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1 Paula Maia

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1. RECEPTORES Tipo Nicotnicos


Pentamricos e ionotrpicos

Nm Nn M1 M2 M3 M4 M5

Antagonista Contraco e despolarizao do msculo Tubocuranina


esqueltico Despolarizao do gnglio autonmico Secreo de catecolaminas, adenosina, ATP Ateno, analgesia, despertar Broncoconstrio induzida pelo vago Hipotermia Estmulo da sede Crono e inotropismo negativos e

Aco

Agonista Feniltrimetilamonio Dimetilfenil-piperazinium

Ligaao
Na+/K+

da Ach abre canais

Trimetafan Pirenzepina Metoctramina HH SiD

Muscarnicos
Metabotrpicos

Acoplado a protena G Secreo de K+ e gua


saliva

na

Contraco da musculatura lisa Secreao das glndulas excrinas pncreas Contraco vesical ?

Provocam miose e contraco do msculo ciliar para a viso ao perto. Os antagonistas colinrgicos provocam midrase (hiposmiose pessoa com dificuldade em aguentar claridade) e incapacidade de focar a viso prxima (ciclopegia).

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2. PARASSIMPTICOMIMTICOS
Notas Facilmente degradada sem interesse Aco Nicotnica Aco Muscarnica (S!) Aco Muscarnica Leva a: Secreo sudorpara Diminuio PA Diminuio FC Aco Muscarnica

Aco directa (nos receptores)

steres de Colina

Parassimpticomimticos

Alcalides Naturais

AcetilCOLina CarbaCOL BetaneCOL MetaCOLina Pilocarpina

Aco indirecta (inibio da acetilcolinesterase)

Reversveis

Muscarina Arecolina Fisiostigmina Neostigmina Piridostigmina Rivastigmina Donepezilo

Glaucoma Intoxicao pela atropina Miastenia leo paraltico miastenia

Alzheimer Inibe selectivamente a Achesterase cerebral e intestinal, mas no a caridaca e esqueltica 100% biodisponibilidade Alzheimer Alzheimer Hepatotoxicidade leo paraltico

Tacrina Irreversveis Edrofnio Organofosfotados

Indicaes teraputicas
Disteno abdominal Atonia Gstrica Reteno Gstrica leo Paraltico Reteno urinria Megacolon Congnito RFG Glaucoma (o glaucoma deve-se diminuio da drenagem do lquido aquoso. A miose facilita a drenagem)

Efeitos secundrios
Hipotenso Salivao Cefaleias Diminuio da acomodao visual Rubor Transpirao Cibras (por diminuio do K+) Vmitos Sensao de espasmo na bexiga

STERES DE COLINA

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2.1 NICOTINA A sua ligao aos receptores nicotnicos da Ach leva libertao de neurotransmissores como DA, NE, Ach, Glutamato, Serotonina, b-endorfina e GABA, que se relacionam, entre outros, com o prazer, supresso do apetite e reduo da ansiedade. uma base fraca e a sua eliminao (urina e saliva) depende do pH (acidificao do meio). S 10% da nicotina eliminada como tal. Metabolismo heptico pelo CYP2A6 e CYP2B6 (CYP2E1). Metabolito: cotinina. Tanto a cotinina quanto a nicotina sofrem glucuronoconjugao. Efeitos Sistmicos SNA SNC Endcrinos No neuronais Aumenta tnus simptico

Celulares

Aumenta nveis de ACTH e cortisol por supresso do sistema imune Disfuno endotelial Aterosclerose acelerada Diminuio PGI2 Vasoconstrio coronria Estimulao da proliferao celular e induo de alteraes carcinognese morfolgicas Inibio da apoptose por estimulao de Bcl-2 (inibidor apopttico) Estimulao da Aumenta expresso da tirosina hidroxilase e dopamina-b-hidroxilase expresso que levam sntese de catecolaminas gentica Estimulao de Por diminuio das enzimas que captam os ROS ROS

Frmacos usados cessao tabgica:

na

Nicotina

Dependncia fsica, psquica e efeito recompensa (actividade dopaminrgica na rea tegmental ventral que se projecta para o ncleo accumbens prazer)

Antagonistas a4b2 Antagonistas CB1

Pastilhas, patch, spray, inalador, comprimidos Vareniclina Rimonabant

Mimetismo dos efeitos da nicotina Cmax menor Reaces adversas comuns: nuseas, vmitos, insnias e cefaleias Previne aumento de peso Reaces adversas comuns: nuseas, vmitos, infeco vias areas superiores Inibidor pouco eficaz do re-uptake da dopamina e da norepinefrina.

Frmacos sem mecanismo de aco conhecido

Bupropriom

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3. FRMACOS COM ACES ANTAGNICAS DA ACh - PARASSIMPATICOLTICOS

FRMACOS COM ACES ANTAGNICAS DA ACh

Inibidores pr-sinpticos Inibidores da captao de colina Hemicolnio Inibidores da colinesterase BromoacetilcoA Brometo de 3-acetoniltrimetilamnio 4-piridina Inibidores da libertao Mg2+ Toxina botulnica Parassimpaticolticos Compostos Naturais Atropina propriamente ditos; Escopolamuna Inibidores psCompostos Compostos Adifenina sinpticos; sintticos tercirios Ciclopentolato Antagonistas dos Uso em Diciclomina oftalmologia receptores Eucatropina Intoxicao: leva a muscarnicos. Homatropina paragem Oxifenociclina respiratria e No selectivos entre inibiai do SNC Piperidolato receptores M; Pirenzepina Tropicamida Compostos Butilescopalamina quaternrios Brometo de tiotrpio Alguma actividade Brometo de ipratrpio anti-nicotnica Brometo de oxitrpio Atravessam mal a
BHE

Relaxantes musculares

Aco Bloqueadores Despolarizantes Succinilcolina (suxametnio) Perifrica Juno No d-Tubocuranina neurodespolarizantes PanCURNIO muscular (competitivos) VeCURNIO RoCURNIO No atravessam a BHE RapaCURNIO AtrACRIO MivACRIO CisatrACRIO Dantroleno Aco Baclofeno central Benzodiazepinas

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Parassimpaticolticos propriamente ditos

Aces farmacolgicas

Glndulas

Msculo liso Cardiovascular

Digestivo Respiratrio Olho

Diminuio da secreo salivar, brnquica, sudorpara, lacrimal, gstrica (pancretica e entria cao afectadas) Relaxantes (intestino, bexiga, musculo traqueo-bronquico) Atropina: Bradicrdia (doses baixas) Taquicardia (doses altas) Diminuio tnus basal Diminuiao movimentos peristlticos Diminuio movimentos ciliares Midrase Reflexos pupilares abolidos Paralisia da acomodao Aumento presso intra-ocular Pirenzepina e propantelina

Indicaes teraputicas

Sncope vagal lcera pptica Clicas e espasmos do msculo liso (intestinal e vesical) Pr-anestesia broncodilatador Irites, iridociclites, cicloplegia Parkinson Enjoo movimento Intoxicaes por anticolinestersicos Porque reduz secrees Brometos Homatropina, ciclopentolato, tropicamida Benzatropina

Bloqueadores Efeitos JNM adversos

Txicos Parlise

Apneia prolongada Colapso CV Pequenos msculos Membros, pescoo, tronco Msculos respiratrios (intercostais, diafragma) Pescoo, braos Faciais, mastigadores, larngeos Respiratrios

d-Tubocurarina

Interaces

Anestsicos inalados Antibiticos Anestsicos locais

Despolarizantes (levam a hipercalimia, aumento da presso intraocular e gstrica) Aumento do efeito dos bloqueadores JNM no despolarizantes Aumentam o bloqueio neuromuscular Inibio transmisso neuromuscular em doses elevadas

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1. Receptores (acoplados a Protenas G) 1 Corao


Efeito Cronotrpico + (taquicardia) Efeito inotrpico + (fora de contraco) Efeito dromotrpico + (velocidade de conduo) Vasodilatao Broncodilatao Aumento da secreo de renina secreo do humor aquoso motilidade Vasoconstrio Vasoconstrio Inibio da secreo de renina Midrase Relaxamento Contraco dos esfncteres Relaxamento Contraco dos esfncteres Inibio da secreo de insulina (hiperglicmia) Estimulao da glicogenlise Estimulao da liplise

Vasos Brnquios Rim Olho Aparelho digestivo tero Pncreas

motilidade Aumento da secreo de insulina (hipoglicmia) Estimulao da glicogenlise (hiperglicmia) Produao de AMPc Contraco Estimulao da liplise Estimulao da glicogenlise

Efeitos metablicos Linfcitos Bexiga

Os receptores so menos sensveis, mas quando activados sobrepem-se aos . Assim, em locais com ambos os tipos de receptores, com nveis baixos de epinefrina, predomina o efeito dos receptores , mas com nveis altos predomina o efeito dos receptores .

BLOQUEIO Efeito 1 Bradicrdia da excitabilidade velocidade de conduo contractilidade do miocrdio consumo O2 pelo miocrido 2 Vasoconstrio perifrica Broncoconstrio Contraco do tero

Indicaes Algumas arritmias

Contra-indicaes Bradicrdias excessivas Alterao da conduo AV

Cardiomiopatias obstrutivas Insuficincia coronria Enxaqueca Sndrome de Raynaud Arteriopatias dos MI Asma Sem contra-indicao

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2. SIMPATICOMIMTICOS

Indicaes teraputicas /Aco Simpaticomimticos Endgenos ( e ) (agonistas adrenrgicos) no selectivos 2 selectivos Adrenalina Choque Noradrenalina Hipotenso Bloqueio AV Isoprenalina Sncopes Dobutamina Broncodilatao Salbutamol Descongestiona Salmeterol mento das Formeterol mucosas Fenoterol Potenciar a aco Clembuterol dos anestsicos Procaterol locais Tulobuterol Hemostticos Terbutalina Midriticos Ritrodine Atrasam partos Metoxamina prematuros Fenilefrina Alguns so Clonidina psicotnicos Oximetazolina Xilometazolina Tramazolina Nafazolina Anfefetamina Estimulam a Metanfetamina libertao de catecolaminas Dextranfetamina Inibem MAO Metilfenidato Agonistas dos receptores e na periferia e SNC viglia Fenfluramina fadiga Clobenzorex Hiperactividade (metilfenidato)

Reaces adversas

Arritmias () Taquicardia Hipertenso Hiperglicmia AGL no plasma Hipercalimia Isqumia das mucosas

1 selectivos 2 selectivos

Psicotnicos

Estimulantes

Dependncia fsica Tolerncia Insnia Palpitaes Nervosismo Obstipao Hipertenso Psicoses paranicas Hipertenso pulmonar Anomalias das vlvulas cardacas

Anorexiantes

Outros: Carbidopa: inibe a descarboxilao perifrica da L-dopa, aumentando a quantidade deste precursor no crebro, havendo assim mais DA. No atravessa BHE. Usa-se no Parkinson, onde h um dfice acentuado de DA. Quando administrada com levodopa, a carbidopa compete com a metabolizao da levodopa, havendo assim mais levodopa que no metabolizada e acumulada no SNC. Cocana: inibe a captao de NE

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SIMPATICOLTICOS Indicaes teraputicas Simpaticolticos (antagonistas Adrenrgicos) Bloqueadores 1 e 2 Alfa 1 selectivos Fenoxibenzamina Fentolamina Tolazina PrazOSINA TerazOSINA AlfazOSINA TransulOSINA Ioimbina Alcalides da cravagem do centeio
(tambm actuam em receptores de serotonina, dopamina, etc.); teis na enxaqueca.

Reaces adversas Hipotenso ortosttica Taquicardia Congesto das mucosas Inibio da ejaculao Reteno de sdio e gua

So antihipertensores Hipertrofia benigna da prstata Doenas vasculares perifricas

2 selectivos Agonistas parciais

Bloqueadores No Beta selectivos

Selectivos

Propanolol Oxprenolol Penbutolol Pindolol Nadolol Labetolol Tertalol Timolol Carvedilol Bisoprolol Atenolol Acebutolol Metoprolol

L L L H H H ? ? ? H H ? ?

Hipertenso arterial (excepto em doentes asmticos) Angor (cardiopatia isqumica) Arritmias ligadas a uma hiperactividade simptica Insuficincia cardaca Glaucoma de ngulo aberto Hipertiroidismo Enxaquecas Certos tipos de ansiedade e tremores

Fadiga Insnia Disfuno sexual Bronco-espasmo Bradicrdia Bloqueio AV contractilidade do miocrido Insuficincia cardaca Hipotenso

L -> lipossolveis(grande absoro digestiva, com ef 1 passagem, elevada fixao s protenas, passagem pela BHE, etc) H -> Hidrossolveis (media absoro digestiva, sem ef 1 passagem, fraca ligao s protenas, no passa BHE, etc)

Outros: Dissulfiram: inibe a converso de DA em NE ( dopamina beta hidroxilase) e inibe a produo de cido actico, levando ao acumular de acetaldedo aquando da ingesto de lcool (aldeido desidrogenase), levando a vasodilatao facial, hipotenso, hiperventilao, pnico e angstia. Reserpina: bloqueia captao vesicular de DA, podendo levar a depresso e hipotenso Bretlio e Guanetidina: inibem a libertao no terminal pr-sinptico das vesculas de NA

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SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA

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Precursores da Dopamina (DA): L-tirosina -> L-DOPA Libertao da DA: no ncleo accumbens e crtex pr-frontal (associao com prazer) Aco da DA: A nvel central: actividade motora, emoo, agressividade, vmito, regulao endcrina, efeito de recompensa A nvel perifrico: o GI: tnus esofgico Pintragstrica Atraso no esvaziamento gstrico motilidade intestinal Inactivao da DA: Por recaptao: pelo transportador de DA Por degradao: pela COMT (catecol-o-metil transferase) e pela MAO (monoamina oxidase). A DA no degradada reutilizada em novas vesculas de secreo. o MAO-A

MAO Substratos preferenciais Substratos no-especficos Inibidores especficos Inibidores no especficos

Tipo A NA 5-HT (serotonina) DA Tiramina Clorgilina Moclobemida

Tipo B (forma predominante) Feniletilamina Benzilamina

Selegilina Pargilina Tranilcipromina Isocarboxazida

Local

Sistema nervoso Fgado Ap GI Placenta

Sistema nervoso Plaquetas

1. RECEPTORES (acoplados a protenas G) RECEPTORES LOCALIZAO Estriado; neocortex Hipocampo; hipotlamo Estriado; subst nigra; hipfise Tubrculo olfactivo; ncleo accumbens; hipotlamo Crtex frontal; medula; crebro mdio

FAMLIA D1 D2

SUBTIPO D1 D5 D2 D3

Mecanismo cAMP (Gs) hidrlise PIP2

cAMP (Gi) correntes K+ correntes CA2+

D4

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Farmacologia da transmisso dopaminrgica: a) b) c) d) e) Inibidores da secreo lctea Efeitos cardiovasculares da dos agonistas da dopamina Anti-emticos Antipsicticos Antiparkinsnicos

2. INIBIDORES DA SECREO LCTEA

Agonistas de Derivados de Ergot D2 (Inibidores da secreo No Ergot lctea)

Bromocriptina Pergolida Carbegolida Quinagolido

Tambm usados no Parkinson afinidade para receptores D2

3. EFEITOS CV DOS AGONISTAS DA DOPAMINA Frmaco DA (2-5g) DA (5-10g) DA (mais de 10g) Ibopamina Aco (estimulao de) D1 e D2 D1 e D2 1 D1 e D2 1 1 e 2 D1 e D2 Indicao teraputica perfuso renal diurese e natriurese Choque ICC Choque ICC

4. ANTI-EMTICOS Mecanismo de TGI aco CloropromAZINA Antagonistas dos receptores TrietilperAZINA D2 da CTZ MetopimAZINA Metoclopramida (chemorreceptor trigger zone) no BromoPRIDE IV ventrculo CleboPRIDE AlizaPRIDE Dimenidrinato Doxilamina

Antagonistas Fenotiazidas dopaminrgicos Benzamidas AntiEmticos Antagonistas H1 Antagonistas Muscarnicos Antagonistas 5HT3 Domperidona Etanolaminas: Diciclomina Ondansetron

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ANTI-PSICTICOS

Positivos Sintomas Negativos

Associados a hiperactividade dopaminrgica; iluses, alucinaes funo dopaminrgica reduzida; apatia, expresso afectiva; discurso

A psicose e esquizofrenia associam-se com doses muito elevadas de dopamina, da o uso de antagonistas, agonistas inversos e agonistas parciais como antipsicticos. Os antipsicticos no geral reduzem a iniciativa, o interesse, as manifestaes de afecto e emoes, a agitaao e agressividade, as manifestaes autistas, as alucinaes e a incoerncia de pensamento. H manuteno do estado de viglia e funes intelectuais. Interagem com antiparkinsnicos, benzodiazepinas e anti-histamnicos. Antipsicticos Tpicos, Clssicos ou de 1 Gerao
Actuam nos sintomas + e potenciam os sintomas -, porque inibem as vias dopaminrgicas do SNC Actuam em D2

Frmaco Cloropromazina Butirofenonas (haloperidol)

Indicao teraputica: Psicoses Alucinaes do Alcoolismo crnico Doenas neuropsiquitricas com alteraes dos movimentos

Atpicos ou de 2 gerao Actuam nos sintomas e apenas


alguns sintomas +

Actuam em D1, D3 e D4 Nova gerao ou 3 gerao Actuam nos sintomas e apenas


alguns sintomas +

Amissulprida Clozapina Olanzapina Risperidona Ziprasidona Aripiprazol

um agonista parcial, com elevada potncia e baixos efeitos secundrios

Efeitos adversos dos antipsicticos tpicos Por antagonismo de outros receptores Por antagonismo dos receptores D2 M Por reaces extra-piramidais: a) Sndrome de Parkinson (rigidez, tremor, perda da Cicloplegia Hipotenso mobilidade, movimentos repetidos, involuntrios ortosttica Presso e estereotipados) intraocular Anejaculao b) Discinsia tardia (irreversvel, D2 no estriado) Secura das Sndrome maligno neurolptico (catatonia. Febre, mucosas mioglobinmia, D2 no hipotlamo) Obstipao Comportamentais (reduo da iniciativa, da Reteno urinria rapidez de resposta aos estmulos, despertar rpido, lucidez) Anti-emticos Endocrinolgicos (galactorreia e ginecomastia) No h habituao

H1 Sedativo Anti-emtico

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5. ANTI-PARKINSNICOS A doena de Parkinson surge por degenerao de neurnios dopaminrgicos. A recuperao do controlo extrapiramidal exige um restauro do equilbrio, aumentando as concentraes de dopamina e diminuindo as de Acetilcolina. H frmacos como a Reserpina, o haloperidol, fenotiazinas e MPTP que podem induzir Parkinson.

Antiparkinsnicos Dopaminrgicos Precursor da DA Inibidor da aa descarboxilase Agonistas da DA

Levodopa Carbidopa Derivados de ertgot No ergot Inibidores da MAO Bromocriptina Pergilina Pramipexole Ropinirol Seleginina Rasagilina Inibidores da COMT Entacapona Tolcapone

A Levodopa atravessa a BHE (a DA no). Coadministra-se a carbidopa (ou um inibidor COMT) para chegar mais levodopa ao crebro, e assim DA. Agonista D2 Monoterapia para a doena de Parkinson Em baixas concentraes selectivo para MAO-B irreversvel Mais potente para Parkinson induzido por MPTP Passa BHE; hepatotoxicidade No pode ser usado em monoterapia Combinao com levodopa reduz discinesia Depresso, irritabilidade, insnias, alucinaes, edema perifrico, hipotenso postural, sncope Xerostomia, viso turva, reteno urinria, obstipaao, glaucoma

Inibidores da degradao da DA

No Antagonista Dopaminrgicos no competitivo dos receptores NMDA Antagonistas dos receptores muscarnicos

Amantadina

Tri-hexifenidilo Benztropina

LEVODOPA

Agonistas DA

Efeitos Adversos GI (nuseas, vmitos, anorexia) CV (arritmias, Hipertenso) Comportamentais (depresso, ansiedade, agitao, insnia, alucinaes) Discinesias ou movimentos rtmicos no controlados Perodos on-off Anorexia Nuseas Edema perifrico Hipotenso Sedao excessiva Sonhos vividos Alucinaes

Interaces Vit B6 Inibidores MAO A Inibidores MAO no selectivos Antidepressivos tricclicos Anti-psicticos Anti-hipertensores

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Precursor da serotonina (5-HT): triptofano (este atravessa a BHE, ao contrrio da 5-HT) Degradada pela MAO-A. Local de formao: a) 90% intestino -> regulao dos movimentos intestinais b) 8% plaquetas -> agregao c) 2% SNC -> controlo do apetite, humor e irritao Recaptao da 5-HT das sinapses pelo SERT -> esta aco pode ser inibida pelo MDMA (ecstasy), anfetaminas, cocana, dextrometrofano (antitssico), anti-depressivos tricclicos e inibidores da recaptao da 5-HT. 1. RECEPTORES

Os receptores so os 5-HT(1-7) e so metabotrpicos (com a excepo do 5-HT3 que um canal inico) Tipo 1 A B D 2 A B C 3 4 5 6 7 Localizao SNC SNC; ML vascular SNC; vasos sanguneos SNC; SNP; plaquetas Estmago SNC; Plexos coroideus Centro do vmito SNC; SNP (GI) SNC SNC SNC, tracto GI Efeito Efeito ansioltico Vasoconstrio pulmonar Vasoconstrio cerebral Agregao plaquetria (LSD agonista perifrico deste receptor efeito alucinognico e antagonista a nvel GI) Contraco gstrica; HT pulmonar Secreo de LCR; anorexia Vmito (os frmacos que bloqueiam 5-HT3 so anti-emticos) Tratamento do clon irritvel Potencial Inibitrio

Excitatrio

Excitatrio Excitatrio Inibitrio Excitatrio Excitatrio

ACES FARMACOLGICAS
Sistemas Aparelho CV Receptores 5-HT2 5-HT1 Aces farmacolgicas Contraco por aco directa sobre o msculo liso dos vasos Relaxamento indirecto por inibio do SN simptico (bao, rim e pulmo) Relaxamento dependente do endotlio (libertao de NO e prostaciclina) Inotropismo e cronotropismo positivos da motilidade por aco directa sobre a musculatura lisa da motilidade por aco indirecta via neurnios entricos Contraco brnquios e tero Agregao Regulao CV Termorregulao Controlo do apetite Sono (ciclo sono/viglia) Humor Alucinaes Comportamento estereotipado Vmito Percepo da dor Movimentos peristlticos Vmito Agregao plaquetria e hemostase Mediador inflamatrio Sensibilizao dos nociceptores Controlo da microcirculao

Aparelho GI

Outros Msculos lisos Plaquetas SNC (aco da 5-HT)

5-HT2 e 5-HT4 5-HT4 e Ach 5-HT2

Na periferia (aco da 5-HT)

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2.

FRMACOS
Mecanismo de aco Agonista 5-HT1a Estimulante da libertao de 5-HT Inibidores da recaptao de serotonina (ISRS ou SSRI) Frmacos Buspirona Fenfluramina Norfenfluramina m-clorofenilpiperazina Paroxetina Duloxetina
(Incontinncia urinria e atresia vesical)

Indic. Terap. Ansioltico Anorexiante (inibidor do apetite) Anti-depressivos Desordem obsessivacompulsiva

Comentrios Reduz S. de abstinncia marijuana

Efeitos adversos Nuseas, Cefaleias,Vertigens Neurotoxicidade cerebral em neurnios 5-HT

Tm sintomas de privao

Fluoxetina
(teraputica profilctica da enxaqueca)

Nuseas, vmitos,Diarreia Ansiedade, Insnia Disfuno renal Tonturas, vertigens Astenia, mialgias Irritalbilidade

Tricclicos (TCA) (inibem recaptao de 5-HT e NA)

Fluvoxamina Sertralina Citalopram Imipramina Desipramina Clomipramina Protriptilina Amitriptilina (teraputica


profilctica da enxaqueca)

Sedao, disforia

Atpicos / Novos (no inibem selectivamente a recaptao de 5-HT e inibem a de NA, no sendo tricclicos)

Maprotilina Mianserina Trazodona/nefazodona Iprindol Venlafaxina


(teraputica profilctica da enxaqueca)

Uptake de Na+ Bloqueio do 5-HT2 e receptores H1 Bloqueio do 5-HT2 e receptores 2

Sedao, disforia Parassimpaticolticos, Hipotenso ortosttica Convulses, Mania Disfuno renal Arritmias sedao sedap sedao ansiedade

Inibidores da MAO (tipo A, reversvel)

Desvenlafaxina Buproprion Mirtazapina Reboxetina Moclobemida

Aumenta libertao de Na+ Antagonista 5-HT2a Inibe tb a recaptao de NA

ansiedade

Ltio

Administrao oral; Profilaxia da doena bipolar

Sedao, Hipotenso postural Insnia, peso Hepatotoxicidade Convulses, Mania Interaces medic Tremor,Sede, poliria Cansao, Hipotiroidismo peso, Teratognico Arritmias,Convulses Confuso

Anti-emticos Tratamento do SCI RGE ( pr-cinticos)

Antagonistas 5-HT3 Antagonistas 5-HT3 Agonista 5-HT4

Alucinogneos e PSicoestimulantes

Analggicos nas cefaleias (VER NA PARTE DAS ENXAQUECAS)

Agonista 5-HT2a no SNC e Antagonista 5-HT2a na periferia Depleta neurnios serotoninrgicos Antagonistas 5-HT1b e 5-HT1d Agonista parcial dos receptores 5-HT1 (inespecfico)

Ondansetron Granisetron Alosetron Cisapride (+Ach) Metoclopramida (antag D; + Ach) LSD

Ecstasy triptanos Alcalides da cravagem do centeio Enxaquecas (ergotamina) Outros: Hiperprolactinmia (bromocriptina) Hemorragia ps-parto (ergonovina) Diarreia,Nuseas, Vmitos Isqumia Parto prematuro Sonolncia

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3. ENXAQUECAS Crise completa Fase Prdromos Demonstram que a crise tem incio muito tempo antes da fase lgica: Fadiga, dificuldade de concertao, sonolncia, bocejo incoercvel, alteraes de humor, rigidez cervical, apetncia por determinados alimentos ou reteno hdrica Visuais, somato-sensoriais, etc A fase lgica uma cefaleia tipicamente unilateral, referida sobretudo regio temporoorbitria ou hemicraniana, que pode mudar de lado nas diferentes crises Embora j no sintam dor, mantm as queixas cognitivas e a intolerncia aos estmulos

Aura Cefaleia Psdromos

Neurotransmissores Glutamato

Receptores todos

Serotonina

GABA Canabiides Valinides pptidos GRLSLI e SLIGKV

5-HT1b 5-HT1d 5-HT1f A Canabinrgicos (CB1 e CB2) VR1 PAR-2

Efeito Antagonistas e moduladores dos receptores de glutamato ionotrpicos e metabotrpicos podem ser eficazes nas formas crnicas de enxaqueca e outras cefaleias primrias A sua estimulao inibe a libertao de pptidos vasoactivos como a CGRP, e de pptidos transmissores da dor como a SP ou a neurokinina A Est nas terminaes do nervo V. Valproato inibe GABA transaminase Anandamida inibio da dor Capsaicina e anandamida produz libertao de mediadores inflamatrios Conduz mobilizao de Ca++ e libertao de CGRP e SP

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TERAPUTICA PROFILCTICA: I escolha: -bloqueantes, flunarizina, valproato, topiramato, Amitriptilina 2 escolha: Venlafaxina, Gabapentina, Naproxeno
Exemplos Gabapentina Topiramato Valproato atenolol Metoprolol Nadolol Propanolol Timolol TC (Amitriptilina) Efeitos adversos

Anticonvulsivantes (antiepilpticos) Betabloqueantes

Antidepressivos

Administrao oral; Inibe recaptao 5-HT e na; antag muscarnico, 1adrenrgico e H1+H2

Xerostomia, sedao, paladar amargo, obstipaao, reteno urinria, taquicrdia, palpitaoes, viso enevoada, aumento do apetite, hipotenso ortosttica, tonturas, cardiotoxicidade, delrio.

Contra-indicaes: Glaucoma Reteno urinria Ps-EAM

Bloqueadores canais Ca2+ Antagonistas da 5-HT

Atpico (Venlafaxina) SSRI (fluoxetina) Verapamil Flunarizina Metilsergide

Antag 5-HT2 e agonista receptores 5-HT1b e 5HT1d; vasoconstrio craniana, inibio inflamao neurognea

Nuseas; vmitos; diarreia; mialgias transitrias; desconforto abdominal; ganho ponderal; alucinaes

Nota: nico frmaco desenvolvido para a enxaqueca

Pizotifeno Cipro-heptadina

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TERAPUTICA DA CRISE: Efeitos adversos No especficos AINEs Analgsicos Anti-emticos (adjuvantes) Agonistas dos receptores 5-HT Contraindicaes

Especificos

Ergotamnicos (podem provocar aborto por contraces uterinas)

di-hidroergotamina

Ergotamina

Triptanos (antagonistas dos receptores 5-HT1)

Sumatriptano Zolmitriptano Naratriptano Rizatriptano Almotriptano Eletriptano

Nuseas, vmitos, vertigens, dores abdominais, diarreia, agravamento de isqumia cardaca. Na forma nasal: congesto ou irritao nasal; desconforto farngeo; paladar amargo Nuseas, vmitos, parestesias dos dedos, mialgias, dor prcordial, arritmias, prurido, edemas, ergotismo,enfarte cerebral ou cardaco, cianose, gangrena, HTA, cefaleias por dependncia Comuns: sintomas torcicos; Parestesias; picadas; sensao de calor na cabea, pescoo, trax e membros. Raros: EAM e paragem cardaca

Doena isqumica cardaca; HTA nocontrolada; gravidez

Doena isqumica cardaca, doena arterial perifrica, doena heptica, HTA no-controlada

Doena isqumica cardaca

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1. EICOSANIDES Os eicosanides dividem-se em: prostanides (prostaglandinas (PG), prostaciclinas (PGI) e tromboxanos (TX) ), e leucotrienos (LT) No so armazenados, mas sim sintetizados de novo a partir de AG membranares, pela aco de fosfolipases (A2 e C), face a diversos estmulos. Com a actividade das fosfolipases, h libertao de AG essenciais com 20 carbonos, o cido araquidnico (AA), contudo esta actividade pode ser inibida por glucocorticides (lipocortinas ou anexinas). O AA, pela aco da ciclooxigenase (COX) origina prostanides, e pela aco da lipoxigenase (LOX) origina leucotrienos e lipoxinas. A fosfolipase A2 tambm liberta o factor activador das plaquetas (PAF). Os eicosanides ligam-se a receptores acoplados a protenas G, e um nico eicosanide (ex: PG2) pode-se ligar a mais que um receptor exercendo assim diversas aces. Os TX e endotelinas so os vasoconstritores fisiolgicos mais poderosos, e a PGI o vasodilatador mais poderoso. 2. FACTOR ACTIVADOR PLAQUETRIO (PAF) O PAF actua atravs da estimulao de receptores metabotrpicos, e a sua acumulao dentro das clulas endoteliais aumenta a expresso de protenas de superfcie, aumentando assim a adeso leucocitria; Promove a agregao plaquetria e a secreo dos grnulos das plaquetas; Causa vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular. Em doses mais elevadas pode levar ao desvio da circulao pulmonar para a sistmica, diminuindo assim o dbito pulmonar e coronrio; Aumenta a proliferao do ML no tero, trato GI e pulmes, sendo um importante broncoconstritor; Promove a reteno de Na+ e gua a nvel renal, levando diminuio do dbito urinrio; O embrio liberta PAF que favorece a implantao, pelo que antagonistas do PAF (como o Ginko Biloba) inibem a ovulao. EFEITOS FISIOLGICOS E FARMACOLGICOS DOS EICOSANIDES Processo Eicosanides Efeito biolgico Reproduo PGE2 Contraco uterina PGF2A Contraco uterina e destruio do corpo lteo Regulao da PGE1, PGE2 e PGI2 Vasodilatao Presso PGF2 Venoconstrio sangunea TXA2 Constrio arterial Secreo gstrica PGE1 e PGE2 Contraco do ML e secreo do HCO3PGF2, LTC4 e LTD4 Contraco do ML Inflamao PGE1, PGE2 e PGI2 fluxo sanguneo local e permeabilidade vascular LTB4 Quimiotaxia para leuccitos LTC4 e LTD4 permeabilidade vascular Broncoconstrio PGF2, TXA2, LTC4 e Broncoconstrio LTD4 PGE1, PGE2 e PGI2 Broncodilatao Agregao PGE1, PGD2 e PGI2 Inibio da agregao plaquetria plaquetria PGG, PGH2 e TXA2 Inibio da agregao plaquetria Rim PGE2 e PGI2 Aumento da renina TXA2 Vasoconstrio renal Sistema Nervoso PGE1 e PGE2 Aumento da temperatura PGE2 Sono Olho PGE e PGF2 Aumento da drenagem do humor aquoso 21 Paula Maia

FRMACOS QUE INTERFEREM COM OS MEDIADORES DOS DERIVADOS FOSFOLIPDICOS Mecanismo de aco Frmacos Aco farmacolgica / utilizao teraputica Inibidores das fosfolipases Glucocorticides Anti-inflamatrio Imunossupressor Anti-alrgico Inibidores das COX (1 e 2) AINES Analgsico Antipirtico Anti-inflamatrio Gota Anti-agregantes plaquetrios Inibidores da LOX Zileuton Anti-asmtico Antagonistas dos receptores LTD4 dos LT Zafirlucaste Anti-asmtico Montelucaste Antagonistas do PAF Ginko Biloba Anti-agregante plaquetrio Vasodilatador Aces vasculares perifricas Inibidores da sintetase do TXA2 Dazoxibren Anti-agregante plaquetrio Ridrogrel Picotamida Antagonistas TXA2 Daltroban Anti-agregante plaquetrio Vapiprost Ifetroban Anlogos das PGE1 e PGI2 Ipoprost Anti-agregante plaquetrio Epoprostenol Anti-agregante plaquetrio Circulao extracorprea Hemodilise HT pulmonar primria Treprostinil HT pulmonar primria Alprostadil Manuteno do ductus arterioso Tratamento da disfuno erctil Misoprostol Anlogos da PGE3 Anlogos da PGF2 Dinoprostone Dinoproste Latanoproste Profilaxia associada a AINES Aborto Induo do parto Aborto Aborto Diminuio da presso intraocular

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3. ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTERIDES (INIBIDORES DAS COX) A COX tem 4 isoenzimas conhecidas, sendo que a COX1 e a COX2 so as mais importantes. a) COX1: uma enzima constitutiva, presente na maioria das clulas. D origem a prostanides que regulam a hemostase e as funes renal e gstrica (TxA2, PGI2, PGE2). b) COX2: induzida por estmulos inflamatrios (apesar de tambm existir na forma constitutiva), levando formao de PGs, mediadores inflamatrios. Se a aco das COX favorece a inflamao, ento a sua inibio farmacolgica (AINES) poder aliviar os sintomas da inflamao e dor.
ANTI-INFLAMATRIOS NO ESTERIDES (AINEs) Caractersticas comuns Tratamento sintomtico Actividade analgsica moderada Antipirtico Anti-inflamatrio Maior eficcia anti-inflamatria a nvel sseo Metabolizao heptica CYP Efeitos secundrios GI: gastrites, lceras, hemorragias gastroduodenais Prolongamento da gravidez, com maior trabalho de parto e hemorragias ps-parto Efeitos teratognicos, e colapso do ducto arterioso no feto dentro do tero A nvel renal h inibio do dbito e filtrao glomerular. D-se reteno de Na+ e gua, bem como grande reabsoro de K+ (hipercalimia) Nefrotoxicidade e hepatotoxicidade com tratamentos prolongados Classificao 1. cidos carboxlicos Derivados Derivados Saliclicos Derivados indlicos Derivados propinicos Derivados fenmicos heteroarilacticos AAS Diclofenac Indometacina Ipobrufeno c. Mefenmico Diflunisal Aceclofenac Sulindac Naproxeno c. Meclofenmico Acetil salicilato de lisina Tolmetina Benzidamina Furbiprofeno c. Flufenmico Etadolac c. Tiaprofnico c. Tolfenmico Cetoprofenato de lisina c. Niflmico Cetoprofeno Fenbufeno Picetoprofeno 2. cidos Enlicos Pirazolnicos Oxicams Alcalonas (no cidos) Felbutazona Piroxicam Nabumetona Azapropazona Tenoxicam Dipirona ou Metamizol Meloxicam Lormoxicam 3. Inibidores selectivos da COX2 Celecoxibe Menor risco para complicaes GI Etoricoxibe Maior risco de trombose Menor eficcia anti-inflamatria Maior preo 4. Outros Paracetamol (ou acetaminofeno) No tem actividade anti-inflamatria. Pertence a este grupo porque inibe PGs Clonixina analgsico, anti-inflamatrio e anti-pirtico Inibe COX1 e COX2, no sendo antagonizado pela naxolona No evita o sndrome de abstinncia opiceo Atravessa a BHE, e nefrotxico Contra-indicado em doentes renais e grvidas Clonixinato de lisina Nimelusida Em grandes doses inibidor especfico da COX2

4. CORTICOSTERIDES 23 Paula Maia

So anti-inflamatrios e imunossupressores. Hormonas esterides derivadas do colesterol, produzidas no crtex supra-renal, esto associadas ao stress e tm ritmo circadiano. As duas hormonas endgenas so a hidrocortisona e a corticosterona. Os corticosterides sintticos tm aco: a) Mineralocorticide (aldosterona), controlando nveis de electrlitos e gua. b) Glucocorticoides (cortisol) so anti-inflamatrios porque diminuem a produo de citocinas, eicosanides, IgG e elementos do complemento. Por outro lado, inibem a transcrio de genes para a COX2, a sintetase de NO e bloqueiam a osteognese. a ligao aos seus receptores intracelulares (GR e GR) que controlam a transcrigentica. Alm disso diminuem a vasodilatao dos vasos, bem como a permeabilidade vascular. Esto envolvidos no metabolismo de, Hidratos de carbono levam a hiperglicmia por diminuio da utilizao de glicose e aumento da neoglicognese Protenas aumentam o catabolismo Lpidos redistribuem a gordura corporal e do um efeito permissivo a hormonas lipdicas Frmacos Hidrocortisona Prednisolona Metilprednisolona Dexametasona Parametasona Fluprednisolona Betametasona Tm que Cortisona reduzidas Prednisona cortisol PK Absoro por todas as vias (oral, im, percutnea) Os corticides naturais esto 90% ligados albumina e CBG Os corticides sintticos apenas se ligam albumina O CBG liberta massivamente os corticides em tecidos inflamados devido aco da elastase. Eliminao renal Indicaes Teraputicas Doena de Addison Asma Alergias/estados de hipersensibilidade Doenas AI Doenas inflamatrias Neoplasias Edema cerebral Controle da rejeio em transplantes Efeitos Secundrios Cicatrizao lenta Imunossupresso Hiperglicmia devido a ser antagonista da insulina e promover a glicogenlise heptica O catabolismo proteico aumentado leva a fracturas sseas, e o anabolismo proteico diminudo leva a atraso no crescimento Osteoporose Fadiga muscular Obesidade Alteraes do SNC Reteno de gua e sdio que promulga a HTA e assim agrava insuficincia cardaca Hirsutismo, impotncia lcera pptica Glaucoma Estrias, petquias policitmia

ser a e prednisolona para serem activados

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5. IMUNOSSUPRESSORES

Principais opes
Hidroxicloroquina Azatioprina Corticides Frmacos imunoespecficos Consegue atravessar a barreira fosfolipdica com pH=7.4 e no em meio cido Tratamento do LES Os metabolitos da azatioprina inibem a sntese de novo das purinas Os linfcitos so extremamente dependentes das purinas, pelo que so afectados com este frmaco, sobretudo os linfcitos B A azatioprina inibe tambm NK, e produz anticorpos citotxicos Administrao oral Inibe reversivelmente a sntese de purinas pelo bloqueio da enzima IMP desidrogenase, essencial na formao dos nucletidos de guanina Administrao oral ou iv Toxicidade GI e hematolgica Citotxica, imunossupressora e anti-inflamatria Inibe a produo de citocinas e a diviso de linfcitos, sobretudo B. em doses baixas selectiva para Th Aministrao oral ou iv (a ltima menos txica) Inibidores da calcineurina, enzima necessria para a sntese de citocinas, especialmente a IL-12 Uso na profilaxia e rejeio de transplantes e em doenas AI mediadas por clulas T Administrao oral ou iv Inibe uma cinase essencial na progresso do ciclo celular, que fica deste modo bloqueado a clula em G1 Usa-se na profilaxia e rejeio de transplantes Inibidor de mecanismos dependentes do cido flico anti-inflamatrio, inibindo adeso dos neutrfilos, a produo de ROS, de Igs, IL6, IL8 e fosfolipase A2 Pensa-se que seja imunossupressor por promover a apoptose e a destruio clonal de clulas T activas Indicado na Artrite Reumatide Administrao oral, im ou subcutnea Toxicidade GI, hematolgica e pode originar fibrose heptica e pulmonar

Micofenolato de Mofetil

Ciclofosfamida

Ciclosporina & Tacrolimus

Sirolimus

Metotrexato

Anti-citocinas Depletores das clulas B Bloqueadores de molculas co-estimuladoras Imunoterapia do epitopo Pequenas molculas Inibidores das quimiocinas Inibidor das cinases Agonistas da adenosina

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1. RECEPTORES Receptores acoplados a protenas G. Receptor H1 Local Pulmes ML vascular Endotlio Aco Broncoconstrio Venoconstrio Arterolodilatao Contraco e separao das clulas Neurotransmissor Contraco Ligeiro crono e inotropismo positivos Agonistas 2-CH3histamina Antagonistas Clorfeniramina

VER EM BAIXO

H2

SNC Intestino Corao

Dimaprito (agonistas sem


efeito farmacolgico(?))

CimeTIDINA (no
deve ser usado. Atravessa a BHE e provoca danos hipofisrios. espermatozides, leva a impotncia, ginecomastia e galactorreia)

Estmago ML artrias SNC Mastcitos SNC (prsinpticos; plexo mioentrico)

secreo gstrica Dilatao

RaniTIDINA FamoTIDINA NizaTIDINA Protectores gstricos; antiinflamatrios; anticonvulsiva ntes; EA; choque sptico Controlo do apetite; sndrome de hiperactividade e dfice de ateno; doenas degenerativas; alergias. Ex: tioperamide; clobenpropite Ex: R--CH3histamina

Antagonistas competitivos reversveis secreo H+ basal pH intragstrico Manuteno dos nveis de pepsina Normal esvaziamento gstrico FI (normal absoro de vit B12)

H3

Neurotransmissor

Inibem a libertao de histamina, Ach, DA, serotonina, NA. Podem causar sonolncia, diminuir a actividade adrenrgica a nvel CV e diminuir a actividade histaminrgica a nvei GI

H4

Clulas hematopoiticas

Potencial interesse teraputico na rinite, asma e artrite reumatide

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2. ANTI-HISTAMNICOS

Antagonistas H1 (anti-histamnicos)
ACES FARMACOLGICAS Diminuem: o prurido, o edema, a vasodilatao e a broncoconstrio. Tm actividade anti-emtica, anticinetsica (enjoo do movimento), sedativa e

gerao 1 gerao
(atravessa a BHE)

Frmacos Etanolaminas Dimenidrato Difenidramina Clemastina Hidroxizina

Actividade muscarnica Acentuada

Aces Sedao Enjoo do movimento Sedao Prurido Sedao Anti-emtico Sedao ligeira

Piperazinas Fenotiazidas Alquilaminas

Acentuada

anti-muscarnica. REACES ADVERSAS Prendem-se com a actividade antimuscarnica (parassimpaticolticos), sedao e excitao em crianas, efeitos teratognicos e reaces alrgicas tpicas
INDICAES TERAPUTICAS

Prometazina Acentuada Trimeprazina Bromofeniramina Moderada Dexbromofeniramina Clorfeniramina Dexclorfeniramina Tripolidina Astemizol Terfenadina Loratadina Ausente

2 gerao
(no atravessam a BHE)

Dimetindeno Piperidinas

Dermatoses, rinite alrgica, asma, enjoo. Associam-se a analgsicos opiceos, expansores do plasma e tubocurarina.

Desloratadina Fexofenadina Cetirizina Levo cetirizina Buclizina Mizolastina Oxatomida

Quando associados a macrlidos tm metabolizao reduzida e podem levar a alteraes no ritmo cardaco

3. INIBIDORES DA DESGRANULAO DO MASTCITO Inibidores da desgranulao do mastcito Cromoglicato de sdio Aces Efeitos adversos Outros

Cetotifeno

Estabiliza membrana do mastcito, levando Irritao das vias da libertao de histamina e leucotrienos areas Inibe citotoxicidade dos eosinfilos Cefaleias Inibe a activao dos factores quimiotcticos sobre neutrfilos, eosinfilos emoncitso Inibe resposta inflamatria induzida pelo PAF Sonolncia Inibe a libertao de histamina dos mastcitos Trombocitopnia Inibe a libertao de SRS-A (slow reacting (em diabticos substance of anaphylaxia) com anti Antagonista H1 no competitivo diabticos orais)

Profilctico na broncoconstrio e rinites alrgicas. Aplicao tpica Absoro oral Grande efeito de latncia

Nedocromil

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1. RECEPTORES Tipo Propriedades Responsveis por uma grande percentagem dos efeitos analgsicos dos opiceos, sendo a maior parte destes analgsicos, agonistas de . A estimulao destes receptores na pupila pelos opiceos produz miose. A meperidina o nico opiceo que produz midrase Mais importantes na periferia Analgesia a nvel espinal, podendo dar disforia e sedao. No contribuem para o efeito da dependncia

Mais eficazes a nvel ps-sinptico. Aumentam a permeabilidade ao K+, e assim a hiperpolarizao Bloqueio de canais de CA2+ dependentes de voltagem, sobretudo a nvel pr-sinptico, diminuindo assim, a libertao de neurotransmissores.

Inibio da adenilato ciclase atravs da Protena G

2. ANALGSICOS OPICEOS Os analgsicos opiceos funcionam por ligao aos receptores opiceos, que se encontram principalmente no SNC e GI. O efeito analgsico deve-se diminuio da percepo e reaco dor, e ao aumento da tolerncia. Efeitos secundrios comuns: Sedao Depresso respiratria Obstipao Supresso da tosse Euforia

TOLERNCIA/SNDROME DA ABSTINNCIA: apontamentos da ai

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Frmacos Endorfina Encefalina Dinorfina Morfina

Cenas, nomeadamente coisas Pptidos endgenos Agonista puro Aces farmacolgicas: SNC Diminuio da ansiedade, euforia, dependncia fsica e psquica, tolerncia, marcha atxica, depresso respiratria, inibio do reflexo da tosse, estimulao do centro do vmito, miose Aparelho CV Provoca vasodilatao pelo aumento da libertao de histamina e diminuio da estimulao simptica Inotropismo negativo Aparelho respiratrio Aumento da ventilao por diminuio da dor e do reflexo de Hering-Breuer, que um reflexo que impede a superinflaco pulmonar Broncoconstrio pelo aumento da histamina e tnus vagal Aparelho digestivo Relaxa a musculatura lisa e provoca espasmo do esfncter biliar Aparelho urinrio Espasmo dos ureteres e do esfncter vesical Metabolismo Diminui metabolismo basal e temperatura um analgsico opiceo misto, tendo por isso (tal como todos os mistos), um sndrome de abstinncia e um comportamento compulsivo de menor intensidade Provoca sobretudo euforia, sendo pouco analgsico A actividade antagonista de , inibe o desenvolvimento de tolerncia O principal objectivo tornar a actividade agonista curta, e a antagonista duradoura Metabolitos a que d origem agonista opiceo Aces farmacolgicas: Provoca analgesia e depresso ligeira do SNC Efeitos secundrios/toxicidade: Depresso respiratria CV, nuseas, vmitos, sudao, vertigens, fadiga, xerostomia, sonolncia, alteraes comportamentais, diminuio dos reflexos Vias de administrao parentrica (como nos outros fentanis) Muito lipoflico Mais potente que a meperidina, e tem maior margem de segurana que a meperidina e morfina Analgsico intra-operatrio Indicada para analgesia crnica, tratamento de sndromes de abstinncia a opiceos e desintoxicao de herono-dependentes Durao da sua aco analgsica (4h) semelhante da morfina, mas a durao da depresso respiratria e miose muito superior (24h) Administrao oral e efeitos secundrios semelhantes morfina Quando administrada cronicamente leva a sudao excessiva, linfocitose, aumento da pr-lactina, albumina e globulinas plasmticas Tem pouca tolerncia para a obstipao, e alguma para nuseas, anorexia, miose, sedao e depresso respiratria e CV. Esta tolerncia tem desenvolvimento mais lento que a da morfina, ao contrrio da dependncia fsica que semelhante entre ambas nico que d midrase, porque as doses no so suficientes para originar miose Aumenta a excitabilidade do SN, e tem pouca actividade analgsica Aps a administrao endovenosa, o incio da aco d-se em menos de 1 minuto Inicialmente d a sensao de prazer intenso/ euforia, e posteriormente sedao/tranquilidade. A tolerncia desenvolve-se primeiro para a euforia e s depois para a analgesia, sedao, emese (necessidade de aumentar a dose) O sndrome de abstinncia tem incio 6h-12h aps a ltima dose, e consiste em duas fases: aguda (510dias) e prolongada (6meses). Este origina alteraes do comportamento e personalidade, bem como do eixo hh Anti-tssico Evita hiperventilao no acordar sbito e sndrome de privao Injeces de 2 em 2 min antagonizam depresso respiratria Indicada em situaes de toxicodependncia e em sndromes apneicos com concentraes elevadas de beta-endorfinas no LCR

Nalbufina

Agonista k Antagonista

Tramadol

Sufentamil

Remifentanil Metadona

Agonista puro (?) Agonista puro

Meperidina Herona

Codena Naloxona Naltrexona

Agonista puro Antagonista Antagonista

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ANTITSSICOS Antitssicos de efeito Particularidades central Alcalides Morfina do pio Diidromorfina Levorfanol Codena Para tosses secas. 10% metabolizada em morfina Por si s no se usa como analgsico Diidrocodena Folcodina Eficcia / Efeitos adversos risco Mais eficazes Dose maior que a analgsica Efeitos colaterais: Maior risco Depresso respiratria e CV Broncoconstrio Menos Diminuio da actividade das eficazes glndulas mucosas Diminuio da actividade ciliar Menos efeitos Dependncia psicofsica adversos Obstipao, vmitos, cefaleias, obnubilao

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Os aa excitatrios so o glutamato e o aspartato. 1. RECEPTORES

Receptores Ionotrpicos

Tipo NMDA

Outros Canais Ca2+/K+: Influxo de Ca2+ Efluxo de K+ Canais requerem: a) despolarizao prvia da membrana ps-sinptica, b) ligao do co-agonista (glicina ou aspartato) Bloqueados por: Fenciclina, cetamina, dextrometorfano, Mg2+ e amantadina

AMPA CAINATO Metabotrpicos Classe I Classe II

Canais Na+/K+: Influxo de Na+ Efluxo de K+ Inibe canais K+ Activa canais K+, e Inibe canais Ca2+ dependentes da voltagem Inibe canais Ca2+ dependentes da voltagem AMPc AMPc Aco excitatria Aco inibitria

Classe III

AMPc

2. ACTIVIDADE GLUTAMINRGICA Actividade Glutamanrgica Aumentada (excitotoxicidade) Consequncias comuns Doenas neurodegenerativas (Esclerose lateral amiotrfica ELA , Alzheimer, Parkinson) Hiperalgesia Enfarte e trauma Epilepsia Depresso respiratria Sedao Ataxia Disforia Parania Catatonia Alucinaes (esquizofrenia) Perda de memria

Diminuda (por inibio, p ex)

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3. ANTAGONISTAS DA TRANSMISSO GLUTAMATRGICA


Frmaco Riluzol Indicao teraputica ELA Depresso Ansiedade Mecanismo de aco Inibe canais Na+ dependentes de voltagem (inibio da libertao de glutamato) Antagonista dos receptores NMDA Efeitos adversos Astenia Nuseas Alteraes hepticas Outros

Memantina

Alzheimer Parkinson

Amantadina

Parkinson com L-DOPA) Pseudoesclerose espstica (D.JakobCreutzfeldt) Epilepsia Doena (mania) bipolar

Diarreia Insnias Tonturas Cefaleias Antagonistas no competitivos Alucinaes dos receptores NMDA (junto

No eficaz monoterapia

em

Acetato de eslicarbazepina (AESL)

Cefaleias Sonolncia Tonturas Inibe canais Na+ dependentes de voltagem (inibio da libertao de glutamato)

Tem variaes estruturais em relao carbamazepina e oxicarbazepina (antiepilpticos), e diferenas no metabolismo, no levando formao de metabolitos epxidos txicos No metabolizado por CYP450 Neuroprotector

Lamotrigina

Epilepsia Doena Bipolar (depresso)

Mantm canais Na+ dependentes de voltagem inactivados, o que leva a menor excitabilidade e inibio da libertao de glutamato

Vertigens Ataxia Viso turva Nuseas vmitos

Felbamato

Epilepsia

Inibio dos receptores NMDA

Ataxia No induz sedao Astenia Aumenta concentraes Cefaleias plasmticas de Insnias carbamazepina, Letargia fenitona e valproato. Tonturas Diarreia Anorexia Associado a anemia aplsica e insuficincia heptica Biodisponibilidade oral de 100% Interaco com antiepilpticos indutores enzimticos Muitos

Levetiracetam

Inibe receptores NMDA Inibe libertao das reservas de Ca2+ (inibio do glutamato) Anestsico geral de administrao endovenosa Antidepressivo Antagonista do receptor NMDA

Cetamina

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Os aa inibitrios so o GABA e a glicina. 1. RECEPTORES


Receptores Ionotrpicos (canais de Clnas sinapses inibitrias, que so activados por ligando) Tipo GABAa Agonistas GABA Muscimol BZ (ansiolticos) Antagonistas Bicuculina Flumazenil Notas Pentamricos Subunidade 2 nica com local de ligao a BZ Subunidades : o 1 efeito sedativo e hipntico o 2 /3 aco ansioltica o 5 importncia na memria

Stio receptor Stio de modulao BZ Stio de modulao (outros)

Progesterona (metabolitos) Anestsicos Esterides (alfaxolona) GABA Baclofeno Faclofeno

Metabotrpicos

GABAc GABAb

Activam canais de K+a nvel ps-sinptico Inibem canais de Ca2+ dependentes de voltagem a nvel pr-sinptico

2. ANSIOLTICOS Frmaco VER A SEGUIR Receptores Aco No SNC: Ansioltica Sedativa Hipntica Anestsica Anti-convulsivante Sobretudo anticonvulsivante Indutor e promotor do sono Sobretudo sedativo Indutor do sono Aco ultra-rpida Anestesia Aco ultra-rpida Anestesia Aco rpida: Sedao properatria Indutor do sono Aco prolongada: anticonvulsivante Outros Flumazenil antagonista competitivo das BZ , sendo antdoto para intoxicao por BZ

Benzodiazepinas

Agonistas BZ no benzodiazepnicos

Zolpidem

Selectivo para 1

Tolerncia e dependncia fsica ausentes ou muito fracas

Zaleplon

Selectivo para 1

Ausncia de dependncia

Barbitricos

Tiopental

Ligao ao GABAa (apenas requer Metohexital subunidade e ): Pentobarbital ligao do GABA e de BZ ao GABAa Prolongamento Fenobarbital do tempo de abertura dos (a pirimidona um pr-frmaco canais de Clconvertido a fenobarbital)

Depressores do SNC Janela teraputica reduzida (sobretudo usados para anestesias) Podem levar a paragem CV e respiratria Concentraes: o Subanestsicas: activao dos receptores AMPA pelo glutamato o Anestsicas: canais de Na+ dependentes da voltagem o Elevadas: condutncia K+ Lipoflicos Desenvolvimento de tolerncia e dependncia

Outros:

Melatonina, valeriana, -bloqueantes, agonistas de 5-HT1a

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BENZODIAZEPINAS So de natureza lipdica, metabolizadas pelo CYP450. Aces farmacolgicas (alm das referidas nos quadros): Vasodilatao coronria coordenao motora e da memria a curto prazo Disartria Cefaleias Incontinncia Secura das mucosas e sabor amargo

Durao da aco Prolongada

Frmaco Relaxante muscular Anticonvulsivante

Efeito Sedativo

Ansioltico

Anestsico

Intermdia

Curta

Muito curta

Diazepam Clobazam Clorazepam Flurazepam Clordiazepxido Prazepam Quazepam Bromazepam Flunitrazepam Estazolam Nitrazepam Alprazolam Lorazepam Oxazepam Midazolam Triazolam

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3. ANTI-EPILPTICOS
NOTAS VALPROATO: Inibe canais Na+ dep voltagem, contudo em elevadas concentraes inibe tambm canais de Ca2+ tipo T Inibe a actividade das enzimas que degradam o GABA e GABA T, estando por isso indicado na epilepsia com convulses, em convulses idiopticas generalizadas e tambm uma alternativa fenitona e carbamazepina para o tratamento de convulses parciais. Tambm usado na profilaxia do tratamento das enxaquecas ZONISAMIDA Inibe canais de Na+ e de Ca2+ dependentes de voltagem Ligao alostrica aos receptores GABAa Aumenta a recaptao de glutamato e inibe o uptake de GABA, e por isso usada na epilepsia, convulses idiopticas generalizadas e doena bipolar FENITONA Prolonga inactivao dos canais de Na+ dependentes de voltagem Anticonvulsivante; anti-arritmico Efeitos adversos: o Arritmias cardacas o Toxicidade cerebelo-vestibular o Alteraes comportamentais o Sintomas GI o Osteomalacia o Hematopoiese megaloblstica

Potenciao da actividade gabargica

Ligao ao receptor GABAa

Diminuio da actividade dos canais de Na+ dependentes da voltagem

Diminuio da actividade dos canais de Ca2+ : a) Tipo T b) Activados por alta voltagem Antagonistas dos receptores de glutamato

Inibio da transaminase GABA Estimulaao da descarboxilase do glutamato Inibio da recaptao do GABA Lamotrigina Fenitona Carbamazepina Valproato Topiramato Zonisamida Valproato Zonisamida

Clobazepam Clorazepam Nitrazepam Fenobarbital Pirimidona metobarbital Vigabatrina Valproato Valproato

tiagabina

Felbamato Topiramato

INDICAES: Crises tnico-clnicas Carbamazepina (poucos efeitos adversos) Fenitoina Valproato Carbamazepina Valproato Valproato Diazepam Carbamazepina Gabapentina Valproato Carbamazepina (?) Valproato Carbamazepina Monoterapia (para que no haja interaes

Convulses parciais Convulses ausentes Convulses mioclnicas Dor neuroptica Estabilizador do humor Enxaqueca

Alternativas: Clonazepam ou Fenitoina

Iv ou rectal

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1. INTRODUO Anestesia geral: alterao do estado funcional do SNC, de induo rpida e fcil reverso, provocada por frmacos.
caracterizada por hipnose, nalgesia, narcolepsia (ausncia de resposta muscular e autonmica agresso, amnsia e relaxamento muscular. Pode ser administrada por via endovenosa, inalatria, balanceada (mais comum) e dissociativa (provocada).

ESTADIOS DA ANESTESIA I (amnsia) II (delirium) III (anestesia cirrgica) IV (depresso medular)

Induo da anestesia; analgesia; amnsia Excitao; dilatao das pupilas; respirao irregular Miose; respirao regular com apneia Paragem respiratria e depresso cardaca

Fases da anestesia Pr-induo

Induo

Manuteno

Administrao EV Nasal Sublingual EV (geralmente) Inalada Intramuscular EV Inalada Ambas

Bl bl bl Vai potenciar os outros anestsicos. Diminui a ansiedade e memria (amnsia). Diminui a dor pr- e ps-operatrio. Minimiza tambm, os efeitos laterais dos anestsicos, como a salivao, vmitos e bradicrdia H uma diminuio dos reflexos e perda de conscincia. Ter em conta que necessrio assegurar as vias areas, quer atravs de laringoscopia e intubao, quer atravs de dispositivos supra-glticos A ventilao tem que ser garantida, bem como a amnsia e a analgesia

Recuperao

2. MECANISMO DE ACO MOLECULAR Os anestsicos vo actuar essencialmente na transmisso sinptica. No na conduo, nem directamente em canais catinicos dependentes de voltagem. Eles na verdade modificam os receptores (canais inicos). Receptor de GABAa da glicina do glutamato (NMDA) Nicotnico Inalatrios Aco Hipnose Analgesia Analgesia Amnsia Bl bl bl Potenciado por: barbitricos; propofol; etomidato; neuroesterides e halogenados Potenciado por: inalatrios; propofol; neuroesterides e barbitricos No modificado por volteis e inibido selectivamente por cetamina e N2O Inibido por: isoflurano e enflurano Causam hiperpolarizao pela abertura de canais K+, e ligam-se a complexos proteicos da sinapse

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3. CLASSIFICAO DOS ANESTSICOS GERAIS


ANESTSICOS GERAIS ENDOVENOSOS INALATRIOS So usados na induo, manuteno e sedao para anestesia regional Potncia: concentrao alveolar mnima a 1atm (MAC), que perante o estmulo cirrgico, inibe a resposta motora em 50% dos pacientes. No tm fase II (excitatria) Coeficiente de partilha (): no equilbrio, com temperatura e volume ctes as Difcil controlo aps aministrao, tendo uma induo muito rpida presses nos diferentes rgos so iguais, o que muda a sua concentrao, Podem causar depresso respiratria e CV de acordo com as propriedades de solubilidade de cada rgo. Assim, o quociente da concentrao do anestsico entre 2 tecidos, sujeitos mesma presso. BARBITRICOS (sangue/gs) representa a distribuio do anestsico entre o sangue e o a) Tiamidal gs mesma presso, predizendo ento, a velocidade de induo. Quanto b) Metohexidal maior, menor a velocidade de induo. c) Tiopental: (lpido/gs) prediz a potncia. Quanto maior , mais potente , e menor Tem curta durao de aco, e um metabolismo heptico lento a MAC. Ideal em traumatismos cranianos ou em oftalmologia, visto que diminui a Efeitos AI : perfuso cerebral e a presso intracraniana. Tambm se usa na induo perfuso cerebral, perfuso heptica (hepatotoxicidade), PA, alterao cesariana. da FC, inotropismo, TFG (nefrotoxicidade), relaxamento ML tero, Diminui a PA e a contractilidade miocrdica, podendo deprimir o centro depresso do centro respiratrio, resposta hipoxia e hipercpnia, respiratrio broncodilatao, funo muco-ciliar PROPOFOL Usa-se na induo, manuteno e sedao prolongada No solvel em gua e no tem propriedades analgsicas, pelo que causa dor injeco, dor essa que pode ser evitada com uma boa pr-induo Diminui a perfuso cerebral, incluindo a intra-craniana e a intra-ocular, e diminui tambm a PA, e assim o inotropismo cardaco. Pode causar depresso respiratria Tem aco anti-emtica e metabolismo heptico Apesar de atravessar a placenta, chega em poucas quantidades ao feto, pelo que pode ser usado na grvida Contra-indicado em crianas com menos de 3 anos 1. GASES PROTXIDO DE AZOTO um gs iinodoro, no inflamvel, analgsico, gs do riso De forma geral no metabolizado pelos tecidos, no relaxa a musculatura esqueltica, nem irrita as vias respiratrias Pode provocar anemia megaloblstica por diminuir a actividade da metionina sintetase Geralmente administrado junto com o O2 (efeito 2 gs), visto que um gs aumenta a velocidade com que o outro gs se dissolve no sangue XNON Gs nobre, no metabolizado Acredita-se que seja o anestsico inalatrio ideal, visto que os seus efeitos respiratrios e CV so mnimos, no hepato- nem nefrotxico, e alm de ser protector de vrios rgos, ainda de rpida induo e recuperao. 2. VAPORES HALOTANO No inflamvel, explosivo, nem tem propriedades analgsicas sendo usado como indutor (lento) sobretudo em crianas Origina pouca agitao e poucos efeitos irritantes das vias areas, sendo um potente broncodilatador Potencia relaxantes musculares, mas por si s no relaxa os msculos esquelticos Aumenta o tnus vagal e diminui a PA, deprimindo o miocrdio e originando bradicrdia sinusal. Aumenta a perfuso cerebral Diminui a TFG de modo reversvel A hepatite do halotano tem baixa incidncia, deve-se ligao de radicais livres membrana do hepatcito e o nico tratamento o transplante. ISOFLURANO No inflamvel, nem explosivo, sendo usado para manuteno Diminui a PA, vasodilatador coronrio e aumenta a perfuso cerebral Broncodilatador e irritante das vias areas; Diminui TFG Relaxante muscular directa e indirectamente (potenciao)

ETOMIDATO Usado na induo em pacientes com instabilidade hemodinmica e patologia cardaca, tendo poucos efeitos a nvel ventilatrio Leva a supresso adrenal No analgsico, provocando dor injeco e movimentos miclnicos Induz vmitos e nuseas em administraes repetidas Contra-indicado em doentes com porfirias e em crianas menores que 10 anos

CETAMINA um anestsico completo por provocar analgesia profunda, amnsia e estado catapltico (nistagmus, dilatao pupilar, salivao, lacrimejo, movimentos involuntrios). Actua nos NMDA Usado em crianas e doentes em choque Preserva reflexos das vias areas e um potente broncodilatador, pelo que uma boa opo para asmticos e doentes com DPOC Aumenta a perfuso cerebral e intracraniana, pelo que contra-indicado no trauma encfalo-medular Aumenta PA, FC e DC, no sendo depressor respiratrio nem CV uma das drogas das violaes (doente acordado, a respirar, mas amnsico)

BENZODIAZEPINAS OPIIDES DROPERIDOL

SEVOFLURANO Primeira escolha na induo em crianas, e para manuteno do coma em adultos Tem baixo sangue/gs relaxante muscular; Broncodilatador ENFLURANO METOXIFLUORANO DESFLUORANO ptimo para cirurgia ambulatria porque a pessoa acorda facilmente quando exposta a gases normais Pouco lipossolvel; Apenas 1% metabolizado; Irritante das vias areas; Usa-se apenas em manuteno

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Existem vrios tipos de canais de Na+ dependentes da voltagem. 1. ANESTSICOS LOCAIS Anestsicos locais so frmacos que inibem a actividade sensitiva reversivelmente, e, quando usados numa via nervosa especfica podem causar analgesia e paralisia. Eles actuam principalmente por inibirem o influxo de sdio por canais inicos dependentes de voltagem, na membrana neuronal. Geralmente so sais, que se dissociam em HCl e AL, que leva diminuio do pH do meio (da no poderem ser administrados em grandes doses). Em equilbrio existem na forma AL e AL+, sendo que apenas a AL pode passar a membrana. Estados de acidose (por exemplo, na inflamao) o equilbrio AL AL+ favorece a forma ionizada, pelo que a aco dos anestsicos fica diminuda. A sua forma activa a forma ionizada intracelular, e a sua actividade depende de: a) Lipossolubilidade: quanto maior a lipossolubilidade, maior a concentrao intracelular, maior a potncia, maior a difuso e menor a fixao s membranas b) Ligao s protenas: quanto maior a ligao, maior a durao de aco c) Grau de ionizao: a forma ionizada que se fixa ao local de aco O bloqueio neuronal primeiro d-se ao nvel do SN simptico, atravs do qual deixa de haver a capacidade de manter o tnus vasoconstritor (leva a vasodilatao), pelo que pode ser associado com vasoconstritores. Depois afecta as fibras sensitivas, a nvel da nocicepo, trmico e tctil, e por fim so as fibras motoras, as afectadas. A cocana foi o 1 anestsico local, porm j no se usa porque cara, cria dependncia e tem efeito estimulante com efeitos psicotrpicos, os quais levam a alteraes CV (HTA e taquiarritmias) e depresso do SNC (alteraes a nvel da percepo e cronicamente da personalidade). Os AL so estruturalmente semelhantes cocana, mas sem o potencial de abuso nem actuao no sistema simptico-adrenrgico, no produzindo por isso HT ou vasoconstrio local. Nenhum AL se usa por via oral. Frmacos Vias de administrao
Tpica Infiltrao Epidural Espinal Bloqueio de nervos

Algumas propriedades

Aminosteres

Procana Cloroprocana Tetracana Lidocana

Difuso elevada Baixa toxicidade CV e neurolgica pode ser anti-arrtmico iv em meio hospitalar Provoca maior bloqueio sensitivo do que motor Tem toxicidade cardaca e neurolgica Menor difuso que a Bupicavana. De resto igual a esta. O seu metabolito pode originar metahemoglobina Bloqueio semelhante ao da bupicavana, mas a toxicidade cardaca menor No tem vantagem sobre a lidocana

Aminoaminas

Bupicavana

Levobupicavana

Prilocana Ropicavana

Mepicana

Nota: Os aminosteres no so usados na clnica. Tinham a vantagem de serem de curta durao, por serem metabolizados no plasma pelas colinesterases. Contudo, por serem anlogos do PABA desencadeiam reaces de hipersensibilidade.

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ACES FARMACOLGICAS
Atravessam a BHE, afectando sobretudo neurnios inibitrios corticais e subcorticais, e causando inquietao, tremores, convulses, sono, coma, depresso dos centros vasomotores e paragem respiratria. Gnglios e JNM Inibem a libertao e Ach, que leva ao bloqueio da transmisso ML Suprimem os reflexos nervosos e estabilizam as membranas locais, pelo que h uma diminuio da contraco. CV Aumentam o tempo de conduo, o perodo refratrio efectivo e o limiar de excitao. O bloqueio simptico causa vasodilatao Associados a Diminuem a distribuio sistmica, o tempo de induo e as reaces adversas vasoconstritores Aumentam a potncia e a durao da aco Usa-se geralmente adrenalina pelo tempo de aco semelhante aos AL Associao contra-indicada no hipertiroidismo, HTA no controlada, angina de peito instvel, EAM, AVC, ICC SNC

TOXICIDADE Local Devido a uma leso nervosa causada por trauma, isqumia, pH. Regional Como se d o bloqueio de grandes troncos, vai haver hipotenso e uma vasodilatao perifrica, com diminuio da perfuso do corao e crebro Sistmica Manifesta-se por: peso na lngua; inquietao; zumbidos; perturbaes visuais; palavras mal articuladas; tremores; discurso abundante e irracional; inconscincia; hipotenso por inotropismo negativo; coma; depresso respiratria e CV Reaco de Tm grau varivel, desde dermatites de contacto a choque anafiltico. Hipersensibilidade Comuns face a mltiplas exposies e em aplicaes muco-cutneas Risco mximo para derivados do PABA

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2. ANTI-ARRTMICOS O objectivo dos anti-arrtmicos reduzir a actividade ectpica e marca-passos. Para isso modificam a conduo do impulso, de modo a aceler-la nos bloqueios e reduzindo-a nas reentradas. Vo ter efeitos a nvel do PDA isolado (automatismo, durao, perodo refratrio efectivo e conduo), na localizao cardaca (NSA, supraventriculares, conduo, ventriculares) e no ECG.

CLASSIFICAO POR MECANISMO DE ACO (SICILIAM GAMBIT) Anti-arrtmicos interferem com canais inicos atravs de: a) Canais inicos Na+ Ca2+ K+ b) Permeabilidade 1-bloqueantes inica mediada por M2 bloqueantes receptores 1-bloqueantes 2-bloqueantes A1 agonista c) Transportadores Na+/K+ATPase

cAMP canais K+ ; cAMP IP3/DAG ; Ca2+ canais K+ ; cAMP canais K+ ; cAMP

CLASSIFICAO DE VAAUGHAN WILLIAMS Classe Bloqueio canais Ca2+ Quinidina Procainamida Disopiramida Lidocana Mexiletina Tocainamida Flecainida Propafenona Propanolol Esmolol Sotalil Amiodarona Ibutilide Verapamil Diltiazem Aco simpaticoltica Bloqueiam canais Na+ e a conduo do impulso nervoso; Distinguem-se pelo efeito na durao do PDA e pela rapidez da ligao/dissociao do canal de Na+; Diminuem actividade marca-passo.

Ia

Ib

Ic II III

IV

-bloqueantes; Diminuio da automaticidade. Bloqueiam canais de K+ e activam canais de Na+ , aumentando a durao do PDA; Sem efeitos na conduo. Diminuio da velocidade de conduo no n AV.

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Amiodarona (classe III) Largo espectro; vida: semanas; Efeito pr-arrtmico reduzido; Eficaz em arritmias supraventriculares e ventriculares; Potencia o efeito da varfarina; RA: fotodermites; fibrose pulmonar; inibe passagem de T4 a T3; parestesias, ataxia, tremor, cefaleias, obstipao.

Vs. Lidocana (classe Ib) Frequncia NSA 0 Perodo refratrio NAV 0 Intervalo PR 0 Durao QRS 0 Intervalo QT 0 Arritmias supraventriculares 0 Arritmias ventriculares Bl bl bl vida: 1h Diminui o automatismo e excitabilidade celulares, o PDA e o perodo refratrio efectivo; Eficaz nas arritmias ventriculares, mas no nas supra-ventriculares A velocidade de conduo pouco afectada; Causa hipotenso e inotropismo negativo RA: parestesias, tremores, nuseas, alteraes auditivas, alteraes do discurso oral, convulses.

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Aumentam o dbito urinrio, com excreo de Na+ e outro io (K+; Cl-; HCO3-). Podem ser associados a IECAS, ARAs ou AINEs.
Estados edematosos Insuficincia cardaca Doena heptica Sndrome nefrtico Insuficincia renal Edema idioptico Indicaes teraputicas Estados no edematosos HTA Diabetes inspida nefrognica Secreo inapropriada de ADH Hipercalcmia Distrbios cido-base

Notas: a) b) c) Acetazolamida fraco Manitol 1 linha em edema cerebral Tiazidas mais prescritos para HTA

Classificao Inibidores da anidrase carbnica osmticos

Local de aco Tbulo contornado proximal Acetazolamida Manitol Ureia Curvatura da ansa de Henle

Frmacos

pH urinrio

Eq A-B no sangue Acidose metablica

Efeitos adversos

Edema pulmonar Desidratao Hiper- ou hiponatrmia Dor de cabea Nuseas e vmitos Alcalose hipoclormica Hipocalimia Hiponatrmia Hipomagnesmia Hiperuricmia Hipocalcmia Hipovolmia Hipotenso Ototoxicidade Fotossensibilidade Hipercalcmia Hiperglicmia Hipercolesterolmia Disfuno sexual

Inibidores do co-transporte Na+; K+; 2Cl-

Poro espessa do ramo ascendente da ansa de Henle

Furosemida cido etacrnico

Inibidores do co-transporte Na+; ClTbulo contornado distal

Tiazidas

Hidroclorotiazida Altiazida Alcalose hipoclormica

Compostos Heterocclicos

Clortalidona Indapamida Xipamida Metalozona

Inibidores dos canais NA+ do epitlio renal (poupadores de K+) Poro terminal do tbulo contornado distal e tubo colector

Amiloride Triantereno

Hipercalimia Acidose metablica Espiranolactona: ginecomastia, desordens menstruais, disfuno sexual, diminuio da lbido

Antagonistas dos mineralocorticides (poupadores de K+) Antagonistas da ADH

Espiranolactona Esplenerona

Ducto colector

Demeclociclina

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Notas:
A pirenzepina chegou a ser usada, mas tinha muitas RA Quando h pessoas que desenvolvem alergias aos IBP, usa-se antagonistas da histamina, visto que a histamina um importante estmulo para a libertao do HCl Fluoroquinolonas e tetraciclinas: contra-indicadas com anti-cidos SUCRALFATO: o Mais eficaz se no for associado com anti-secretrio, porque quanto menor o pH, mais facilmente este frmaco se liga s leses o Tem alumnio na sua molcula, e por isso est contra-indicado na IR, visto que o alumnio pouco absorido, fica em circulao e pode provocar demncia. Apesar de ter alumnio na molcula, no anti-cido. o Ligao s protenas da ulcera, que forma uma superfcie protectora de modo a proteger a mucosa do HCl o Estimula o factor de crescimento epidrmico o Adsorve cidos biliares o Administrao antes das refeies MISOPROSTOL: o Pode ser abortivo o protector gstrico ( anlogo da PGE1) para utilizao com AINEs (estas inibem as PG) o Estimula a produo de muco e bicarbonato IBP o IBP levam ao aumento do pH gstrico, e isso pode levar maior colonizao de microrganismos. O aumento do pH gstrico leva tambm ao aumento de gastrina que poder promover o aparecimento de tumores o Os doentes com pancreatite tomam IBP por via EV, visto que no podem ingerir nada o 1/dia; 1h antes das refeies; dose em dobro no gastrinoma o 1 linha de tratamento no RGE Antagonistas dos receptores H2 o A cimetidina potencia a aco de frmacos como antidepressivos TC porque inibe o CYP. o nico que passa a BHE, podendo causar confuso mental. Causa ginecomastia. o Podem ser usados na esofagite de refluxo o Passam BP e esto presentes no leite Anticidos o Administrados 1h aps as refeies

cido gstrico:
pH: 1-3 -> mantido pela bomba de protes H+/K+ ATPase, com consequente libertao de bicarbonato para a camada de muco e corrente sangunea Constituio principal: HCl, KCl, NaCl. Os ies Cle H+ so secretados separadamente, com consumo de ATP, e misturam-se no canalculo. Gera-se um PDM negativo, pelo que h secreo passiva de Na+ e K+, que so posteriormente reabsorvidos activamente e pela bomba H+/K+ ATPase, respectivamente. Produo nas clulas parietais, com consumo energtico Estmulos: Ach, gastrina, histamina, PG e PGI.

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Frmacos

Bl Bl Bl Pr-frmacos Inibio irreversvel, dependente da dose, e persiste mesmo aps a eliminao do frmaco do plasma; Em pH neutro so estveis e inactivos. Em pH c, como o gstrico, so convertidos a sulfonato e sulfonamida O leminoprazol aumenta o NO, aumentando a produo de muco, por isso tem efeito citoprotector Administrao oral, gastro-resistente Biodisponibilidade elevada (a do omeprazol aumenta com doses repetidas, e a do lansoprzol diminui com alimentos) Grande ligao s protenas Metabolizao heptica

Efeitos adversos

Indicaes

Interaces 1. Com agentes anti-secretrios Induo do CYP pelo lanzoprazole, e inibio pelo omeprazole 2. Dependentes do pH Afectam agentes lbeis, formulaes dependentes do pH e cidos e bases fracas Promovem a absoro da digoxina, nifedipina, aspirina, midazolam, metadona Inibem a absoro de cetoconazol, itraconazol, inadivis, enoxacina

Antisecretrios (inibidores da bomba de protes)

Inibidores irreversveis da subunidade da ATPase

OmePRAZOL EsomePRAZOL LansoPRAZOL PantoPRAZOL RabePRAZOL LeminoPRAZOL

Nuseas, diarreia, clicas; Sonolncia, cefaleias, rash cutneo; transaminases

Tratamento e preveno da UP ZE RGE grave Teraputica de combinao para erradicao do H. pylori

Antagonistas competitivos do K+ na H+/K+ ATPase Sistmicos

Soraprazen SCH 28080

Bicarbonato de sdio Hidrxido de alumnio Neutralizam o HCl, diminuindo a dor Diminuem o efeito pH dependente da pepsina Podem ter efeitos aditivos: os alginatos so formadores de espuma, reduzindo o refluxo; o dimeticone e o simeticose reduzem as bolhas; a oxetazana um anestsico de superfcie

Anticidos (sais alcalinos)

Hidrxido de magnsio No sistmicos Trissilicato de Magnsio Carbonato de magnsio Carbonato de Clcio

Sais de alumnio: obstipao. Sais de magnsio: diarreia. Na IR h acumulao de Al e Mg Hipercalcmia, nefrolitase Alcalose metablica, reteno hdrica pH gstrico, alterando absoro de alimentos, frmacos e combate bacteriano

Diminuem a absoro de tetraciclinas, digoxina, ferro, prednisona Aumentam a a absoro de L-DOPA Aumentam o pH urinrio, por promoverem a depurao de salicilatos e diminurem a de quinina e quinidina Interagem com anticidos (caties)

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1. ANTAGONISTAS DO CLCIO O principal uso dos bloqueadores de canal de clcio para diminuir a presso sangunea. Estes ligam-se subunidade intracelular 1 dos canais Ca2+ tipo L, nas clulas musculares do corao e vasos sanguneos, bloqueando-os. Impedem o aumento do clcio intracelular, reduzindo a contraco muscular. Tal bloqueio resulta em inotropismo negativo, e vasodilatao arterial (e no venosa), diminuindo a Psangunea, que por sua vez diminui a ps carga, e assim as necessidades de O2. Os -bloqueantes reduzem a resposta cardaca simptica. Pelo contrrio, os antagonistas dos canais de clcio geram uma diminuio da presso sangunea que ser sentida por baroceptores, que iro activar a resposta simptica, de modo a aumentar o ritmo cardaco e o inotropismo. A combinao com o -bloqueante poder minimizar este efeito. Classificao Selectividade vascular Maior eficcia nas clulas da musculatura lisa dos vasos arteriais continuamente despolarizados; Efeito vasodilatador das arterolas perifricas e das coronrias Frmacos Indicaes Teraputicas Bl bl bl Efeitos adversos Vertigens; tonturas; rubor; hipotenso; erupes cutneas; edemas perifricos; taquicardia; Cefaleias; Hiperplasia gengival

Diidropiridinas

Nifedipina Amlodipina Felodipina Nisoldipina

Selectividade cardaca

Diltiazem Verapamil

Angina HTA

Arritmias (so da classe IV)

Bepridil

Bloqueia canais CA2+ activados ou inactivados, sendo este bloqueio mais acentuado quando a frequncia de despolarizao elevada, ou o PDR oscilante e elevado, ao nvel dos NSA e N AV; Efeitos ionotrpicos e cronotrpicos negativos Efeito cronotrpico negativo

Bradicrdia; hipotenso; ICC; bloqueio AV; erupes cutneas; obstipao; Diminuem tnus gastro-esofgico

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A microestrutura ssea o componente mais importante para a fragilidade do osso.

Fases da remodelao ssea


Neoformao Formao da matriz orgnica Formao da matriz inorgnica Os pr-osteoblastos diferenciam-se em osteoblastos, fibroblastos. H sntese de prolina e colagnio, com consequente preenchimento das lacunas por osteide D-se a mineralizao do osteide pela deposio de clcio, fosfatos e cristais de hidroxiapatite Face a estmulos fsico qumicos, vai haver recrutamento de osteoclastos. Estes, por um lado libertam H+ para a matriz inorgnica (cristais de hidroxiapatite), dissolvendo-a, e por outro secretam enzimas proteolticas. As enzimas proteolticas vo digerir a matriz orgnica, com libertao de citocinas e factores de crescimento que iro estimular os pr-osteoblastos.

Reabsoro

Frmacos Bifosfonatos c. Elendrnico c. Clodrnico c. Ibandrnico c. Zoledrnico Pamidronato dissdico Risedronato de sdio Tiledronato dissdico

Bl bl bl So anlogos do pirofosfato e inibem a reabsoro. Contudo reduzem indirectamente o turnover do osso, podendo mesmo inibir a mineralizao. Estes ligam-se ao Ca2+ e concentram-se na matriz mineralizada, diminuindo por um lado a solubilidade da hidroxiapatite (aumentando a resistncia desta aos osteoclastos), e por outro inibem a via do mevalonato por serem fagocitados pelos osteoclastos. Promovem a apoptose osteoclstica. Tm excreo renal.

RA lcera GI Alteraes ligeiras do trnsito GI Reaces de hipersensibilidade Nefrotoxicidade (doses elevadas)

Relenato de estrncio

No foi aprovado pela FDA. um cido orgnico, anlogo do Ca2+, tendo absoro intestinal, incorporao ssea e eliminao renal semelhantes ao catio. As diferenas biolgicas entre Ca2+ e o estrncio explicam-se pelos diferentes tamanhos moleculares. Este frmaco eliminado do sangue quase imediatamente aps a injeco. Ele deposita-se quase exclusivamente no osso, sobretudo nos novos e nos trabeculares. As suas concentraes plasmticas aumentam com a insuficincia renal. Ao nvel da matriz inorgnica (grau de mineralizao): No modifica o grau de mineralizao ssea incorporado nos cristais por substituio inica com o clcio Ao nvel da matriz orgnica (volume da matriz e distribuio da microarquitectura) Diminui a actividade osteoclstica, reduzindo a sua sntese e promovendo a sua apoptose Aumenta o n de pr-osteoblastos Aumenta o recrutamento de pr-osteoblastos para os locais de reabsoro Favorece a diferenciao em osteoblastos

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RECEPTORES DAS HORMONAS ESTERIDES So intracelulares.

Estrognios

Receptor Estrognio Alfa (ER)

Receptor Estrognios Beta (ER) Progesterona Receptor Progesterona A Receptor Progesterona B

Presente no aparelho reprodutivo e mamas. Medeia a maior parte dos efeitos dos estrognios no desenvolvimento sexual e na funo reprodutiva No ovrio e crebro

CLASSIFICAO DOS ESTROGNIOS (???)

Naturais

Clssicos

Estrognios Equinos Estrognios Conjugados

Estrona (E1) 17-estradiol (E2) Estriol (E3) Equilina Equilenina Estronas

Estradiis

Estriois

Estrognios conjugados equinos Estrognios esterificados Sulfato de estrona Dipropionato de estradiol Valerianato de estradiol 17-estradiol micronisado Benzoato de estradiol Folato de Poliestradiol Estriol Succinato de estriol Epimestrol

Sintticos

PROGESTAGNIOS 47 Paula Maia

Derivados dos 17-OH-Progesterona (pregnanos) Medroxiprogesterona Medrogestona Ciproterona Clormadinona Megestrol Superlitina Desidrogesterona

PROGESTAGNIOS Derivados da 19 nor-testosterona Linestrenol Nomegestrol Noretisterona Didrogesterona Promegestone Alilestrenol Gestodeno Desogestrel Levonorgestrel Norgestrel Etonogestrel Noretinodrel

Outros Drospirenona (semelhante espironolactona) Dienogeste

Local Trompas de Falpio Estrognios Aumentam a motilidade

Mecanismo de Aco Progestagneos Inibem a motilidade

Consequncias Anomalias no transporte do gmeta Difcil penetrao pelos espermatozides Maior dificuldade da nidao

Muco Cervical

Causam o seu espessamento

Endomtrio

Os nveis mantidos de estrognios e progestagnios causam alteraes no seu desenvolvimento (atrofia endometrial) Suprimem a secreo de LH, FSH e desenvolvimento folicular Mesmo efeito, com menor intensidade

Ovrio

Inibio da ovulao (efeito anovulatrio)

Tipos de contracepo Teraputica combinada Estrognios + progestagneos simultneos 1 dia da menstruao; diria; 21 comprimidos; 7 dias de pausa; recomeo de nova embalagem; hemorragia de privao na pausa Teraputica sequencial Estrognio + estrognio associado a progestagnio (doses diferentes) 1 dia da menstruao; diria; 21 comprimidos; 7 dias de pausa; Estrognio + progestagnio (doses diferentes ao longo do cliclo) recomeo de nova embalagem; hemorragia de privao na pausa Miniplula Progestagnios com doses baixas Desogestrel. 1 dia da menstruao; diria; 28 comprimidos; no h semana sem toma, nem nenhum intervalo de 7 dias; quando no se pode tomar estrognios, por exemplo nas mulheres a amamentar Implantes subcutneos Progestagnios de absoro lenta Transdrmicos Estrognio + Progestagneo DIUs Com progestagneos Injectvel Aco prolongada/libertao lenta Contracepo de emergncia Progestagneo Inibe a ovulao; OU Espessamento do muco cervical; Progestagnio + Estrognio Alterao do endomtrio

CV

Efeitos adversos Tromboembolismo AVC

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Sobre lipoprotenas Hepticos SNC Efeito cancergeno Outros

EAM Os estrognios diminuem a LDL e aumentam a HDL Os progestagneos aumentam a LDL e diminuem a HDL Colelitase (ictercea colesttica) Os estrognios aumentam o colesterol biliar Alteraes humorais: Os estrognios aumentam a excitabilidade e os Progestagnios diminuem Cancro do endomtrio Cancro da mama Deve-se reduzir os estrognios em caso de nuseas, mastalgias, edema e hemorragias excessivas. Deve-se reduzir os progestagnios em caso de hemorragia a meio do ciclo, aumento de peso, hirsutismo, depresso e adinamia. Deve-se aumentar os progestagnios em caso de hemorragia excessiva. Contra-indicaes

Patologia vascular (tromboembolismo ou AVC) Neoplasia hormonodependente HTA IC Diabetes Doena Heptica Asma Eczema Enxaquecas Adolescentes em fase de crescimento (bloqueio das cartilagens de crescimento) Interaces Indutores do CYP450 Inibidores da absoro Efeitos benficos quistos do ovrio neoplasia do endomtrio patologia benigna mamria incidncia da gravidez ectpica hirsutismo Outras indicaes Acne Dismenorreia Hipogonadismo primrio (estrognios) Afrontamentos (estrognios) Preveno/Tratamento da osteoporose ps-menopausa Teraputica hormonal de substituio Endometriose (progestagneos)

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Quando h uma diminuio do colesterol intracelular, so activadas as proteases no hepatcito, as quais activam o SREBP (Sterol Regulatory Binding Element Protein), o qual ir promover um conjunto de respostas que culminam com o aumento da expresso do receptor das LDL (LDL-R), a nvel da membrana citoplasmtica. A HMG CoA a enzima que converte acetil-CoA em colesterol, sendo este o passo limitante da sntese. A sua actividade est aumentada durante o perodo nocturno. H que ter em conta que uma dieta rica em gorduras insaturadas aumentam a clearence heptica, e que pelo contrrio, uma dieta rica em gorduras saturadas, um grande aporte calrico e a obesidade, diminuem a clearence heptica. Os PPARs (Peroxisome proliferator-activated receptors) estimulam a oxidao de AG, aumentam a sntese de LPL, reduzem a expresso de ApoC-III e aumentam a expresso de ApoA-I e A-II.

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Frmacos Estatinas Isoladas do Fungo Penicillium citrinium A Lovistatina (a mais usada) e a Simvastatina so pr-frmacos, menos hidrossolveis Sintticas Mevastatina Lovastatina Pravastatina Simvastatina

Mecanismo de aco So inibidoras competitivas da HMG CoA, inibindo desse modo, a sntese intracelular de colesterol, e assim reduzem as LDL, da serem os agentes mais eficazes nas dislipidmias. Com a excepo dos pr-frmacos, as estatinas so administradas via oral na forma de -hidroxi-. Os alimentos aumentam a absoro de Lovastatina, reduzem a da Fluvastatina e Pravastatina e no alteram a dos restantes. Podem ser associadas com fibratos; niacina; Resinas e Ezetimibe A Mevastatina foi a 1 a ser isolada Activam os PPAR, levando ao aumento das HDL e diminuio dos TG no plasma Os PPAR vo diminuir a sntese de ApoC-III e aumentar a actividade da LPL, aumentando a absoro e oxidao de AG no msculo. A 2 gerao no eleva LDL, apenas eleva a expresso do ser receptor.

PK Tm efeito de 1 passagem, sendo metabolizadas e excretadas pelo fgado.

Efeitos pleiotrpicos As estatinas melhoram a funo endotelial e estabilizam a placa de ateroma, pelas suas funes a nvel antiinflamatrio; anti-oxidante; antiagregante e anticoagulante.

RA Perturbaes GI Heptico Miopatia (quando em associao) Interferncia com a metabolizao de CYP3A4 e CYP 2C8.

Fluvastatina Atorvastatina Cerivastatina Rosuvastatina Clofibrato Fenofibrato Bezafibrato Ciprofibrato Gemfibrozil

Fibratos

ster 2 gerao

Forma no halogenada

Absoro rpida por via oral, aumentando com os alimentos Excreo renal aps glucuronizao Absoro quase total por via oral Metabolizao heptica No plasma aumenta: HDL; HDL2 e Apo A-I; No plasma reduz: Apo A-II; LDL; oxLDL; VLDL; TG No vaso: estabiliza a placa; diminui o core lipdico e a inflamao vascular; melhora a funo endotelial; aumenta a actividade da NOS e assim leva a vasodilatao. Na coagulao: inibe trombose; aumenta fibrinlise e diminui: factores de coagulao, a agregao plaquetria, fibrinognio e viscosidade sangunea. Nos tecidos: limita a isqumia e a leso da perfuso.

Perturbaes GI Toxidermia Potenciam anticoagulantes Miosite (quando associadas com estatinas) Litase biliar A libertao rpida leva a flush cutneo e a prolongada leva a hepatotoxicidade Perturbaes GI Exige controlo da glicemia por insulino-resistncia No tem

cido nicotnico (niacina)

uma vitamina do grupo B que: o No tecido adiposo inibe a liplise dos TG e o transporte destes ao fgado. o No fgado reduz a sntese de TG e aumenta a degradao de ApoB o No plasma aumenta a actividade da LPL e diminui a clearence de Apo A-I

Inibidores da absoro do colesterol Sequestradores dos cidos biliares

Ezetimibe

Inibe selectivamente a asbsoro intestinal de colesterol, o que faz com que haja uma menor entrega de colesterol do intestino para o fgado. Assim, os receptores das LDL ao nvel heptico aumentam, e os nveis de colesterol nas partculas aterognicas diminui. glucuronizado a nvel intestinal, sendo absorvido sob a forma de metabolito activo. Ambos (ezetimibe e met activo) tm circulao enteroheptica, a qual limita a exposio sistmica So resinas permutadoras de ies, que se ligam a cidos biliares, evitando a sua absoro a jusante, quebrando assim, a circulao enteroheptica. No so absorvidos a nvel intestinal Tid ou qid fora das refeies

Colestiramina Colestipol

Efeitos GI Menor absoro de outros frmacos como tiasidas, furosemido, propanolol, anticoagulantes, digoxina

Inibidores da ACAT Inibidores da CETP

ACAT - Acyl CoA: Cholesterol Acyltransferase CETP - Cholesterol Ester Tranfer Protein Ainda no esto no mercado (estudos de fase II)

51 Paula Maia

Secratogogos de insulina

Sulfonilureias

1 gerao 2 gerao

Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Glibenclamida A mais usada; Administrao oral, metabolizao heptica e excreo renal; Od, de manh; RA: Hipoglicmia; IC PK e RA ~ glibenclamida Formulao de libertao prolongada Administrao oral, metabolizao em produtos inactivos a nvel heptico Longa aco Od, de manh No est contraindicada na IR RA ~ glibenclamida Metabolizao heptica Antes das refeies; aco muito rpida; Segura na IR Pouco hipoglicemiante.

Promovem a libertao de insulina pelas clulas beta, atravs da despolarizao celular, abertura de canais de clcio e bloqueio dos canais de Potssio. Reduzem as concentraes de Glucagon srico, pela inibio das clulas alfa, que reduzem a produo de glucagon, e por induo crnica de insulina e somatostatina.

Glicazida Glimepiride

Megitinidas Derivados Dfenilalanina

Repaglinida Nateglinida

Biguaninas

Metformina

Bloqueiam a neoglicognese heptica e renal. Alm disso aumentam a converso de glicose em lactato, aumentam a remoo de glicose plasmtica e diminuem a produo de glucagon na periferia. No leva a hipoglicmia. Pode bloquear o metabolismo do cido lctico. Como excretada pelo rim, na forma activa, numa situao de IR, pode levar a acidose lctica. Diminui o risco macro- e micro-vascular. Previne tambm a diabetes em obesos com insulino-resistncia. Tem toxicidade GI e provoca anxia tissular sobretudo heptica e cardaca. Ligam-se a PPAR no msculo, TA e fgado, diminuindo a insulino-resistncia. Actuam tambm no endotlio vascular, sistema imune, ovrios e algumas clulas neoplsicas, mas por mecanismos desconhecidos. Ao nvel do TA: promovem o uptake de glicose; modulam as hormonas produzidas pelos adipcitos, como a leptina e a adiponectina; e regulam a apoptode/diferenciao dos adipcitos. Como os PPAR actuam via receptor de insulina, necessitam de insulina para actuarem. RA: reteno de fluidos; edemas perifricos; IC; aumento do peso; osteoporose e fracturas por diminuio dos osteoblastos.

Tiazolidinidionas

Pioglitazona

Actua sobre PPAR e A metabolizao heptica pelo CYP2C8 e CYP3A4 origina metabolitos activos. Reduz tambm TG, diminuindo a mortalidade e eventos CV Actua sobre PPAR Tem metabolizao heptica pelo CYP2C8 e CYP 2C9 Diminui incidncia de DM II

Rosiglitazona

Inibidores da Glucosidase alfa

Acarbose Miglitol

So inibidores competitivos a nvel intestinal, das glucosidases alfa, como a sucrase, maltase, glucoamilase e dextranase. Apenas permitem absoro de glicose e frutose, diminuindo a absoro de amido e dissacardeos, de modo que atrasam a digesto. Diminuem a Hb glicosilada e reduzem eventos vasculares. Evitam o desenvolvimento de DM II. Tm efeitos secundrios a nvel GI

Moduladores das incretinas

Sitagliptina Vildagliptina

Inibidoras da dipeptil peptidase 4, a qual degrada a incretina e outras molculas tipo GLP-1. Levam a uma diminuio da glicemia ps-prandial, por aumento da secreo de insulina dependente da glicemia. Diminui tambm os nveis de glucagon. So muito seguras, contudo ainda no h provas da reduo de eventos CV ou mortalidade.

52 Paula Maia

Os frmacos, quanto ao foco de aco dividem-se em: a) oraganotrpicos - condicionam a alterao de um parmetro biolgico do hospedeiro (ex: anti-hipertensores) b) etiotrpicos - no tm influncia sob qualquer actividade biolgica, sendo que a sua finalidade matar/impedir a multiplicao de microorganismos patognicos.

Mecanismos de aco do hospedeiro Interferncia com a resposta do organismo

Interferes IL Factores de crescimento hematopoiticos (recuperao e sensibilizao quimioterapia) mAbs (induo da resposta imune) Angiognese activao de genes supressores tumorais cido flico trimetroprima metotrexato fluoracilo flucitacina Mercapturina Azatioprina Tioguanina Aciclovir e Ganciclovir Zidovudina Estavudina Lamivudina Didanosina Ribavariva -lactmicos Vancomicina Protenas Tetraciclinas Aminoglicosdeos IP retrovirais Lpidos cidos Nucleicos Imidazis Triazis ITRN Quinolonas Rifamicinas Agentes alquilantes Antiretroviral Antifngicos Antibacteriano Antineoplsico/ imunossupressor Antineoplsico Antifungico Antineoplsico Imunossupressor Antineoplsico Antivirais Antiretroviral Antiretroviral Antiretroviral Antiretroviral Antiviral

Interferncia com as clulas alvo

Teraputica gentica Interferncia com a sntese de constituintes das molculas

Anlogos das pirimidinas Anlogos das purinas

Anlogos dos nucesidos

Interferncia com a sntese das molculas das clulas-alvo

Peptidoglicano

mAbs para antignio de superfcie ou factores de crescimento Modificao das estruturas das clulas j formadas: Membrana Fuso mittico Protenas ADEPS (acildepsipeptideos) polimixinas Ligam-se e activam uma peptidase, causando auto-protelise citoslica Detergentes catinicos que desorganizam a estrutura fosfolipdica incorporada na membrana, alterando o seu potencial. Antifungicos ionforos que se ligam aos lpidos da membrana e formam canais que permitem a sada de Mg2+ e K+

Membrana

Lipopeptdeo (Daptomicina) Polienos (nistatina, anfotericina B)

53 Paula Maia

1. ANTINEOPLSICOS
O tratamento de uma neoplasia pode implicar cirurgia, quimioterapia e radioterapia, administradas de modo sequencial ou simultneo. A quimioterapia pode ser o tratamento principal, no caso de estdios avanados da doena, em neoplasias disseminadas malignas e quando a radioterapia e cirurgia no so possveis. Por outro lado, pode ser adjuvante da rdio ou cirurgia, para eliminar micro-metstases, aps destruio aparente do tumor. Por fim, a quimioterapia pode ser uma teraputica neoadjuvante, que diminui o tamanho tumoral, de modo que a rdio e cirurgia sejam mais eficazes. A quimioterapia est condicionada s caractersticas do frmaco, indivduo, da prpria neoplasia, das resistncias e da toxicidade. As neoplasias de crescimento, como a leucemia aguda, rpido so mais sensveis a citostticos, ao contrrio do carcinoma da mama e clon, cujo crescimento lento, tendo menos resposta teraputica citosttica.

Resistncia tumoral Mecanismos de resistncia do tumor Farmacocinticos Acumulao deficiente do frmaco, quer pelo uptake insuficiente (metrotexato) ou pelo efluxo do frmaco da clula tumoral (etoposides) Distribuiaos deficiente do frmaco, em stios privilegiados Metabolismo desfavorvel do frmaco ou pr-frmaco. Isto acontece quer pela activao deficiente do pr-frmaco, quer pela elevada inactivao do frmaco. Farmacodinmicos Sobre-expresso, alterao ou perda da molcula alvo Decrscimo da concentrao do co-factor Aumento da concentrao das molculas de competio Reparao das leses provocadas pelo frmaco Aumento da utilizao de caminhos alternativos Resistncia apoptose induzida pelos frmacos Aumento da dose Aumento do tempo de exposio aos citostticos Poliquimioterapia Inibidores dos mecanismos de resistncia e associao entre citostticos clssicos e mAbs

Mecanismos de combate s resistncias do tumos

Toxicidade Aguda Especfica de rgo Tardia

Mucosite, alopcia, emese, reaco local, mielossupresso, flebite Cardiotoxicidade, fibrose pulmonar, nefrotoxicidade, neuropatia Esterilidade, osteoporose, teratogenia e oncogenia

Especficos de fase

No especficos de fase

Antimetabolitos Hidroxiureia Epipodofilotoxinas Bleomicina Inibidores dos microtbulos Alquilantes Camptotecinas Antraciclinas Asparginase

Fase S S S/G1 G2/M M

54 Paula Maia

Antineopls icos Clssicos

Grupo farmacolgico Angentes Alquilantes

Subgrupo Mustardas nitrogenadas

Frmacos Ciclofosfamida Ifosfamida Melphalan Clorambucil

Bl Bl Bl Estabelecem ligaes covalentes com estruturas nucleares, interferindo na sntese do DNA. No so especficos de fase. Lipoflicos, passam a BHE.

Indicaes teraputicas

Reaces Adversas A alocrena, que um metabolito da Ciclofosfamida e da ifosfamida, txica, acumula-se na bexiga e d cistite hemorrgica. Deve-se co-administrar MESNA, que uma molcula que se acumula na urina e inactiva a alocrena.

Etilenaminas Alquisulfonatos Nitrosureias Sais de platina

Tiotepa Bussulfan Carmustina Cisplastina Carboplatina Ototoxicidade Nefrotoxicidade que pode ser reduzida por hidratao e diurese forada Inibem a formao de THF, levando a dfice intracelular de coenzimas e acumulaao de diidrofolato glutmico (txico) Pra a sntere se purinas e timidilato, interrompendo a sntese de DNA e RNA. Leucemia linfoblstica aguda; Coriocarcinoma, Osteossarcoma; Micose fungide; linfoma de Burkitt; vrios carcinomas Mielotoxicidade que pode ser reduzida com a coadministrao de c folnico (leucovorina) Nefrotoxicidade que pode ser reduzida com a administrao de HCO3-

Antimetabolitos (S)

Anlogos do folato

Metotrexato

Trimetrexato Pemetrexed Anlogos das purinas Mercapturina (hipoxantina) Tioguanina (guanina) Flrudarabina (adenosina) Anlogos das pirimidinas 5-Fluoracilo (5FU)

Pode ser co-administrado com Metrotexato, visto que ambos so especficos de fase S e tm toxicidade semelhante. O metrotexato aumenta o resgate de purinas e PRPP, que favorece a converso de 5-FU em 5-FUMP.

Carcinomas metsticos da mama e trato GI; CHC; outros carcinomas

Toxicidade hematolgica e mucocutnea

Capecotabina Gencitabina Inibidores dos Microtbulos (M) Alcalides de Vinca Vimblastina Vincristina Vinorelbina Ligam-se com alta afinidade a protenas microtubulares, inibindo a polimerizao e bloqueando a diviso celular na fase M. A vinorelbina o nico disponvel por via oral. Alopcia reversvel. Carcinoma da mama metastizado e carcinoma do pulmo de n-ao pequenas clulas Vinorelina: Neurotoxicidade Mielotoxicidade

Taxanos

Paclitaxel

Carcinoma ovrio e mama

Docetaxel

Carcinoma mama

Neutropnia, trombocitopnia, neuropatia perifrica, reaces de hipersensibilidade Mielotoxicidade, neurotoxicidade, reteno hdrica

Epotilonas Fosfato Estamusina Inibidores da topoisomerase I Campotecinas Topotecano Irinotecano Inibidores da topoisomerase II (G1/S) Antraciclinas Doxorrubicina So antibiticos. So produzidas por Streotomyces. No so especficas de fase, mas tm mais afinidade para a fase S. Derivam da raiz de mandrgora Carcinoma pulmo e clon. Topotecano: Carcinoma do ovrio Vrios carcinomas Sarcoma de Ewing Osteossarcoma Leucemias agudas Neutropnia, trombocitopnia e anemia Mielossupresso e diarreia grave Cardiotoxicidade cumulativa Mielotoxicidade Efeito mutagnico

Daunorrubicina

Epipodofilotoxinas

Etoposido Temiposido

Neoplasias do testculo Leucemias

Toxicidade hematolgica, alopcia, nuseas, vmitos. Aumentam risco de leucemia precoce.

55 Paula Maia

Antineopl sicos Outros

Grupo farmacolgico Bleomicina (G2)

Bl Bl Bl Deriva da fermentao do Streptomyces verticillus. Especfica fase G2. Deriva da E.coli Inibe a sntese proteica, por hidrolizar a asparginae glutamina Anlogo da ureia Inibe a sntese do DNA, sendo especfica da fase S Consoante o tecido tem efeito estrognico ou anti-estrognico (na mama p ex.),. Antagoniza efeito andrognico

Indicaes teraputicas Neoplasias do testculo, carcinomas PC da cabea e pescoo, colo do tero e pnis; linfoma de Hodgkin Leucemia linfoblstica aguda Leucemia mielde crnica Melanoma Profilaxia e tratamento da neoplasia da mama RE+ Carcinoma da prstata Neoplasia da prstata metastizada Neoplasia da mama RE+ Carcinoma da mama RE+ ou RP+

Reaces Adversas Toxicidade limitante pulmonar

Asparginase

Choque anafiltico

Hidroxiureia

Agentes hormonais

Inibidores dos estrognios

Tamoxifeno

Toxicidade Reteno hdrica Nuseas Ginecomastia Edema dos MI Tromboembolismo

Antagonistas da GnRH Inibidores da aromatase

Flutamida Leuprolide Goserelina Naferelina Anastrazol

Inibe selectivamente a aromatase, impedindo a converso de andrognios em estrognios

56 Paula Maia

2. ANTIBACTERIANOS
-lactmicos; Outros inibidores da sntese da parede bacteriana (Glicopptidos); MSL; Oxazolidonas ou Oxazolinidonas; Tetraciclinas; Aminoglicosdeos; Quinolonas; Metronidazol; Sulfonamidas; Antimicobacterianos. 1. a) Penicilinas Naturais Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V Antiestafiloccicas Meticiclina Nafciclina Isoxazolpenicilinas -LACTMICOS Administrao parentrica (cido-lbil) Resistente ao cido J no se usa (nefrotxica) Flucloxacilina Dicloxacilina Oxacilina Ampicilina Amoxicilina Bacampicilina Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas Destruio pelas -lactamases; Gram+ Cocos GramAnaerbios Resistentes s -lactamases

De largo espectro

Aminopenicilinas

Associao com Sulbactam, p.ex Associao com c. Clavulmico, p.ex S so teis qd associadas a inibidores das -lactamases

Antipseudomonas

Destruio pelas -lactamase; GramBem toleradas em crianas e grvidas; Amoxicilina e Ampicilina muito semelhantes, mas a absoro de amoxicilina mt maior;

Amidinopenicilinas b) Cefalosporinas 1 gerao Cefadroxil Cefalexina Cefatrizina Cefazolina Cefradina Cefuroxima Cefaclor Cefamandol Cefonicide Cefotetano Cefoxitina Cefeproxil 3 gerao Cefixima Ceftriaxona Cefotaxina Ceftazidima A cefalozida tem administrao aprentrica; Uso na profilaxia da ferida ambulatria; 2 linha nas infeces urinrias adquiridas na comunidade; Actuam sobre: Gram+(Streptococcus;Staphylococcus aureus) e Anaerbios Usam-sena otite mdia, sinusite e infeco respiratria baixa; RA: hipersensibilidade, dor, flebites, eosinofilia, alterao das transaminases, trombocitopnia, colitepseudomembranosa e diarreia; Actuam sobre: Gram- e anaerbios, tendo pouca afinidade para Gram+; O Cefotetano e a cefoxitina tambm actuam sobre Bacterioides fragilis. Administrao parentrica; Usam-se em infeces do trato respiratrio superior e inferior, infeces urinrias e gonorreia; Actuam sobre: anaerbios, Enterobactereaceae, Serratia, N

2 gerao

RA: IR RA: protrombina em desnutridos

Infeces por anaerbios 1 linha em infeces graves por P. aeruginosa.

4 gerao

Cefetamet Cefozidima Ceftibufeno Cefepima

1 linha em infeces graves por P. aeruginosa

Por via parentrica, 12h/12h, excreo 100%renal; Tm maior resistncia s -lactamases, incluindo de espectro ampliado; teis em infeces nosocomiais e em tratamento emprico (qd no se sabe o agente) da meningite bacteriana; Pseudomonas aeruginosa

c)Monobactamos

Aztreonamo

Administrao iv ou im Actua S em gram- (incluindo P.aeruginosa) No tm reaces de hipersensibilidade cruzada com outros -lactmicos So uma alternativa no nefrotxica aos aminoglicosdeos D-se coma cilastatina. Ele hidrolizado por uma enzima renal, e a cilastatina inibe essa enzima, pelo que o imipenemo fica mais tempo em circulao. Usam-se no tratamento emprico de infeces nosocomiais graves, neutropnia febril e em Bactrias produtoras de lactamases de espectro ampliado Actuam sobre Gram+ e Gram-, P.aeruginosa, anerbios estritos e E. cloacae Na P. aeruginosa e na Acinetobacter aumentaram as resistncias por surgimento de carbapenemases A asoociao com aminopenicilinas ou piperacilina permite alargar o espectro a bactrias produtoras de -lactamases nico que no d para administrar por via oral

d)Carbapenemas ou tianamicinas

Meropenemo Imipenemo

e)Inibidores das -lactamases

cido clavulmico Sulbactam Tazobactam

57 Paula Maia

Notas sobre

a) -LACTMICOS: So bactericidas (?), inibidores da sntese do peptidoglicano da parede bacteriana, actuando na 4 etapa da sua sntese Utilizao clnica Sfilis; Leptospirose; Infeces estreptoccicas (grupo A e B); meningite meningoccica; endocardite (S. viridans); ttano ; choque sptico Otite mdia; meningite; epiglotite (H. influenzae); infeces urinrias (Enterococcus) Infeces por Staphylococcus meticilino-sensveis Infeces nosocomiais; neutropnia febril; grandes queimados

Penicilina G Ampicilina / Amoxicilina Anti-estafiloccicas Anti-pseudomonas

b) CEFALOSPORINAS Idnticas s penicilinas na estrutura, mecanismo de aco e toxicidade, porm, possuem maior resistncia s -lactamases, tendo por isso maior espectro de aco. No actuam em SAMR (Staphylococcus aureus resistentes meticilina), Enterococcus, Acinetobacter e Stenotrophomonas. Dividem-se em 4 geraes, com base no espectro bacteriano (e no na estrutura qumica) . Da 1 para a 3 gerao, a resistncia s lactamases diminui.

3 e 4 gerao so boas em meio hospitalar

2. Cicloserina Vancomicina

GLICOPPTIDOS RA

Anlogo estrutural de D-alanina. Compete com D-alanina para adio das 2 alaninas terminais do tripptido. Impede a separao do transportador Usados em S. aureus resistente lipdico do bloco hidroflico dissacridometicilina; em alternativa penicilina pentapptido, impedindo assim o em casos de alergia; e em alternativa crescimento do peptidoglicano. ao metronidazol no tratamento da colite pseudomembranosa por C. difficile.

Teicoplanina

Inibe a polimerizao do peptidoglicano por interactuar com os resduos D-ALA-DALA do pentapptido Impede a regenerao do transportador lipdico porque inibe a sua desfosforilao.

Ototocxicidade Flebite Red Man Syndrome Hipotenso pr-cordialgia Nefrotoxicidade(sobretudo quando so associadas a aminoglicosdeos)N Nefrotoxicidade Flebite Nefrotoxicidade grave

Bacitracina

58 Paula Maia

3. Macrlidos Azlidos Cetlidos Claritromicina Eritromicina Azitromicina Telitromicina

MSL: Macrlidos, Azlidos, Cetlidos, Lincosamidas, Estreptograminas Usadas Em Actuam sobre RA Pneumonia adquirida na Gram+ Intolerncia GI sociedade; agentes de infeco Colestase Erradicao de H. pylori respiratria atpica Flebites (claritromicina+amoxici Campylobacter Reaces de lina+IBP); B. pertussis hipersensibilidade Uretrites no Iinteraces gonoccicas medicamentosas (azitromicina em toma (arritmias malignas) nica) Infeco por Mycobacterium avium complex (MAC) Alternativa em doentes alrgicos a -lactmicos Usadas em infeces cutneas e tecidos moles Pneumonias por E. faecium e Staphylococcus spp.(2 escolha) Estreptococos Estafilococos Pneumococos Bacteriides outros Gram+ e Gram Diarreia enterocolites graves nuseas erupes cutneas hepatotoxicidade neutropnia. Inflamao Dor Flebite Hepatotoxicidade Artralgias Mialgias Administrao oral, no atravessa BHE, captada e concentrada em fagcitos Administrao endovenosa

Lincosamida

Clindamicina

Estreptograminas

Dalfopristina + Quinupristina

Linezolida

A Linezolida totalmente sinttica. bacteriosttica, inibindo a sntese proteica numa fase inicial

OXAZOLIDONAS OU OXAZOLINIDONAS Utilizada em Eficaz contra Infeces da pele e tecidos Staphylococcus spp. inibio da MAO moles Enterococcus spp. diarreia Pneumonias S. pneumoniae cefaleias Infeces nosocomiais nuseas trombocitopnia descolorao da lngua foliculite

4.

RA

Cloranfenicol

Glicilciclinas

Tem um largo espectro de aco Atravessa a BHE e por isso provoca toxicidade mental e aplasia medular So derivados sintticos das tetraciclinas Administrao parentrica

5. TETRACICLINAS Usam-se em Rickettsias Chlamydias Mycoplasma pneumoniae Brucella doena de Lyme Yersnia enterocoltica Acne Profilaxia da diarreia do viajante.

Actuam sobre Gram+ Gram Protozorios Mmicobactrias

RA Depsito no osso (alterao do crescimento sseo, descolorao dentria) Fotossenssibilidade Hepatotoxicidade Intolerncia GI Pseudotumor ceribri.

59 Paula Maia

Difunde-se para dentro das bactrias, onde origina metabolitos os quais fragmentam o DNA bacteriano. Rpida absoro oral, tem metabolizao heptica e atravessa BHE

6. METRONIDAZOL Usado em Eficaz contra Infeces graves por cocos e bacilos anaerbios anaerbios Gram Gram colite Clostridium pseudomembranosa Helicobacter vaginose Espiroquetas H.pylori Actinomicose Acne

RA Neurotoxicidade Glossite Nuseas Xerostomia Sabor metlico Disria Cistite Potencia a aco de anti-coagulantes orais e neurotoxicidade do ltio

7. Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina Neomicina Kanamicina Tm administrao parentrica, no penetram no SNC, prstata nem humor aquoso. Eliminao renal. So bactericidas que s actuam em aerobiose porque precisam de O2 para entrar na clula. Tm efeito sinrgico com -lactmicos e vancomicina

AMINOGLICOSDEOS Eficazes contra bacilos Gram anaerbios Estafilococos Micobactrias Brucella Franciella Nocardia Yersnia Inactivos em Anaerbios bacilos Gram+ Estreptococos

Usados em Infeces graves por Enterobactereceas (geralmente em associao a -lactmicos) endocardite (em associao com a penicilina) tuberculose (estreptomicina e amikacina, mas NUNCA em monoterapia) Tularmia Peste (estreptomicina a 1 escolha)

8. 1 gerao 2 gerao cido nalidxico Norfloxacina Ciprofloxacina Ofloxacina Lomefloxacina Levofloxacina J no usado Gram- aerbios

QUINOLONAS Usados em Eficazes contra RA intolerncia GI estimulao SNC (sobretd quando associadas a AINEs e teofilina) Reaces de hipersensibilidade Leses das cartilagens (evitar em grvidas, crianas e adolescentes em desenvolvimento)

3 gerao

Gram aerbios S. Pneumoniae Gram + Gram aerbios S. Pneumoniae Gram + Anaerbios

4 gerao

Gatifloxacina Moxifloxacina

So bactericidas com inibio da DNAgirase (topoisomerase II) em Gram-; e topoisomerase IV em Gram+ Levo-, Gati- e Moxi- so as que tm melhor actividade antiestreptoccica. Levoxacina usada em pneumonias graves adquiridas na sociedade A Norfloxacina atinge qtdds elevadas na urina e fezes, sendo a mais indicada para infeces urinrias

Infeces por Gram Aerbios Diarreia infecciona; Osteomielite Gonorreia uretrite no gonoccica

Bacilos Gram Aerbios Estafilococos Bacteriides intracelulares

60 Paula Maia

Cotrimazol

As sulfonamidas so quimicamente semelhantes ao PABA. Competem com a dihidropturato sintetase. Estas actuam na sntese do cido flico, e so geralmente bacteriostticas. Actuam tanto em Gram+ quanto em Gram -. O Cotrimoxazol uma combinao de Trimetoprima+sulfametoxazol (1:5), os quais tm um PK semelhante, da a associao. Administrao oral ou endovenosa. Atinge osso, prstata e SNC

9. SULFONAMIDAS Usados em infeces respiratrias, urinrias, prostticas e GI. 1 escolha para: Pneumonia por jiroveci Nocardiose infeces por Stenotrophomonas Profilaxia da pneumocistose e da toxoplasmose em imunodeprimidos

Eficazes contra Estafilococos S.pneumoniae H.influenzae M.catharralis Listeria Enterobacteriaceae P.jiroveci Stenophomonas Nocardia

RA Intolerncia GI Exantema Reaces de hipersensibilidade hepatite colesttica anemia megaloblstica leucopnia febre vasculite nefrotoxicidade litase hipercalcmia

1 escolha

isoniazido

Rifamicinas (bactericidas)

10. ANTIMICOBACTERIANOS um pr-frmaco bactericida, com aco especfica na M. tuberculosis e M. Leprae Passa a BHE RA: neurotoxicidade, hepatotoxicidade (potenciada pela rifampicina), febre, hipersensibilidade, formao de Acs anti.nucleares Rifampicina Induz o CYP. Usada para: tuberculose e lepra (micobacteria); endocardite por Staphylococcus (em associao); profilaxia da meningite por Meningococos RA: aumento da fosfatase alcalina e da bilirrubina, leucopnia, trombocitopnia, reaces de hipersensibilidade, e fluidos biolgicos com colorao alaranjada Rifabutina Eficaz em espcies de M. tuberculosis resistentes rifampicina. Mais eficaz para a M. avium. Usada no HIV RA: artralgias, pseudo-ictercia e uvete anterior Rifapentina Semi-vida mais prolongada, com administrao semanal

2 escolha

3 escolha

Estreptomicina Etambutol Etionamida Kanamicina Cicloserina cido aminosalicilico

Nota: No tratamento da tuberculose utiliza-se: A) Isoniazida+pirazinamida+etambulol/estreptomicina durante dois meses B) Isoniazida+rifampicina durante quatro meses O tratamento prolongado: 6 meses para tuberculose pulmonar e 12 meses para a tuberculose ssea, menngea, miliar, ou em HIV+ A tuberculose multi-resistente tem resistncia a pelo menosisoniazida e rifampicina. Pode ser necessrio associar 4 a 6 frmacos

61 Paula Maia

Associaes de ABs: a) b) c) d) Para alargar o espectro: ceftriaxone + metronidazol Diminuir a emergncia de resistncia: antimicobacterianos Diminuir a toxicidade: anfotericina B + flucitosina Sinergismo: amoxicilina + cido clavulnico penicilina + gentamicina timetroprima + sulfametoxazol(cotrimoxazol)

62 Paula Maia

3. ANTIVIRAIS
Antivrus de DNA Anti-HSV HSV-1; HSV-2 2 e 3 linha no tratamento da queratite herptica Uso tpico Anlogos de Aciclovir HSV-1; HSV-2; VZV nuclesidos Inibe a DNA polimerase viral Terminador da cadeia Podem surgir resistncias por deficincia da timidina cinase ou por alteraes na polimerase de DNA. Pode haver resistncia cruzada com Valaciclovir, Cidofovir e Trifluridina Valaciclovir um pr frmaco que no organismo transformado em Aciclovir Penciclovir Mecanismo semelhante ao aciclovir, mas no terminador de cadeia Aplicao tpica Fanciclovir Pr-frmaco que transformado em penciclovir no organismo. Ganciclovir Anlogo da Guanosina, que incorcoprado na cadeia de DNA em formao iv Vanglaciclovir Pr-frmaco que hidrolisado em Ganciclovir Anlogos das pirimidinas Idoxuridina Trifluridina Vidarabina Toxicidade sistmica grave

Disfuno renal (acumulao de cristais no rim) Disfuno do SNC Alopcia difusa acelerada

Anti-CMV

Cidofovir

Foscarnet

Fomivirsen

HSV; VZV; CMV; EBV; largo espectro, incluindo vrus resistentes ao aciclovir Anlogo de nucletido O cidofovir-difosfato inibidor competitivo da DNA polimerase viral As resistncias podem surgir por mutaes na DNA polimerase iv, 15dias/15dias Inibe a ligao do pirofosfato s DNA e RNA polimerases virais Activo em certos vrus resistentes ao aciclovir ou ganciclovir. iv atinge o LCR excreo urinria, sendo preciso ajuste em IR Indicado na retinite por CMV um oligonucletido que se liga ao mRNA e inibe a sntese proteica e replicao viral Paula Maia

toxicidade sobre rgos reprodutivos teratogenia depresso medular aumento dos nveis plasmticos de ureia e creatinina neurotoxicidade CI na gravidez nefrotoxicidade

cefaleias convulses alucinaes distrbios hidroelectrolticos (hipoou hipercalcmia ou fosfatmia). Irritao Aumento da presso intraocular 63

Antihepatite

Interfero

Ribavarina

So citocinas com actividade antiviral (indirecta), imunomoduladora e antiproliferativa. Modificam protenas e inibem a maturao do virio. Levam sntese de vrias protenas que inibem a trancrio (activao da protena MxA) ou traduo. A protena MxA forma oligmeros que se acumulam no citoplasma ou membranas intracelulares e se liga a componentes virais que so degradados. A associao de interfero com polietileno de glicol aumenta a semi-vida e estabiliza as concentraes plasmticas, aumentando a adeso. Passa a ser necessria apenas uma dose semanal (ao contrrio das 3 do interferao isolado). Uliliza-se esta associao em combinao com a ribavirina no tratamento do HCV. RA: sndrome gripal; leucopnia; trombocitopnia; anemia; sonolncia; depresso; hepatotoxicidade e toxicidade tiroideia fosforilada por protenas celulares, tornando-se um anlogo da guanosina que pode inibir enzimas dependentes de GTP. A Ribavarina-P inibe competitivamente a IMP desidrogenase, diminuindo o GTP e a sntese d eRNA; e a Ribavarina-PPP inibe a sntese proteica por interferncia com a RNA polimerase viral. eficaz contra vrus de DNA (HSV) e RNA (influenza A e B, RSV, HCV) Teratognica. A administrao oral (HSV) tem como efeitos secundrios anemia hemoltica. A via inalada pode dar broncoespasmo, comicho e irritao Tambm dada iv

Nota: a neuraminidase, a hemaglutina e o M2 so protenas de superfcie do vrus influenza. A hemaglutina viral estabelece ligao com o cido silico, e o vrus influenza fagocitado para dentro da clula, onde se replica. Antes de ser libertado fica novamente ligado ao cido silico, e a neuraminidase quebra tal ligao, permitindo deste modo, a propagao da infeco.

Antivrus de RNA

AntiInfluenza

Amantadina

Rimantadina

Inibidores do uncoating viral por interferncia com a protena M2

Tambm usada como antiparkinsnico, mas por um mecanismo diferente Excretada inalterada na urina (ajuste da dose em IR) Parcialmente metabolizada pelo fgado (ajuste em IH)

Resistncias (raras): surgem durante o tratamento de mutaes em M2. RA: ansiedade; insnias; tonturas; dfice de concentrao; convulses

Oseltamivir Zanamivir

Inibidores selectivos da neuraminidase

Derivados do cido silico Ligam-se neuraminidase e impedem a quebra da ligao do virio membrana Profilaxia da Influenza A e B Elevada selectividade Afectam pouco a neuraminidase humana. Inibio de vrus resistentes amantadina e rimantadina Resistncias: devido a mutaes na neuraminidase

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ANTI-RETROVIRAIS A infeco dos linfcitos Th inicia-se com a ligao do vrus a CD4, seguida de ligao dos co-receptores (CCR5/CXCR4). O co-receptor CCR5 o que o vrus necessita para infectar a clula Th. O receptor CXCR4 uma variante que o vrus pode usar para a infectar. Um antagonista CCR5 no bloqueia a entrada viral que envolva receptor CXR4. Aps a descapsulao o vrus de RNA entra na clula juntamente com a integrase e transcriptase reversa. Os inibidores da transcriptase reversa inibem a formao de DNA viral a partir de RNA catalisada pela transcriptase reversa Depois da transcrio reversa, o DNA viral integrado no DNA celular pela integrase. Aps a integrao do DNA viral no DNA da clula h transcrio para mRNA viral que vai formar poliprotenas virais. Estas so depois cortadas pela protease em protenas activas estruturais do vrus. Fases do ciclo do HIV 1 Ligao Antagonistas CCR5 Inibidor da fuso Maraviroc Enfuvirtide Substrato de gp-P e CYP3A4 Anlogo da gp41. Liga-se a gp41 do envelope viral, impedindo as mudanas conformacionais necessrias para a fuso entre as membranas celular e viral RA: tosse; febre; rash; dor abdominal. So a base estrutural da HAART (highly active antiretroviral treatment). So pr-frmacos activados por cinases celulares, dando origem a aderivados trifosfato activos. So inibidores competitivos da TR, com actividade sobre HIV-2. Dois NRTI anlogos do mesmo nuclesido podem competir pela mesma via de activao. Com a excepo da zidovudina que sofre glucuronoconjugao, e do abacavir, que metabolizado pela lcool desidrogenase, todos tm excreo renal. RA: toxicidade mitocondrial, neuropatia, lipoatrofia, pancreatite, miopatia e cardiomiopatia. So inibidores no competitivos da TR, no tende eficcia no HIV-2 pois esse local de ligao diferente. Tm metabolismo heptico, so indutores do CYP e auto-indutores. RA: reaces de hipersensibilidade; alteraes do SNC; hepatotoxicidade; Distrbios GI. Inibe a integrase que a enzima que integra o DNA viral no DNA do hospedeiro. Metabolismo por glucoronoconjugao, sem envolvimento do CYP. Interage com outros indutores ou inibidores de UGT (ex:rifampicina) RA: nuseas; cefaleias; febre; diarreia

2 3

Descapsulao Transcripo reversa Inibidores da TR anlogos dos nuclesidos (NRTI) Abacavir (guanosina) Emtricitabina (citosina) Lamivuduna (citosina) Zalcitabina (citosina) Tenofovir (adenosina) Didanosina (adenosina) Estavudina (timidina) Zidovudina (timidina)

Inibidores da TR no-anlogos dos nuclesidos (NNRTI)

1 gerao

2 gerao

Efavirenz Nevirapina Delavirdina Etravirina

Integrao

Inibidor da integrase

Raltegravir

5 6 7 8

Transcrio Pr-viral Translocao Corte Reunio, montagem e libertao Inibidores de protease Atazanavir Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Tipranavir Ligam-se aos locais de corte da protease e, como no podem ser cortados, inactivam-na. aconselhada a toma com alimentos (excepto indinavir). O Ritonavir no tem efeito antiviral em baixas doses, mas tem efeito boost sobre os outros inibidores de protease. RA: hiperglicmia, lipodistrofia, hiperlipidmia, aumento das transaminases.

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ANTIFNGICOS
Polienos Anfotericina B Ligam-se a esterides na membrana celular do fungo, principalmente ergosterol, formando poros que aumentam a permeabilidade membranar Inibem a sntese do ergosterol, destabilizando a membrana Iv; A sua formulao convencional em micelas. A sua toxicidade diminuda em formulaes com vacolos lipdicos, tais como lipossomas (esferas), complexos com sulfato colesterlico de sdio (discos) e complexos fosfolipdicos (fitas) Aplicao tpica RA Nefrotoxicidade reversvel, dosedependente;

Nistatina Imidazlicos Cetoconazol Clotrimazol Econazol Miconazol Itraconazol Fluconazol Voriconazol Terbinafina

Triazlicos

Alilamina

Administrao oral Tpica Tpica Tpica Inibe CYP3A4 Inibe CYP3A4; CYP2C9 Inibe CYP3A4; CYP2C9; CYP2C19 Inibem a escaleno epoxidase, que uma enzima necessria sntese de ergosterol; Administrao oral e tpica Disrompe o fuso mittico, inibindo deste modo a mitose celular; Administrao oral com alimentos

Irritao; Dermatite de contacto Nuseas; vmitos; fotofobia; irritao cutnea; hepatotoxicidade; ginecomastia e reteno de lquidos. Teratognicos.

Outros

Griseofulvina

Tolnaftato Flucitosina

Nos fungos que so sensveis a este frmaco, a flucitosina desaminada em 5-fluoruracilo, que se converte em 5FdUMPe inibe a timidilato sintetase, bloqueando assim, a sntese do DNA. Impedem a formao de D-glucanos da parede. Eficaz contra candida e aspergillus

Equinocandinas (caspofungina)

Alteraes GI; alterao do paladar; disfuno heptica; erupes cutneas; alteraes visuais; doena do sono e alteraes hematolgicas Cefaleias, vertigens; Leucopnia, monocitose; Nuseas, vmitos, diarreia; Albuminria; Fotossensibilidade. Raros Nuseas; Vmitos; Hepatotoxicidade; Neutropnia; Trombocitopnia. Flebites (da a sua administrao endovenosa lenta.

As micoses superficiais so geralmente candidases e dermatofitoses. As profundas costumam ser Aspergilose, Histoplasmose, Criptococose, Coccidioidomicose, Blastomicose, Mucormicose e Esporotricose. Indicao teraputica para Dermatofitoses Cetoconazol Clotrimazol Miconazol Itraconazol Fluconazol Terbinafina Griseofulvina Candidases Anfotericina B Nistatina (nica aplicao deste) Clotrimazol Cetoconazol Itraconazol Fluconazol

A Candida albicans a causa mais comum de infeco fngica. Os frmacos utilizados no seu tratamento podem ser tpicos (nistatina, clotrimazol) ou sistmicos (fluconazol, cetoconazol), sendo que estes ltimos so usados em candidases crnias atrficas, em imunodeprimidos ou quando os pacientes no colaboram. A nistatina a 1 escolha para candidase aguda.

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Hemostase: balano entre mecanismos pr-coagulante, anticoagulante e fibrinoltico dos vasos sanguneos, balano esse que permite a paragem espontnea da hemorragia aps rotura dos vasos. A teraputica da hemostase consiste em 1. Hemostticos ou frmacos pr-coagulantes; 2. Antiagregantes plaquetrios; 3. Anticoagulantes; e 4. Tombolticos, e tem como principais alvos a parede vascular, as plaquetas, os factores de coagulao, os anticoagulantes fisiolgicos e o sistema fibrinoltico. Esta teraputica est indicada em situaes de profilaxia e/ou tratamento de hemorragias e tromboses; em situaes de trombos associados a leso endotelial, com ocluso arterial e consequente EAM, AVC e isqumia perifrica; e em situaes de estase ou estado de hipercoagulabilidade sangunea, com ocluso venosa e consequente TVP e TEP.

1. HEMOSTTICOS ou FRMACOS PR-COAGULANTES So substncias utilizadas por via oral local ou parentrica para tratar hemorragias em casos de dfices genticos ou dfices adquiridos dos factores de coagulao. Hemostticos Plasma fresco Concentrados de factor VIII Concentrados de factor IX Desmopressina Caractersticas

Aumenta a concentrao sangunea de mediadores da coagulao como o factor de Von Willebrand e VIII. ento usado na doena de vW e na hemofilia A. Ele um anlogo da vasopressina, da que tambm seja usado no diabetes inspida, por activao dos receptores V2 nos tbulos renais. So substncias sintticas semelhantes lisina. Inibidores da c. fibrinlise Tranexmico Combinam-se ao plasminognio e plasmina livre. Desse modo, impedem que (antifibrinolticos) c. as enzimas fibrinolticas se liguem aos resduos lisina existentes na molcula do Aminocaprico fibrinognio. Bloqueiam portanto, a formao de plasmina, pela inibio da actividade dos activadores de plasminognio, inibindo assim, a dissoluo dos cogulos, pelo que tornam o mecanismo hemosttico mais eficiente, reduzindo a intensidade e riscos de sangramento. Deficincias desta enzima no caso de: RN; prematuro; ictercia obstrutiva; Vit. K sndromes de m absoro.

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2. ANTIAGREGANTES PLAQUETRIOS Adeso Activao Agregao Receptor GPIa e b ao complexo colagnio-vWf. Libertao de factores locais (ADP; trombina; serotonina; epinefrina; TXa2). Receptores GP IIb/IIIa com grande afinidade para o fibrinognio.

Frmaco Inibidores da COX AAS (Aspirina)

Bl bl bl Inibe COX1 por acetilao irreversvel dos resduos de serina no centro de activao da enzima; e bloqueia a sntese de TXA2 rapidamente absorvida no trato GI, originando salicilatos, e o tempo do efeito igual ao tempo de vida da plaqueta Alguns pacientes desenvolvem resistncia aspirina, mas as complicaes desta so raras e so nvel GI e SNC.

Ind Teraputicas Tratamento e preveno secundria do EAM Angina instvel Preveno de AVC Complemento de teraputica anticoagulante

Triflusal Indobufeno Ditazol Inibidores da ligao do fibrinognio a GPIIb/IIIa Tienoperinas Ticlopidina Clopidogrel Eficcia semelhante da aspirina. Impedem a agregao plaquetria por ligao ao receptor do ADP. Inibem a ligao do fibrinognio e a expresso do receptor GPIIb/IIIa. Reduzem a dimenso dos trombos pelo que estes se tornam facilmente dissociveis, diminuindo assim o risco de acidentes isqumicos Bloqueiam o receptor plaquetrio, impedindo a fixao do fibrinognio e a formao de pontes interplaquetrias. Deste modo, desestabilizam o trombo, promovendo assim, a sua desagregao. RA: Depresso medular (leucopnia) Hemorragias (GI, oculares, subdurais) Rash Diarreia Prpura trombocitopnica trombtica Preveno de acidentes aterosclerticos em EM, AVC isqumico e doena arterial perifrica; Doentes com sndrome coronria aguda

Antagonistas GPIIb/IIIa

Mexilofiban Integrelin Tirofiban Abciximab

RA: Hemorragia Trombocitopnia

adjuvante da heparina e AAS na: Interveno de complicaes cardacas isqumicas em doentes submetidos a interveno coronria percutnea Angina instvel que no responde totalmente teraputica convencional.

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3. ANTICOAGULANTES Os anticoagulantes bloqueiam a sequencia da coagulao.


Frmaco Heparina Mecanismo A sua ligao antitrombina III medeia uma funo anticoagulante Inibe directamente o factor IIa (funo antitrombtica) Inactiva factores IXa, Xa, XIa e XIIa. Inibe agregao plaquetria Inibe proliferao ML Inibe a interaco dos factores de coagulao na superfcie das plaquetas Acelera a fibrinlise por activao do plasminognio PK Administrao parentrica (iv e sc) Na via iv ou infuso contnua, tem aco imediata No atravessa barreira placentria e no est presente no leite materno Monitorizao laboratorial - aPTT Indicaes teraputicas Preveno trombose venosa Teraputica tromboembolismo venoso profundo e embolismo pulmonar Tratamento precoce da angina instvel e do enfarte agudo do miocrdio (associado a agentes antiagregantes e trombolticos ) Teraputica trombose arterial Semelhantes s da heparina Contra-indicaes Trombocitopnia Traumatismos Patologia do S.N.C Leses susceptveis de hemorragias Discrasias hemorrgicas Cirurgia recente Tumor metasttico Hipertenso grave Insuficincias heptica ou renal grave Efeitos adversos Trombocitopnia Osteoporose ( teraputica prolongada) Reaces de hipersensibilidade Hemorragia: epistaxis, hematria, melenas e quimoses

Heparinas

Antdoto: sulfato de rotamina i.v. (100 U / 1mg) Menos que os da heparina

Heparinas de baixo peso molecular (HBPM)

Reviparina Dalteparina sdica Nadroparina de sdio Enoxaparina Dicumarol Acenocumarol Varfarina (o mais usado) Femprocumom Biscumacetato de etilo Fenindiona Difenadiona Anisindiona Inibem competitivamente a redutase do epxido da Vit. K.

Actividade anticoagulante por ligao antitrombina III Grande actividade antifactro Xa Bloqueiam a carboxilao de vrios resduos de glutamato existentes na poro terminal da poro PPSB: f.II- Prtrombina f.VII- Prconvertina f.IX- factor antihemoflico B f.X- factor de Stuart

Administrao parentrica Maior semi-vida que heparina

Anticoagul antes orais

Derivados da 4hidroxicumarina

Derivados da indano-1,3-diona Estrutura semelhante Vit. K (Antagonistas.) Hirudinas Hirudina-r Desirudina Lepirudina

Administrao oral Monitorizao teraputina inr Interaes ao nvel da PK por induo e inibio enzimticas e pela ligao s protenas; aumentam o efeito anticoagulante com risco de hemorragia.

Preveno secundria do tromboembolismo venoso Preveno das complicaes tromboemblicas em doentes com prtese valvular ou fibrilhao auricular permanente Teraputica do tromboembolismo venoso e pulmonar Prevenes de tromboses venosas ps-operatrias Complicaes trombticas de hipersensibilidade tardia (reaco adversa heparina)

Absolutas gravidez, hemorragia cerebral ou intra-ocular, varizes esofgicas, lcera duodenal. Relativas alteraes de hemostase, carncias em vit. K, doena hepatobiliar e m absoro

Hemorragia -(vit.K, s.c.; plasma fresco -PPBS) Necrose da pele (dficit prots. C e S) Nuseas, vmitos, diarreia Efeito teratognico ( em qualquer trimestre)

Inibio especfica, selectiva, directa e irreversvel da actividade da trombina. Impedem a activao das plaquetas, do fibrinognio e dos factores V, VIII e XIII.

Administrao parentrica (iv e sc) Boa segurana Excreo renal rpida

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ANTICOAGULANTES ORAIS Factores que potenciam o efeito Patologias Doena heptica Hipertiroidismo Febre Frmacos Inibem o metabolismo ( cimetidina,imipramina,metronidazol.) Inibem a funo plaquetria ( AINEs) Competem para os lugares de ligao albumina (AINEs) Inibem a reduo da vit. K ( cefalosporinas) Diminuem a disponibilidade de vit. K (alguns antibiticos por depresso da flora bacteriana) Factores que diminuem o efeito Diminuio da resposta varfarina (gravidez) Menor metabolizao dos factores da coagulao (hipotiroidismo) Vitamina K Indutores do CYP 450 (rifampicina, carbamazepina ) Reduzem a absoro (colestiramina)

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4. TROMBOLTICOS Frmacos Endgenos t-PA Uroquinase (UK) Pr-uroquinase Estreptoquinase (SK) Anistreplase (complexo acilado da estreptoquinase-plasminignio) (APSAC) Activador tecidular Ateplase do plasminognio Duteplase derivado do DNA recombinante (rt PA) Reteplase PK Administrao endovenosa Restabelece rapidamente a permeabilidade vascular Activam o plasminognio, aumentando a concentrao de plasmina directa ou indirectamente Indicaes teraputicas EAM (+AAS) AVC (<3h) Fase aguda da embolia pulmonar TVP Contra-indicaes Pericardite aguda AVC recente Doenas cerebrais (neoplasia, aneurisma, hemorragia)

Exgenos

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