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O que a Doena de Parkinson?

? A doena de Parkinson (DP) pertence a um grupo de condies conhecidas como distrbios do sistema motor, que so o resultado da perda de neurnios produtores de dopamina. Os quatro principais sintomas da DP so tremor, ou tremor nas mos, braos, pernas, mandbula e rosto, ou rigidez dos membros e tronco, bradicinesia ou lentido de movimentos, e instabilidade postural, ou diminuio do equilbrio e coordenao. Como esses sintomas tornam-se mais pronunciada, os pacientes podem ter dificuldade em andar, falar, ou completar outras tarefas simples. PD geralmente afeta pessoas com mais de 50 anos de idade. Os primeiros sintomas da DP so sutis e ocorrem de forma gradual. Em algumas pessoas, a doena progride mais rapidamente do que em outros. Qualquer que seja a causa primaria da doena de Parkinson, sabe-se que ela ocorre quando a perda de pelo menos 50% das clulas da substancia negra que corresponde a perda de80% da dopamina que chega ao estriado. Conforme a doena progride, o tremor, que afeta a maioria dos pacientes com DP podem comear a interferir com as atividades dirias. Outros sintomas podem incluir a depresso e outras alteraes emocionais, dificuldade de deglutio, mastigao e fala, problemas urinrios ou priso de ventre, problemas de pele, e distrbios do sono. Atualmente no h ajudar no diagnstico espordica PD. Portanto, o diagnstico baseado na histria clnica e um exame neurolgico. A doena pode ser difcil de diagnosticar com preciso. Os mdicos podem solicitar exames laboratoriais, a fim de excluir outras doenas. Tratamento farmacolgico Atualment ,os principais frmacos usados so a levodopa e vrios agonistas da dopamina.

Levodopa
o tratamento de primeira linha para a DP e combinado com um inibidor perifrico da dopa descarboxilase, ou carbidopa ou benserazida, que reduz a dose necessria em cerca de 10 vezes, e diminui os efeitos colaterais perifricos. Ela bem absorvida no intestino delgado, um processo que depende de um processo ativo, embora muito dela seja inativado na MAO parede do intestino. A meia vida plasmtica curta (cerca de 2 horas). A converso da dopamina na periferia, o que de outra maneira responderia por cerca de 95% da dose de levodopa e causaria efeitos colaterais problemticos, e amplamente impedida pelo inibidor da dopa descarboxilao ocorre rapidamente dentro do crebro, porque os inibidores da dopadescarboxilase no penetram a barreira hematoenceflica. No se sabe o efeito depende de um aumento na liberao da dopamina por uns poucos neurnios dopaminrgicos sobreviventes, ou seja, de uma inundao da sinapse com dopamina exgena. Como os agonistas sintticos da dopamina so igualmente efetivos, a ltima explicao mais provvel, os estudos com animais sugerem que a levodopa pode agir mesmo quando no estejam presentes terminais nervosos dopaminrgicos. Por outro lado, a efetividade teraputica da levodopa diminui medida que a doena avana; assim, parte de sua ao pode depender da presena de neurnios dopaminrgicos funcionais. A combinao da levodopa com o inibidor da dopa descarboxilase entacapona, um inibidor da catecol-O-metil transferase para inibir sua degradao, usada nos pacientes com problemas de flutuao motoras no final da dose.

Efeitos adversos Flutuaa motora no Final da dose


Caracteriza-se por um encurtamento da durao do efeito motor da levodopa, fazendo com que o paciente tenha o benefcio da medicao (estado on) por duas ou trs horas, necessitando receber uma nova dose para voltar mobilidade. Em alguns pacientes, medida que a doena progride o estado on pode ser to curto quanto 30 ou 40 minutos. Quando o se instala, a tendncia natural em acrescentar novas doses de levodopa no a melhor medida, pois cada vez mais novos acrscimos tero de ser feitos com o tempo, fazendo com que o indivduo venha a tomar uma dosagem invivel de levodopa em pouco tempo. Inicialmente, recomenda-se checar se o paciente est recebendo a levodopa longe das refeies e orientar para que diminua o consumo de alimentos proticos (para impedir a competio com aminocidos da dieta) no perodo til do dia. O mximo fracionamento possvel das doses de levodopa, de preferncia sem aumentar a dose total, til nessa situao. Os pacientes que ainda no esto recebendo agonista DA se beneficiaro com a introduo de uma das drogas do grupo. Temos uma maior experincia com a bromocriptina e com o pramipexol nesta fase e, em nossa opinio, as duas medicaes se equivalem em eficcia, mas a segunda melhor tolerada pelos pacientes. A utilizao de preparados de liberao lenta da levodopa (Prolopa HBS e Cronomet) teoricamente permitiria uma maior durao do efeito e poderia substituir as formulaes standard (Prolopa e Sinemet) nos pacientes flutuadores. Entretanto, na prtica, no temos notado grande benefcio na adoo desta estratgia. A melhor indicao destes preparados de liberao gradual, a nosso ver, para os pacientes que se queixam de despertares freqentes ao longo da madrugada desencadeados pelo final do efeito da ltima dose de levodopa da noite.

Fenmeno on-off
Tambm conhecido como efeito ioi. Neste fenmeno ocorre uma mudana brusca do estado de mobilidade do paciente sem que haja uma relao com o horrio de tomada das doses da levodopa. Alguns pacientes podem ficar horas em estado off, ou seja, completamente acinticos, a despeito de tomarem sucessivas doses da levodopa. Por serem imprevisveis, estas flutuaes so extremamente incapacitantes. Este tipo de complicao o mais difcil de manejar. As medidas sugeridas para tratar as flutuaes previsveis (wearing-off) so as recomendadas para manejar as flutuaes em ioi, mas uma boa parte das vezes so insuficientes para o controle da situao(9). O uso do agonista DA, apomorfina, uma sada para os indivduos com acinesia prolongada(11). A apomorfina uma droga potente com a desvantagem de ter que ser administrado por via parenteral e por apresentar um potente efeito indutor de nuseas e vmitos. O domperidone administrado em conjunto com a apomorfina permite um controle satisfatrio do efeito emtico. A apomorfina pode ser administrada por via subcutnea, pelo prprio paciente, na dose de 1-2 mg (o equivalente a 0,1 - 0,2 ml dos preparados comerciais), levando a uma reverso do estado off em menos de dez minutos e com durao do efeito entre 60-80 minutos, podendo ser repetida a cada trs horas, se necessrio. No Brasil, a apomorfina por via subcutnea pode ser obtida de empresas importadoras de medicamentos. A apomorfina para tomada por via sublingual recentemente lanada com a indicao na disfuno ertil ainda no foi suficientemente testada, enquanto droga auxiliar da disfuno motora nos pacientes com DP, mas h indcios de ser uma opo razovel para determinados pacientes.

Discinesia

As discinesias so divididas em dois grandes grupos: as do perodo on e as do perodo off. As discinesias de perodo on so, na maioria das vezes, movimentos coreoatetticos nas extremidades e segmento cranial, podendo manifestar-se apenas no auge do efeito da levodopa (discinesia-de-pico-de-dose) ou durante todo o efeito motor (discinesia-em-onda-quadrada). Para se obter alguma melhora, temos de diminuir a dosagem da levodopa. Para que isto possa acontecer sem que provoque um aumento nos perodos off, temos de adicionar agonista DA ao tratamento ou aumentar sua dosagem, caso este j venha sendo usado. O uso da amantadina, em funo de sua ao antagonista de receptor NMDA, tambm tem sido recomendada nestes casos. As discinesias de perodo off em geral so caracterizadas por movimentos distnicos na regio axial e tambm nas extremidades e, no raro, so acompanhadas de dor no segmento acometido. Podem aparecer tambm no perodo matinal, despertando o paciente com dor. As medidas tomadas para controlar os perodos off podem ajudar e, quando estas no so suficientes, necessrio o acrscimo de dose extra de levodopa nos perodos da discinesia. Alm destes efeitos colaterais de desenvolvimento lento, a levodopa produz vrios efeitos agudos, que so experimentados pela maioria dos pacientes no inicio, porem tendem a desaparecer depois de algumas semanas. Os principais so os seguintes: Nusea, anorexia, hipotenso postural, aumento da atividade da dopamina no cerebro, pode produzir uma sindrome de esquizofrenia-smile,com delirios e alucinaes. Mais comumente, em cerca de 20% dos pacientes ela pode causar confuso, desorientao, insnia ou pesadelos.

seliginina
A selegilina, tambm conhecida com o nome de L-deprenil, atua inibindo irreversivelmente a enzima monoaminoxidase B (MAO-B) que tem uma distribuio generalizada no crebro. No metabolismo da DA cerebral, esta, depois de liberada na sinapse, recaptada pelo neurnio pr-sinptico. Dentro do neurnio e das clulas da glia a MAO-B degrada a dopamina. Enquanto a MAO-B parece atuar especificamente sobre a dopamina, a MAO-A preferentemente atua sobre a tiramina, serotonina (5-HT) e norepinefrina (NE). Esta especificidade da MAO-B permite que a utilizao da selegilina no esteja associada ao efeito hipertensor e taquicrdico (cheese effect) que costuma ser observado com a utilizao dos inibidores no seletivos da MAO. Este aumento da disponibilidade da dopamina dentro das clulas seria um dos possveis mecanismos de ao da droga. Outro mecanismo plausvel para a ao da selegilina seria a sua metabolizao em derivados anfetamnicos que podem ter alguma atividade antiparkinsoniana decorrente do efeito estimulante sobre o SNC (explicando tambm a insnia, um de seus efeitos colaterais). A possibilidade de haver um efeito neuroprotetor surgiu a partir da demonstrao de que a selegilina impede a produo de parkinsonismo nos animais de experimentao submetidos exposio do MPTP (metil-fenil-tetra-hidropiridina). O MPTP uma protoxina que sob a ao da MAO-B da glia, converte-se em MPP+, a toxina que de fato consegue penetrar no neurnio dopaminrgico e destru-lo. No sabemos

exatamente como ocorre a destruio do neurnio na DP, mas se algum mecanismo txico houver com a participao da MAO, a selegilina poderia ter um papel preventivo. Outro possvel papel neuroprotetor reside no fato de que a inibio da MAO resultaria numa diminuio do processo oxidativo intracelular e, portanto, diminuiria a produo de radicais livres. Um estudo cooperativo com um grande nmero de pacientes realizado na Amrica do Norte (DATATOP) demonstrou que a utilizao de selegilina nas fases iniciais da DP capaz de retardar a necessidade de levodopa, o que, em outras palavras, significa reduzir o ritmo de progresso dos sintomas. Algumas evidncias apontam para que esta ao da selegilina ocorra pelo seu efeito sintomtico e no por uma neuroproteo verdadeira. Uma delas se baseia no fato de que este retardo na progresso no se mantm depois de dois anos e, outra, que a selegilina no previne o aparecimento das discinesias e flutuaes. Alm disso, o efeito antioxidante da selegilina s observado in vitro. De qualquer modo, haja ou no um efeito neuroprotetor, a selegilina uma boa opo para aqueles pacientes cujos sintomas so leves e no produzam nenhum tipo de incmodo significativo. Tem como efeito colateral mais freqente a insnia e, por isso, deve-se evitar a tomada da droga no perodo vespertino ou noturno. Os anticolinrgicos foram utilizados empiricamente na DP desde h longa data e sua atuao hoje pode ser explicada pela preponderncia de acetilcolina observada no estriado dos pacientes com diminuio da neurotransmisso dopaminrgica a partir da substncia negra. Estas drogas so razoavelmente eficazes sobre o tremor e a rigidez muscular, mas a atuao sobre a acinesia, que o sintoma mais debilitante da DP, desprezvel. Reservamos os anticolinrgicos para aqueles pacientes com formas unilaterais ou predominantemente assimtricas e nos quais a acinesia no significativa. O uso limitado pelo aparecimento de efeitos colaterais perifricos (boca seca, obstipao, reteno urinria, turvao visual) e centrais (sonolncia, confuso mental, delrios e alucinaes) que so muito mais freqentes a partir dos 65 anos e nos pacientes com algum grau de declnio cognitivo. importante salientar que os anticolinrgicos esto contra-indicados nos pacientes com glaucoma e prostatismo. A amantadina uma outra opo no tratamento dos pacientes nas fases iniciais da DP. Seu mecanismo de ao no est totalmente esclarecido, mas h evidncias de que aumente a liberao de DA para a fenda sinptica. Sabe-se que tambm apresenta um fraco efeito anticolinrgico e mais recentemente foi demonstrado exercer uma ao bloqueadora de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA). O bloqueio dos receptores NMDA, pelo menos em teoria, capaz de facilitar a transmisso DA no estriado. A amantadina atua razoavelmente bem na rigidez, tremor e acinesia. Alguns pacientes podem experimentar uma perda da eficcia aps algum tempo de tratamento, mas a suspenso do uso por 30 dias capaz de fazer reverter a situao. Tem como efeitos colaterais mais comuns o aparecimento de livedo reticularis e edema de tornozelo. Alguns pacientes podem queixar-se de efeitos anticolinrgicos(5). Os agonistas DA, ao contrrio da selegilina, anticolinrgicos e amantadina, atuam diretamente nos receptores da dopamina. H duas famlias de receptores DA: os receptores D1, estimuladores da enzima adenil ciclase e os receptores D2, indutores de inibio da adenil ciclase. Os agonistas mais utilizados so a bromocriptina, a

pergolida e mais recentemente o pramipexol. Os agonistas so drogas mais potentes que os anticolinrgicos e a amantadina (mas menos que a levodopa) e costumam ser reservados para aqueles pacientes um pouco mais sintomticos. Da mesma forma que a selegilina, o uso dos agonistas DA permite que a introduo da levodopa seja postergada e com a vantagem de no induzirem a flutuaes do desempenho motor. So drogas mais caras e devem ser iniciadas em doses bem baixas, pois, do contrrio, os pacientes desenvolvem acentuada intolerncia medicao, manifestando-se com nuseas, vmitos, hipotenso ortosttica, confuso mental, alucinaes e delrios.

antagonista da acetilcolina por mais de um sculo, at que a levodopa fosse descoberta, a atropina e os frmacos relacionados eram a forma de tratamento da DP. Os receptores muscarinicos da acetilcolina exercem efeitoi inibitorio nos terminais nervosos dopaminrgicos, cujo supresso compensa a falta de dopamina. Os efeitos adversos dos antagonistas muscarnicos so: boca seca, constipao, comprometimento da viso, reteno urinria, e eles agora so raramente usados, execeto para tratar os sintomas parkinsonianos nos pacientes que recem frmacos antipsicoticos.

Algumas vezes, utilizamos as drogas mencionadas em combinao de duas ou at trs delas, embora a necessidade de combinar duas ou mais dessas drogas seja um forte indcio de que o paciente esteja precisando receber a levodopa.