fetal
(Pitkin 1979), es evidente que se tienen que utilizar los propios depsitos
maternos para cubrir la demanda. En condiciones adversas se podra producir
una deplecin importante, tanto que afectase al feto. De hecho, la diabetes
materna, el crecimiento intrauterino retardado e incluso la estacin del ao en
que se produce el nacimiento, ejercen una importante influencia sobre el
esqueleto de los recin nacidos.
El bajo contenido mineral seo de los hijos de madres diabticas (Mimouni
1988) puede estar relacionado con la menor transferencia de minerales a
travs de la placenta, secundario a la menor disponibilidad de minerales, lo que
motiva un aumento de la resorcin sea intrauterina.
Por el mismo mecanismo, alteracin de la transferencia placentaria de
minerales, actuara el crecimiento intrauterino retardado. Estos neonatos con
bajo peso al nacimiento, presentan disminucin de la mineralizacin sea y de
la velocidad de formacin del hueso, aumento de hormona paratiroidea y
disminucin de osteocalcina y vitamina D (Namgung 1993). El descenso de
osteocalcina, una protena sintetizada por los osteoblastos y marcador de su
actividad as como del contenido mineral seo, es una consecuencia del
descenso de la vitamina D por menor sntesis feto-placentaria, bajo flujo
sanguneo tero-placentario y a trastornos en la transferencia del calcio (Molina
1998, Namgung 1993, Narbona 1989).
Se han encontrado notables diferencias estacionales en el contenido mineral
seo, tanto en nacidos a trmino como en pequeos para la edad de gestacin
(Namgung 1993, Narngung 1994, Fraser 1991). El contenido mineral seo es
significativamente ms bajo en los nacidos en verano, posiblemente debido a la
no ingesta de suplementos de vitamina D en el primer trimestre de la gestacin,
y a la alteracin del metabolismo de la vitamina D por depribacin de la luz
solar en el primer trimestre de la gestacin (invierno).

Meta!ois"o Fos,oc@cico Neonata
227
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
En las horas que siguen al nacimiento, se asiste a una cada progresiva de la
calcemia (8.5-9 mg/dl), mxima entre las 24-48 horas de vida, que remontar
hasta 10 mg/dl al final de la primera semana de vida; su fraccin ionizada sigue
una evolucin paralela. Esta hipocalcemia puede estar influenciada por
cambios en las hormonas calciotropas y en la vitamina D, cese brusco del
aporte materno de calcio e hipomagnesemia (Molina 1989). En el prematuro
adems influir de forma decisiva la falta de aporte mineral que acontece al
final de la gestacin.
Tras el nacimiento se asiste a un aumento brusco en las concentraciones de
vitamina D, relacionadas con una creciente dependencia de la absorcin
intestinal de calcio, cuyo principal determinante es la cantidad ingerida del
mismo. La absorcin activa de calcio se lleva a cabo en el intestino delgado
proximal y est controlada por la vitamina D (Fraser 1991). La absorcin de
fsforo acontece en yeyuno e leon proximal por difusin simple y facilitada y
por un cotransportador activo sodio/fosfato; el transporte activo est controlado
por la vitamina D y la hormona tiroidea (Koo 1993).
En el recin nacido prematuro existe una significativa variabilidad en la
absorcin intestinal de calcio (21%- 90 %) y en su retencin (14 %-78 %) (Koo
1993), siendo muy parecida en los que toman frmula lctea suplementada y el
los que toman leche materna fortificada con calcio. La retencin del fsforo es
superior al 50 %, y la suplementacin de vitamina D no parece tener un efecto
significativo sobre la misma ni sobre la absorcin (Senterre 1982).
Diferentes nutrientes pueden afectar a la absorcin y retencin de calcio.
Adems del efecto ya referido de la vitamina D, tambin la lactosa y el fosfato
incrementan la absorcin y retencin de calcio (Koo 1993). Tanto el exceso
como el dficit de fosfato pueden perjudicar la absorcin de calcio, por lo que
hay que ser prudentes con las cantidades que se suministran. Un exceso de
grasa tiene un efecto perjudicial sobre la absorcin de calcio; existe correlacin
entre las prdidas fecales de calcio y de grasa.
Los recin nacidos prematuros alimentados con leche humana no toman
suficiente cantidad de minerales para mantener la mineralizacin sea al
mismo ritmo que la intrauterina. An ms, la absorcin de calcio y fsforo
cuando hay un aporte ptimo de vitamina D, es slo del 60% y 90%
respectivamente (Senterre 1982). gual ocurre con las frmulas lcteas para los
228
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
nios nacidos a trmino, si bien las frmulas para los recin nacidos de bajo
peso tienen un mayor contenido pero en muchos casos tambin insuficiente. Es
por ello que la idea de los suplementos se generaliz en razn de que la
retencin clcica del prematuro est en relacin con la ingesta de calcio y con
el estado de replecin de la vitamina D.
El sndrome de deficiencia de fsforo encontrado en los prematuros
alimentados con leche de mujer, puede considerarse como paradigma del
papel del fsforo en el metabolismo seo del prematuro.

Minerai;acin sea
La enfermedad sea metablica es un problema relativamente frecuente,
observado en la evolucin de los recin nacidos prematuros (Steichen 1980,
Molina 1989). Se han descrito anomalas seas y del metabolismo mineral en
los recin nacidos de bajo peso durante los primeros meses de vida,
manifestndose bioqumicamente por hipofosfatemia, hipofosfaturia,
hipercalciuria y elevacin de las fosfatasas alcalinas sricas y osteopenia,
cambios raquticos y fracturas como manifestaciones radiolgicas. No obstante,
la sensibilidad y la precisin de la radiologa es baja. Debido a ello, se han
desarrollado otros mtodos de exploracin, siendo las tcnicas densitomtricas
las ms utilizadas, ya que detectan cambios incluso antes de que se produzcan
las alteraciones bioqumicas.
La absorciometra fotnica es un mtodo seguro y preciso para medir el
contenido mineral del hueso. La tomografia computarizada cuantitativa permite
calcular gramos de masa por centmetro cbico, determinando verdaderamente
la densidad sea al medir peso/volumen; La lectura de los perfiles histogrficos
expresa claramente la relacin con el patrn base de la hidroxiapatita o la
distorsin franca con el mismo. La ultrasonografa sea es una tcnica libre de
radiacin ionizante y asequible por su bajo coste; La velocidad de propagacin
de los ultrasonidos vara en funcin de la densidad y de la organizacin
estructural.
El estudio del contenido mineral seo y de la densidad mineral sea en recin
nacidos prematuros, evaluado mediante densitometra de rayos X de doble
energa, muestra una recuperacin progresiva, pero siguen existiendo
diferencias entre trminos grupo (>36 semanas) y prematuros (grupo <31
229
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
semanas de edad gestacional, y grupo entre 32 y 36 semanas). No se
alcanzan valores similares a los de los nacidos a trmino hasta los 2-4 aos de
edad.
En una revisin llevada a cabo por Chesney se concluye que en los recin
nacidos prematuros el contenido mineral seo aumenta durante los primeros 6
meses de vida, pero se mantiene invariable o desciende en los nacidos a
trmino; por el contrario, la densidad mineral sea desciende inicialmente en
todo tipo de neonatos y no aumenta hasta los 9-12 meses de vida.
El dficit del contenido mineral seo de los prematuros respecto de los trmino,
sugiere un trastorno de formacin y/o remodelamiento seo en el prematuro,
trastorno que puede ser secundario a un dficit en el proceso global de
mineralizacin o al remodelamiento del hueso normalmente mineralizado, o a
una combinacin de ambos. Esto avala la necesidad de mayores aportes de
substratos y de mantenerlos durante ms tiempo.
El mayor incremento del contenido mineral seo en los prematuros implica que
stos desarrollan matriz sea mucho ms rpidamente que los nacidos a
trmino. Las razones de esta rpida aposicin mineral no estn claras, si bien
parece que los mecanismos que tienden a restaurar la relacin entre
mineralizacin sea, peso y longitud existan ya intratero y que estn inhibidos
hasta la edad postconcepcional correspondiente al nacimiento a trmino.
Posiblemente, en un principio exista un depsito desproporcionado de mineral
en la matriz sea neoformada, lo que justificara las altas cantidades de calcio y
fsforo, y posteriormente la mineralizacin se lleve a cabo en las proporciones
esperadas y, por tanto, la restauracin de las relaciones entre estado mineral
seo y parmetros somatomtricos. Dichas relaciones, perdidas al nacimiento,
no se recuperan en los prematuros hasta los 3-4 meses de edad (Narbona
1995, Narbona 1998, Narbona 1998).
Est descrito que la actividad de la fosfatasa alcalina, y principalmente la
fraccin sea, aumenta durante el perodo postnatal, cambios que se
corresponden con los del metabolismo fosfoclcico, ya que dicha actividad es
uno de los indicadores bioqumicos de formacin sea, y la medida de la
isoenzima sea es un ndice an ms preciso de actividad osteoblstica.
Las diferencias observadas en la actividad de la fosfatasa alcalina sea en
relacin con la edad gestacional, posiblemente represente una respuesta de los
230
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
osteoblastos a la necesidad de una rpida mineralizacin fuera del tero, una
respuesta a la falta de substrato (calcio, fsforo), o inadecuada funcin o
ingesta de vitamina D. Dichas diferencias persisten a lo largo del primer ao de
vida (Narbona 1998) en correspondencia a las diferencias tambin observadas
con la mineralizacin sea y el metabolismo fosfoclcico que ocurre en este
perodo de la vida.
La actividad de la fosfatasa alcalina sea se ha utilizado como control
nutricional en los prematuros, mostrando cifras superiores a 500 U/l (Molina
1989). Estas cifras podran indicar la existencia de raquitismo, pero los rangos
de referencia para las primeras etapas de la vida postnatal fluctan
considerablemente y son difciles de establecer, estimndose que en los
prematuros puede elevarse el valor de la fosfatasa alcalina por encima de 700
U1/1 (Narbona 1998), e incluso de 1000 U1/15 si bien estas ltimas cifras
podran ser indicativas de la existencia de enfermedad sea metablica. Por
tanto, la elevacin de la fosfatasa alcalina puede considerarse como un
fenmeno normal en los prematuros, con valores superiores al lmite superior
del rango de referencia para pediatra, reflejo del incremento de la
mineralizacin sea y del incremento fisiolgico de la actividad osteoblstica.

$e&ueri"ientos
Nutricin Parentera
Durante el perodo de transicin, y especialmente a los recin nacidos de muy
bajo peso, la nutricin parenteral constituye la base del aporte de nutrientes.
Pueden presentarse alteraciones del metabolismo mineral, generalmente del
calcio en forma de hipocalcemia, tanto de forma precoz (2-3 das) como tarda
(1-4 semanas).
La hipocalcemia puede ser prevenida o tratada con la administracin de calcio
por va venosa u oral, dependiendo de la hipocalcemia sea sintomtica o no.
En el recin nacido sintomtico se administra gluconato clcico al 10 %, 1-2
ml/kg diluido en igual cantidad de suero glucosado al 5 % por va endovenosa
lenta (1 ml/kg/5 minutos); se continua con 6 ml/kg/da por va venosa durante 2-
3 das. En el recin nacido asintomtico o con riesgo de hipoglucemia, se
administrar calcio endovenoso (4ml/kg/da) o por va oral, disuelto en el
bibern, a dosis de 4-8 ml/kg/da, que se va reduciendo en 5-7 das. La
231
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
vitamina D est especialmente indicada en la hipocalcemia del prematuro
(3000 U/da).
Una vez que se ha estabilizado el recin nacido, los aportes minerales deben
atender no solo a mantener la homeostasis bioqumica, sino tambin a subvenir
las necesidades que conlleva la rpida acrecin tisular de minerales. Mediante
estudios de balance se ha comprobado que unos aportes por kg de peso y da
de 58-76 mg de calcio y 38-54 mg de fsforo, mejoran la retencin y el
contenido mineral seo, representando el 60 %-70 % de la acrecin fetal. La
relacin calcio/fsforo es importante para optimizar la retencin de minerales;
una relacin 13/1-1.71 da lugar a una alta retencin (Koo 1993). Es deseable
que las soluciones para nutricin parenteral contengan 60 mg/dl de calcio y 45
mg/dl de fsforo, para conseguir la homeostasis mineral en el prematuro (Koo
1993).
La deficiencia de fsforo da lugar a hipercalciuria, que puede ser corregida
hasta un 75 % con la administracin de fsforo para corregir la hipofosfatemia.
Factores no nutricionales, como diurticos y teofilina, tambin incrementan las
prdidas urinarias de calcio y pueden ser responsables de trastornos de la
mineralizacin (Koo 1993).
Aunque las necesidades de vitamina D son mnimas, en ningn caso debe ser
inferior a 400 U/da, estimndose adecuado un aporte de 160 U/kg/da para la
mayora de los neonatos prematuros (Koo 1993).

Nutricin Entera
La leche de mujer contiene 35 mg/dl de calcio y 15 mg/dl de fsforo. Durante el
perodo de transicin puede utilizarse sin suplementar, pero posteriormente es
claramente insuficiente, al igual que ocurre con la frmulas lcteas estndar,
para conseguir un adecuado ritmo de mineralizacin ya que proporcionan una
baja ingesta de minerales. De ello existen evidencias bioqumicas, hormonales
y de mineralizacin sea (Steichen 1980). Estas anomalas se mejoran o
normalizan aumentando la ingesta de calcio y de fsforo (Steichen 1980).
Es posible prevenir la desmineralizacin sea postnatal en el recin nacido de
bajo peso suplementando con calcio y fsforo la leche de mujer o las frmulas
infantiles para prematuros (Koo 1993), pero se debe tener en cuenta el
mantener el cociente calcio / fsforo en cantidades aproximadas a las
232
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
estimadas intratero. Aunque ingestas de 200-250 mg de calcio y 110- 125 mg
de fsforo por kg y por da producen una acrecin mineral sea semejante a la
fetal (Steichen 1980), parecen cifras muy elevadas, y conllevan un posible
riesgo de hipercalciuria y nefrocalcinosis.
Las recomendaciones actuales de aportes de calcio son de 200 mg/kg/da y las
de vitamina D 800-1000 U/da. Aportes de 150-200 mg de calcio y 77.5-100
mg de fsforo por kg de peso y da, son bien tolerados y permiten una
mineralizacin adecuada. Deben mantenerse hasta que el nio alcance un
peso de 3.5 kg, momento en que comenzar a tomar frmula lctea estndar.
Administrando 120 mg/100 kcal de calcio con una relacin calcio / fsforo
aproximadamente de 2, puede ser suficiente para promover una acrecin
mineral sea adecuada, tal y como hemos comunicada recientemente
(Narbona 1998).
Debido a la variabilidad de las recomendaciones, existen en el mercado
frmulas para prematuros con distinto contenido mineral. En Estados Unidos el
contenido mineral oscila alrededor de 180 mg de calcio y 90 mg de fsforo por
cada 100 kcal, y en Europa oscila entre 70-140 mg de calcio y 40-80 mg de
fsforo por cada 100 kcal. Se han establecido unos lmites como punto de
referencia del contenido mineral que debe tener una frmula lctea para recin
nacidos de bajo peso: 70 mg de calcio y 50 mg de fsforo como lmite inferior, y
140 mg de calcio y 90 mg de fsforo como limite superior, por cada 100 kcal, y
con una relacin calcio fsforo de 1,4 a 2.
OSTEOMALACIA - $A2/ITISMO
Introduccin
En el proceso de remodelado normal, una vez que termina la fase de resorcin
los osteoblastos sintetizan el colgeno y los dems componentes de la matriz
sea, que se van depositando en forma de laminillas paralelas que constituyen
el osteoide. Tras un pequeo perodo de unos 10-15 das (mineral lag time o
tiempo de demora de la mineralizacin) el osteoide se va mineralizando; es
decir, se van depositando en l las sales clcicas caractersticas del tejido seo
maduro.
La osteomalacia consiste en un trastorno de esa mineralizacin de la matriz
sea, lo que conduce al acmulo de osteoide no mineralizado y disminuye la
233
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
resistencia del hueso. Cuando el trastorno de la mineralizacin se produce en
nios, afecta a las placas epifisarias del crecimiento y da lugar al raquitismo.
Etioo+a
Para que se produzca normalmente la mineralizacin del osteoide se necesitan
dos condiciones principales: por un lado, que haya calcio y fsforo en
concentraciones suficientes; por otro, que no existan inhibidores que impidan la
mineralizacin. Se necesitan unos niveles normales de metabolitos de la
vitamina D para mantener las concentraciones de calcio y fsforo; de hecho, la
1,25(OH)
2
D es un importante estimulador de la absorcin intestinal de estos
elementos.
Existe controversia sobre si adems esos metabolitos ejercen sobre las clulas
seas una accin directa favorecedora de la mineralizacin. En todo caso, la
1,25(OH)
2
D in vitro promueve la diferenciacin de los osteoblastos y la sntesis
de fosfatasa alcalina. Y esta enzima s es imprescindible para una
mineralizacin normal de la matriz, pues hidroliza el pirofosfato, que es un
inhibidor fisiolgico de la mineralizacin. El acmulo de hidrogenoiones propio
de las situaciones de acidosis tambin impide la mineralizacin normal. gual
ocurre con la acumulacin de aluminio, que puede complicar en ocasiones la
insuficiencia renal avanzada o la nutricin parenteral prolongada. El tratamiento
continuo prolongado con etidronato o flor tambin puede producir
osteomalacia.
Desde un punto de vista prctico, los procesos causantes de osteomalacia y
raquitismo se pueden dividir en tres grupos: a)los que cursan con alteraciones
de la vitamina D, b) las hipofosfatemias de otro origen, hereditarias o
adquiridas, y c)los que suponen un acmulo de inhibidores de la mineralizacin
(tabla 15). Una ingesta muy pobre en calcio puede producir raquitismo en los
nios pero, por s misma, en los adultos no suele producir osteomalacia, sino
osteoporosis.
234
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Tabla 15. ;ausas de osteomalacia y raquitismo
'e,iciencia de Vita"ina ' )Osteo"aacia Nutriciona*
En nuestro medio, la mayor parte de los casos de osteomalacia se deben a una
deficiencia de vitamina D. La sntesis cutnea inducida por las radiaciones
ultravioleta es la fuente principal de vitamina D. Por tanto, la deficiencia de
vitamina D suele aparecer en individuos con pobre exposicin solar (a menudo,
ancianos o con deficiencia mental). Una ingesta alimentaria pobre favorece la
aparicin del trastorno, al comprometerse tambin el aporte diettico de
vitamina D.
Otros factores que pueden conducir a la deficiencia de vitamina D son los
tratamientos con antiepilpticos (que aceleran el catabolismo de la vitamina D
al inducir la formacin de metabolitos polares inactivos en el hgado); las
hepatopatas graves (en las que disminuye la capacidad de sntesis de
25(OH)D) y los sndromes de malabsorcin intestinal (en los que no slo
disminuye la absorcin de la vitamina D de la dieta, sino que se altera la
235
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
circulacin entero-heptica de metabolitos de la vitamina D que son
normalmente excretados en la bilis y reabsorbidos posteriormente).
$a&uitis"os .ereditarios
Los "raquitismos dependientes de la vitamina D se deben a alteraciones en el
metabolismo de la vitamina D o sus receptores. Los "raquitismos resistentes a
la vitamina D son raquitismos debidos a prdidas renales de fosfato que
producen hipofosfatemia.
$a&uitis"o 'ependiente de a Vita"ina ' tipo I )$V''5I*
Se debe a una ausencia de 1-alfa-hidroxilasa renal, la enzima que convierte la
25(OH)D en 1,25(OH)
2
D, por mutacin del gen que la codifica. Se transmite
con herencia autosmica recesiva. Suele manifestarse en los dos primeros
aos de vida. Se corrige con la administracin de dosis fisiolgicas de
1,25(OH)
2
D.
$a&uitis"o 'ependiente de a Vita"ina ' tipo II )$V''5II*
Es una alteracin gentica del receptor de la vitamina D, necesario para la
accin de la 1,25(OH)
2
D o calcitriol. Por tanto, tambin se conoce con el
trmino de "raquitismo hereditario resistente al calcitriol. Se transmite en forma
autosmica recesiva. Las manifestaciones suelen aparecer en los dos primeros
aos de vida, aunque se han descrito casos espordicos leves de aparicin
ms tarda. Adems de las manifestaciones tpicas del raquitismo, dos tercios
de los pacientes presentan alopecia. El tratamiento requiere dosis muy
elevadas de calcio y calcitriol.
$a&uitis"os $esistentes a a Vita"ina '
Se deben a la prdida anormal de fosfato por el rin.
a* $a&uitis"o Cipo,os,at("ico i+ado a cro"oso"a D. Es el ms comn
de los "raquitismos resistentes a la vitamina D (VDRR), suponiendo el 80% de
los casos. La prevalencia est en torno a 5/100.000. Se debe a una mutacin
en el gen PHEX (phosphate regulating gene with homologies to
endopeptidases on the X chromosome). Este gen, situado en el cromosoma X,
codifica la sntesis de una metaloproteasa cuyo substrato fisiolgico no est
236
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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plenamente identificado. El gen se expresa en el hueso y otros tejidos, pero no
en el rin. La patogenia es compleja. En primer lugar, la deficiencia de PHEX
parece provocar una alteracin directa de la mineralizacin del hueso.
Segundo, PHEX sera responsable en condiciones normales de degradar un
factor estimulador de la fosfaturia ("fosfatonina). Al faltar PHEX, aumentaran
los niveles de dicho factor, lo que se traducira en un aumento de la fosfaturia y,
en consecuencia, hipofosfatemia. En tercer lugar, dicho factor inhibira adems
la sntesis de 1,25(OH)
2
D. Ese factor fosfatrico (y eventualmente depresor de
la sntesis de 1,25[OH]
2
D) no ha sido identificado con certeza, pero varios
estudios recientes sugieren que puede tratarse del FGF-23 (factor de
crecimiento fibroblstico 23).
Se transmite ligado al cromosoma X, con carcter dominante. En general las
manifestaciones aparecen en los dos primeros aos de vida, pero la
expresividad clnica es variable y hay casos menos graves que se manifiestan
como osteomalacia en la edad adulta.
!* $a&uitis"o Cipo,os,at("ico autos"ico. Parece deberse a mutaciones
del gen que codifica el FGF-23, situado en el cromosoma 12, resultando un
FGF-23 ms resistente a la degradacin por proteasas. Se transmite con
carcter autosmico dominante, pero la penetrancia es incompleta y la
expresin clnica, variable. Algunos casos se manifiestan en la infancia, con
caractersticas similares a las del raquitismo ligado al cromosoma X. Otros se
manifiestan como osteomalacia en la edad adulta.
c* $a&uitis"o Cipo,os,at("ico con Cipercaciuria. Es muy raro, slo se han
descrito unas pocas familias con l. El trastorno gentico responsable no ha
sido bien aclarado, pero presumiblemente est relacionado con defectos en las
protenas implicadas en la reabsorcin tubular renal del fsforo. La
expresividad clnica es muy variable. A diferencia de otros raquitismos
hipofosfatmicos, cursa con aumento de la calciuria y de los niveles sricos de
1,25(OH)
2
D.
Osteo"aacia Onco+(nica
&s un trastorno poco frecuente -unos 150 casos descritos en la literatura1,
asociado eneralmente a tumores poco aresi(os de orien mesen"uimal%
6as caracter#sticas cl#nicas y bio"u#micas son similares a las de los
237
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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ra"uitismos 5ipofosfat)micos 5ereditarios% :e supone "ue se debe a la
producci$n e!cesi(a de ;<;023 u otros factores promotores de fosfaturia por
las c)lulas tumorales%
Cnica
El hueso osteomalcico tiene menor resistencia y est predispuesto a las
fracturas, que a veces pueden ser la primera manifestacin de la enfermedad.
Adems, a menudo estos pacientes presentan dolores seos, aun sin fracturas
evidentes. Los sntomas miopticos, sobre todo la debilidad muscular proximal,
son frecuentes, como consecuencia de la hipofosfatemia y quiz de la prdida
del efecto directo de los metabolitos de la vitamina D sobre las clulas
musculares.
Cuando existe hipocalcemia, pueden aparecer manifestaciones tetnicas. A
veces pueden aparecer sinovitis o cuadros similares a la distrofia simptica
refleja. La hipofostemia puede asociarse tambin a calcificaciones
ligamentosas y sacroiletis, que pueden simular una espondilitis anquilosante.
Los sntomas osteomalcicos, a veces acompaados de adelgazamiento,
pueden ser la primera manifestacin de un sndrome de malabsorcin oculto.
Esa combinacin de dolores seos mltiples y prdida de peso con cierta
frecuencia lleva a sospechar la existencia de un tumor con metstasis seas (lo
que, adems, puede parecer confirmarse con los hallazgos gammagrficos).
En los nios raquticos se dan adems deformidades seas (genu valgo o varo,
deformidades craneales y costales, etc.), alteraciones dentarias y retraso de
crecimiento.
'ia+nstico
En la osteomalacia por deficiencia de vitamina D, que es la causa ms
frecuente de osteomalacia, suelen existir: niveles sricos de calcio bajos o
normales-bajos, hipocalciuria, hipofosfatemia (consecuencia de la deficiencia
vitamnica y de la elevacin de la PTH secundaria a la tendencia a
hipocalcemia) y aumento de la fosfatasa alcalina y de la PTH. Los niveles de
25(OH)D, que son los que mejor reflejan la dotacin de vitamina D, estn
tambin bajos, pero los de 1,25(OH)
2
D son variables y carecen de valor
diagnstico en esta situacin. En nuestra experiencia, la fosfatasa alcalina y la
238
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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PTH intacta son los parmetros ms sensibles para el diagnstico, estando
elevados en ms del 90% de los pacientes (en la tabla 16 se exponen las
caractersticas bioqumicas de los diversos tipos de osteomalacia y raquitismo).
La radiologa suele mostrar hallazgos inespecficos, como osteopenia o prdida
de altura de los cuerpos vertebrales. Algunos pacientes presentan signos ms
caractersticos de osteomalacia, como las pseudofracturas o lneas de Looser-
Milkman, que aparecen como lneas radiolucentes, sobre todo en las ramas
plvicas y el borde interno del fmur. En los nios raquticos son tpicas las
alteraciones de las metfisis, que estn ensanchadas y son irregulares.
En las gammagrafas aparecen focos hipercaptadores mltiples, que no deben
confundirse con las metstasis.
Tabla 16. ;aracter/sticas bioqu/micas de los diversos tipos de osteomalaciaCraquitismo !&K variable$.
El diagnstico definitivo de osteomalacia requiere la realizacin de una biopsia
sea, previa administracin de tetraciclinas que se fijan en los lugares que
estn siendo mineralizados. Se observa un aumento de la superficie osteoide,
que llega a recubrir la mayor parte de las trabculas. Adems, el grosor de las
vetas de osteoide est tambin aumentado (ms de 4 laminillas o 15 micras).
En consecuencia, el volumen total de osteoide est aumentado, siendo
superior al 10%. Las superficies marcadas con tetraciclinas estn disminuidas y
a menudo con una disposicin anormal. El estudio histomorfomtrico pone de
manifiesto tambin un retraso de la mineralizacin (superior a 100 das). En los
casos ms graves puede llegar a faltar el depsito de tetraciclinas, indicando la
239
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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ausencia, prcticamente completa, de mineralizacin. En los casos menos
avanzados hay signos de aumento de la actividad osteoclstica, reflejo del
hiperparatiroidismo secundario acompaante.
En ausencia de biopsia sea, se puede establecer un diagnstico de
presuncin de osteomalacia por deficiencia de vitamina D ante un cuadro
clnico compatible acompaado por los siguientes datos: a) hipocalcemia,
hipofosfatemia, aumento de la fosfatasa alcalina o pseudofracturas; b) aumento
de PTH o disminucin de 25(OH)D; c) ausencia de insuficiencia renal; y
d)resolucin tras tratamiento con vitamina D.
Trata"iento
Si es posible, se efectuar un tratamiento causal (tratamiento diettico de la
malabsorcin, etc.). Se debe asegurar una ingesta de calcio adecuada, de 1-2
g/da. Las necesidades diarias de vitamina D estn en torno a 400-800 U/da.
En caso de osteomalacia por deficiencia de vitamina D se deben administrar
cantidades mucho mayores, de unas 30.000-100.000 unidades semanales, en
una o varias dosis, durante varios meses. Si existe malabsorcin, es necesario
administrar dosis algo mayores, de unas 200.000 unidades semanales.
Tambin se pueden utilizar los metabolitos hidroxilados de la vitamina D. stos
pueden ser preferibles en presencia de malabsorcin o colestasis pues, al ser
ms polares, se absorben ms fcilmente que la propia vitamina D. El calcidiol
[25(OH)D] se utiliza en dosis de 50-150 microgramos/da; el calcitriol
[1,25(OH)
2
D], en dosis de 0,5-1 microgramos/da.
Sin embargo, la respuesta individual es difcilmente predecible, por lo que se
deben controlar peridicamente los niveles de calcio srico y urinario, fosfato y
fosfatasa alcalina, con el fin de comprobar la mejora progresiva de las
alteraciones previas y evitar la aparicin de hipercalcemia o hipercalciuria.
Una vez corregido el trastorno, lo que suele necesitar un perodo de tiempo
promedio de unos 6 meses, se mantiene la administracin de vitamina D a
dosis fisiolgicas.
En caso de persistir un sndrome de malabsorcin o tratamiento antiepilptico,
las dosis deben ser mayores a las habituales (equivalentes a unas 2.000 u/da).
Las osteomalacias por hipofosfatemia se tratan con suplementos de fosfato y
calcitriol.
240
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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ENFE$ME'A' 'E PA%ET
Introduccin
La enfermedad sea de Paget (EP) u ostetis deformante es la sustitucin de
hueso normal por otro de inferior calidad. Hay reabsorcin sea y luego
formacin sobre un molde mayor y ms tosco. La reabsorcin y formacin son:
exageradas, desordenadas y anrquicas.
Epide"ioo+a
La enfermedad sea de Paget es la osteopata que afecta al 3% de la
poblacin mayor de 40 aos en la Argentina. Afecta slo a personas adultas, y
el diagnstico es raro antes de esa edad. La mxima frecuencia se alcanza a
los 65 aos debido a la acumulacin de casos. Hay un ligero predominio en los
varones. Presenta una distribucin geogrfica irregular: es frecuente en el
Reino Unido, Australia y Estados Unidos, y rara en frica y Asia. Hay notables
diferencias de prevalencia entre regiones vecinas y enclaves con acumulacin
de casos. El ms conocido de estos "focos" es el de Lancashire (Gales), donde
afecta al 7% de la poblacin mayor de 55 aos, frente al 4,5% en el conjunto
del Reino Unido. No hay datos fiables sobre la prevalencia en Espaa, aunque
se considera una zona de frecuencia media: 1,5% en la poblacin mayor de 55
aos. Se ha demostrado agregacin familiar en ms del 40% de los casos.
Aunque compatible con la accin de un factor exgeno que acte de forma
horizontal sobre personas que comparten el mismo ambiente, ello sobre todo
sugiere la existencia de factores genticos. Esto, adems, resultara acorde
con la desigual predisposicin segn el grupo tnico.
Etiopato+enia
El primer hecho de inters fue el hallazgo, en el ncleo de los osteoclastos
pagticos, de unas inclusiones similares a las estructuras vricas. Ms tarde, se
comunic que contenan protenas del virus del sarampin y del sincitial
respiratorio, as como secuencias de ARN del distemper, agente causal del
moquillo canino. En un principio se consideraron especficas de la EP aunque,
con el tiempo, se han descrito partculas similares en otras entidades. Otros
trabajos no han confirmado la presencia de material gentico de ningn virus.
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Otro hecho de inters es la existencia, en el 20% de los casos, de unas
calcificaciones vasculares peculiares, visibles en las radiografas:
calcificaciones de tipo Monckeberg, que afectan a la tnica media o a la
muscular. La presencia de estas calcificaciones, junto a la asociacin
espordica al pseudoxantoma elstico y a las estras angioides del fondo de
ojo, indujo a sugerir que la EP poda estar relacionada con las "abiotrofias
genticas del tejido conjuntivo. El estudio del sistema HLA no dio resultados
concluyentes y la investigacin se orient al anlisis del ligamiento con
marcadores polimrficos. La demostracin del ligamiento entre una rara
enfermedad que comparte ciertos rasgos con la EP, la "osteolisis expansiva
familiar, y algunos marcadores del cromosoma 18 situados en la regin q21.1-
q22, marc el comienzo de la bsqueda. Se han publicado dos trabajos que
demuestran la existencia del ligamiento entre estos marcadores y algunas
familias. Sin embargo, en otras familias no se ha encontrado ligamiento con
esta regin, lo que apoya la idea de que estn implicados varios locus, situados
en diferentes zonas del genoma (heterogeneidad gentica).
Esto acaba de ser confirmado en un trabajo realizado en varias familias
canadienses de origen francs en el que, adems de excluir la regin 18q21-
22, encuentran una fuerte evidencia del ligamiento a la regin 5q35-qter.
Mani,estaciones Cnicas
Hay una gran variabilidad clnica, desde casos asintomticos, que se detectan
de forma casual, hasta formas con complicaciones graves. En la prctica
hospitalaria, la proporcin de casos sin sntomas alcanza el 40%, y se
incrementa hasta el 80% en estudios realizados en la poblacin general.
El sntoma ms frecuente es el dolor seo, que suele ser de comienzo insidioso
e intensidad moderada, no aumenta con el movimiento y, a menudo, va
acompaada de deformidad local. El arqueamiento se produce en la direccin
de menor resistencia: el fmur y el hmero lateralmente, la tibia hacia delante
("tibia en sable"). En la piel adyacente se puede apreciar un aumento de
temperatura y una circulacin sangunea superficial prominente. La
redistribucin del flujo que supone la dilatacin de los vasos cutneos y el
aumento de la circulacin sangunea sea aumenta el retorno venoso y el
volumen latido. Como consecuencia, se produce un aumento del gasto
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
cardiaco que puede dar lugar a cardiomegalia y a un estado hiperdinmico que,
en ocasiones, precipita una insuficiencia cardiaca.
Las lesiones prximas a las superficies articulares pueden ocasionar una
artropata degenerativa de vecindad (artropata pagtica). La articulacin
afectada con mayor frecuencia es la cadera (coxopata pagtica), que, en
casos avanzados, da lugar a una diferencia de longitud de las extremidades
inferiores y a la cojera.
Las lesiones vertebrales pueden originar sndromes medulares, radiculares o
de la cola de caballo. El estrechamiento del canal y la obliteracin de los
agujeros de conjuncin se deben sobre todo al aumento del tamao del cuerpo
vertebral y a la expansin de las estructuras vasculares.
Las lesiones localizadas en los huesos de la cabeza se pueden asociar a
diversos sntomas compresivos: hipoacusia, vrtigo, cefalea y alteracin del
comportamiento.
La isquemia producida por la redistribucin del flujo sanguneo hacia el hueso
daado puede ser un factor adicional (sndrome del "hurto pagtico"). La
sordera es el sntoma craneal ms frecuente. En el 30% de los casos con
lesiones en la base del crneo se produce invaginacin basilar que, aunque a
menudo es asintomtica, en ocasiones origina alteraciones graves, como
compresin del tronco del encfalo, insuficiencia vrtebro-basilar, disfuncin
cerebelosa, afeccin de pares craneales e hidrocefalia a presin normal. sta
puede evolucionar a demencia y coma, por lo que requiere tratamiento
quirrgico de derivacin.
La presencia de trastornos buco-dentales es uno de los aspectos que est
mereciendo mayor atencin. Se estima que el 15% de los pacientes con
lesiones crneo-faciales presentan alteraciones en los maxilares. stas
incluyen maloclusin, hipercementosis, excesivo sangrado tras extraccin de
piezas y osteomielitis. Finalmente, hay que considerar dos complicaciones
poco frecuentes, pero de gran significado: las fracturas y la degeneracin
sarcomatosa. Se estima que el 10% de los pacientes desarrollan fisuras
corticales en el borde convexo del hueso, perpendiculares a su eje mayor. Casi
siempre se localizan en la regin subtrocantrea del fmur o en el tercio
superior de la tibia. Pueden dar lugar a una fractura completa, de forma
espontnea o como consecuencia de un traumatismo.
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Diciembre 2009
La transformacin tumoral constituye la complicacin ms grave de la EP.
'ia+nstico
Muchas veces la enfermedad de Paget se diagnostica de forma casual, al
observar una lesin radiogrfica tpica en un estudio realizado por otro motivo.
En otros casos, el dolor esqueltico, la deformidad, la sordera u otros sntomas
craneales asociados a un crecimiento ceflico, orientan hacia el diagnstico. La
hipertermia cutnea local en las extremidades, y la circulacin sangunea
superficial prominente, son tambin rasgos muy caractersticos.
Prue!as de La!oratorio
El hemograma, la VSG, el calcio y el fsforo suelen ser normales. Algunos
pacientes, en fase inicial muy activa o tras guardar reposo por una fractura,
pueden presentar un aumento de la calciuria y, en raras ocasiones, una
hipercalcemia leve.
Las anomalas bioqumicas caractersticas de la EP reflejan el incremento de la
funcin osteoclstica y osteoblstica. Los marcadores clsicos de actividad son
la fosfatasa alcalina total en suero y la hidroxiprolina en orina. La concentracin
de ambos parmetros se eleva muy por encima de los valores de referencia.
Slo el 10% de los pacientes no tratados tienen los ndices bioqumicos dentro
de la normalidad; suelen ser casos monostticos de escasa extensin o en
"fase quemada". Como en la EP se mantiene el equilibrio entre resorcin y
formacin, los parmetros bioqumicos muestran un notable grado de
correlacin. Tambin se correlacionan aceptablemente con otros datos, como
la extensin de las lesiones y la intensidad de captacin gammagrfica. Por
ello, se considera que reflejan fielmente la actividad del proceso y tienen
utilidad, no slo para el diagnstico, sino tambin para evaluar la respuesta al
tratamiento. De entre los nuevos marcadores de remodelado, la fosfatasa
alcalina sea especfica y el extremo aminoterminal de los propptidos del
colgeno de tipo (PNP) son los marcadores de formacin ms sensibles,
aunque slo mejoran discretamente la capacidad de discriminacin de la
fosfatasa alcalina. En cuanto a los marcadores de resorcin, los enlaces
cruzados C-telopptido-2 (CrossLaps), el N-telopptido (Osteomark; NTX), la
piridinolina y la deoxi-piridinolina en la orina se correlacionan bien con la
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hidroxiprolina. Sin embargo, ninguno de estos marcadores parece tener ms
poder discriminatorio que la hidroxiprolina total en el conjunto de los casos,
aunque resulten algo ms sensibles cuando la alteracin del remodelado es
poco intensa.
Trata"iento
En ausencia de un tratamiento curativo, los esfuerzos deben orientarse a la
obtencin de un frmaco que permita: 1) aliviar los sntomas (objetivo a corto
plazo), y 2) minimizar las complicaciones evolutivas (objetivo a largo plazo). Lo
primero requiere corregir la alteracin patgena primordial, es decir, disminuir,
y eventualmente normalizar, la intensa actividad del remodelado presente en
las lesiones seas (supresin). Esto se manifiesta como una vuelta a la
normalidad (remisin) de los marcadores bioqumicos de formacin y resorcin.
Para prevenir el desarrollo de las complicaciones evolutivas, es preciso que la
normalizacin del remodelado se mantenga en el tiempo. Adems, aunque este
es un aspecto peor conocido y ms difcil de medir, probablemente se requiere
un control de las alteraciones del modelado, responsables del aumento de
tamao del hueso. Generalmente se utilizan bisfosfonatos o calcitonina (terapia
con frmacos antirresortivos) para disminuir la velocidad de recambio seo y
reducir la actividad de los osteoclastos, ncleo patgeno fundamental de la
enfermedad y permite mantener la remisin durante aos.
OSTEOPAT>A 'E LA INS/FICIENCIA $ENAL
Pato+enia 0 For"as Cnicas
A medida que avanza la insuficiencia renal se producen cambios en el
metabolismo mineral y en la estructura del hueso que son prcticamente
universales. El trmino de osteodistrofia renal es un concepto no especfico que
se utiliza para describir estas alteraciones. Se divide en varios tipos, segn los
hallazgos histopatolgicos:
Enfermedad sea con hiperparatiroidismo predominante.
Osteomalacia de bajo remodelado: alteracin en la mineralizacin y la
actividad celular de osteoclastos y osteoblastos.
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Osteodistrofia urmica mixta: osteitis fibrosa con alteraciones en la
mineralizacin.
Enfermedad sea adinmica o aplsica: disminucin en la formacin y
resorcin seas.
Existe adems una enfermedad sea urmica diferente a las anteriores, que
tiene una patogenia especial y que ocurre en pacientes que se mantienen
durante mucho tiempo en hemodilisis. Se trata de la amiloidosis de dilisis,
que consiste en la aparicin de quistes seos debido a la presencia de
depsitos amiloides de beta2-microblogulina.
.iperparatiroidis"o Secundario
La osteitis fibrosa se caracteriza por un alto grado de remodelado seo, con un
aumento en la formacin sea y en la resorcin. Es la lesin del
hiperparatiroidismo secundario y tradicionalmente se ha considerado como la
lesin predominante en la insuficiencia renal (Figura 56). A medida que
disminuye el filtrado glomerular, existen una serie de alteraciones que inician y
mantienen la elevacin en la secrecin de hormona paratiroidea (PTH): la
hiperfosfatemia y la resistencia a la PTH.
.iper,os,ate"ia
La retencin de fosfatos es un factor fundamental en el inicio y mantenimiento
del hiperparatiroidismo secundario. Desde fases iniciales de reduccin del
filtrado glomerular se produce esta retencin de fosfatos y, secundariamente,
un aumento en la secrecin de PTH. De hecho, cuando se restringe la ingesta
de fosfato en proporcin a la reduccin en el filtrado glomerular puede
prevenirse ese aumento de la PTH. El efecto inhibitorio de la PTH sobre la
reabsorcin proximal de fosfato reduce la reabsorcin tubular, aumenta la
fosfaturia y, consecuentemente, tiende a la normalizacin del fosfato
plasmtico. A largo plazo el hiperparatiroidismo produce enfermedad sea y
alteracin en otros rganos.
Adems, cuando la insuficiencia renal es avanzada, la reabsorcin de fosfato
no puede descender ms y la accin de la PTH sobre el hueso aumenta la
hiperfosfatemia al liberlarlo del mismo.
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Figura 56. 6atogenia del hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal !modificado de
?latopolsLy$.
El aumento en la secrecin de hormona paratiroidea es un fenmeno
compensatorio desde el punto de vista del metabolismo mineral, ya que intenta
corregir los trastornos que se asocian con la insuficiencia renal: la hipocalcemia
(aumentando la resorcin sea), la hiperfosfatemia (como hemos visto,
aumentando la excrecin urinaria de fosfatos) y la deficiencia de calcitriol
(estimulando la 1alfa-hidroxilacin de la 25-hidroxivitamina D en el tbulo
proximal). Se trata, pues, de un trueque o cambio (trade-off hiptesis) que
intenta corregir los trastornos biolgicos del metabolismo mineral asociados a
la insuficiencia renal, pero a cambio de una actividad aumentada en el
remodelado seo.
Para explicar por qu la retencin de fosfatos inicialmente favorece la liberacin
de PTH se han propuesto varias teoras no excluyentes: la induccin de
hipocalcemia, la disminucin en la formacin o actividad del calcitriol y,
finalmente, un efecto directo del fsforo sobre la expresin del gen que codifica
la PTH.
Hipocalcemia: se ha especulado desde hace mucho tiempo con la posibilidad
de que la retencin de fosfatos consiguiera una disminucin del calcio por la
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formacin de complejos de fosfato clcico que precipitaran. De esta forma, la
hipocalcemia estimulara la secrecin de PTH. Sin embargo, cuando se
mantienen los niveles de calcio en la insuficiencia renal experimental
administrando calcio de forma muy precisa, no se previene el desarrollo de
hiperparatiroidismo.
Disminucin del calcitriol: el fosfato acta directamente suprimiendo la sntesis
renal de 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol). Como consecuencia de este
descenso en la actividad del calcitriol, puede elevarse la secrecin de PTH por
dos mecanismos: a) disminucin de la absorcin intestinal de calcio y
consiguiente descenso en el calcio srico, y b) disminucin en el efecto
inhibitorio que tiene el calcitriol sobre la glndula paratiroides. Los niveles de
calcitriol, no slo descienden como consecuencia de la retencin de fosfatos,
sino tambin de la reduccin en la masa renal funcionante, especialmente
cuando el filtrado es inferior a 30 ml/min.
En la insuficiencia renal parece que disminuye el nmero de receptores de
calcitriol en la glndula paratiroides y, por consiguiente, an las
concentraciones normales de calcitriol pueden ser insuficientes para inhibir
normalmente la secrecin de PTH. Puesto que este defecto puede ser
corregido con la administracin de calcitriol, parece ser que los niveles bajos de
calcitriol tienen un importante papel en esta disminucin en los receptores
paratiroideos. La retencin de fosfato, como hemos visto, aumenta la secrecin
de PTH a travs de una disminucin en la sntesis de calcitriol. Pero tambin se
ha demostrado que la hiperfosfatemia ejerce un estmulo directo de la
secrecin de PTH en la insuficiencia renal. Aadiendo fosfato al lquido de
dilisis se pudo demostrar que la relacin calcio-PTH se modificaba
sustancialmente por efecto del fosfato (de Francisco et al 1998).
$esistencia Es&ue(tica a a PT.
Uno de los mecanismos ms aceptados respecto a la patogenia del
hiperparatiroidismo secundario en la insuficiencia renal crnica es un aumento
en la resistencia esqueltica a la PTH. Hay tres tipos de factores humorales
que potencian la activacin osteoclstica: metabolitos de la vitamina D,
hormonas y citocinas. Estos factores humorales actan sobre los osteoblastos
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e inducen la expresin de una glicoprotena ligada a la membrana celular
llamada RANKL.
Cuando el RANKL se une a su receptor, el RANK (que se expresa en las
superficies de las clulas precursoras de los osteoclastos), se produce la
maduracin osteoclstica, lo que aumenta la resorcin sea. En la insuficiencia
renal existe una acumulacin de osteoprotegerina (OPG), que se fija al RANKL
e impide su unin al RANK, lo que suprime la resorcin sea. Con niveles
extremadamente altos de PTH parece ser que el efecto bloqueante de la OPG
sobre el RANKL puede superarse y producir una actividad osteoclstica
manifiesta. Es interesante considerar que con una supresin excesiva de la
hormona paratiroidea (por paratiroidectoma, por ejemplo) el efecto de la OPG
llevara al desarrollo de una enfermedad sea adinmica (Fukagawa et al
2002).
OSTEOMALACIA
Introduccin
Este tipo de enfermedad sea que aparece en pacientes con insuficiencia renal
avanzada se caracteriza por un bajo remodelado y un aumento en la cantidad
de matriz sin mineralizar. Se asoci inicialmente a la disminucin en los
metabolitos activos de la vitamina. Pero, en realidad, la causa fundamental es
la intoxicacin alumnica. nicialmente los pacientes en dilisis lo presentaron
de forma epidmica, debido a la existencia de aluminio en el agua de dilisis.
Se caracterizaba por la presencia de alteraciones neurolgicas (encefalopata
alumnica, manifestada por disartria inicialmente y ms tarde por demencia y
convulsiones), junto a anemia microctica y osteodistrofia fracturante. Se trata
de una enfermedad prcticamente desaparecida, gracias al tratamiento
adecuado del agua de dilisis, que permite conseguir unas concentraciones de
aluminio inferiores a 5 mg/l. No obstante, an hay algunos casos aislados,
motivados por la ingestin de hidrxido de aluminio como quelante del fsforo.
El tratamiento consiste en la interrupcin de los quelantes del fsforo que
contengan aluminio y la extraccin del aluminio mediante quelantes como la
desferrioxamina.
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En,er"edad sea Adin@"ica
Se trata de un proceso similar a la osteomalacia, es decir, de bajo remodelado,
pero sin alteraciones en la mineralizacin, y por consiguiente, sin aumento del
osteoide. Es la lesin sea ms frecuente en la actualidad en pacientes en
dilisis peritoneal y su prevalencia es similar a la de la ostetis fibrosa en
pacientes en hemodilisis. Se produce como consecuencia de una supresin
exagerada de la secrecin de PTH, en relacin con la aparicin de
hipercalcemia (por la administracin excesiva de vitamina D y calcio), o tras la
paratiroidectoma. Es especialmente frecuente en diabticos, en los que el
hiperparatiroidismo se observa con menor frecuencia.
A"ioidosis $eacionada con a 'i@isis
Se trata de un proceso que se desarrolla en pacientes sometidos a
hemodilisis durante mucho tiempo. Afecta de manera casi universal a aquellos
que llevan ms de 20 aos bajo este tratamiento. Las manifestaciones clnicas
incluyen sndrome del tnel carpiano, fracturas patolgicas,
espondiloartropata, quistes seos, dolor articular con hinchazn y periartritis
escpulo-humeral.
Mientras en la amiloidosis primaria se encuentran fragmentos de cadenas
ligeras de inmunoglobulinas y en la amiloidosis secundaria protena srica
amiloide A, en este caso la protena que se deposita es la 2-microglobulina.
La produccin semanal de
2
-microglobulina es cercana a 1.500 mg y esta
cantidad no puede ser eliminada con las hemodilisis normales o con la dilisis
peritoneal.
'ia+nstico de a Osteodistro,ia $ena
El diagnstico definitivo de la osteopata renal se hace mediante estudio
histolgico de la biopsia sea. Sin embargo, existen algunos procedimientos no
invasivos que pueden utilizarse para una aproximacin.
Tests de La!oratorio
El nico que guarda una razonable correlacin, aunque no excelente, con los
parmetros histolgicos es la PTH intacta. Las medidas del calcio plasmtico
total, calcio ionizado y fsforo no pueden distinguir la ostetis fibrosa de otros
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tipos de enfermedad sea, concretamente de la osteomalacia y la enfermedad
sea adinmica. La medida de la isoenzima sea de la fosfatasa alcalina se
correlaciona aceptablemente con los parmetros histomorfomtricos de
resorcin, por lo que puede ser un marcador a considerar. Otros parmetros,
como la osteocalcina o los metabolitos de vitamina D (25(OH)D 1,25(OH)
2
D)
no aportan datos de inters para el diagnstico. Los niveles sricos elevados
de aluminio no son tampoco diagnsticos de enfermedad alumnica, que
requiere demostrar la presencia de aluminio con tinciones adecuadas en la
biopsia sea.
Trata"iento
Cuando la funcin renal se reduce por debajo de 60-80 ml/min, empiezan ya a
existir alteraciones del metabolismo mineral, pero en general los pacientes
comienzan a ser tratados con filtrados a 40 ml/min, es decir, en estadio de la
insuficiencia renal crnica. Es el momento preciso para controlar este proceso,
ya que cuando las glndulas paratiroides aumentan de tamao van
producindose transformaciones nodulares, siendo cada vez ms insensibles al
calcio y a la vitamina D y mucho ms difciles de controlar.
Se debe reducir la ingesta de protenas y fsforo. Esto no es aplicable a los
pacientes en hemodilisis, en los que un porcentaje muy elevado estn
cercanos a la malnutricin y en ellos el aporte proteico ms que la restriccin
es lo aconsejable.
La retencin de fosfatos se produce desde estadios iniciales de la insuficiencia
renal, debido a la disminucin de la carga filtrada de fsforo. nicialmente, la
PTH consigue aumentar la excrecin urinaria de fosfato, descendiendo la
reabsorcin proximal, y mantener el balance de fosfatos hasta que el filtrado
glomerular cae por debajo de 25 a 30 ml/min. Por debajo de ese filtrado es
necesaria la administracin de quelantes del fsforo.
Pacientes con Insu,iciencia $ena Crnica
La administracin de dosis bajas de calcitriol (0,25 microg/da) o alfacadiol
parecen ser seguras, y probablemente efectivas, en el descenso de la
secrecin de PTH. Es aconsejable la administracin de estos productos en
pacientes que tienen elevacin de la PTHi (ms de 100 picogramos/ml) o
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hipocalcemias que persisten despus de la correccin de la hiperfosfatemia.
Los anlogos de la vitamina D no deben ser administrados hasta que la
hiperfosfatemia haya sido controlada, ya que favorecen la absorcin intestinal
de fosfatos. Debe vigilarse estrechamente la aparicin de hipercalcemia, que
puede precipitar la progresin de la insuficiencia renal y desarrollar, asimismo,
calcificaciones metastsicas.
Ad"inistracin a Pacientes en 'i@isis
En este caso la administracin de calcitriol es un paso ms en el tratamiento,
dirigido a la correccin de la hiperfosfatemia y de la hipocalcemia. Hay que
tener en cuenta que el paciente en dilisis recibe un flujo de calcio a travs del
lquido de dilisis y que una incorrecta administracin del calcitriol puede llevar
al desarrollo de hipercalcemia. El calcitriol puede darse de forma oral o a travs
de bolus i.v. Pero no todos los pacientes responden igual y un 50% de los que
tienen hiperparatiroidismo grave son refractarios al calcitriol. El calcitriol no
debe administrarse antes de controlar el fsforo srico (a menos de 6 mg/dl). El
objetivo es mantener los niveles de PTH entre 120 y 240 picogramos/ml. Un
descenso mayor podra favorecer el desarrollo de una enfermedad sea
adinmica.
An@o+os de Cacitrio
Existen anlogos sintticos de la vitamina D (oxacalcitriol, paracalcitol -19 nor)
que parecen tener un efecto menor sobre la calcemia o sobre la fosfatemia,
manteniendo la capacidad de suprimir la hormona paratiroidea.
Paratiroidecto"a
A pesar de lo anteriormente comentado, un porcentaje de pacientes con
insuficiencia renal avanzada mantienen elevaciones muy importantes de PTH.
Desarrollan un hiperparatiroidismo que no responde apropiadamente a la
regulacin fisiolgica o al tratamiento mdico con sales de calcio o con
calcitriol, pues existen hiperplasia glandular y, finalmente, una transformacin
adenomatosa, de manera que se produce un hiperparatiroidismo autnomo, no
controlable mdicamente. Se ha demostrado que un 85% de las glndulas que
pesan ms de 500 mg tienen una hiperplasia nodular.
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La paratiroidectoma quirrgica generalmente se indica cuando los valores
elevados de hormona paratiroidea (> 800 picogramos/ml) coexisten con
hipercalcemia severa, con enfermedad sea hiperparatiroidea progresiva y
debilitante evaluada por radiografas o histolgicamente, prurito que no
responde a tratamiento mdico o tratamiento dialtico, o progresin de las
calcificaciones extraesquelticas. Las aproximaciones quirrgicas pueden ser:
paratiroidectoma total con implante de un fragmento glandular en el antebrazo;
paratiroidectoma subtotal dejando un pequeo fragmento glandular in situ en el
cuello; o paratiroidectoma total extrayendo las cuatro glndulas sin ningn tipo
de tejido residual. En principio las dos primeras tcnicas estaran destinadas a
pacientes incluidos en lista de espera de trasplante renal que van a
"normalizar su funcin renal, mientras que la ltima es defendida por algunos
de nosotros en pacientes que van a permanecer de por vida en un ambiente
urmico estimulatorio del tejido paratiroideo residual.
La inyeccin percutnea de etanol o calcitriol directamente en las glndulas
paratiroides se ha planteado en algunos pacientes como alternativa a la ciruga.
Trata"iento de a Osteo"aacia
La mayora de los casos se producen por intoxicacin alumnica, que debe ser
demostrada mediante biopsia sea. En los pacientes sintomticos, habiendo
demostrado la presencia de intoxicacin alumnica, se deben evitar el uso de
quelantes con aluminio, mantener una solucin de dilisis con una
concentracin de aluminio < 2 microgramos/l y, en casos avanzados,
considerar el tratamiento con desferrioxamina, que aumenta el aluminio
ultrafiltrable hasta el 85% y, por tanto, el gradiente entre el suero y el lquido de
dilisis. Se administra en dosis de 2,5-5 mg/kg una vez a la semana.
Osteopata de Traspante $ena
El trasplante renal con xito normaliza la eliminacin urinaria del fosfato, la
excrecin de
2
-microglobulina y la produccin renal de calcitriol. Sin embargo,
la mejora es, a menudo, incompleta. El grado de hiperplasia paratiroidea es
tan grande que, aunque las paratiroides involucionan lentamente despus del
trasplante renal, el proceso puede tardar aos. Una de las complicaciones, en
la fase inicial especialmente, es el desarrollo de hipercalcemia, que
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generalmente se resuelve espontneamente en un plazo de 6-36 meses.
Aunque en algunos casos puede ser necesaria la paratiroidectoma, en general
es recomendable una actitud conservadora, administrando suplementos de
fosfato oral, si fuera necesario, con la finalidad de ir esperando el descenso
espontneo de la hormona paratiroidea.
Otras complicaciones del hueso en pacientes trasplantados son:
1) Osteopenia: la prdida de hueso ocurre de forma temprana y rpida despus
del trasplante renal. Esta prdida sea post-trasplante est producida por el
hiperparatiroidismo residual y por los efectos adversos de los glucocorticoides.
Se recomienda la administracin de calcio durante los primeros meses.
Aunque tambin se han utilizado los agentes anti-resortivos, la evidencia de su
eficacia en esta situacin es limitada. Las medidas preventivas claramente
demostradas son las siguientes:
Disminuir la dosis de prednisona o sustituirla por deflazacort.
Suplementos de calcio (1 g/da) en pacientes no hipercalcmicos.
Administracin de calcitriol con estricto control de la calcemia. Si la prdida
sea es severa y rpida, o el paciente tiene diabetes o ha recibido un trasplante
de pncreas y rin, deben intentarse los tratamientos antiresortivos
especialmente, durante los primeros 6 meses.
2) Osteonecrosis: la aparicin de osteonecrosis en el post-trasplante,
especialmente en la cabeza femoral, parece estar relacionada con el uso de los
glucocorticoides, aunque existen otros factores, como aumento de la presin
intramedular, hiperplasia adipoctica, embolismos grasos o microfracturas, que
contribuyen a esta alteracin. El diagnstico se hace mediante resonancia
magntica y el tratamiento es quirrgico, en general, sin que la reduccin de los
esteroides, una vez producido, tenga efecto alguno.
3) Dolor seo y ciclosporina: adems de la osteopenia y la osteonecrosis, en
los pacientes trasplantados que reciben ciclosporina puede aparecer dolor
seo, probablemente por el desarrollo de vasoconstriccin intrasea asociada a
niveles elevados de ciclosporina, que parece controlarse muy bien con
bloqueantes de los canales del calcio.
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ENFE$ME'A'ES SEAS OSTEOSCLE$TICAS
Introduccin
Aunque la osteosclerosis puede, tericamente, ser debida a un aumento en la
formacin sea o a una disminucin en su resorcin, en general su causa es la
segunda, pudiendo las circunstancias determinantes ser genticas o
ambientales. Cuando el aumento de la masa sea es intenso, las
consecuencias pueden ser graves. En otras ocasiones, especialmente cuando
la enfermedad comienza en la vida adulta, la esclerosis sea puede tener poca
trascendencia clnica.
En,er"edades Osteoscerticas de Car@cter %en(tico
La nternational Nosology and Classification of Constitutional Disorders of Bone
(Hall 2002) sistematiza las enfermedades que se manifiestan por aumento de la
densidad sea en aquellas que cursan sin modificacin de la morfologa sea y
las que lo hacen con ella. Dentro de stas se distinguen dos grupos, segn
presenten afectacin diafisaria o metafisaria. En la tabla 17 se sealan otras
formas de osteopatas congnitas que cursan con aumento de la densidad
sea.
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Tabla 17. Enfermedades osteosclerticas genticas no clasificadas como osteopetrosis
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OSTEOPET$OSIS
El trmino de osteopetrosis se utiliza para describir un grupo de procesos
debidos a alteracin de la resorcin sea, algunos de los cuales han sido
filiados recientemente en lo que se refiere a las alteraciones genticas y
bioqumicas responsables. La tabla 18 recoge una lista de los trastornos
englobados bajo el trmino de osteopetrosis, junto con sus datos clnicos y
genticos. En las formas ms graves de la enfermedad las manifestaciones
estn presentes desde el nacimiento, conduciendo a la muerte en la infancia
(Fasth et al, 1999).
La incapacidad para resorber y remodelar el hueso impide la formacin del
espacio medular necesario para la hematopoyesis, e inhibe el desarrollo de los
agujeros por los que los pares craneales atraviesan el crneo. El resultado de
ello es que los nios presentan anemia con hepatoesplenomegalia masiva, por
desarrollo de la hematopoyesis extramedular (figuras 57 y 58) y,
frecuentemente, tambin ceguera y sordera, por compresin de los pares
craneales segundo y octavo.
La osteopetrosis infantil grave se hereda como un trastorno autosmico
recesivo, por lo que se observa con mayor frecuencia en familias en que existe
consanguineidad y en poblaciones con altos grados de endogamia. En los
ltimos aos se han identificado en la mayora de estos casos, aunque no en la
totalidad, mutaciones en la subunidad de la bomba de protones vacuolar
especfica de los osteoclastos (TCRG1). En algunos de los casos en que los
estudios de ligamiento parecen excluir esta alteracin, se ha detectado un
defecto en el gen del canal del cloro (CLCN7).
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Tabla 1. 6rincipales tipos de osteopetrosis.
Estos enfermos son vulnerables a diversas infecciones piognicas, incluyendo
los abscesos y las osteomielitis. Sus neutrfilos, monocitos y linfocitos carecen
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de capacidad para generar radicales superxido, un importante componente de
los procesos de destruccin de los microorganismos fagocitados (Yang et al,
1999). Una forma especialmente bien caracterizada de osteopetrosis de
herencia autosmica recesiva es la asociada a la acidosis tubular renal (Whyte
et al, 1980). La razn es que, para que la resorcin sea se desarrolle de forma
adecuada, es necesario que la enzima anhidrasa carbnica tipo catalice la
generacin de cido. La ausencia de la enzima en el hueso da lugar a la
osteopetrosis, y la ausencia en el rin, a la acidosis. En estos pacientes la
enfermedad se manifiesta ms tarde y la gravedad es menor que en la forma
"maligna a que nos hemos referido antes. En ellos se han identificado
mutaciones en el gen de la anhidrasa carbnica CA2 (Venta et al, 1991).


Figura 57. 3iAo con osteopetrosis grave. Figura 5. <ammagraf/a con e.*) en un
niAo
,bsrvese la hepatomegalia. con osteopetrosis, mostrando
hematopoyesis e4tramedular
!h/gado y ba1o$.
Otras formas de osteopetrosis presentan menor gravedad, y pueden
diagnosticarse en la edad adulta, bien con motivo del desarrollo de fracturas, o
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bien como hallazgo casual durante un estudio radiolgico realizado por otra
razn (Benichou et al, 2000). Entre ellas se incluye el interesante grupo de
situaciones con aumento de la masa sea en relacin con las mutaciones
activadoras (gain-offunction) en el gen de la protena 5 relacionada con el
receptor LDL (LRP-5) (Boyden et al, 2002), que pueden tener una expresin
variable, desde el simple aumento de la densidad sea hasta la osteopetrosis.
La mutacin inactivadora (loss-of-function) de dicho gen da lugar al sndrome
de osteoporosis-pseudoglioma.
El tratamiento de la osteopetrosis, dado que los osteoclastos tienen un origen
hematopoytico, consiste en la realizacin de transplantes de mdula sea
(Coccia et al, 1980). Con ello se pretende aportar osteoclastos
normofuncionantes, que realicen el trabajo que los osteoclastos del paciente no
son capaces de llevar a cabo. Lgicamente, su aplicacin se ve limitada por la
disponibilidad de los donantes, y, en cualquier caso, tiene un alto porcentaje de
fracasos (Fasth et al, 1999). Otras formas de tratamiento incluyen la utilizacin
de interfern gamma (que puede normalizar la produccin de superxido en los
osteoclastos afectos) y dosis altas de calcitriol.
En,er"edades Osteocerticas de Car@cter Ad&uirido
En la tabla 19 se recogen procesos osteosclerticos secundarios a causas
infecciosas, ambientales y neoplsicas. Aunque se trata de trastornos poco
frecuentes, el estudio de su etiologa puede arrojar luz sobre las enfermedades
ms comunes, especialmente la osteoporosis. Un ejemplo est constituido por
el descubrimiento de que los aumentos en el factor de crecimiento similar a la
insulina (GF-) y la protena trasportadora de GF 2 (GFBP2) son
responsables del aumento de la densidad sea en la osteosclerosis asociada a
la hepatitis C (Khosla et al. 1998). A factores ambientales se deben los
aumentos de densidad sea inducidos por el plomo o el flor. La lista incluye
hoy un caso bien documentado de exposicin excesiva a bisfosfonatos, como
se seala en la tabla 19.
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Tabla 1!. 9rastornos adquiridos con la densidad sea aumentada
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ENFE$ME'A'ES SEAS 'ISPLSICAS NO OSTEOCLE$TICAS
.ipo,os,atasia
El trmino de hipofosfatasia se utiliza para describir un conjunto de
enfermedades hereditarias caracterizadas por trastornos variables de la
mineralizacin sea, ausencia o valores subnormales de fosfatasa alcalina
(FA), y un exceso de sustratos naturales de la FA en la sangre y en la orina. Se
distinguen cinco formas de hipofosfatasia, segn la edad a que aparezcan las
manifestaciones clnicas: perinatal, de la primera infancia, de la segunda
infancia, de la edad adulta, y odontohipofosfatasemia (Whyte, 1994). En esta
ltima, la nica manifestacin la constituyen las alteraciones dentales (en
especial, la cada precoz de los dientes).
Los niveles sricos de FA son muy bajos, pero varan ampliamente. El trastorno
se debe a una mutacin en el gen de la FA inespecfica de tejido (FAT), de
localizacin 1p36.1-34, que codifica las FA del hgado y del hueso, pero no la
placentaria ni la intestinal. Hay una cierta relacin, no muy estrecha, entre los
niveles sricos de FAT y la gravedad clnica. Es patognomnico de la
enfermedad un aumento de la excrecin urinaria de fosfoetanolamina y de
pirofosfato inorgnico. Como han demostrado Whyte et al. (1985), la
concentracin plasmtica de piridoxalfosfato (una forma de vitamina B6) est
muy elevada, lo que se ha atribuido a una insuficiente hidrlisis del mismo fuera
de las clulas. El descubrimiento de este hecho condujo a la caracterizacin de
la FAT como una ectoenzima (se encuentra unida a la superficie exterior de las
clulas).
Otras 'ispasias Es&ue(ticas
La mayor parte de estos procesos no cursan con modificaciones bioqumicas
del medio extracelular, y, por tanto, no presentan datos analticos sricos
caractersticos. No obstante, hay excepciones ocasionales a esta regla general
(por ejemplo, la displasia de Jansen o la osteosdistrofia hereditaria de Albright).
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Desde el punto de vista teraputico, al mismo tiempo que se estn probando
diversas pautas especficas, el desarrollo de los conocimientos genticos
comienza a sugerir nuevas formas de tratamiento. A continuacin se comenta
una seleccin de estos trastornos.
ALTE$ACIONES 'E LAS .O$MONAS - FACTO$ES 'EL C$ECIMIENTO
$eceptor de a PT.7 'ispasia Meta,isaria de ?ansen
La displasia metafisaria de Jansen es mucho menos frecuente que la
acondroplasia. Su inters radica en el hecho de que tambin se debe a una
mutacin activadora de un receptor aunque, en este caso, de un receptor
hormonal (el receptor PTH/PTHRP). Como caba esperar, dicha activacin
conduce a hipercalcemia, lo que de hecho proporcion la clave para descubrir
el trastorno molecularcausante del sndrome (Schipani et al, 1995).
Su!unidad A,a de a Protena % )%NAS*
Osteodistro,ia Cereditaria de A!ri+Ct7 Este trastorno es debido a una
mutacin con prdida de funcin del gen GNAS. Cuando la mutacin se hereda
de la madre, tiene lugar una disminucin en la funcin del receptor de la PTH,
presentando el paciente las alteraciones bioqumicas propias del
hipoparatiroidismo (pseudohipoparatiroidismo).
La osteodistrofia hereditaria de Albright se caracteriza por estatura corta y
braquidactilia. Con frecuencia existen osificaciones subcutneas, que pueden
ser extensas, as como obesidad, hipotiroidismo y trastornos cognitivos.
Cuando se produce hipocalcemia se desarrolla hiperplasia paratiroidea,
elevndose la PTH srica.
Sndro"e de McCune5A!ri+Ct. Se trata de un sndrome no familiar, debido
al mosaicismo de las clulas somticas, que determina una activacin
constitutiva del gen GNAS en diversas partes del esqueleto y en algunos
rganos.
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.IPE$CALCEMIA
.ipercace"ias No Tu"oraes
Cuando el calcio srico se eleva por encima de 10,5 mg/dl o 2,25 mmol/l,
hablamos de hipercalcemia. Desde que se introdujo en el laboratorio el
autoanalizador de mltiples canales para las determinaciones bioqumicas y se
incluy la calcemia como uno de sus componentes, dej de ser la
hipercalcemia un hallazgo raro. As, se presenta en cerca de 1 caso por cada
500 personas. Menor sera su frecuencia si slo se determinara el calcio srico
en los casos con sntomas compatibles con hipercalcemia o en el mbito del
estudio de la litiasis renal radioopaca. Las hipercalcemias se deben en su
mayora a los procesos malignos y al hiperparatiroidismo primario, ya que
juntas hacen entre el 70 y el 95% de las diversas casusticas. No obstante,
entre el 5 y el 30% de las hipercalcemias son debidas a otras causas.
Etiopato+enia de as .ipercace"ias
Tres son los mecanismos discutidos en la aparicin de las hipercalcemias
(tabla 20).

Tabla 2". #ecanismos de presentacin de la hipercalcemia
Apro:i"acin a Paciente con .ipercace"ia
Cuando los niveles de calcio ionizado en sangre superan los valores normales
se producen trastornos en el sistema nervioso central, en el msculo liso, en el
miocardio, en el rin y en la homeostasis hidroelectroltica (tabla 21), que
caracterizan el sndrome hipercalcmico. Sin embargo, cada vez con ms
frecuencia se identifica la hipercalcemia en los anlisis rutinarios de pacientes
asintomticos. Se debe diferenciar la hipercalcemia verdadera, en la que est
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elevado el calcio ionizado, que es el biolgicamente activo, de la falsa
hipercalcemia, en la que slo se eleva el calcio total (por ej., la
hiperalbuminemia por hemoconcentracin aumenta el calcio unido a las
protenas sin afectar el calcio ionizado). Se acepta que una modificacin de la
albmina de 1 g/dl induce una variacin paralela en el calcio total del orden de
0,8 mg/dl. Por ello, ante una hipercalcemia se debe repetir la determinacin de
calcio total y albmina para confirmar el dato y corregir el resultado en funcin
de la albmina simultnea. Cuando el resultado es dudoso se puede medir
directamente el calcio ionizado.
'ia+nstico 'i,erencia
La hipercalcemia puede deberse a numerosas enfermedades (tabla 22), pero
en la prctica el hiperparatiroidismo primario (HPTP) y el cncer representan el
90% de todas las causas y por ello son las primeras que deben de
considerarse.
Tabla 21. #anifestaciones cl/nicas de la hipercalcemia
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Tabla 22. ;ausas de hipercalcemia
La historia clnica y la determinacin de PTH son esenciales para establecer el
diagnstico diferencial. La mera historia clnica muchas veces sirve para
identificar la causa de la hipercalcemia (litiasis renal clcica recidivante en el
HPTP, presencia de cncer ya diagnosticado, historia de hipertiroidismo, etc.) y
la determinacin de la PTH srica permite diferenciar las hipercalcemias
dependientes de un exceso de PTH, de las que no se deben a causa
paratiroidea. Ms del 50% de todas las hipercalcemias se deben a HPTP. La
presencia de una cifra de PTH srica elevada, establece el diagnstico de
HPTP, aunque con matices: 1) la hipercalcemia asociada a tiazidas o litio
puede presentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe suspender
la medicacin y repetir posteriormente las determinaciones para confirmar el
HPTP, 2) la hipercalcemia hipocalcirica familiar (HHF) asocia hipercalcemia y
PTH inapropiadamente suprimida y 3) existen algunos rarsimos tumores
neuroendocrinos que producen PTH autntica ectpica.
La hipercalcemia del cncer clnicamente es muy diferente de la del HPTP.
Aparece en pacientes hospitalizados, con deterioro del estado general, en los
que se sospecha o ya se ha establecido el diagnstico del cncer. Suele ser de
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comienzo reciente y empeora con rapidez si no se trata. Puede aparecer en: 1)
tumores hematolgicos como el mieloma mltiple, en el que aparece
destruccin sea extensa originada por citocinas resortivas procedentes del
tumor. El exceso de calcio de origen seo anula la secrecin de PTH, por lo
que sta es indetectable; 2) tumores slidos con metstasis seas. El ms
habitual es el carcinoma de mama. Ms del 30% de estos carcinomas tienen
hipercalcemia, aunque este fenmeno suele aparecer cuando el tumor est
muy diseminado. La PTH srica, lgicamente, es indetectable; 3) hipercalcemia
humoral del cncer. Supone hasta el 70% de las hipercalcemias tumorales en
algunos hospitales. Estos pacientes presentan hipercalcemia, niveles elevados
de AMPc en orina, hipofosfatemia y aumento de la reabsorcin tubular de
calcio, datos muy sugestivos de HPTP. Sin embargo, los niveles bajos de PTH
y calcitriol descartan el HPTP. Estos enfermos suelen tener un carcinoma
escamoso (de bronquio, cabeza-cuello, esfago, etc.), o un carcinoma renal o
mamario, y pueden presentar o no metastsis seas. El factor hipercalcemiante
es el pptido relacionado con la PTH (PTH-rP), que puede medirse mediante
ensayos comerciales. Algunos tumores pueden producir hipercalcemia sin otros
sntomas durante meses (carcinomas insulares, colangiocarcinoma), por lo que
es necesario excluirlos mediante las pruebas pertinentes. Algunos tumores
benignos (carcinoide, feocromocitoma, etc.) o la displasia mamaria masiva
pueden provocar hipercalcemia debida a un exceso de PTH-rP.
El hipertiroidismo es una causa relativamente frecuente de hipercalcemia
ligera. Hasta el 50% de los hipertiroideos pueden tener hipercalcemia
bioqumica, aunque en menos del 5% es sintomtica. Las hormonas tiroideas
aumentan la salida de calcio del hueso, por lo que tiende a subir la calcemia y
bajan la PTH y el calcitriol. El fsforo srico es normal-alto. El hipertiroidismo
puede presentarse con su clnica caracterstica o ser casi asintomtico. El
diagnstico se establece midiendo las hormonas tiroideas y la TSH.
Una ingesta excesiva de vitamina D o de sus derivados (calcidiol, calcitriol)
pueden provocar hipercalcemia. Muchas veces es de causa yatrgena
(tratamiento de hipoparatiroidismo, osteoporosis, etc.). En la intoxicacin por
vitamina D se aprecia una marcada elevacin de los niveles de 25(OH)D,
mientras que el calcitriol (1,25(OH)2D) est tan slo ligeramente elevado (pese
al exceso de sustrato la produccin de calcitriol est reducida debido a que la
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hipercalcemia suprime la PTH). Va acompaada de hiperfosfatemia. El
calcipotriol, que se usa tpicamente en el tratamiento de la psoriasis, tambin
puede producir hipercalcemia. La intoxicacin por vitamina A o su derivado
isotretinona es otra causa rara de hipercalcemia. Las tiazidas, el litio y la
teofilina a dosis altas por va iv son causas fcilmente identificables de
hipercalcemia.
En los granulomas de mltiples enfermedades (tabla 24) se transforma calcidiol
en calcitriol sin ningn tipo de control homeosttico. Debido a ello, la vitamina D
a dosis bajas o la exposicin a la luz solar pueden empeorar la hipercalcemia
en estos pacientes. El exceso de calcitriol aumenta la absorcin intestinal de
calcio, eleva sus niveles sricos y suprime la produccin de PTH. Estos
hallazgos sugieren el diagnstico de enfermedad granulomatosa, cuyo tipo
especfico debe identificarse mediante las pruebas pertinentes.
En diversos trastornos renales puede aparecer hipercalcemia. En algunos
pacientes en dilisis las paratiroides acaban produciendo PTH en gran exceso,
lo que origina hipercalcemia (hiperparatiroidismo terciario). La hipercalcemia
postrasplante renal se debe a hiperparatiroidismo secundario refractario, que
se caracteriza por una secrecin de PTH no totalmente suprimible, debido a la
gran hiperplasia paratiroidea que haba producido la uremia. En la fase
polirica de la insuficiencia renal aguda secundaria a rabdomilisis puede
producirse hipercalcemia transitoria de intensidad variable. Se debe a que la
PTH y el calcitriol se mantienen inapropiadamente elevados en respuesta a la
hipocalcemia, que se haba producido en la fase anrica previa.
La inmovilizacin prolongada produce un aumento de salida de calcio del
hueso, con tendencia a la hipercalcemia, descenso de la PTH y del calcitriol.
Se ve en pacientes con sndrome de Guillain-Barr, escayola corporal total,
etc., especialmente en personas con una remodelacin sea acelerada (nios,
enfermedad de Paget, etctera).
La insuficiencia suprarrenal aguda es una causa infrecuente de hipercalcemia,
que habitualmente es ligera y que suele pasar inadvertida en el contexto de
este sndrome.
El aumento de la ingesta de calcio normalmente slo induce pequeos cambios
en la calcemia, ya que el descenso del calcitriol secundario al descenso de la
PTH limita la absorcin intestinal de calcio. Sin embargo, la administracin
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crnica de lcalis absorbibles (p. ej., bicarbonato) y calcio en dosis altas
(muchas veces en forma de leche en pacientes ulcerosos) puede provocar
hipercalcemia (sndrome de Burnett o de "leche-alcalinos). Este sndrome se
produce porque fallan la inhibicin de la absorcin intestinal de calcio y el
aumento de excrecin renal de calcio, todo ello debido a la alcalosis.
La hipercalcemia idioptica de la infancia aparece en recin nacidos y se debe
posiblemente a un exceso de calcitriol. Se puede asociar al sndrome de
Williams (estenosis artica o pulmonar supravalvular, personalidad peculiar, y
facies de duendecillo).
En,o&ue %enera de Trata"iento
Si la hipercalcemia es agudamente sintomtica (en general superior a 12 mg/dl)
debe tratarse en primer lugar mediante una buena hidratacin con suero salino,
que por s misma produce un descenso del calcio srico de 1-2 mg/dl, ya que
diluye el calcio del espacio extracelular y facilita su excrecin renal, aunque
tiene el riesgo de provocar insuficiencia cardiaca, especialmente en ancianos.
Una vez que el paciente est bien hidratado, se puede asociar furosemida, lo
que facilitara ms la excrecin de calcio y evitara la sobrecarga de volumen.
Exige mantener un adecuado balance hidroelectroltico para evitar la deplecin
de volumen y la hipopotasemia. Los bisfosfonatos bajan el calcio por su accin
inhibitoria de la funcin osteoclstica. La calcitonina inhibe la actividad
osteoclstica y aumenta la calciuria. Puede asociarse a los bisfosfonatos (baja
la calcemia cuando stos todava no han empezado a hacer efecto). Los
corticoides tambin potencian el efecto de la calcitonina.
En la intoxicacin por vitamina D, en la sarcoidosis y otras enfermedades
granulomatosas y en los cnceres que producen calcitriol se pueden utilizar
cortisol. En las hipercalcemias graves rebeldes al tratamiento mdico se ha
usado la hemodilisis con lquido dialtico bajo en calcio.
Para el tratamiento definitivo de la hipercalcemia se ha de actuar sobre la
enfermedad de base, si es posible (extirpacin del tejido paratiroideo patolgico
en el HPTP, tratamiento antineoplsico en el cncer, antitiroideos en el
hipertiroidismo, etctera).
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Au"ento de a Entrada de Cacio en e Or+anis"o
Puede deberse a distintas razones.
a) En primer lugar, el ingreso aumentado de calcio en el organismo puede
deberse, bien al aporte excesivo voluntario o compulsivo de alimentos (ingesta
de 3-4 litros de leche u otros productos lcteos) o medicamentos ricos en
calcio, como la toma a la Mnchausen de 20-30 tabletas diarias a 500 mg de
calcio elemento por tableta, o bien al consumo de lcteos para contrarrestar la
hiperacidez gstrica, cual era habitual hace aos juntamente con bicarbonato
sdico en el tratamiento de la enfermedad ulcerosa pptica y que fue el origen
del llamado s/ndrome de leche y alcalinos. Se trata ste de un cuadro
consecutivo a la ingesta de leche y, ahora, carbonato clcico en exceso, lo que
resulta en la aparicin de hipercalcemia, hipercloremia y alcalosis metablica
con irritabilidad, cefalea, vrtigo, nuseas y vmitos, debilidad muscular,
mialgias y apata, que se siguen de prdida de memoria, letargo, estupor, coma
y muerte.
Adems de los citados trastornos bioqumicos, encontramos aumento en el
suero de creatinina, urea y fosfato, as como proteinuria, excrecin aumentada
de sodio y aumento del aclaramiento de agua libre, junto con disminucin del
filtrado glomerular y del aclaramiento de creatinina.
b) Tambin estn involucrados en este mecanismo aquellos cuadros clnicos
en los que la absorcin intestinal de calcio est estimulada por la presencia en
alta concentracin de calcitriol o 1,25-dihidroxicolecalciferol. Esto ocurre tras un
excesivo aporte del propio metabolito de la vitamina D o de alguno de sus
precursores como el 1-hidroxi-colecalciferol (d-calcidiol) o el 25-
hidroxicolecalciferol o calcifediol. Las intoxicaciones por calcitriol son raras y
consecuencia de su aporte parenteral; ms frecuentes son las observadas por
el suministro oral excesivo de vitamina D o de sus metabolitos
monohidroxilados. Asimismo puede ser causa de hipercalcemia la produccin
endgena ectpica e incontrolada de 1,25-dihidroxivitamina D. Como es
sabido, los reguladores de la hidroxilacin en el carbono 1d de la 25-
hidroxivitamina D son la hipofosfatemia y la tasa de hormona paratiroidea
circulante. En circunstancias puntuales, como en las infecciones e
inflamaciones cuyo sustrato anatomopatolgico sean los granulomas y en
algunos linfomas, los macrfagos y los linfocitos activados producen 1-d-
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hidroxilasa capaz de metabolizar la 25-hidroxivitamina procedente del hgado.
La consecuencia es la elevacin del calcitriol, el aumento de la capacidad
intestinal para absorber calcio y, por ltimo, la hipercalcemia. Las
enfermedades incluidas en este apartado son tuberculosis !en un )IM de los
casos$, lepra, coccidioidomicosis, histoplasmosis, candidiasis, sarcoidosis!27.
)7M$, beriliosis y otras enfermedades granulomatosas como la de Jegener o
las secundarias a implantes de silicona, adem5s de los linfomas abordados en
las hipercalcemias malignas.
c) Finalmente, no se puede excluir la posibilidad del aporte intravenoso de
calcio injustificado para tratar las crisis de tetania no debidas a hipocalcemia o
en exceso para cubrir las necesidades o a travs de la hemodilisis con un
dializado alto en calcio, en cuyo caso no se debe olvidar el papel jugado por el
aluminio depositado en el hueso, que mencionamos ms adelante.
Paso E:cesi1o de Cacio a a San+re desde e .ueso
Un segundo mecanismo consiste en el paso de calcio del esqueleto a la
circulacin. Tambin existen diversas posibilidades.
a) La enfermedad paratiroidea, con su incrementada secrecin de PTH, y la
enfermedad maligna, tanto por el efecto directo de las metstasis seas como
por la accin indirecta de la PTHrP, segregada por algunos tumores, van a
condicionar las hipercalcemias ms frecuentes y manifiestas.
b) ndependientemente de estas circunstancias concretas, existen otras causas
menos frecuentes. Entre ellas se ha de tener en cuenta la inmovilizacin,
durante la cual se activan los osteoclastos, mientras que se inhiben en su
funcin los osteoblastos. De especial importancia son las situaciones en las
que existe un alto remodelado seo. As, la inmovilizacin de un nio o de
pacientes con enfermedad sea de Paget no tratada va a ocasionar
hipercalcemias con facilidad y, en la ltima, sin considerar la frecuente
coincidencia de hiperparatiroidismo primario y enfermedad de Paget.
c) Una movilizacin excesiva del calcio del esqueleto la vemos tambin por la
accin de determinadas drogas, alguna de ellas posiblemente a travs de una
hiperestimulacin de las glndulas paratiroides, como es el litio, empleado en el
tratamiento de los cuadros depresivos. Aunque para explicar esta
hipercalcemia se discutan adems otros mecanismos como la elevacin del
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punto de inflexin en las clulas paratiroides, una menor sensibilidad del
receptor para el calcio o el rpido aclaramiento del calcio en las nefronas.
Tambin en este apartado se incluye la motivada por la into4icacin por la
vitamina liposoluble ". Ya dosis de 50.000 U diarias de esta vitamina y los
retinoides ejercen un efecto estimulante de los osteoclastos y conducen a la
presentacin de hipercalcemia y, ocasionalmente, de fracturas.
d) La tiro4ina en e4ceso, tanto endgena en el marco de una tirotoxicosis (en el
5 a 10% de los casos) como exgena, para suprimir la funcin hipofisaria tras
la extirpacin un tumor tiroideo primario, acta acelerando el recambio seo, lo
que moviliza el calcio del esqueleto y va a causar la hipercalcemia.
e) Las enfermedades granulomatosas (sarcoidosis, tuberculosis, linfomas, etc.),
ya mencionadas como causantes de hipercalcemia por la sntesis ectpica de
calcitriol en los macrfagos y en los linfocitos pueden, adems, causar
hipercalcemia por la secrecin de citocinas potenciadoras de la resorcin sea,
como interleucina 1, interleucina 6 y TNFd, adems de PTH-rP.
Concretamente la L-1 es uno de los ms potentes estimulantes de la
actividad de los osteoclastos, de la resorcin sea e, indirectamente, de la
aparicin de hipercalcemia.
Mucho ms raras pero tambin asociadas a la actividad resortiva de los
osteoclastos son las hipercalcemias de la enfermedad de <aucher, de la
o4alosis primaria y de las infecciones diseminadas por citomegalovirus en los
casos de s/ndrome de inmunodeficiencia adquirida.
f) En la hipofosfatasemia y en la into4icacin por aluminio es determinante para
la hipercalcemia la imposibilidad del hueso para mineralizarse (Ralston, 2002).
'is"inucin de a E:crecin $ena
El tercer mecanismo a considerar consiste en la reduccin de la eliminacin
renal o la incapacidad a ser excretado el calcio por el rin.
a) Entre las causas de la disminuicin en la eliminacin de calcio por la orina se
encuentran los tratamientos con diurticos tia1/dicos. Tanto la hidroclorotiazida
como la clortalidona son diurticos de efecto en el tbulo distal que, adems de
aumentar la excrecin de agua y sodio, incrementan la de potasio, mientras
que retienen calcio y cido rico. Las tiazidas, que se emplean
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predominantemente en el tratamiento de las hipercalciurias, pueden causar
hipercalcemias.
b) Otra enfermedad que excepcionalmente causa hipercalcemia mediante una
reduccin de la eliminacin renal de calcio es la enfermedad de "ddison o
insuficiencia suprarrenal crnica. Aunque algunos autores hayan relacionado la
hipercalcemia con la tuberculosis, que antiguamente era la causa ms
frecuente del proceso, el mecanismo de presentacin parece radicar en un
aumento de la reabsorcin tubular de calcio dependiente de la reduccin del
volumen circulatorio. A esto puede aadirse un flujo mayor de calcio del hueso
a la sangre circulante.
c) Sin embargo, la representacin ms caracterizada de la incapacidad para
eliminar el calcio por la orina es la hipercalcemia hipocalcirica familiar !++$,
en la que la tasa de PTH srica es inapropiadamente normal o alta. Se trata de
un trastorno heredado de forma autosmica dominante con casi un 100% de
penetracin. Esta enfermedad es, habitualmente, asintomtica y los afectados
no presentan, en contraste con los hiperparatiroidismos primarios, lcera
pptica, litiasis renal, lesin parenquimatosa renal ni complicaciones
esquelticas, aunque s pancreatitis, colelitiasis y condrocalcinosis.
Caractersticos junto a la hipercalcemia y la tasa normal de PTH circulante son
el aumento de la reabsorcin tubular de calcio, de forma que el cociente calcio/
creatinina es menor de 0,01. La tasa de magnesio suele ser normal alta o
levemente sobre el dintel superior. El defecto gentico consiste en la
incapacidad, tanto de las glndulas paratiroideas, responsables de la secrecin
de PTH, como de los riones, reguladores de la reabsorcin tubular del calcio,
para reconocer o responder a los cambios en la concentracin del calcio
extracelular. La enfermedad es consecuencia de mutaciones heterocigotas
inactivantes del gen del receptor sensor del calcio (CaSR), localizado en el
cromosoma 3q 21-24 en la mayora y, excepcionalmente, en el 19q.
En resumen, las causas fundamentales de las "otras hipercalcemias se
encuentran descritas en la tabla 23.
'ia+nstico
El diagnstico de las "otras hipercalcemias es habitualmente un diagnstico
por exclusin. Se han de descartar las 2 causas ms importantes y entonces
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comenzar a pensar en todas las causas arriba citadas. El algoritmo de la figura
59 puede servirnos de gua.
Figura 5!. "lgoritmo destinado a reali1ar el diagnstico etiolgico de la hipercalcemia.
Trata"iento
El manejo de la hipercalcemia va a depender de la gravedad de aqulla. En las
hipercalcemias leves ser, fundamentalmente, etiolgico, mientras que en las
graves va a ser similar para todas las etiologas y consistir habitualmente en la
hidratacin suficiente del paciente y la administracin de un diurtico de asa,
corrientemente, furosemida. A ste se aadir el tratamiento patgnico
oportuno, que ir destinado a suprimir la posible ostelisis. En este mbito
ocupan hoy los bisfosfonatos intravenosos (clodronato, pamidronato y cido
zoledrnico) un lugar preferente. En la sarcoidosis y otras granulomatosis estn
indicados los corticoides, aunque la hipercalcemia pudiera ser resistente, en
cuyo caso se puede utilizar ketoconazol, una droga que inhibe varias enzimas
que intervienen en el sistema enzimtico del citocromo P450 y que bloquea la
produccin del calcitriol, a la dosis de 600 a 800 mg/da.
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Tabla 24. ;ausas de las hipercalcemias no debidas a trastornos de las gl5ndulas paratiroides o a
procesos malignos
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.IPE$CALCI/$IA= NEF$OLITIASIS - NEF$OCALCINOSIS
Introduccin
El rin desempea un papel de extraordinaria importancia en la regulacin del
metabolismo mineral promoviendo la eliminacin o el ahorro de algunos
elementos (fundamentalmente calcio, fsforo y magnesio) en funcin de los
requerimientos. En esta funcin reguladora participa no slo como rgano
diana de las hormonas calciotropas sino tambin como rgano endocrino de
quien depende la sntesis del calcitriol.
El mantenimiento de la homeostasis mineral, junto con la regulacin de la
absorcin intestinal, y la aposicin y/o reabsorcin sea conlleva, en algunas
ocasiones, un desequilibrio en la concentracin de solutos urinarios que puede
llevar a la precipitacin de los mismos.
La hipercalciuria, la litiasis renal y la nefrocalcinosis, son la consecuencia de
procesos con muy variada etiopatogenia (desde factores ambientales,
alimenticios y socioeconmicos, hasta trastornos hormonales severos) y
repercusin clnica que expresan a nivel renal alteraciones en la regulacin del
metabolismo mineral.
.ipercaciuria
La hipercalciuria se define como la excrecin de ms de 4 mg/kg de calcio en
orina de 24 horas en ambos sexos, o una excrecin mayor de 300 mg en
hombres o 250 mg en mujeres. Puede deberse a un incremento en la absorcin
intestinal de calcio, una excesiva movilizacin de los depsitos seos (con o sin
hipercalcemia), un defecto en la capacidad de reabsorcin tubular de calcio
(tabla 24) o, lo ms frecuente, ser de carcter idioptico.
La comprobacin de una hipercalciuria se suele producir en el proceso
diagnstico de las diferentes causas de hipercalciuria secundaria, en pacientes
con litiasis renal o con enfermedades metablicas seas o ante sntomas
genitourinarios y alteraciones del sedimento en la poblacin infantil. La
repercusin clnica ira desde un balance negativo de calcio mantenido, con
repercusin negativa sobre la masa sea, hasta una sobresaturacin urinaria
con formacin de clculos.
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Tabla 24. ;ausas secundarias de hipercalciuria
.ipercaciuria Idiop@tica
Es la hipercalciuria ms frecuente y afecta a ambos sexos por igual. Se define
como aquella que persiste despus de la correccin del desequilibrio diettico
en ausencia de hipercalcemia y de otras causas conocidas de hipercalciuria.
Los mecanismos etiopatognicos implicados son una mayor capacidad de la
absorcin intestinal de calcio y/o una reabsorcin inadecuada de calcio por el
tbulo renal.
Una proporcin elevada de pacientes con hipercalciuria idioptica presentan
osteopenia u osteoporosis, habindose observado una reduccin del volumen
trabecular y disminucin de la formacin sea. Sin embargo, con respecto a la
mineralizacin sea y la resorcin existen resultados contradictorios. Algunos
nios con hipercalciuria idioptica desarrollan alteraciones seas. En un
estudio reciente de 88 nios con hipercalciuria idioptica, el 35% presentaban
osteopenia.
En el tratamiento de la hipercalciuria idioptica se recomienda frecuentemente
la realizacin de una restriccin diettica de calcio como prevencin de la
formacin de clculos, lo que induce un balance negativo de calcio y empeora
la osteopenia. Adems, una dieta baja en calcio puede favorecer la absorcin
intestinal de otras sustancias litognicas y favorecer el desarrollo de litiasis
renal. Por ello, actualmente slo se recomienda una moderada restriccin de
calcio en la dieta.
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La utilizacin de diurticos tiazdicos a dosis bajas (hidroclorotiazida, 12,5
mg/da) que incrementa la tasa de reabsorcin clcica y reduce la excrecin de
calcio por accin directa renal, promueve una disminucin del balance negativo
de calcio y de la tasa de formacin de clculos.
Ne,rocacinosis
En ella el acmulo de minerales, fundamentalmente calcio, se produce no en
las vas urinarias sino en el propio tejido renal. Se pueden distinguir en tres
categoras evolutivas:
Nefrocalcinosis qumica: incremento de la concentracin de calcio intracelular,
principalmente clulas epiteliales.
Nefrocalcinosis microscpica: cuando se observan depsitos en forma
cristalina de oxalato y fosfato clcico.
Nefrocalcinosis macroscpica: es visible en estudios de imagen.
Ne,rocacinosis 2u"ica
En estadios iniciales de hipercalcemia crnica, adems de observarse
hipercalciuria, se produce un acmulo de calcio en las clulas epiteliales,
principalmente clulas del tbulo renal. Esta circunstancia condiciona
anormalidades en la funcin renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, y se
define como nefropata hipercalcmica.
El incremento en la concentracin de calcio intracelular deteriora la capacidad
de concentracin renal y se produce una resistencia a la vasopresina. Sin
embargo, la mxima capacidad de dilucin permanece sin deteriorarse. La
disfuncin tubular conlleva una menor capacidad de reabsorcin de sodio y se
incrementa la excrecin de potasio y magnesio. Es frecuente observar alcalosis
metablica en pacientes con hipercalcemia.
El cuadro clnico es de poliuria y polidipsia, glucosuria, proteinuria no
glomerular, hipertensin arterial e insuficiencia renal, que en fases iniciales
puede ser reversible.
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Ne,rocacinosis Microscpica
Puede ocurrir en pacientes con hipercalcemia de larga evolucin como en el
hiperparatiroidismo primario, sobrecarga de vitamina D o sndrome de
lechealcalinos. Tambin se puede observar como complicacin de
enfermedades malignas. Se han descrito, en funcin de su localizacin, varios
patrones:
Nefrocalcinosis corticomedular: los depsitos de fosfato clcico se observan
principalmente en la zona interna de la crtex renal, extendindose hacia la
mdula. Los factores predisponentes son: un aumento de la ingesta de calcio,
fsforo, exceso de vitamina D, hipotiroidismo (ya que la hormona tiroidea es un
protector de la nefrocalcinosis producida por vitamina D y deplecin de
magnesio), hiperparatiroidismo, deplecin de magnesio, hipocitraturia y
tratamientos mantenidos con acetazolamida.
Nefrocalcinosis cortical vinculada a la administracin de calcio parenteral
asociado con hipercalcemia e hiperfosfatemia.
Nefrocalcinosis medular como efecto txico tras la inhalacin de
hidrocarburos voltiles.
Nefrocalcinosis plvica: Se ve afectado fundamentalmente la papila renal y se
ha observado con dieta excesivamente rica en calcio o deficitaria de magnesio.
Ne,rocacinosis Macroscpica
En estadios ms avanzados, el acmulo de sales minerales en el tejido renal
es tan importante que se observan en estudios radiolgicos, ecografa o
autopsia.
Adems, de la progresin de estados de hipercalcemia hay otras causas de
nefrocalcinosis macroscpica vinculadas a enfermedades renales (tabla 25).
Adems de las repercusiones clnicas anteriormente sealadas en estos casos,
se pueden observar complicaciones como la ruptura de ndulos de calcio a
travs del epitelio papilar con presentacin clnica similar a clicos renales,
hematuria, infeccin urinaria, piuria, eritrocitosis, proteinuria no nefrtica,
disfuncin tubular distal y progresin de la insuficiencia renal.
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Tabla 25. ;ausas de nefrocalcinosis macroscpica
Trata"iento
En la nefropata hipercalcmica el tratamiento, va encaminado a corregir la
hipercalcemia: mantener una adecuada hidratacin, favorecer la eliminacin de
calcio con diurticos y, en algunos casos, es necesario instaurar medidas ms
agresivas (esteroides, calcitonina, bisfosfonatos, paratiroidectoma).
En otras ocasiones es necesario instaurar tratamientos encaminados a corregir
factores etiolgicos o consecuencias de la propia afectacin renal (diurticos
tiazidas, piridoxina en hiperoxaluria tipo , suplementos de magnesio en
nefropata pierde magnesio, citrato sdico o potsico en ATR). En casos de
obstruccin puede ser necesaria la intervencin quirrgica.
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.IPE$PA$ATI$OI'ISMO P$IMA$IO
Introduccin
El hiperparatiroidismo primario (HPTP) se caracteriza por una hipersecrecin
autnoma de PTH, lo que provoca hipercalcemia y afectacin sea, renal y de
otras partes del organismo, en grado variable.
Epide"ioo+a
La determinacin rutinaria de la calcemia ha permitido diagnosticar a pacientes
con hipercalcemia ms o menos asintomtica debida a HPTP, que antes
pasaban inadvertidos; de hecho el HPTP es la causa ms frecuente de
hipercalcemia en los pacientes ambulatorios y su prevalencia del 1/1.000.
Aparece en todos los grupos de edad, pero es raro en nios y adolescentes, en
cuyo caso suele deberse a un sndrome hereditario. Es ms frecuente a partir
de la quinta dcada de la vida y afecta tres veces ms a las mujeres que a los
hombres, de manera que en postmenopusicas su prevalencia puede ser del
2% y en mujeres de ms de 65 aos puede alcanzar una incidencia de 2.000
casos por milln/ao.
El HPTP tiende a afectar ms gravemente al hueso si hay deficiencia de
vitamina D.
Mani,estaciones Cnicas
Dependen de los efectos del exceso de calcio y de PTH sobre sus rganos
diana y varan desde la hipercalcemia ligera asintomtica con fases de
normocalcemia, de evolucin crnica, hasta la rarsima "tormenta paratiroidea",
caracterizada por una hipercalcemia extrema, de evolucin aguda, pasando por
un grupo de enfermos con hipercalcemia moderada sintomtica. El HPTP
asintomtico representa en la actualidad ms del 50% de los enfermos.
La hipercalcemia altera la capacidad del tbulo renal para concentrar la orina,
lo que produce poliuria y polidipsia compensadoras. La hipercalcemia es
tambin responsable de las manifestaciones digestivas (nuseas, vmitos,
dispepsia, aumento de la incidencia de lcera pptica y pancreatitis aguda,
dolor abdominal, estreimiento), neuromusculares (prdida de memoria y de
capacidades intelectuales, alteraciones emocionales, depresin, alteraciones
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de la conciencia, que pueden llegar al coma en las hipercalcemias graves,
debilidad muscular proximal, etc.), cardiovasculares (hipertensin arterial,
alteraciones en el ECG, como acortamiento del intervalo QT, hipertrofia del
ventrculo izquierdo) y de las derivadas del depsito metastsico de sales de
calcio (prurito, conjuntivitis, queratopata en banda, tendinitis calcificante,
condrocalcinosis, nefrocalcinosis, calcificaciones vasculares, pulmonares,
miocrdicas, etc.). La lcera pptica en el HPTP puede estar mediada por la
hipergastrinemia secundaria a la hipercalcemia, aunque tambin puede
deberse a la presencia de un sndrome de Zollinger-Ellison asociado al HPTP
en el contexto de un sndrome de NEM tipo . El mecanismo por el que
aumenta la incidencia de hipertensin arterial en el HPTP no se conoce, pero
no suele desaparecer tras la paratiroidectoma. La hipertrofia del ventrculo
izquierdo del HPTP se debe en parte a la hipertensin arterial, pero tambin se
ha comprobado en normotensos, donde es reversible tras la paratiroidectoma,
lo cual indica que puede deberse a un efecto directo de la hipercalcemia o de la
PTH. La debilidad muscular del HPTP se considera secundaria a una lesin
neuroptica y tiende a desaparecer tras la paratiroidectoma.
La afectacin renal del HPTP es mucho menos frecuente en la actualidad (5-
10% de los casos) de lo que era hace aos, cuando slo se diagnosticaban los
casos sintomticos, entre los que se encuentran complicaciones renales en
ms del 50% de los pacientes. El HPTP aumenta el riesgo de que aparezca
litiasis renal clcica recidivante y nefrocalcinosis, que, a su vez, puede llevar a
la insuficiencia renal. La afectacin sea del HPTP habitualmente es
asintomtica. Rara vez provoca dolor seo, deformidades esquelticas o
fracturas patolgicas sobre reas qusticas u osteoporticas. Se encuentran
anomalas radiogrficas en menos del 2% de los casos. El hallazgo ms precoz
es la resorcin subperistica que se localiza tpicamente en el borde radial de
la segunda y tercera falanges.
La afectacin del hueso cortical del crneo produce la imagen "en sal y
pimienta". La afectacin sea grave (ostetis fibrosa qustica de von
Recklinghausen) produce imgenes de destruccin sea localizada en la
cortical de los huesos largos o en la mandbula, que pueden ser debidas a
quistes seos verdaderos o a tumores pardos (acmulos de osteoclastos,
consecuencia del efecto de la PTH sobre el hueso). Los tumores pardos se
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remineralizan y esclerosan tras la paratiroidectoma, a diferencia de los quistes,
que permanecen igual.
Otras veces el HPTP se manifiesta como aplastamientos vertebrales o
fracturas de huesos largos debidos a osteoporosis, aunque se discute hasta
qu punto aumenta el riesgo de fracturas osteoporticas. Muy rara vez aparece
osteoesclerosis lumbar o pelviana. En los casos sin afectacin radiolgica la
densitometra permite detectar una masa sea baja, con disminucin preferente
en la regin distal del radio (hueso cortical), intermedia en la cadera (hueso
cortical y trabecular) y mucho menor en las vrtebras (hueso trabecular). La
prdida de hueso, en los casos asintomticos, no parece ser progresiva.
El HPTP neonatal es una forma muy rara de presentacin de la enfermedad.
Se caracteriza por hipercalcemia grave en el perodo neonatal que produce
hipotona muscular marcada, anorexia, estreimiento y distrs respiratorio
asociado a hipomineralizacin sea generalizada, fracturas patolgicas
mltiples en las metfisis de los huesos largos y trax deformado. Aparece en
los nios homocigotos para el gen anormal de la hipercalcemia hipocalcirica
familiar. Debe diferenciarse este cuadro del hiperparatiroidismo neonatal
transitorio de los hijos de madres con hipocalcemia durante el embarazo, que
tambin puede provocar una enfermedad sea hiperparatiroidea.
La aparicin de HPTP durante el embarazo es rara. El HPTP aumenta el riesgo
de aborto y de hipocalcemia neonatal, por hipoparatiroidismo neonatal
transitorio secundario al excesivo aporte de calcio que ha recibido el feto
durante el embarazo. El tratamiento ms eficaz es la paratiroidectoma, que
conviene efectuar en el segundo trimestre del embarazo.
'ia+nstico
La asociacin de hipercalcemia crnica con las manifestaciones clnicas seas
o renales tpicas es virtualmente diagnstica de HPTP. Pero en la actualidad
muchos pacientes presentan una hipercalcemia ligera totalmente asintomtica
o con sntomas inespecficos, que se detecta casualmente al hacer un perfil
bioqumico general, de manera que el problema que se plantea entonces es el
del diagnstico diferencial de la hipercalcemia (ver cap. 62). El HPTP se suele
encontrar en pacientes ambulatorios con hipercalcemia ligera estable durante
aos. La hipovitaminosis D puede enmascarar la presencia de un HPTP,
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produciendo normocalcemia asociada a signos radiolgicos de
hiperparatiroidismo. Al corregir la deficiencia de vitamina D aparece la
hipercalcemia. Generalmente, cuando se palpa un ndulo en el cuello en un
paciente con HPTP suele deberse a una enfermedad tiroidea coincidente, ms
que al proceso paratiroideo.
En el HPTP el fsforo inorgnico y el magnesio en sangre estn en el rango
normal-bajo. Los marcadores de remodelacin sea suelen estar elevados en
los casos de franca afectacin sea, con cambios marginales en el resto de los
casos, pero estas alteraciones son inespecficas. La concentracin srica de
25(OH)D suele ser normal-baja (la PTH acelera su metabolismo) y la de
1,25(OH)2D suele ser normal-alta (por activacin de la 1 -hidroxilasa renal
debida a la PTH). Suele haber una discreta acidosis hiperclormica, por lo que
se ha sugerido valor diagnstico al ndice cloremia/fosfatemia, que estara
aumentado (>33) en la hipercalcemia debida al exceso de PTH. Pero este
parmetro es poco sensible y especfico, al igual que el umbral de fosfatos o el
AMPc urinario. En orina, la calciuria se encuentra en el rango normal-alto o
claramente elevada, y la fosfaturia suele estar elevada.
El diagnstico definitivo de HPTP se establece mediante la demostracin de
hipercalcemia asociada a niveles elevados de PTH en sangre. En la actualidad
se dispone de diversas tcnicas que miden slo la PTH activa, 1-84 o intacta,
evitando la interferencia de metabolitos inactivos. Una hipercalcemia con PTH
intacta superior a la normalidad es caracterstica del HPTP. Sin embargo, en
aislados casos las cifras de PTH caen dentro del intervalo de la normalidad,
pero debe considerarse que en realidad esa PTH no est adecuadamente
suprimida por la hipercalcemia (debera ser muy baja si las paratiroides
funcionaran normalmente).
Debe excluirse el HPTP en las litiasis renales clcicas recidivantes, donde
deben hacerse determinaciones seriadas de calcio buscando la presencia de
hipercalcemia. Tambin debe excluirse el HPTP en la osteoporosis, ya que es
en mujeres postmenopusicas donde aparece ms frecuentemente la
enfermedad. La displasia fibrosa poliosttica puede confundirse
radiolgicamente con una ostetis fibrosa qustica, pero no va acompaada de
hipercalcemia, ni de cifras altas de PTH. La condrodistrofia de Jansen se debe
a mutacin activadora del receptor tipo 1 de la PTH, se hereda con carcter
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autosmico dominante, afecta a nios y se caracteriza por extremidades cortas,
hipercalcemia ligera y PTH baja.
La localizacin anatmica preoperatoria de la glndula afectada puede hacerse
mediante gammagrafa con sestamibi, que suele localizar la posicin de los
adenomas, aunque es menos til en las hiperplasias. Pero algunos autores no
la consideran necesaria, si el cirujano es experto.
'ia+nstico 'i,erencia de as .ipercace"ias con PT. Ee1ada
En general el hallazgo de una PTH alta diferencia el HPTP de las otras causas
de hipercalcemia. Sin embargo, la hipercalcemia asociada al uso de tiazidas o
litio puede presentar unos niveles altos de PTH, de manera que se debe
suspender la medicacin y repetir las determinaciones 3 meses despus para
confirmar o excluir el HPTP. Algunos rarsimos tumores neuroendocrinos
pueden producir PTH autntica e hipercalcemia secundaria a secrecin
ectpica autnoma de esta hormona. La hipercalcemia hipocalcirica familiar o
hipercalcemia familiar benigna tambin debe diferenciarse del HPTP. Se
hereda con carcter autosmico dominante con alta penetrancia (prcticamente
del 100% a todas las edades para los heterocigotos). Puede ser responsable
del 2% de los casos de hipercalcemia sintomtica.
Se debe a mutaciones en el gen que codifica un sensor del calcio extracelular
que se expresa en paratiroides, rin y otros tejidos. Estas mutaciones
disminuyen la capacidad de las clulas paratiroideas para detectar la
concentracin extracelular real de calcio, por lo que aumentan la produccin de
PTH y mantienen unas cifras de calcio superiores a las normales. Adems,
existe un trastorno en la funcin tubular renal, secundario a la disfuncin del
sensor del calcio en estas clulas, con aumento en la reabsorcin tubular del
calcio y del magnesio. Habitualmente se presenta como una hipercalcemia
ligera asintomtica desde la infancia, aunque algunos pacientes pueden referir
molestias inespecficas. Rara vez puede aparecer pancreatitis recidivante. Los
rarsimos individuos homocigotos desarrollan un hiperparatiroidismo neonatal
grave, debido a la incapacidad absoluta de sus paratiroides para detectar las
cifras de calcio extracelular. El fsforo srico est descendido, en cifras
similares a las del HPTP. El magnesio srico se encuentra en cifras altas de la
normalidad o claramente superiores a las normales, a diferencia del HPTP en
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el que tiende a estar en cifras bajas de la normalidad, aunque las variaciones
individuales son importantes.
La hipocalciuria es un dato caracterstico de este proceso, aunque pueden
encontrarse cifras similares de calciuria de 24 h en los pacientes con un HPTP
tpico. Sin embargo, a diferencia del HPTP el cociente aclaramiento de
calcio/aclaramiento de creatinina generalmente es inferior a 0,01. La
concentracin srica de PTH es inapropiadamente elevada para la
hipercalcemia, aunque no necesariamente superior al intervalo normal. Cuando
se diagnostica un caso, debe hacerse un estudio familiar para identificar todos
los miembros afectos. No existe tratamiento mdico. La paratiroidectoma
subtotal provoca tan slo un descenso transitorio del calcio, ya que el tejido
paratiroideo restante se hiperplasia y vuelve a mantener la calcemia en cifras
altas. La paratiroidectoma total provoca un hipoparatiroidismo definitivo. La
paratiroidectoma est contraindicada en los sujetos con hipercalcemia
asintomtica, pero es obligada para los raros casos que presentan
hipercalcemia grave o asociada a pancreatitis recidivante, as como para los
homocigotos.
Trata"iento 2uirLr+ico de .iperparatiroidis"o Pri"ario
El nico tratamiento definitivo que existe para el hiperparatiroidismo primario es
la extirpacin del tejido paratiroideo patolgico. La ciruga est indicada en los
pacientes sintomticos, ya que alcanza tasas de curacin superiores al 95%.
En pacientes asintomticos, los criterios para indicar la ciruga son:
Hipercalcemia (ms de 1 mg/dl por encima del lmite superior de la
normalidad).
Hipercalciuria (ms de 400 mg/24 horas).
Reduccin de la densidad sea (ndice T inferior a -2,5 en columna, cadera o
radio distal).
Disminucin del aclaramiento de creatinina en ms del 30%.
Edad inferior a 50 aos.
Pacientes que no acepten control o seguimiento mdico de forma indefinida.
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'eter"inacin Intraoperatoria de PT.
Se pueden medir los niveles de PTH mediante una tcnica rpida de
quimioluminiscencia.
Puesto que su vida media es muy corta, la comparacin de su concentracin
srica antes y despus de la extirpacin de la lesin paratiroidea constituye un
verdadero control de la efectividad de la intervencin. Se estima que
diferencias superiores al 50% entre los valores basales de PTHi y los
existentes a los 10 minutos de la extirpacin son suficientes para predecir el
xito de la ciruga. As, esta tcnica puede ser de gran ayuda en casos
complejos.
Concusin
Alrededor del 90% de los pacientes sometidos a una exploracin cervical tienen
descensos significativos del calcio tras la extirpacin del adenoma o tejido
hiperplsico, pero los niveles se estabilizan en las 48-72 horas siguientes a la
intervencin, permitiendo el alta relativamente precoz. El 10% restante tienen
hipocalcemia sintomtica discreta que precisa de tratamiento con calcio oral y
vitamina D. Un pequeo porcentaje desarrollan tetania postoperatoria que
requieran la administracin de calcio intravenoso.
Trata"iento Far"aco+ico de .iperparatiroidis"o Pri"ario
Para los pacientes que precisan tratamiento, pero que no se consideran
candidatos adecuados para la intervencin porque presentan una co-morbilidad
importante (o porque rechazan la ciruga), no existe en la actualidad una
alternativa farmacolgica que haya demostrado ser segura y eficaz. Aunque se
han propuesto diversos tratamientos posibles, como los estrgenos, el
raloxifeno, los bisfosfonatos o los calciomimticos, se desconoce cul es su
efecto a largo plazo en los pacientes hiperparatiroideos con co-morbilidad.
El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) aumenta la densidad mineral sea en
la columna y el cuello femoral en mujeres postmenopusicas con
hiperparatiroidismo ligero, sin modificar los niveles sricos de calcio o PTH
(Orr-Walker et al 2000). En algunos estudios con dosis mayores de estrgenos
se ha sealado una disminucin de la calcemia y la hipercalciuria. Obviamente,
este tratamiento est limitado a mujeres que no presentan una contraindicacin
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al mismo. An as, los datos de los estudios recientes sobre los efectos a largo
plazo del THS, cuestionan su empleo en esta situacin.
Un estudio reciente con alendronato, administrado por va oral durante 48
semanas, encontr un aumento de la densidad mineral sea en el cuello
femoral y la columna lumbar, as como una reduccin del calcio srico, la
fosfatasa alcalina y los marcadores del turnover, en comparacin con el
placebo (Chow et al 2003). Sin embargo, el tratamiento prolongado con
bisfosfonatos puede inducir un aumento compensador de la secrecin de PTH
que limite su utilidad a largo plazo.
Otros compuestos que pueden ser prometedores son los calciomimticos.
Estos activan el receptor del calcio, imitando el efecto del calcio extracelular.
En mujeres postmenopusicas con hiperparatiroidismo, la administracin de
una dosis nica del calciomimtico R-568 redujo los niveles de PTH y de calcio
(Silverberg et al 1997).
Finalmente, hay que tener en cuenta que la restriccin de la ingesta de calcio
puede aumentar la secrecin de PTH, potenciando as la hiperfuncin
paratiroidea. Por tanto, actualmente se recomienda que los pacientes con
hiperparatiroiridismo tengan una ingesta adecuada de calcio, es decir, en torno
a 1.000-1.200 mg/da.
.IPOCALCEMIA
Introduccin
La hipocalcemia es frecuente en la prctica clnica. Su presentacin es
variable. En ocasiones es un hallazgo casual en un anlisis efectuado por otro
motivo; Otras veces puede representar una situacin de gravedad que requiera
tratamiento urgente. El diagnstico diferencial es amplio. En ocasiones la causa
es evidente; otras veces su identificacin requiere investigaciones ms
profundas. Adems, las posibilidades diagnsticas son distintas segn el
contexto clnico del paciente, la edad, etctera.
Mani,estaciones Cnicas
La clnica atribuible a la hipocalcemia es variada. En trminos generales, la
hipocalcemia aguda es ms sintomtica y requiere tratamiento urgente,
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mientras que la crnica es mejor tolerada y su tratamiento est dirigido a
reducir las complicaciones a largo plazo. En la hipocalcemia aguda predominan
los sntomas de irritabilidad neuromuscular (tetania), tales como insensibilidad y
hormigueos en las puntas de los dedos y la regin perioral. Los signos de
Chvostek (contraccin de los msculos periorales ipsilaterales al golpear el
nervio facial por delante del pabelln auricular) y Trousseau (espasmo de los
msculos flexores de la mano provocado por el inflado de un manguito de
presin, 20-30 mmHg por encima de la PA sistlica del paciente, durante 3
minutos) revelan un estado de irritabilidad neuromuscular latente. Hay que
tener en cuenta que el signo de Chvostek puede ser positivo hasta en un 10-
25% de los individuos normales, mientras que el de Trousseau requiere una
hipocalcemia ms severa. Cuando la hipocalcemia es ms intensa, o de
instauracin ms brusca, pueden aparecer sntomas de tetania ms marcada,
tales como espasmo carpopedal espontneo, laringoespasmo, contracciones
tnicas musculares o convulsiones.
Otras manifestaciones de la hipocalcemia aguda son: fatiga, ansiedad,
alteraciones en el ECG (alargamiento QT) y, ocasionalmente, fallo cardiaco,
broncoespasmo o dolor clico abdominal. La hipocalcemia crnica puede tener
manifestaciones diversas, incluyendo las calcificaciones intracraneales,
papiledema, sntomas extrapiramidales, cambios en el EEG, convulsiones,
alteraciones epidrmicas, alteraciones en la denticin (cuando aparece en
nios menores 5 aos), cataratas subcapsulares, osificacin de los ligamentos
paravertebrales y sntomas psiquitricos.
Etioo+a 0 'ia+nstico
En el abordaje inicial de un paciente hipocalcmico, es conveniente confirmar
la presencia de hipocalcemia real. La concentracin del calcio en los fluidos
extracelulares est estrechamente regulada, con valores normales entre 8,5 y
10,5 mg/dl. La mitad del calcio srico total se encuentra unido a protenas
(fundamentalmente albmina), una pequea proporcin se une a aniones
(citrato, sulfato) y el resto es calcio en forma ionizada, que constituye la
fraccin regulada por el organismo y biolgicamente importante. Los cambios
en la concentracin de la albmina srica modifican la cifra de calcio total sin
modificar la fraccin ionizada. De ah que las situaciones de hipoalbuminemia
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se asocien a disminucin de la calcemia total. Una frmula sencilla de
correccin de la cifra de calcio en funcin de la albmina es sustraer o aadir
0,8 mg de calcio por cada 1 g de albmina por encima o por debajo de 4 g/dl.
En caso de duda, se puede medir directamente el calcio ionizado.
La concentracin de calcio srico est estrechamente regulada para mantener
sus funciones fisiolgicas. Un descenso del calcio srico implica un trastorno
en la secrecin o en la accin de la hormona paratiroidea (PTH) o en la
vitamina D (alteraciones en el eje PTH-Vit D). Podemos clasificar las causas de
hipocalcemia en dos grandes grupos, dependiendo de que estn en relacin
con una hipofuncin de las glndulas paratiroides o no. En este segundo caso,
cuando la hipocalcemia se debe a otras causas, se suele encontrar una
elevacin compensadora de los niveles sricos de PTH (tabla 26).
Tabla 26. ;ausas de hipocalcemia
En la evaluacin inicial de la hipocalcemia, el contexto clnico es importante. El
diagnstico diferencial en los neonatos y en la infancia es distinto que en la
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edad adulta. En ocasiones el diagnostico es obvio, como ocurre en caso de
hipocalcemia por frmacos, hipomagnesemia, insuficiencia renal, tras ciruga
tiroidea o en situaciones crticas. En el resto de los casos tendremos que
recurrir a pruebas complementarias, fundamentalmente determinacin de
creatinina, fsforo, magnesio, PTH intacta (PTHi) y metabolitos de la vitamina
D. Tras comprobar la hipocalcemia, la medicin del magnesio y de la creatinina
nos permite excluir dos situaciones clnicas frecuentes causantes de
hipocalcemia (hipomagnesemia e insuficiencia renal). Una vez excluidas stas,
y suponiendo que tampoco existan antecedentes de administracin de
quelantes del calcio o de aporte del fsforo, es conveniente medir las
concentraciones sricas de fsforo, la PTHi y metabolitos de la vitamina D. Los
niveles sricos de fsforo elevados (en ausencia de insuficiencia renal, aporte
exgeno o destruccin tisular) son indicativos de hipoparatiroidismo o de
pseudohipoparatiroidismo (PHP). Por el contrario, el descenso del fsforo
sugiere la existencia de un hiperparatiroidismo (secundario) o bien aporte
reducido de fsforo (en este ltimo caso la excrecin fraccional de fsforo es
menor del 5%).
La medicin de PTHi nos permite separar las hipocalcemias por deficiencia de
PTH de las otras causas. Unos niveles de PTH elevados reflejan una respuesta
secretora de las paratiroides normal ante la hipocalcemia. Por tanto, sugieren
que la hipocalcemia se debe a otras causas. El trastorno puede consistir en
una alteracin de la vitamina D (ausencia o falta de accin) o a otras
situaciones variadas. As, por ejemplo, la rabdomilisis, la infusin de fosfato o
la destruccin tumoral masiva provocan hipocalcemia al elevar el fsforo srico.
La pancreatitis aguda, la sangre citratada y algunos frmacos, provocan
quelacin del calcio. Los niveles de PTHi estn tambin elevados en dos
situaciones en las cuales en realidad existe hipocalcemia por una deficiente
respuesta de los tejidos perifricos a la PTH: el pseudohipoparatiroidismo y la
hipomagnesemia. En el dficit de vitamina D la PTH est elevada y existe una
tendencia a la hipofosfatemia.
Como regla general, los pacientes con dficit de vitamina D se presentan con
hipocalcemia ligera o moderada y ms marcada hipofosfatemia. Los niveles de
25(OH)D estn francamente disminuidos, mientras que los de 1,25(OH)
2
D a
menudo se mantienen normales o slo ligeramente descendidos.
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Un resumen del abordaje diagnstico del paciente con hipocalcemia se
encuentra recogido en la figura 60.
Figura 6". "lgoritmo destinado a reali1ar el diagnstico etiolgico de la hipocalcemia.
Trata"iento
El tratamiento de la hipocalcemia vara segn su grado de severidad clnica y
su causa subyacente. Las hipocalcemias ligeras, con calcemias de 7,0-8,5
mg/dl, suelen ser asintomticas y basta con aumentar el aporte de calcio en la
dieta en 1000 mg/da (salvo en presencia de hiperfosfatemia) y corregir el
trastorno causal, si es posible (hipomagnesemia, deficiencia de vitamina D).
Las hipocalcemias ms graves, con niveles por debajo de 7 mg/dl, a menudo
son sintomticas y pueden requerir tratamiento inmediato con calcio
endovenoso. Es preferible el gluconato clcico (90 mg de calcio elemental por
ampolla de 10 ml) para evitar la aparicin de necrosis tisular en caso de
extravasacin. El tratamiento intravenoso se mantiene hasta que el paciente
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est recibiendo un tratamiento efectivo por va oral. Por esta va, adems del
calcio, se prescribe vitamina D o sus derivados. En este sentido, es preferible el
calcitriol, dado su rpido comienzo de accin (horas). En caso de
hipomagnesemia asociada, sta debe ser tratada, ya que provoca resistencia a
la PTH y reduce su secrecin. Por va intravenosa, la dosis habitual es de 2 g
de sulfato de magnesio al 10%. Si la hipocalcemia est en relacin con una
hiperfosforemia aguda, es esencial corregir los niveles sricos de fsforo. Estos
casos suelen darse en pacientes con insuficiencia renal y requieren de dilisis.
El tratamiento crnico de la hipocalcemia por hipoparatiroidismo o dficit de
vitamina D incluye el aporte de suplementos de calcio oral, vitamina D o sus
metabolitos y, en ocasiones, diurticos tiazdicos.
.IPOPA$ATI$OI'ISMO - PSE/'O.IPOPA$ATI$OI'ISMO
Cuadro Cnico
El hipoparatiroidismo es el cuadro clnico o sndrome derivado de una
disminucin primaria en los efectos biolgicos dependientes de la hormona
paratiroidea (PTH), como consecuencia de una disminucin en la produccin y
concentracin srica, o una resistencia a nivel de los rganos diana. Su
presentacin y clnica caractersticas derivan principalmente de la
hipocalcemia.
La sintomatologa predominante depender, en consecuencia, del desarrollo
agudo o crnico de la hipocalcemia y de la etiologa de la enfermedad. En la
hipocalcemia aguda predominan los sntomas de irritacin neuromuscular,
parestesias, fibrilacin, signos de tetania como espasmo carpopedal, signos de
Chvostek y Trousseau, laringoespasmo, broncoespasmo, dolor abdominal e
hiperreflexia generalizada. En casos ms graves podremos observar crisis
convulsivas, alteraciones de la memoria, psicosis, alteraciones extrapiramidales
y cambios electrocardiogrficos. En la hipocalcemia crnica, caracterstica del
hipoparatiroidismo, pueden aparecer cataratas, edema de la papila y
pseudotumor cerebral; trastornos elctricos cardacos como prolongacin del
intervalo QT y alteraciones de la onda T, e insuficiencia cardaca resistente al
tratamiento convencional. gualmente, son caractersticas las calcificaciones
extraesquelticas, como depsitos periarticulares, condrocalcinosis y
pseudogota, as como calcificaciones de los ganglios basales y otras
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estructuras intracraneales. Tambin, alteraciones dentarias que oscilan desde
defectos de denticin hasta ausencia de piezas dentarias, o anemia
macroctica por deficiencia de vitamina B12. La mayor parte de estos
trastornos, excepto las calcificaciones, son reversibles con el tratamiento y
correccin de la hipocalcemia.
Ateraciones Bio&u"icas
Son caractersticos la disminucin de los niveles sricos de calcio total e inico,
el fosfato srico aumentado y los niveles sricos de PTH indectables o
inapropiadamente bajos. No obstante, los niveles de PTH pueden estar
elevados en los pacientes con resistencia a los efectos biolgicos de la
hormona. La concentracin srica de 1,25-(OH)
2
D suele ser baja en los casos
no tratados, con niveles de 25(OH)D normales. Los marcadores de remodelado
seo estn disminuidos o son normales. En la exploracin funcional renal
observamos aumento de la excrecin fraccional del calcio, disminucin de la
excrecin urinaria de calcio en 24 horas y elevacin de la reabsorcin tubular
renal de fsforo, consecuencia de la deficiencia en los efectos renales de la
PTH.
Etioo+a
Pueden deberse a alteraciones en la produccin de PTH o a resistencia de los
rganos perifricos a la accin hormonal, de tipo adquirido o congnito (tabla
27).
9* Ateracin en a produccin de PT., por destruccin glandular y
alteraciones en la sntesis o sntesis de PTH anormal. El hipoparatiroidismo
secundario a procedimientos quirrgicos sobre paratiroides, tiroides o zona
adyacente del cuello, que daan la vascularizacin o las propias glndulas
paratiroideas (generalmente para el tratamiento de procesos tumorales) es la
causa ms frecuente en la edad adulta. El hipoparatiroidismo autoinmune se
suele presentar en nios o adultos jvenes, aislado o formando parte del
sndrome poliglandular autoinmune tipo (mutacin de un gen regulador en el
cromosoma 21 de herencia autosmica recesiva, a menudo asocindose a
enfermedad de Addison y candidiasis mucocutnea). La hipomagnesemia es
una causa reversible de hipoparatiroidismo funcional por disminucin de la
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secrecin de PTH, aunque otros mecanismos, incluyendo la resistencia
perifrica, tienen un papel importante. Entre las causas congnitas destacan
una serie de alteraciones en la sntesis de PTH o su regulacin, autosmico
dominantes, recesivas o espordicas. Las alteraciones en el desarrollo
glandular, como la agenesia glandular aislada o formando parte de sndromes
complejos, son causas poco frecuentes de ello. De stos resaltamos el
sndrome de DiGeorge (displasia paratiroidea, hipoplasia tmica, deficiencia
inmune, defectos cardacos, malformaciones craneofaciales y retraso mental) y
el sndrome velocardiofacial, causados por una delecin del brazo largo del
cromosoma 22. Tambin se ha observado hipoparatiroidismo en
neuromiopatas mitocondriales y alteraciones del metabolismo de cidos
grasos.
3* $esistencia a PT. o pseudoCipoparatiroidis"o7 Las caractersticas
fundamentales son hipocalcemia, aumento de los niveles sricos de PTH, y, en
algunos casos, trastornos fenotpicos caractersticos que, en el
pseudohipoparatiroidismo tipo a, se conocen como osteodistrofia hereditaria
de Albright (braquidactilia, calcificaciones subcutneas y osificaciones, estatura
corta, facies redondeada, obesidad, retraso mental). Los defectos bioqumicos
se localizan en las protenas G del receptor de PTH (tipo a) o a nivel post-
receptor (tipo ). Se asocian, igualmente, otras hipofunciones hormonales, tales
como el hipotiroidismo y el hipogonadismo.
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Tabla 27. ;ausas de hipoparatiroidismo
'ia+nstico
Se establece mediante la demostracin de hipocalcemia e hiperfosfatemia, en
ausencia de deplecin de magnesio, insuficiencia renal o malabsorcin
intestinal.
Los niveles sricos de PTH estn inapropiadamente bajos o son
indectectables, excepto en los casos de resistencia, en los que la PTH srica
suele estar aumentada. Ha de distinguirse de la deficiencia de vitamina D, que
puede ocasionar tambin hipocalcemia, pero se asocia generalmente con la
hipofosfatemia. El estudio de las respuestas renales a la PTH mediante un test
estandarizado establecen o excluyen el diagnstico de las diferentes formas de
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resistencia perifrica a PTH, con la excepcin de los casos con molculas
anormales de PTH circulante.
Trata"iento
ndependientemente de la causa del hipoparatiroidismo, el tratamiento se basa
en la administracin de calcio y vitamina D, con objeto de mantener la calcemia
en niveles bajos de normalidad (8-8,5 mg/dl), mejorar la sntomatologa y evitar
la aparicin de hiperfostemia e hipercalciuria (excrecin urinaria de calcio
menor de 300-400 mg/24 h). La hipocalcemia leve asintomtica no precisa de
ninguna medida especial, excepto el incremento de la ingesta de calcio. El
tratamiento de la hipocalcemia sintomtica moderada a severa comprende
diferentes medidas teraputicas en las situaciones aguda y crnica. En el
tratamiento agudo, la administracin de calcio elemental por va intravenosa en,
seguido por una administracin continua en las siguientes 8 a 10 horas,
consigue niveles sricos de calcio adecuados y desaparicin de la
sintomatologa.
Ante la sospecha de un defecto persistente, despus de la ciruga tiroidea, se
inicia de forma simultnea un tratamiento con calcio y vitamina D orales,
dependiendo de la profundidad de hipocalcemia. La ausencia de respuesta
inicial adecuada a las medidas anteriores debe hacernos plantear la necesidad
de instaurar un tratamiento con magnesio (posibilidad de una hipomagnesemia
asociada).
En el tratamiento de la hipocalcemia crnica las dosis habituales de
suplementos de calcio oral oscilan entre 1,5 y 2 g/da de calcio elemental,
asociando vitamina D, o entre 2 y 7 g/da de calcio como tratamiento nico
(tabla 28). La hiperfosfatemia es un factor hipocalcemiante y contribuye al
depsito extraesqueltico de calcio. En consecuencia, es preferible la
utilizacin de sales clcicas sin fosfato al aumento de la ingesta de calcio de
origen alimentario, ya que las dietas ricas en calcio tambin lo son en fosfato.
Se recomienda la administracin de estas sales durante la ingesta alimentaria
normal y evitar las sales de carbonato en pacientes con disminucin en la
produccin cida gstrica por tratamiento, enfermedad o envejecimiento. La
base del tratamiento crnico son la vitamina D y los anlogos (tabla 29). De
eleccin son los anlogos 1-alphahidroxilados como el calcitriol.
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Algunas consideraciones son importantes en el tratamiento crnico con
vitamina D y anlogos. En primer lugar, para controlar la hipercalciuria
(favorecida por el aumento de la absorcin intestinal de calcio mediado por el
tratamiento con vitamina D y la ausencia del efecto hipocalcirico de la PTH),
puede ser necesario asociar diurticos tiazdicos y disminuir la ingesta de
sodio. En segundo lugar, el tratamiento concomitante con glucocorticoides (que
antagonizan la accin perifrica y la absorcin de vitamina D), o con
anticomiciales (que aumentan el metabolismo heptico de vitamina D),
obligarn a realizar ajustes de dosis. Finalmente, hay que considerar la
influencia del estado funcional estrognico. La menopausia favorece la
aparicin de hipercalcemia en un paciente por otro lado bien tratado, al
incrementarse la resorcin sea. Durante el embarazo aumentan las
necesidades, sobre todo en el ltimo trimestre; por el contrario, en la lactancia
materna disminuyen las necesidades de forma significativa.
Tabla 2. 6reparaciones comerciales habituales utili1adas en el tratamiento
del hipoparatiroidismo.
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Tabla 2!. 6reparados comerciales habituales de vitamina ' y an5logos utili1ados en el tratamiento de la
hipocalcemia crnica.
.IPOFOSFATEMIA
Intoduccin
La homeostasis del fosfato incluye diferentes rganos y sistemas entre los que
se incluyen el tracto digestivo, los riones, el hueso y las paratiroides. Mientras
que alguno de estos mecanismos son bien conocidos -como el efecto
fosfatrico de la PTH-, se viene postulando la existencia de una o varias
hormonas fosfatricas denominadas fosfatoninas. En los ltimos aos, el
avance en las tcnicas de biologa molecular ha permitido un mayor
conocimiento de entidades como las formas hereditarias del raquitismo
hipofosfatmico, o la osteomalacia oncognica hipofosfatmica.
Del 5 al 10% de los pacientes ingresados muestran algn grado de
hipofosfatemia (< 2,5 mg/dl), mientras que las hipofosfatemias ms severas (<
1,0 mg/dl) son mucho ms raras. Se describen tres mecanismos causales de
hipofosfatemia: La redistribucin del fosfato extracelular al interior celular; la
reduccin de la absorcin intestinal y el aumento de la excrecin urinaria del
fosfato.
CA/SAS 'E LA .IPOFOSFATEMIA
$edistri!ucin
Puesto que tanto el hgado como el msculo retiran fsforo del espacio
extracelular para formar compuestos fosforilados, puede producirse
hipofosfatemia por redistribucin interna en diversas situaciones:
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Aumento de la secrecin de insulina, especialmente durante el proceso de
realimentacin, que es capaz de inducir modestas reducciones de fosfato en
sangre. En situaciones de deplecin previa de fosfato, puede aparecer
hipofosfatemia severa. Tal puede ocurrir en el tratamiento de la cetoacidosis
diabtica (la diuresis osmtica produce fosfaturia), en la realimentacin con
carbohidratos en sujetos con malnutricin por alcoholismo o anorexia y en la
hiperalimentacin.
La alcalosis respiratoria aguda produce una reduccin de dixido de carbono
que tambin afecta al interior celular donde la alcalosis estimula la gluclisis
por activacin de la fosfofructocinasa. La hiperventilacin extrema es capaz de
causar hipofosfatemia muy severa (< 1,0 mg/dl) que probablemente sea la
causa ms comn de hipofosfatemia en el paciente ingresado. Aunque con
menos intensidad puede tambin reducirse la fosfatemia tras una crisis
asmtica.
En el sndrome del hueso hambriento tras el tratamiento quirrgico del
hiperparatiroidismo primario o, ms raramente, del hipertiroidismo, los
pacientes con enfermedad sea ms severa presentan una mayor avidez del
tejido seo para depositar calcio y fosfato en el perodo postciruga precoz, lo
que origina hipofosfatemia e hipocalcemia.
'is"inucin de a A!sorcin Intestina
El 80% del fosfato de la dieta es absorbido, prcticamente sin regulacin, en el
intestino delgado. Por otra parte, la ingestin de fosfato excede las prdidas
intestinales, por lo que el desarrollo de hipofosfatemia severa por disminucin
de la absorcin intestinal es rara:
La reduccin de la ingestin es causa de hipofosfatemia excepcionalmente,
puesto que la capacidad de reabsorcin renal de fosfato es muy alta, cercana
al 100%. Con frecuencia debe presentarse junto a ella diarrea crnica,
malabsorcin de vitamina D u otra causa agravante.
Uso de anticidos con aluminio o magnesio, que ligan el fosfato ingerido o
secretado en el colon, formando sales insolubles y causando hipofosfatemia en
caso de tratamientos prolongados que hoy ya son raros. Tambin puede
deberse a la toma de carbonato o acetato clcico que se emplea para mitigar la
hiperfosfatemia de la insuficiencia renal.
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La esteatorrea y la diarrea crnica pueden causar una hipofosfatemia
moderada por reduccin de la absorcin del fosfato intestinal y por la prdida
renal por hiperparatiroidismo secundario (debido al dficit concomitante de
vitamina D).
.iper,os,aturia
El rin es uno de los principales reguladores del balance de fosfato mediante
reabsorcin en el tbulo proximal (60-70% del filtrado) y distal (10-15%)
acoplado al sodio. Los principales reguladores de la reabsorcin son la
hipofosfatemia (mediante al aumento del nmero y actividad de los
transportadores) y la PTH (reduciendo la actividad de los transportadores).
Tambin la glucosa aumenta la fosfaturia aunque por un mecanismo
desconocido. La hiperfosfaturia puede contribuir a la hipofosfatemia en diversas
circunstancias:
El hiperparatiroidismo primario (con hipercalcemia) y el secundario (con
normocalcemia o hipocalcemia) inducido por cualquier causa de dficit de
vitamina D origina hipofosfatemia leve (ms acusada en este ltimo caso).
El dficit de vitamina D reduce la absorcin intestinal del fosfato y aumenta las
prdidas renales va aumento de PTH. La falta de vitamina D puede deberse a
la ingesta insuficiente, falta de exposicin solar o excesivo catabolismo
heptico. La resistencia del rgano diana tiene los mismos efectos.
La prdida renal primaria de fosfato aparece en algunos raros sndromes que
se caracterizan por producir hipofosfatemia sin hipocalcemia (a diferencia del
dficit o resistencia a la vitamina D).
El raquitismo hipofosfatmico ligado al cromosoma X (o raquitismo vitamina D
resistente) asocia una mutacin inactivadora del gen PHEX, gen de una
endopeptidasa que podra degradar una terica fosfatonina, causando as
hiperfosfaturia. En el raquitismo hipofosfatmico autosmico dominante hay
una mutacin del gen del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que
podra producir una fosfatonina alterada no inactibable.
La osteomalacia oncognica hipofosfatmica se debe a tumores
mesenquimales, con frecuencia hemangiopericitomas esclerosantes, que
hiperexpresan la fosfatonina. En estos dos trastornos aparece hipofosfatemia,
concentraciones inapropiadamente bajas o indetectables de calcitriol,
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hiperfosfaturia y alteraciones de la calcificacin esqueltica con PTH y calcio
sricos normales. Los niveles bajos de calcitriol podran deberse a la inhibicin
de la 1-alfahidroxilasa (que activa la vitamina D) por efecto de la fosfatonina.
Recientemente se ha sugerido que la existencia de mutaciones heterocigotas
del gen NPT2a (que codifica el transportador renal sodio-fosfato), puede ser
responsable de la hipofosfatemia y la hiperfosfaturia de un subgrupo de
pacientes con prdida de masa sea y nefrolitiasis.
En el sndrome de Fanconi existe una alteracin general de la funcin tubular
proximal apareciendo osteomalacia (con calcitriol inapropiadamente normal),
glucusuria, uricosuria, prdida de aminocidos y acidosis tubular renal tipo 2.
La diuresis osmtica (glucusuria), los diurticos de accin en el tbulo
proximal (acetazolamida) y la expansin aguda del volumen tambin pueden
ser causa de fosfaturia.
Mani,estaciones Cnicas
Las manifestaciones clnicas aparecen tpicamente con niveles inferiores a 2
mg/dl y, de forma ms intensa, por debajo de 1 mg/dl, estando tambin
influidas por la cronicidad. La hipofosfatemia sintomtica suele verse en casos
de alcoholismo crnico, hiperalimentacin parenteral (sin fosfato), toma crnica
de anticidos y, ms raramente, en el tratamiento de la cetoacidosis diabtica.
El dficit de ATP puede causar alteraciones de la contractilidad miocrdica
(insuficiencia cardiaca congestiva) y fatiga de la musculatura respiratoria. Por
similar mecanismo puede aparecer miopata proximal, disfagia e leo.
Si la hipofosfatemia es muy severa puede aparecer rabdomilisis, lo que suele
verse en pacientes alcohlicos y en el sndrome de hiperalimentacin, y puede
enmascarar y evitar la aparicin de ms sntomas.
Puede aparecer una encefalopata metablica bsicamente debida a la
isquemia tisular con irritabilidad y parestesias que puede progresar a la
confusin, convulsiones, delirio y coma.
En casos severos pueden aparecer manifestaciones hematolgicas con
tendencia a la hemlisis por hemates rgidos o reduccin de la actividad de los
leucocitos.
La hipofosfatemia produce aumento de la prdida renal de calcio facilitando
el desarrollo de la litiasis renal- y magnesio. En el hueso se produce un
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aumento de la resorcin sea (lo que favorece la hipercalciuria) y, caso de
mantenerse, origina raquitismo o osteomalacia.
'ia+nstico
El diagnstico de hipofosfatemia suele ser evidente. En casos dudosos y para
el diagnstico diferencial, puede resultar til la determinacin de la fosfaturia de
24 horas o la fraccin de excrecin de fosfato (FEP = [PU x CrP x 100] / [PP x
CrU] (U: orina, P: plasma, Cr: creatinina). En condiciones normales la fosfaturia
24 h es de unos 800 mg. (vara ampliamente de 500 a 1.500 en funcin de la
dieta) y la FEP del 5-20%. En la hipofosfatemia de origen extrarrenal cabe
esperar una fosfaturia en 24 h inferior a 100 mg y una FEP claramente inferior
al 5%, ya que el rin retiene fosfato con afn compensador. Cuando la
hipofosfatemia es de origen renal, la fosfaturia es superior a 100 mg/24 h y la
FEP superior al 5%.
La hipofosfatemia de origen extrarrenal puede deberse a captacin celular o
disminucin de la absorcin intestinal, esto ltimo por diarrea crnica, dficit de
vitamina D o tratamiento mantenido con anticidos.
La hipofosfatemia de origen renal (hiperfosfaturia) puede deberse a
hiperparatiroidismo o a un defecto tubular renal por inhibicin de la actividad del
cotransportador sodio-fosfato.
El hiperparatiroidismo puede ser primario y secundario. En el primario es
tpica la asociacin de hipercalcemia, hiperfosfatemia e hiperfosfaturia. En el
secundario, la hipocalcemia es la que pone en marcha la hipersecrecin de
PTH. Tambin en el perodo precoz post-transplante renal puede aparecer
hipofosfatemia por exceso de funcin paratiroidea como expresin de la
hiperplasia paratiroidea desarrollada durante el perodo del fallo renal.
Los defectos tubulares no son muy frecuentes. Pueden aparecer como fallo
aislado del transporte de fosfato (raquitismo hipofosfatmico o en la
osteomalacia oncognica) o generalizado dentro del sndrome de Fanconi (con
glucusuria sin hiperglucemia, aminoaciduria, hipouricemia y acidosis metablica
hiperclormica) que puede, a su vez, deberse a cistinosis, sndrome de Wilson,
mieloma mltiple, lupus o toxicidad por metales. Por su parte, mientras que las
formas de raquitismo vitamina D resistente suelen tener inicio en la infancia, la
osteomalacia oncognica es tpica de adultos con tumores mesenquimales;
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Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
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como ya se ha mencionado, ambas enfermedades se presentan junto a niveles
bajos de calcitriol, exactamente lo opuesto a lo esperado (aumento del calcitriol
por la hipofosfatemia).
Trata"iento
El tratamiento de la hipofosfatemia no suele ser necesario salvo en pacientes
sintomticos. Lo que debe asegurarse siempre es el tratamiento de la causa
subyacente. As, en la cetoacidosis, suele bastar la ingesta diettica para
corregir la hipofosfatemia, no habiendo demostrado utilidad los suplementos de
fosfato. En el dficit de vitamina D debe asegurarse una ingestin mnima de
400-800 U/da, aunque los pacientes con aumento del catabolismo heptico
por toma de frmacos inductores pueden requerir hasta 4.000 U/da.
En los pacientes sintomticos y en los casos de prdidas renales por
tubulopatas pueden estar indicados los suplementos de fosfato. La
administracin intravenosa debe ser muy cuidadosa ante el riesgo de
precipitacin junto al calcio, lo que puede causar graves consecuencias como
hipocalcemia, fallo renal o arritmias cardiacas.
Por otra parte, el tratamiento con calcitriol y suplementos de fosfato puede
corregir parcialmente los cambios esquelticos y metablicos en el raquitismo
hipofosfatmico pero los tratamientos de muy larga duracin y con dosis muy
altas de fosfato (>100 mg/kg/da) pueden aumentar el riesgo de desarrollo del
hiperparatiroidismo terciario.
.IPE$FOSFATEMIA
Introduccin
Definimos la hiperfosfatemia como las cifras de fsforo en sangre superiores a
5 mg/dl en los adultos o 7 mg/dl en los nios. Afecta por igual a ambos sexos y
no existen diferencias de razas. Es ms frecuente en ancianos debido a que la
incidencia de insuficiencia renal crnica, principal causa de la hiperfosfatemia,
se incrementa con la edad.
Causas 0 Mecanis"os de su Produccin
Las principales causas de la hiperfosfatemia aparecen reflejadas en la tabla 30.
Los mecanismos que determinan la aparicin de la hiperfosfatemia son:
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Diciembre 2009
1. Aumento del aporte. El excesivo aporte de fsforo puede ocasionar
hiperfosfatemia cuando lleva aparejado un descenso de la excrecin renal,
siendo muy raro que lo origine de forma aislada.
2. Aumento de la absorcin. La absorcin del fsforo guarda relacin con su
contenido en la dieta. Una dieta pobre en fsforo se asocia al incremento de la
absorcin siendo el metabolito activo de la vitamina D clave en la absorcin del
calcio y del fsforo de tal manera que una excesiva concentracin de 1,25
dihidroxicolecalciferol (1,25(OH)
2
D) puede ocasionar hiperfosfatemia.
3. Disminucin de la excrecin renal. Un descenso de la filtracin o un
incremento de su reabsorcin tubular constituye el mecanismo ms frecuente
de produccin de hiperfosfatemia y, adems, contribuye al resto de las causas.
4% :alida del f$sforo intracelular% :uele producirse en caso de destrucci$n
celular masi(a -rabdomi$lisis, s#ndrome de la lisis tumoral1 o por la
presencia de acidosis, tanto metab$lica como respiratoria% 6a acidosis
l'ctica enera 5iperfosfatemia por la trasformaci$n de *=>c en *3> y
f$sforo% 6a cetoacidosis diab)tica disminuye la utili,aci$n del f$sforo en el
interior de la c)lula%

Ta!a 6M7 Causas de la hiperfosfatemia
305
Rosatti, M. Florencia METABOLSMO FOSFOCLCCO A NVEL SEO
Diciembre 2009
Fisiopatoo+a
La hiperfosfatemia va a producir manifestaciones clnicas por dos mecanismos,
la hipocalcemia y la presencia de calcificaciones extraseas.
La hipocalcemia se debe a la formacin de complejos del fsforo con el calcio,
ocasionando un descenso del calcio inico y la disminucin de los niveles de
1,25(OH)
2
D por inhibicin de la actividad renal de 1d-hidroxilasa. La
disminucin de la concentracin del metabolito activo de la vitamina D reduce
la absorcin intestinal del calcio y la reabsorcin tubular del mismo. Adems, el
fsforo incrementa la proliferacin de las clulas paratiroideas y estimula la
sntesis de PTH, independientemente de los cambios del calcio inico y la
vitamina D. El hueso se ver afectado por el incremento del turnover provocado
por ese hiperparatiroidismo secundario. Tambin se puede observar un
trastorno de la mineralizacin en relacin con el descenso de 1,25(OH)
2
D, que
va a incrementar la fragilidad sea.
La expresin esqueltica de la hiperfosfatemia es la ostetis fibrosa qustica.
Las calcificaciones extraseas aparecen cuando la hiperfosfatemia se asocia a
la insuficiencia renal crnica y son responsables de aumentar la morbilidad y
mortalidad en los pacientes sometidos a dilisis. Los dos elementos
fundamentales en su aparicin son la propia hiperfosfatemia y el incremento del
producto calcio-fsforo. El aumento de fsforo eleva su concentracin
intracelular, lo que inducir la expresin de genes especficos de los
osteoblastos (Osf2/Cbfa-1 y osteocalcina) que facilitan el depsito de cristales
de hidroxiapatita.
Mani,estaciones Cnicas
Las manifestaciones clnicas guardan relacin con los dos mecanismos
fisiopatolgicos que desencadenan la hiperfosfatemia, la hipocalcemia y las
calcificaciones extraseas. La hipocalcemia se va a manifestar en forma de
tetania y del incremento de la excitabilidad neuromuscular.
Las calcificaciones ectpicas van a dar lugar a diferentes signos y sntomas en
funcin de su localizacin. Pueden producir prurito, rotura tendinosa,
queratopata en banda y calcificaciones vasculares. stas pueden localizarse
en pequeas arteriolas y capilares (calcifilaxis), produciendo lesiones cutneas
necrticas y hemorragias subungueales en las arterias de mediano calibre,
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pudiendo originar un sndrome coronario y causando, en el corazn, arritmias
cardiacas o valvulopata artica.
'ia+nstico
El diagnstico de hiperfosfatemia se realiza mediante la determinacin del
fsforo plasmtico. Para llegar a un diagnstico etiolgico, adems de una
adecuada anamnesis y exploracin fsica, emplearemos las siguientes
determinaciones analticas: calcio, magnesio, CK, glucosa,urea, creatinina,
PTHi y gasometra arterial. Nos puede ser til la determinacin del fsforo en la
orina y la reabsorcin tubular de los fosfatos.
Trata"iento
El tratamiento ir orientado, en primer lugar, hacia la causa de la
hiperfosfatemia.
En aquellas situaciones en que sea posible, se realizar un tratamiento
etiolgico de la misma. En los pacientes que presenten una funcin renal
normal se deber incrementar la excrecin renal de fsforo. Esto se consigue
por medio de una sobrecarga de volumen con suero salino, que va a inhibir la
reabsorcin tubular de solutos a nivel del tbulo proximal. La asociacin de
diurticos de asa, como la furosemida, potenciar el efecto.
Cuando la hiperfosfatemia se asocia a la insuficiencia renal, el tratamiento se
llevar a cabo en cuatro fases:
1. Restriccin de fsforo en la dieta. En aquellos pacientes con insuficiencia
renal crnica leve puede ser suficiente para controlar la hiperfosfatemia. Su
principal inconveniente es la restriccin proteica asociada que puede
determinar la aparicin de malnutricin.
2. Dilisis. Consigue la eliminacin de 900 mg de fsforo en las dos primeras
horas de cada sesin.
3. Quelantes del fsforo. Estas sustancias se unen al fsforo contenido en la
dieta, inhibiendo su absorcin. Su mayor inconveniente son los efectos
adversos. Deben administrarse despus de las comidas para evitar la
reduccin del apetito.
4. La paratiroidectoma. Est indicada en aquellas situaciones de hipercalcemia
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e hiperfosforemia resistentes al tratamiento, con niveles elevados de PTH y, en
particular, cuando existe calcifilaxis.
SIT/ACIONES ESPECIALES
Sndro"e de a Lisis Tu"ora
Es un trastorno metablico que se manifiesta durante o despus del
tratamiento de las enfermedades neoplsicas. Cursa con hiperfosforemia,
hiperuricemia, hiperkaliemia, fallo renal agudo e hipocalcemia. Suele asociarse
a las neoplasias hematolgicas (linfoma no Hodgkin, leucemia aguda, mieloma
mltiple) y, en menor medida, al cncer de mama, cncer de pulmn tipo
clulas pequeas y tumores de clulas germinales. Los niveles de fsforo
suelen estar por encima de los 8 mg/dl. Se debe evitar su aparicin
incrementando la diuresis y administrando alopurinol. En caso de insuficiencia
renal, puede ser necesaria la dilisis.
Cacinosis Tu"ora
Es una enfermedad de base gentica que se hereda de forma autonmica
dominante y se caracteriza por la presencia de calcificaciones ectpicas
secundarias a un incremento del producto calcio-fsforo. Cursa con
hiperfosforemia asociada a la normocalcemia y al incremento de la reabsorcin
tubular de fosfatos.
Sndro"e Lacto5Acaino
Es un sndrome que se desarrolla en pacientes que consumen excesiva
cantidad de calcio y anticidos no absorbibles. Cursa con hipercalcemia,
alcalosis metablica, insuficiencia renal e hiperfosforemia. El tratamiento
consiste en la supresin del calcio y de los anticidos, sobrecarga de volumen
y diurticos de asa.
.IPE$CALCEMIA T/MO$AL
Introduccin
La hipercalcemia tumoral humoral probablemente es el sndrome
paraneoplsico de tipo endocrinolgico ms frecuente. Las clulas tumorales
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tienen una enorme capacidad para sintetizar y segregar pptidos con efectos
sistmicos. Por tanto, no es de extraar una gran variedad de sndromes
paraneoplsicos. La hipercalcemia es uno de los ms importantes. Su aparicin
refleja siempre un aumento de la resorcin sea, con liberacin de calcio al
medio extracelular. A menudo los factores producidos por el tumor actan
tambin sobre otros rganos implicados en la homeostasis mineral, como el
rin y el intestino.
Epide"ioo+a
Algunos estudios epidemiolgicos llevados a cabo en nglaterra y en Estados
Unidos sugieren que por cada milln de habitantes aparecen anualmente unos
270 casos nuevos de hiperparatiroidismo primario (HPT) y unos 150 casos de
hipercalcemia en pacientes con cncer. De hecho, el HPT y las neoplasias
malignas son la causa de la gran mayora de los casos de hipercalcemia. Otros
procesos son mucho menos frecuentes y en conjunto suponen en torno al 10%
de las hipercalcemias (hipertiroidismo, intoxicacin por vitamina A o D,
enfermedades granulomatosas, etc.).
Un nmero relativamente pequeo de tumores son los responsables de la
hipercalcemia en la mayor parte de los pacientes (tabla 31). Entre ellos, los
carcinomas epidermoides de pulmn son los ms frecuentes; por el contrario,
los tumores anaplsicos de clulas pequeas raramente producen
hipercalcemia. Los carcinomas de mama tambin se asocian a hipercalcemia
frecuentemente. El 20-40% de los pacientes con tumores hematolgicos del
tipo del mieloma desarrollan hipercalcemia en algn momento. Otros tumores
asociados con cierta frecuencia a hipercalcemia son los carcinomas
epidermoides de cabeza y cuello y de la parte superior del esfago. Por el
contrario, hay muchos tumores frecuentes que casi nunca producen
hipercalcemia (p.ej., los carcinomas de colon y del tracto genital femenino). La
hipercalcemia es tambin relativamente frecuente en algunos tumores de baja
incidencia, como los colangiocarcinomas y los vipomas.
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Tabla 31. recuencia relativa de las causas de hipercalcemia !#undy y #artin, 2>E)$
Fisiopatoo+a
En la mayora de los pacientes con cncer la hipercalcemia se debe a una
combinacin de dos factores: a)una liberacin aumentada de calcio desde el
hueso, por aumento de la resorcin sea; y b)una disminucin de la excrecin
urinaria de calcio en relacin con un aumento de su reabsorcin tubular. A
menudo hay adems una reduccin del filtrado glomerular, consecuencia de la
enfermedad neoplsica o secundaria a la propia hipercalcemia, que contribuye
a disminuir an ms la eliminacin urinaria de calcio. En muchos pacientes se
produce una disminucin de la absorcin intestinal del calcio, pero sta no
consigue compensar el efecto hipercalcemiante de los otros factores.
Atendiendo a los mecanismos fisiopatolgicos implicados, los casos de
hipercalcemia tumoral se pueden clasificar en tres grandes grupos: a)
hipercalcemia tumoral humoral, b) hipercalcemia asociada a metstasis
osteolticas, y c) hipercalcemia de las neoplasias hematolgicas.
.ipercace"ia Tu"ora .u"ora
La hipercalcemia tumoral humoral (HTH) est desencadenada por productos de
las clulas tumorales, que son segregados a la circulacin general y ejercen
efectos sistmicos. Es decir, no se debe a la existencia de lesiones tumorales
destructivas localizadas en el hueso. Generalmente est en relacin con
tumores slidos (ej: carcinomas de pulmn, cabeza y cuello, rin, pncreas y
ovario). Ocasionalmente aparece en pacientes con linfomas. La mayor parte de
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los pacientes con HTH tienen caractersticas bioqumicas similares a las de los
pacientes con HPT primario, incluyendo, adems de la propia hipercalcemia,
una excrecin urinaria de fsforo y AMPc elevadas. Sin embargo, a diferencia
del HPT primario, en la HHM la absorcin intestinal de calcio suele ser baja,
existe una reduccin de la tasa de formacin sea y a menudo hay alcalosis
metablica. De todas maneras, dentro del sndrome de la HTH existen
diferencias de unos pacientes a otros, que probablemente se explican tanto por
las diferencias en los productos segregados por las clulas tumorales, como
por variaciones en la respuesta inmune frente al tumor. A continuacin se
comentan algunos de los factores humorales que se han implicado en la
patogenia de la HTH.
Protena $eacionada con a ParatCor"ona )PT.rP*
Albright fue el primero en sugerir que la hipercalcemia tumoral podra deberse a
la produccin por parte del tumor de una sustancia similar a la PTH y design
este sndrome como "pseudohiperparatiroidismo. Esta hiptesis se vio
apoyada por la deteccin en el tejido tumoral de un factor que estimulaba la
adenil-ciclasa de las clulas tubulares renales y los osteoblastos, efecto que
era inhibido por algunos antagonistas sintticos de la PTH. El factor
responsable fue despus identificado a nivel molecular y gentico y designado
como "protena relacionada con la PTH o PTHrP. Entre sus 13 primeros
aminocidos, 8 son idnticos a los de la PTH. Pero los genes de la PTH y la
PTHrP son diferentes y estn situados en cromosomas distintos, aunque es
posible que compartan un origen evolutivo comn. Hay varias formas de
PTHrP, originadas por procesamientos alternativos del ARNm y quiz de
fenmenos proteolticos posteriores a la secrecin.
La PTHrP parece compartir todos los efectos de la PTH y adems tiene otros
particulares. Como la PTH, estimula la resorcin sea in vitro e in vivo,
aumenta la reabsorcin tubular renal de calcio, la excrecin urinaria de fosfato,
la generacin de AMPc y la sntesis de 1,25(OH)2D. Todo ello redunda en un
aumento de la calcemia. La PTHrP parece estar implicada en la mayor parte de
los casos de HTH. Sin embargo, a pesar de las similitudes entre los efectos de
la PTH y la PTHrP, existen algunas diferencias bioqumicas entre el HPT
primario y la HTH (ver ms arriba), que probablemente se deben a otros
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factores producidos por el tumor o por las clulas del sistema inmune del
husped.
Met@stasis Osteoticas
Los pacientes con metstasis osteolticas extensas a menudo presentan
hipercalcemia, probablemente porque las clulas tumorales estimulan
localmente la actividad osteoclstica, lo que se traduce en destruccin sea e
hipercalcemia. Un ejemplo de ello es el cncer de mama. Se ha estimado que
aproximadamente un tercio de las pacientes con cncer de mama presentan
hipercalcemia en algn momento de su evolucin, generalmente coincidiendo
con la afectacin metastsica extensa del esqueleto. Algunas pacientes
presentan tambin un aumento en la reabsorcin tubular renal de calcio, en
relacin con mecanismos no aclarados. Aunque en algunos casos se ha
observado produccin de PTHrP, en la mayora los niveles de AMPc no estn
aumentados, por lo que la PTHrP no parece ser responsable de la retencin
renal del calcio. Las clulas tumorales pueden inducir una cierta liberacin de
calcio de fragmentos seos desvitalizados, lo que sugiere que podran tener
alguna capacidad para resorber hueso. Sin embargo, los estudios con
microscopia de barrido indican que en su mayor parte la resorcin acelerada se
debe a la actividad de los osteoclastos, estimulados por los factores pro-
resortivos segregados por las clulas tumorales.
Trata"iento
Existen varios tratamientos farmacolgicos que permiten controlar
satisfactoriamente la hipercalcemia tumoral en la mayor parte de los pacientes.
Sin embargo, no hay un tratamiento ideal y la eleccin se debe hacer de
manera individualizada en cada caso. Entre los factores a considerar se
incluyen la cuanta y la velocidad de instauracin de la hipercalcemia, la
existencia de contraindicaciones para algunos frmacos (por ejemplo, porque
exista insuficiencia renal), la presencia o ausencia de sntomas y la patogenia
de la hipercalcemia.
Los principios generales del tratamiento son: 1) Tratar eficazmente el tumor,
siempre que sea posible; 2) Tratar la causa precipitante de la hipercalcemia; Y
3) corregir la deshidratacin, que es muy comn y ocasiona un crculo vicioso,
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ya que la hipovolemia empeora la hipercalcemia y sta provoca diabetes
inspida nefrgena, que a su vez provoca mayor deshidratacin.
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A%$A'ECIMIENTOS
Al Dr. Pablo L. Baudino, Mdico Traumatlogo y Legista quin me ayud no
slo a buscar material sobre el tema sino tambin a realizar la tesis, la
presentacin oral y me explic todo sobre las patologas y trminos mdicos.
A la Dra. Patricia Rodrguez, quien me ayud a juntar el material para realizar
la tesis y a confeccionarla.
Al Dr. Carlos, Juan quin fue el primer Profesor de la Facultad que me inici
en lo que es la Bioqumica, no slo con los conocimientos sino tambin a
realizarla con tica y conciencia de lo que se est realizando e informando.
A todos los profesores de las ctedras de Bioqumica Clnica , Bioqumica
Clnica , Microbiologa Clnica, Toxicologa y Qumica Forense, que no slo
dan clases sin tambin que se preocupan para que todos sus alumnos
aprendan y sean excelentes profesionales. A todos ustedes MUCHAS
GRACAS.
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