Diabetes Mellitus: Conceito: Doena crnica, sem cura, que tem como alterao fundamental a deficincia na secreo/ao da insulina,

que pode ser uma resistncia insulina ou uma deficincia na sua produo. Consequentemente, o diabtico apresenta hiperglicemia crnica, o que gera complicaes macro e microvasculares. As complicaes microvasculares, como retino e nefropatia diabticas, dependem muito do controle glicmico. J as complicaes macrovasculares no dependem tanto do controle glicmico, porque o DM tipo 2 cursa com dislipidemias, hipertenso e aterosclerose, ou seja, as complicaes macrovasculares dependem da presena de outros fatores de risco. A DM tipo 2 tem varias causas, procurar qual a causa, como o paciente chegou a isso pode ser determinante para o controle da doena. Para o tratamento, conhecer a ao da insulina na patogenia ponto chave, porque define a escolha medicamentosa. Dados epidemiolgicos: O Diabetes Mellitus um dos mais importantes problemas de sade na atualidade, tanto em termos do nmero de pessoas afetadas, incapacitaes, mortalidade, como dos custos envolvidos no seu controle e no tratamento das complicaes. Trata-se, portanto, de um problema de sade pblica, com mortalidade prematura. Estima-se hoje que haja cerca de 315 milhes de diabticos no mundo (no slide tem 285). O aumento do DM tipo 2 est muito associado a mudana no estilo de vida e longevidade. ATENO! Por que importante tratar o DM tipo 2? 75% dos Diabticos tipo 2 morrem de doena cardiovascular. Geralmente apresenta obesidade e sedentarismo associado. Prevalncia do DM: A prevalncia aumenta com a idade, obesidade, dislipidemia e os antecedentes familiares (predisposio gentica). Em 1980 7,6% dos brasileiros eram diabticos. Em censos atuais, 11% da populao o . Desse montante de diabticos, 40-59% no sabem da doena, pois pode permanecer assintomtico durante perodo de tempo varivel. A soluo de sade pblica rastrear a populao diabtica atravs de medidas de glicemia capilar.

Classificao: DM tipo 1 DM tipo 2 Tolerncia a glicose diminuda (antes chamada intolerncia glicose e prdiabetes) Diabetes gestacional

Diabetes Mellitus tipo 1 e tipo 2: Etiologia O que eles tm em comum? APENAS HIPERGLICEMIA! Antigamente, antes da insulina, pacientes diabticos tipo 1 morriam por perda de peso. Tanto que, quando descompensados, eles so sempre muito magros. Diabticos tipo 2 so obesos, em sua maioria A combinao de diabetes, hipertenso e dislipidemia, alm de idade acima de 40 anos, comum em DM tipo 2. Crianas geralmente apresentam DM tipo 1. DM TIPO 1: Antes chamada de diabetes insulino dependente auto-imune (esse termo no mais utilizado, pois nos diabticos tipo 2 avanados, h tambm dependncia de insulina). Corresponde a 10% dos pacientes diabticos. Apresenta inicio abrupto dos sintomas, pacientes adultos jovens, adolescentes e crianas. ATENO! O DM tipo 2 tem inicio lento, tanto que quando diagnosticado no ambulatrio, o paciente provavelmente tem no mnimo 5 anos de doena. Pacientes magros, com perda de peso, facilidade grande para fazerem cetonria, o que ocorre muito, porque o tipo 1 no tem insulina nenhuma, logo, no existe insulina para fazer o manejo do controle da liplise, e o indivduo, na tentativa de fornecer suprimento energtico ao tecido nervoso, inicia uma liplise acentuada, o que gera cetose e cetonria. Hoje raro um DM 2 apresentar cetonria. Grandes flutuaes da glicemia, com grande dificuldade de controle glicmico. Concentrao familiar pequena, ou seja, o fator hereditariedade no to evidente. J no tipo 2 verifica-se uma predisposio familiar grande, cerca de 80-90%. Deteriorao clinica rpida se no tratado prontamente com a insulina, demoram no mximo 12h sem insulina. Se passarem um dia sem insulina, noite j esto com glicemia de 800, descompensados e desidratados, necessitando de interveno clnica de urgncia. Etiopatogenia do tipo 1 Doena autoimune, com produo de anticorpos contra clulas beta pancreticas, responsveis pela produo da insulina. Verifica-se que so marcadores do sistema de histocompatibilidade principal (HLA) mais importantes o DR3 e o DR4. Pode-se associar tambm a estresse ambiental, j que as doenas autoimunes so desencadeadas com estresse emocional. Sendo a destruio autoimune, existem anticorpos no sangue do paciente, o que permite que, havendo duvida se o diabetes tipo 1 ou 2, voc pode medir os anticorpos, os mais comuns so anticorpos anti ilhota, anti insulina, anti cido glutmico, anti gad, e o novo ZNT8A. Caracterizado por insulinopenia e as alteraes apresentadas dependem do grau de deficincia de insulina. Geralmente quando ele chega ao ambulatrio j apresenta baixa reserva de clulas beta.

Histologicamente, encontramos um infiltrado de linfcitos T nas ilhotas, isso porque os anticorpos marcam as clulas e a destruio mediada por linfcitos T. Evoluo cursa com diminuio da secreo de insulina e manifesta-se quando a reserva de insulina diminuda de 20% ou menos, em geral, no momento do diagnostico, 90%. DM TIPO 2 Incidncia maior aps os 40 anos, incio insidioso, permanece assintomtico por longos perodos, 80-90% esto obesos. Facilmente prevenidos, j que conseguimos manter o paciente euglicmico com dieta, perda de peso e exerccio fsico. Cetose rara, ocorre em situaes de estresse. Concentrao familiar de 80 a 90%, ou seja, a predisposio gentica forte. No existe diabtico tipo 2 sem dislipidemias, porque a resistncia insulina estimula a liplise, e o aumento da liberao de triglicrides no sangue, logo temos de saber tratar aas doenas associadas, como a hipertenso e a dislipidemia. um grupo fcil de prevenir, existem fatores de risco que facilitam o diagnstico, como predisposio gentica, dislipidemia, HAS, obesidade, idade acima de 40 anos, sedentarismo, gestante diabtica (aquela que fica diabtica durante a gravidez), qualquer paciente que desenvolveu uma glicemia alta em qualquer fase da vida, mas que normalizou ou ficou bem aps esse evento (esse paciente claramente predisposto e provavelmente diabtico, uma vez que nenhum estresse leva hiperglicemia, se voc no tiver uma gentica favorecedora ou fator de risco associado). Nem todo obeso diabtico, mas a maior parte dos diabticos (60-90%) obesa. DM tipo 2 no tem sintomatologia clssica. Poliria, polidipsia e polifagia so tpicas do DM tipo 1. DM tipo 2 apresentam complicaes, eles tem turvao visual, ITU de repetio, formigamento ou queimao nas pernas. Tabagismo tambm aumenta a chance de apresentar DM 2, por alterao no metabolismo do NO e seus efeitos vasculares. Leses de pele tambm so comuns, principalmente acantose (escurecimento em reas de dobra). ATENO! Muitas vezes o DM tipo 2 se confunde com tipo 1. E como eu sei diferenciar? Pela presena de anticorpos, havendo anticorpos DM tipo 1, no havendo, tipo 2. E quando a criana apresenta DM tipo 2? Obesidade! Obs: Acantose uma mancha escura no pescoo, causada pelo hiperinsulinismo. DM descompensados fazem foliculite, leses em dobras que geram rachaduras, glossite, reclamam que arde a boca toda. DIABETES SECUNDRIO Doenas pancreticas: pancreatite, neoplasias, hemocromatose, fibrose cstica. Pacientes que sofreram pancreatectomia. Algumas doenas endcrinas, como feocromocitoma, acromegalia, Cushing, glucagonoma, tireoidite de Hashimoto. O corticoide hiperglicemiante. DM secundrio a drogas, diurticos, diazxido, corticides, contraceptivos, hormnios tiroidianos, hidantoinatos, aminas simpticas, beta bloqueadores. corticoides, diurticos tiazidicos tambm, mas na dose de 12,5 a 25mg no estimulam a hiperglicemia.

Betabloqueador mascara sintomas de hipoglicemia. Droga retrovirais (anti-HIV). Hoje h um aumento da morte de pacientes aidticos por doena cardiovascular, uma vez que drogas retrovirais causam obesidade visceral, e a gordura da obesidade visceral armazena pouco triglicerdeo e libera-o em grande quantidade para a circulao, ao contrrio do tecido adiposo perifrico. Antipsicticos tambm aumentam muito o peso do paciente, tais como haloperidol, carbamazepina, reserpina. A soluo sempre combinar uma droga que promova aumento de peso e uma que promova reduo. FISIOPATOLOGIA DO DIABETES DM tipo 2 resistncia insulina, mas seu curso se torna insulino-dependente, isso porque a glicose em excesso que entra, promove a formao de superxidos que matam a clula pancretica, logo, um diabtico tipo 2 no controlado, evolui para um DM tipo 1. Fisiologia da produo e secreo da insulina: Sntese: Hormnio proteico, logo, sintetizado no Reticulo endoplasmtico rugoso na forma de pr-pr-insulina. A clivagem do peptdeo sinal (quem faz o endereamento da protena ao complexo de Golgi), forma a pr-insulina. Durante o processamento no Golgi, essa prinsulina tem o peptdeo C clivado e permanecem apenas as cadeias e unidas por ligaes dissulfeto entre resduos de cistena. Obs: o peptdeo C secretado com a insulina e, em casos de hipoglicemia, importante para definir se a insulina que provocou essa reao endgena ou exgena. Obs: As clulas beta produzem o peptdeo amiloide das ilhotas, que se acumula em fibrilas amiloides em pacientes diabticos tipo 2. As molculas de insulina so secretadas na forma de hexmetros, estabilizadas atravs de 2 ons zinco. Secreo: 1. Glicose entra na clula pancretica atravs do canal GLUT-2. ATENO! Logo fosforilada, pois a glicose s permanece em qualquer clula se for fosforilada, j que ela entra por transporte passivo. No existem receptores celulares para a glicose-6-fosfato, o que possibilita estar em maior concentrao dentro da clula. 2. A metabolizao da glicose gera ATP, tanto pela gliclise intracelular, quanto pelo ciclo de Krebs e cadeia respiratria mitocondrial. 3. Canal de K+ sensvel ao ATP inibido. Esse canal, apresenta 2 cadeias, uma onde se ligam alguns hipoglicemiantes orais, como as sulfoniurias e as metilglinidas, e o outro que regula o canal.

4. O acmulo de K+ despolariza a membrana, o que abre canal de Ca2+, gernado entrada de Ca2+, que estimula a exocitose das vesculas citoplasmticas contendo insulina. OBS: as incretinas so produzidas por clulas neuroendcrinas do trato gastrointestinal aps a ingesto de alimentos e amplificam a secreo de insulina estimulada por glicose, bem como suprimem a secreo de glucagon.

No indivduo normal, a secreo de insulina segue uma curva caracterstica. Logo aps a ingesto de glicose, ela liberada de forma abrupta, atingindo um pico e depois, a secreo torna-se prolongada, mantendo nveis constantes de insulina.

A primeira coisa que o diabtico perde essa curva.

AO DA INSULINA: Insulina cai na corrente sangunea e no fgado 50% metabolizada. O resto atua nos tecidos, como msculo e tecido adiposo.

Insulina atua no receptor tirosino-quinase, que dimeriza e se auto-fosforila. Recruta o substrato do receptor de insulina (IRS-1) que tambm fosforilado. O IRS-1 o ponto de nucleao, onde formada uma cascata de sinalizao de quinases, as quais fosforilam umas s outras e amplificam o sinal (cascata da MAP quinase), que estimula fatores de transcrio mitognicos. O IRS-1 tambm se liga PI3K (fosfoinositdio-3-quinase), ativando-a. A PI3K atua no fosfatidil-inositol-bifosfato e o transforma em fostafitidil-inositol-trifosfato (PIP3). O PIP3 ancora e ativa a protena quinase B, responsvel pelas fosforilaes que levam ao estmulo da sntese de glicognio. A quinase B tambm estimula a movimentao dos transportadores de glicose (GLUT-4) para a membrana das clulas, o que promove a captao de glicose sangunea. OBS Bioqumica: Glicognio sintetizado pela glicognio sintase, enzima que inativada por fosforilao, que feita pela glicognio sintase quinase 3. A quinase B fosforila a glicognio sintase quinase 3, logo, inibe a enzima que inibe a sntese do glicognio, estimulando a sntese do mesmo no fgado e nos msculos.

A insulina: Aumenta a captao de glicose nos tecidos perifricos; Estimula a sntese de glicognio; Estimula a sntese proteica; Estimula a lipognese; Estimula a mitognese. O que acontece com o indivduo que tem diabetes? No DM tipo 1 no h produo de insulina, no tipo 2 a sinalizao dela menor, logo menos glicose absorvida e ela se acumula na corrente causando hiperglicemia. Obesidade, dislipidemia tambm altera a sinalizao da insulina, causando resistncia insulina, pois h fosforilao de resduos de serina em vez de cistena no receptor. Efeitos da insulina A insulina atua no metabolismo energtico inteiro. No msculo e no tecido adiposo, facilita a entrada de glicose na clula. Ao moduladora das enzimas que degradam a glicose no msculo. um hormnio de anabolismo. No adipcito, estimula a sntese de triglicerdeos. No fgado, estimula a glicoquinase, fazendo com que a glicose seja fosforilada, regula a degradao de glicognio (polmero de carboidratos no fgado), antagoniza a fosforilase do glicognio, Antagoniza a ao dos hormnios promotores da gliconeognese (glucagon, adrenalina e cortisol). Insulina tambm atua no metabolismo protico, por exemplo, na fase intrauterina, ela controla a sntese de aminocidos e diminui a protelise, por isso a criana no diabetes gestacional macrossmica. J no diabetes tipo 1 mal controlado, a criana no cresce. Cetoacidose decorre de uma liplise macia. Relao hiperinsulinemia e HAS: Insulina atua tambm no metabolismo dos eletrlitos, facilitado a entrada de potssio na clula e aumenta a reabsoro de sdio nos tbulos distais, por isso que a hiperinsulinemia aumenta a presso arterial. Metabolismo intermedirio Ps prandial: Aumentam glicose e insulina, o que promove anabolismo, aumentando a sntese protica, lipdica e de glicognio. Jejum: Hipoglicemia e baixos nveis de insulina, aumento dos nveis de glucagon e adrenalina. O SNC independente de insulina, entra glicose mesmo que no tenha insulina, mas existem alguns ncleos dependentes de insulina que na hipoglicemia, estimulam a adrenalina. No jejum, o glucagon estimula a glicogenlise e a gliconeognese. Para suprir a gliconeognese, necessrio que haja liplise (cidos graxos produzem ATP e o glicerol precursor da gliconeognese) e que haja protelise, j que os aminocidos tambm so precursores da gliconeognese. Logo, no jejum, o glucagon o hormnio CATABLICO.

cidos graxos no fgado servem tambm para produzir corpos cetnicos, mais de um dia sem se alimentar o indivduo diabtico faz cetose; no normal, essa cetose controlada pelos nveis de insulina que ainda existem. Os corpos cetnicos (acetoacetato, betahidroxi butirato e acetona) servem para suprir a energia, no caso do DM tipo 1 o indivduo funciona como se no tivesse glicose (porque no tem insulina para mandar a glicose para dentro das clulas). Base fisiologia da cetoacidose: DM tipo 2 tem insulina suficiente para inibir a liplise acentuada, mas na DM tipo 1, como no h insulina, isso ocorre e o indivduo tem perda de massa acentuada. Resistncia insulnica envolve alterao da via de sinalizao, a fosforilao da tirosina se faz em serina, transmisso diminuda. Obesidade aumenta os nveis de cidos graxos dentro da clula, ativando as protenas quinase que fosforilaro serina, reduzindo a sinalizao. Deficincia de secreo de insulina gera aumento da glicose heptica, pela glicogenlise e gliconeognese, o que aumenta ainda mais a glicemia, e estimula ainda mais a formao de insulina. Sntese em excesso de insulina forma superxidos que matam as clulas beta. A deficincia de secreo pode ser por fatores genticos, pela lipotoxicidade, a glicotoxicidade, o estresse oxidativo, a inflamao e a deposio amiloide responsveis pela morte da clula. Uma criana que nasce desnutrida, tem mais tendncia a fazer diabetes. A presena de massa gordurosa visceral so clulas grandes que soltam o triglicerdeo com facilidade e servem como fonte de neoglicognese. A gordura perifrica protege o indivduo, pois tm alta capacidade de reteno de triglicerdeos. Enquanto a visceral tem alta capacidade de produo de citocinas inflamatrias. O que ocorre no DM tipo 2? Captao de glicose diminuda no msculo e tecido adiposo e produo de glicose aumentada pelo fgado, liplise aumentada, aumenta os nveis circulantes de cidos graxos, o que causa lipotoxicidade, com destruio da clula beta, e baixa produo de insulina. H hiperglicemia, pois no h captao de glicose e essa hiperglicemia constante tambm destri clulas beta. A deposio de amiloides tambm atua para destruio das clulas beta. A viso embaada de pacientes diabticos novos justificada pela presena de glicose nos humores aquoso e vtreo, o que aumenta a refrao do luz, fazendo com que ele no enxergue bem. Num DM tipo 2 mais antigo, pode-se associar microangiopatia dos capilares da retina. Sintomas: Hiperglicemia estado hiperosmolar, estimula passagem de lquido para o meio extracelular, gerando maior volemia e promovendo maior diurese para eliminao da prpria glicose em excesso.

Polidipsia por conta da perda volmica na diurese e estimulao do centro da sede. Polifagia ocorre porque o organismo entende que no h glicose no sangue. Perda de peso pois a ao da insulina anablica e se ela perde a ao, os hormnios catablicos existiro em maior quantidade e apresentaro maior ao.

Neuropatia diabtica Parestesia perifrica, neuropatia motora com atrofia dos msculos intrnsecos do p, dedos em martelo por conta dessa atrofia, altera os pontos de presso, causando calos, que podem se transformar em um mal perfurante plantar. P fica com pele ressecada. Se houver alterao na cor e na temperatura vasculopatia e no neuropatia. Nefropatia: O eritrcito e o endotlio vascular do glomrulo no precisam de insulina para captarem glicose. Essa glicose em excesso promove glicotoxicidade, o que a longo prazo provoca espessamento da membrana basal, gerando microalbuminria e alterao do fluxo, culminando na insuficincia renal crnica. Prurido vulvar (mulher) e blamoprostite (homem): Candidase Quando descontrolado o diabtico funciona como imunodeprimido, por isso pacientes diabticos fazem infeces mais violentas que os no diabticos, principalmente quando descompensados.