1. 2. 3. 4. 5. 6. 7.

Qual a explicao neuroqumica para a doena de Parkinson? Explique por que na terapia antiparkinsoniana feita a associao entre levodopa e benserazida. Qual o funo dos anticolinrgicos na terapia antiparkinsoniana? Qual a explicao neuroqumica para a esquizofrenia? Cite dois antipsicticos sedativos e dois incisivos e explique suas funes. Por que a prometazina utilizada para evitar a impregnao neurolptica com antipsicticos. Por que o uso de antipsicticos pode desencadear parkinsonismo secundrio?

A doena de Parkinson Descrita primeiramente por James Parkinson em "An Essay on the Shaking Pulse" (1817) a doena de Parkinson um dos distrbios do movimento que mais acomete os idosos. caracterizada por quatro sinais essenciais: rigidez, tremor, bradicinesia, e instabilidade postural. H tambm comprometimento cognitivo que, aliado ao distrbio motor, gera incapacidade comparvel aos acidentes vasculares cerebrais. A doena de Parkinson um desequlibrio do sistema nervoso central que afecta milhares de pessoas. Porque no contagioso e no tem que ser relatado por mdicos, a incidncia da doena frequentemente subestimada. A doena de Parkinson pode aparecer em qualquer idade, mas pouco comum nas pessoas com idade inferior a 30 anos, o risco de desenvolv-la aumenta com a idade. Ocorre em todas as partes do mundo, e os homens so ligeiramente mais afectados do que mulheres. 1 - Epidemiologia A prevalncia da DP estimada em cerca de 85 a 187 casos por 100.000 habitantes. A faixa etria mais acometida situa-se entre os 50 e 70 anos, com o pico aos 60 anos. A incidncia em homens ligeiramente maior que em mulheres (3:2). No entanto, pacientes com idade inferior a 40 anos ou mesmo 21 anos tambm podem ser acometidos pela molstia. No primeiro caso fala-se em parkinsonismo de incio precoce e no segundo fala-se em parkinsonismo juvenil. 2 - Etiopatogenia O quadro anatomopatolgico na DP rico. Os corpos de Lewy so considerados a principal caracterstica patolgica da DP, podendo ser encontrados em outras doenas degenerativas ou mesmo em indivduos assintomticos (seria condio pr-sintomtica?). Tais corpos so incluses citoplasmticas eosinoflicas constitudas por vrias estruturas de natureza protica encontradas em reas de degenerao celular, podendo ser consideradas como marcadores de perda neuronal. Diversas hipteses tem sido propostas para explicar a origem da DP. Para cada uma delas h pontos a favor e pontos contrrios, de modo que se pode pensar que a origem da doena se deva a uma combinao de, talvez, destes factores aliados a outros que possam vir a ser descobertos. Actualmente h cinco linhas de raciocnio de maior interesse no que se refere a etiologia da DP: Aco de neurotoxinas ambientais Produo de radicais livres Anormalidades mitocondriais Predisposio gentica Envelhecimento cerebral 2.1 - Aco de neurotoxinas ambientais Tal hipotese baseia-se primriamente no achado de que a substncia 1-metil-4-fenil-1-2-3-6-tetraidropiridina (MPTP, constatado em 1976 aps um "surto" de parkinsonismo em usurios de uma determinada remessa de herona nos EUA) destro selectivamente neurnios dopaminrgicos da SNc (substncia negra compacta). A MPTP deve ser oxidada a MPP+ pela enzima MAO-B (momoamina oxidase B) para ser neurotxica. O MPP+ captado por terminais dopaminrgicos e aps ser interiorizado inibe a enzima NADH Co Q1 redutase, uma enzima mitocondrial que actua na cadeia respiratria. Digno de nota o facto que drogas que bloqueiam a MAO-B, como a selegilina, bloqueiam a toxicidade do MPTP. O quadro parkinssoniano induzido pelo MPTP no idntico a DP, tendo o paciente menos tremor, maior comprometimento de equilbrio e marcha e prejuzo cognitivo mais evidente. Estudos em primatas no demonstraram de maneira definitiva que o quadro induzido pelo MPTP induza degenerao de neurnios colinrgicos ou aparecimentos de corpos de Lewy no crtex cerebral, tal como ocorre na DP.

Alguns estudos tem constatado uma maior incidncia de DP em populaes expostas a toxinas agro-industriais e gua de poo. Entretanto, a exposio repetida e prolongada a determinada toxina parece improvvel, uma vez que a taxa de concordncia em indivduos que vivem longos perodos prximos bastante baixa. 2.2 - Produo de radicais livres O metabolismo normal da dopamina produz radicais hidroxila e perxido de hidrognio, os quais na presena de depsitos de ferro no crebro, poderiam resultar em neurotoxidade por interferncia na cadeia respiratria celular. Apesar das evidncias de que a SNc se encontra sob stress oxidativo na DP, no se sabe se isto seria o evento primrio ou secundrio a algum outro mecanismo. 2.3 - Anormalidades mitocondriais J se falou anteriormente do papel da NADH Co Q1 redutase na respirao celular. Acrescenta-se a isso que a inibio desta enzima leva a produo excessiva de radicais perxido. Nesse caso, uma deficincia gentica ou secundria na cadeia respiratria poderia gerar produtos de oxidao e desencadear uma srie de processos que levaria a toxicidade celular. 2.4 - Predisposio gentica A participao de factores genticos poderia contribuir para a degenerao celular atravs de vrios mecanismos, entre eles: susceptibilidade geneticamente determinada a toxinas ambientais e defeito capaz de gerar toxinas endgenas e/ou dificultar a sua remoo. 2.5 - Envelhecimento cerebral Estudos histolgicos e neuroqumicos mostram que a SNc particularmente sensvel ao envelhecimento em relao a outras estruturas cerebrais. Entretanto h evidncias que tornam tal mecanismo pouco provvel. A fase pr-sintomtica da DP no maior que 5 anos; a perda neuronal na SNc de cerca de 45% na primeira dcada da doena enquanto em indivduos normais era de apenas 4,7%. Finalmente, constatou-se por estudos anatomopatolgicos que a poro da SNc que mais sofre degenerao a regio dorsal, enquanto que na DP a regio mais afectada a ventro-lateral, cujos neurnios projectam para o putmem. 3 - Circuitos motores Fora Meynert (1871) quem primeiro sugeriu que na DP haveria um funcionamento defeituoso dos ncleos da base. Os ncleos da base so massas de substncia cinzenta distribudas pelo crebro(figura 1). No caso do distrbio motor da DP sugerido que a falta da estimulao dopaminrgica de neurnios GABArgicos do striatum (putmem e ncleo caudado) que inibem a SNr (substncia negra reticulata) e o Gpi (globo plido interno); e da inibio dopaminrgica de neurnios GABArgicos do striatum que inibem o Gpe (globo plido externo) levaria a um aumento do "tnus" inibitrio sobre o tlamo ventro-lateral. Assim o crtex cerebral receberia menor estmulo para iniciar o movimento2(figura 2, reas muito inibidas em cinza escuro, reas menos inibidas em cinza claro). 4 - Quadro clnico A clnica da DP comporta sinais motores e cognitivos, entre outros. Para fins de publicao cientfica necessrio que o paciente apresente, no mnimo, dois sinais essenciais da doena. Por este lado, v-se que o diagnstico muitas vezes complicado, visto que os sinais no aparecero necessariamente num mesmo momento. Um paciente poder ter, por exemplo, somente o tremor no incio de sua doena. Deve-se saber que no existe ainda um marcador biolgico para o diagnstico da DP. a propedutica complementar usada mais frequentemente para excluir os pacientes que no tem a DP que para afirmamos os que a tm. Deste modo, a avaliao clnica criteriosa ainda o factor essencial para o correcto diagnstico. A DP essencialmente uma doena crnica de carcter progressivo, sendo que os sintomas costumam ter incio insidioso e assimtrico. Um incio abrupto de sintomas faz com que devamos considerar mais um quadro de parkinsonismo de outra espcie que no a DP. Veremos agora uma breve descrio dos quatro sinais essenciais da DP e de caractersticas que falam a favor de outra forma de parkinsonismo que no a DP. . Sintomatologia Alguns dos sintomas preliminares da doena de Parkinson. importante salientar que nem todos os pacientes sofrem dos mesmos sintomas. Rigidez

Rigidez aumentada nos msculos. A menos que seja facilitada temporariamente por medicamentos de anti-Parkinson, a rigidez estar sempre presente. Entretanto, aumenta durante o movimento. frequentemente responsvel por um rosto marcado por um certo tipo de aparncia. Em alguns pacientes, a rigidez conduz sensao de dor, especialmente nos braos e ombros. A rigidez parkinsoniana plstica ou crea, sendo diferente da rigidez elstica caracterstica de leses do sistema piramidal. Acomete um segmento, um hemicorpo ou ambos os lados, acometendo todos os msculos indistintamente. O deslocamento a movimentao passiva uniforme, podendo estar presente o sinal da roda dentada. A rigidez compartilha com o tremor oposto de manifestaes iniciais da doena na maior parte dos casos. Uma explicao seria que estes sintomas "positivos" seriam mais bem percebidos pelo paciente que o fenmeno negativo (bradicinesia). A rigidez pode estar ausente nas fases iniciais da doena. Uma forma de sensibiliza-la no exame neurolgico seria a manobra de co-activao. Nesta o paciente solicitado a realizar voluntariamente, na articulao contralateral, "em espelho", o mesmo movimento que est sendo realizado na articulao testada com movimentao passiva. Pode aparecer uma ntida rigidez com sinal da roda dentada na articulao testada Tremor O tremor o sintoma que o pblico identifica mais frequentemente com a doena de Parkinson, mas de facto, mais de 25% dos pacientes apresentam apenas um tremor muito ligeiro ou mesmo nenhum. Quando est presente, o tremor pode ser pior num s lado do corpo. Alm de afectar os membros, envolve s vezes a cabea, a garganta, a cara, e os maxilares. O tremor parkinsoniano mais tpico observado durante o repouso, diminuindo ou desaparecendo quando se inicia o movimento. Este tremor pode ainda se manifestar na manuteno prolongada de uma postura. A frequncia do tremor de cerca de 4 a 6 Hz. Na forma de DP com tremor predominante (DP benigna), este pode ser de frequncia menor. O tremor acomete preferencialmente os membros, podendo acometer o segmento ceflico (neste, o mais comum o "bater de dentes"). Na sua forma mais conhecida acomete os dedos das mos tendo a caracterstica de "contar dinheiro" ou "rolar plulas". Formas de tremores mais complexas podem ser encontradas, entretanto. Uma forma de sensibilizar este sinal em pacientes que no o estejam manifestando continuamente ou claramente consiste em fazer com que o paciente se abstraia com clculos mentais. Bradicinesia A bradicinesia significa a lentido do movimento. Este sintoma caracterizado pelo atraso em iniciar os movimentos, causados pelo demora do crebro em transmitir as instrues necessrias s partes apropriadas do corpo. Quando as instrues so recebidas, o corpo responde lentamente em envi-las para fora. Este sinal o que mais serve para diferenciar o parkinsonismo de outras alteraes motoras. Corresponde a uma lentido dos movimentos, especialmente os automticos, havendo uma pobreza geral da movimentao. A mmica pobre (hipomimia ou amimia), sendo a fcies inexpressiva ou congelada. A fala montona e sem modulao (fala monocrdica), e no fim de uma frase o doente pode repetir palavras ou slabas (palilalia). A escrita modifica-se estando presente a micrografia. Ainda estar presente a dissinergia oculoceflica, na qual o doente, ao dirigir os olhos para um determinado lado, no acompanha com a cabea o movimento dos olhos. Uma forma de avaliar a bradicinesia de maneira objectiva consiste em pedir ao paciente que faa movimentos repetidos e sucessivos, como abrir e fechar o punho, ou tocar o dedo indicador contra o polegar ou mesmo bater o calcanhar contra o solo. H uma tendncia de que com a repetio dos movimentos estes se tornem mais lentos e de menor amplitude, podendo ter at perodos de completa interrupo. Instabilidade postural Este sinal algumas vezes colocado como fazendo parte da rigidez muscular. O seu achado deve-se perda de reflexos posturais. A propriocepo muscular e articular, o sistema vestibular e a viso so algumas das fontes de alimentao do sistema extrapiramidal no controle do tono postural.Os pacientes assumem uma postura muito caracterstica com a cabea em ligeira flexo, tronco ligeiramente inclinado para a frente, flexo moderada da perna sobre a coxa e do antebrao sobre o brao, com exagero da pina digital nas mos. o tronco flectidos ventralmente. A imagem lembra a de um esquiador. Em pacientes com este sinal predominante costuma-se ter uma morbidade maior e uma progresso mais rpida da doena (DP maligna). OBSERVAO: Outros sinais e sintomas que podem estar presentes na DP so o exagero dos reflexos axiais da face (particularmente o orbicular das plpebras), sialorria (que geralmente traduz bradicinesia), hiperssecreo sebcea (fcies empomadada), edema de membros inferiores, depresso do humor, quadro de inquietao muscular (acatisia). O dfice cognitivo quase uma constante nos pacientes com DP.

4.2 - Sinais de alerta para outra causa do parkinsonismo que no a DP Estes sinais no invalidam o diagnstico de DP, entretanto devem ser motivo de alerta e reflexo: Quedas precoces: as quedas ocorrem geralmente em fases mais avanadas da doena (acima do estgio 3 de Hoehn e Yahr). Quedas frequentes e de incio precoce sugerem outro quadro, como a paralisia supranuclear progressiva (PSP). O mesmo ocorre em pacientes que tm paralisia do olhar conjugado, principalmente do olhar vertical para baixo, que no ocorre na DP. Progresso muito rpida: a DP evolui geralmente de maneira lenta, principalmente em pacientes mais jovens. "Parkinsonismo da metade inferior": atribuda aos pacientes que apresentam tpica marcha parkinsoniana, a pequenos passos, com festinao e bloqueios, porm completamente isentos de qualquer outro sinal parkinsoniano. No se trata de DP, sendo que corresponde ao comprometimento de estruturas profundas prximas aos ncleos da base ou mesmo os incluindo, devido a leses vasculares lacunares, hidrocefalia ou mesmo enfermidades como a encefalopatia arterioesclertica subcortical de Binswanger. Este distrbio no apresenta resposta satisfatria a levodopa. Desfalecimentos seguindo a hipotenso postural: este sinal de disautonomia pode ocorrer no curso da DP, porm costuma ser trazida pela medicao (levodopa, antidepressivos tricclicos, agonistas dopaminrgicos directos, como a bromocriptina, pergolida e lisurida). A ocorrncia precoce deste quadro, principalmente acompanhada de outros sinais disautonmicos (incontinncia urinria e fecal, impotncia sexual em jovens) sugere uma degenerao do sistema nervoso autnomo, como a que ocorre na sndrome de Shy-Drager. Sinais piramidais ou cerebelares: no so encontrados na DP, excepto se houver leso paralela de outra origem. A atrofia olivopontocerebelar isolada ou familiar o quadro que deve ser de imediato lembrado em caso de sinais cerebelares com parkinsonismo. Pacientes muito jovens (abaixo dos 30 anos) com sinais piramidais e parkinsonismo, devem ser suspeitos de apresentar uma degenerao plido-piramidal. Estridor larngeo: pode ocorrer na DP, entretanto caracterstica de degenerao estriatonigral. Incontinncia emocional: so manifestaes de comprometimento bilateral das conexes aferentes supra-segmentares do tronco-cerebral, de natureza vascular na maioria das vezes. Pode significar um parkinsonismo secundrio a leses vasculares mltiplas. Palilalia: muito raro na DP. Costuma ocorrer em outras formas de degenerao, como na degenerao estriatonigral. Demncia: sempre que ocorre devemos nos deter na busca de um diagnstico alternativo, especialmente se evoluir rapidamente ou com outras manifestaes neurolgicas (doena de Alzheimer, degenerao crtico-basal, doena de Creutzfeldt-Jakob, hidrocefalia de presso normal, naeuroacantocitose, doena de Huntington juvenil, entre outras). Inibio do msculo elevador da plpebra ou "apraxia da abertura dos olhos": no parece se tratar realmente de um fenmeno aprxico, mas uma dissinergia do mecanismo de inibio e desinibio recproca dos msculos orbiculares dos olhos e dos elevadores das plpebras. Pode ocorrer simultneamente com blefaroespasmo. Na DP pouco frequente, sendo encontrado mais em casos de Parkinsonismo-plus. OBSERVAO: O tratamento com levodopa pode induzir complicaes que iro modificar o padro de manifestao clnica do paciente. Estes efeitos no sero discutidos neste texto. 5 - Classificao Deve-se definir primeiramente o que vem a ser parkinsonismo. Este define-se como uma ampla categoria de doenas que apresentam uma sndrome clnica semelhante DP, com a presena de tremor de repouso, rigidez muscular plstica, bradicinesia e instabilidade postural. Associado a estes sinais podem ser encontrados sinais piramidais, alteraes da motilidade ocular extrnseca, sinais cerebelares, de disfuno autonmica, de neuropatia perifrica e de disfuno cognitiva. Os termos sndrome parkinsoniana e sndrome rgido-acintica tambm so usados para descrever o mesmo quadro. O diagnstico diferencial adequado entre estas vrias enfermidades nem sempre possvel. Hughes e colaboradores, em 1992, realizaram um estudo clnico-patolgico em que avaliaram a preciso do diagnstico clnico da doena de Parkinson idioptica (DP), concluindo que 20% dos pacientes que tinham o diagnstico clnico de DP apresentavam, na verdade, outro diagnstico anatomopatolgico. Por outro lado, tambm pacientes que tinham quadro clnico de DP atpico apresentavam exame anatomopatolgico caracterstico de DP. 6 - Diagnstico diferencial Deve-se pensar, em primeiro lugar, em condies no parkinsonianas e, em seguida, nas categorias conhecidas de parkinsonismo. 6.1 - Condies no parkinsonianas 6.1.1 - Tremor essencial Distrbio monossintomtico. diferenciado do tremor parkinsoniano por ser mais rpido, pela tendncia em se acentuar com os movimentos voluntrios e por desaparecer com o repouso. 6.1.2 - Tremor senil

Corresponde ao tremor essencial agravado com a idade avanada. Pode se manifestar em repouso, alm de poder predominar na cabea. 6.1.3 - Tremor rubral um termo inadequado, pois no h evidncias de que a leso do ncleo rubro produza qualquer distrbio motor alm do atribudo interrupo das fibras do brachium conjuctivum que atravessam o referido ncleo. Devido a proximidade da leso do ncleo rubro, criou-se a expresso "tremor rubral", costumando estar nas projeces das fibras dentatorubrotalmicas. Trata-se de um tremor associado ataxia cerebelar no qual qualquer aco resulta em movimento rtmico, compassado, grosseiro e violento (tremor de aco). 6.1.4 - Depresso A depresso pode levar a pobreza de movimentos, s alteraes de postura, diminuio dos movimentos associados automticos e a ligeira rigidez. 6.1.5 - Artropatias Certas artropatias que levam a rigidez podem simular quadro parkinsoniano, especialmente se a coluna vertebral acometida. Como exemplo temos a espondilite anquilosante. As mos deformadas pela rigidez parkinsoniana pode ser confundida com as alteraes causadas por artrite reumatide. Deve-se analisar o conjunto das manifestaes para se fazer o diagnstico diferencial. 6.2 - Categorias de parkinsonismo 6.2.1 - Doena de Parkinson Veja quadro clnico e anatomopatolgico acima. 6.2.2 - Parkinsonismo secundrio Pode ser determinado por causas tais como: Infecciosas: o parkinsonismo ps-encefaltico actualmente muito raro (encefalites virais, como na encefalite japonesa B e na AIDS). Medicamentosas: bloqueadores de receptores dopaminrgicos (haloperidol, pimozide, flufenazina, metoclopramida, cinarizina e flufenazina) e as depletoras de dopamina (reserpina, tetrabenazina e alfametildopa). O MPTP, o CO, o Mn e o Hg so apontados como factores txicos. Vasculares: mltiplos enfartes cerebrais, principalmente em nvel dos gnglios da base, so destacados. Traumticas: "encefalopatia pugilstica". Outros: tumores (raro) e hidrocefalia de presso normal. 6.2.3 - Parkinsonismo heredodegenerativo Condio incomum. Nestes casos tem-se um padro de herana identificado. Doena autossmica dominante dos corpos de Lewy Doena de Huntington: Quando de incio precoce, manifesta-se mais por manifestaes hipotnico-hipocinticas (parkinsonismo) que por hipotnico-hipercinticas (coria). A forma juvenil ocorre em somente 5% dos casos e comea, quase sempre, entre os 5 e 14 anos. Alm da ocorrncia familiar, dos quadros de parkinsonismo e demencial, h, tambm, algumas alteraes da oculomotricidade, como a paralisia do olhar conjugado para cima e o retardo na iniciao dos movimentos sacdicos. Doena de Wilson (Degenerao Hepato-Lenticular): autossmica recessiva, rara. Incio quase sempre antes dos 20 anos. So altamente significativos a fcies wilsoniana, o tremor em adejo ("bater de asas"), a postura distnica, a disartria/disfagia e o anel de Kayser-Fleisher. Na parte laboratorial destaca-se a diminuio srica da ceruloplasmina e do cobre, assim como elevao das transaminases e excreo urinria aumentada de cobre. A bipsia heptica demonstra cirrose com aumento do contedo de cobre. A TC do crnio revela aumento dos ventrculos laterais, alargamento dos sulcos cerebrais e cerebelares e hipodensidade nos ncleos lenticulares. Doena de Hallervorden-Spatz: autossmica recessiva, rara. Tem incio na infncia ou na adolescncia com sinais motores piramidais e extrapiramidais. Nestes ltimos, predominam as manifestaes distnicas associadas deteriorao mental. Aps os 20 anos (incio tardio), pode manifestar-se por parkinsonismo. Na RNM observam-se o "sinal do olho de tigre" (leses simtricas dos globos plidos caracterizadas por acentuao do hipossinal e rea de hiperssinal central em T2). Calcificao familiar dos gnglios da base Neuroacantocitose

6.2.4 - Parkinsonismo-plus Corresponde a um grupo de pacientes que, alm das manifestaes parkinsonianas, exibem, tambm, anormalidades neurolgicas adicionais. Paralisia supranuclear progressiva: apresenta-se com parkinsonismo progressivo, distrbios de oculomotricidade, fcies de "espanto", retroclis, apraxia da plpebra, disartria/disfagia. Atrofia de mltiplos sistemas: requer o preenchimento de critrios clnicos e anatomopatolgicos para o diagnstico. Clinico: sinais e sintomas parkinsonianos, autonmicos, piramidais ou cerebelares. Anatomopatolgicos: perda celular em algumas ou em todas estas estruturas: caudado, putmem, globo plido, substncia negra, ncleo coeruleus, oliva inferior, ncleo pontino, clulas de Purkinje, coluna intermdio-lateral e ncleo de Onuff da medula. Compreende: Degenerao estriatonigral: parkinsonismo, estridor larngeo, disartria, disfagia e tendncia a quedas. Atrofia olivopontocerebelar: combinao, principalmente, de parkinsonismo, ataxia, disartria e disfagia. Sndrome de Shy-Drager: parkinsonismo com hipotenso postural e anormalidades do ciclo do sono. Degenerao ganglinica crtico-basal: alteraes motoras (parkinsonismo nitidamente assimtrico, distonia e mioclonias), da sensibilidade especial (astereognosia, agrafoestesia e apalestesia), apraxia, fenmeno da mo aliengena4. OBSERVAO: Com relao a demncia, as relaes entre as doenas de Parkinson, de Alzheimer e a do corpo de Lewy difuso so extremamente difceis de abordar. Sabe-se que pode ocorrer demncia em cerca de 20% dos pacientes com a DP, sendo este acometimento tardio. Por outro lado, pode ocorrer parkinsonismo em 30% dos pacientes com a Doena de Alzheimer. H, ainda, a Doena do corpo de Lewy difuso, considerado, por alguns, como variante da Doena de Alzheimer ou uma forma intermediria entre a DP e a Doena de Alzheimer.

Bases Neuroqumicas e Neuropatologicas: fisiopatologia da disfuno Ao longo dos anos, as alteraes cognitivas e comportamentais (e em grande medida todos os aspectos no-motores) da Doena de Parkinson (DP) foram, de certa forma, negligenciadas em detrimento da nfase dada aos sintomas motores da doena. Aps a caracterizao da disrupo do sistema dopaminrgico como a base da disfuno motora e, com a consequente instituio da terapia de suplementao da dopamina como base da teraputica da doena, generalizou-se a ideia de que a patogenia da doena estaria centrada no sistema dopaminrgico e de que a sintomatologia cognitiva poderia responder positivamente a esta linha teraputica. Os dados que hoje temos da profcua investigao feita a este nvel sustentam que as bases neuroqumicas e neuropatolgicas da DP sero bem mais complexas. Na verdade, alm do sistema dopaminrgico, tambm os sistemas neurotransmissores serotoninrgico, noradrenrgico e colinrgico estaro alterados na DP e sero contribuidores major para a disfuno cognitiva e comportamental (Zgaljardic et al., 2004). A figura 1 representa, esquematicamente, as principais vias nervosas e sistemas neurotransmissores atingidos pela neurodegenerescncia da DP. 2.1. Bases Neuroqumicas O papel da dopamina nas alteraes cognitivas da DP foi sugerido a partir da observao de que a bradicinsia, sintoma motor mais directamente relacionado com a perda neuronal dopaminrgica (e consequente depleo de dopamina) ser, porventura, aquele que melhor se relaciona com as alteraes cognitivas (Emre, 2003). Foi documentado, num estudo recente, que os pacientes que apresentam um fentipo inicial com instabilidade postural e acinesia dominantes tm uma resposta cognitiva inferior aos que tm um fentipo inicial com tremor dominante (Verbaan et al., 2007). 12 Bases Neuroqumicas e Neuropatolgicas Figura 1 Localizao da neurodegenerescncia e vias neuroqumicas atingidas na Doena de Parkinson. As alteraes neuropatolgicas esto assinaladas a azul escuro. As vias neuroqumicas atingidas esto indicadas pelas setas coloridas: o vermelho indica as vias dopaminrgicas; o verde, as vias noradrenrgicas; o laranja, as vias serotoninrgicas; e o azul turquesa, as vias colinrgicas. Fonte: Lang & Lozano (1998) 13 As Alteraes Cognitivas na Doena de Parkinson Sugeriu-se, assim, que as alteraes cognitivas pudessem ter na sua origem as mesmas bases neuroqumicas da patologia sub-cortical que responsvel pela sintomatologia nomotora da doena, envolvendo a deteriorao dos circuitos nigro-estriato-frontais e mesocorticolmbicos (Girotti & Soliveri, 2003). O circuito estriadopalidotalmico-dorsolateral-frontal estaria, desta forma, na base das alteraes cognitivas observadas na maioria dos pacientes com DP. A corroborar estas hipteses, estudos realizados com N-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) por Stern e Langston e por Stern et al. (cit. por Emre, 2003) demonstraram que a depleco dopaminrgica avanada provocada por este agente em humanos e primatas conduziu a disfuno cognitiva. Foram descritas, por Stern e Langston e por Stern et al. (cit. por Emre, 2003), alteraes do desempenho nas funes executivas, nas habilidades visuo-espaciais e na fluncia verbal de

doentes com parkinsonismo induzido por MPTP (sintomticos e no-sintomticos). Em 1998, Growdon e colaboradores estudaram os efeitos da administrao de dopamina no desempenho motor e cognitivo de doentes de Parkinson no demenciados com doena leve a moderada, por um perodo de seis meses. Estes doentes demonstraram, como esperado, uma melhoria na sintomatologia motora e uma pequena melhoria nos testes das funes executivas e da sintomatologia depressiva (Growdon et al., 1998). Noutro estudo, Kulisevsky et al. (2000) demonstraram alteraes positivas em vrios registos neuropsicolgicos aps teraputica com dopamina (a longo-prazo). Contudo, o seu efeito foi pouco duradouro, tendo sido mesmo registado um decremento no desempenho passados alguns meses. Pillon et al. (cit. por Emre, 2003) postularam que os sintomas motores que melhor respondem suplementao dopaminrgica (como a rigidez, a bradicinsia e a acinsia) no se relacionam, de forma significativa, com o desempenho cognitivo. Ao contrrio, os sintomas que respondem menos (ou mesmo nada) a esta suplementao, como a instabilidade postural e a instabilidade da marcha, esto mais fortemente ligados ao declnio cognitivo. Deve-se depreender, portanto, 14 Bases Neuroqumicas e Neuropatolgicas deste estudo a importante contribuio dos sistemas no-dopaminrgicos na patogenia das alteraes cognitivas da DP. A prtica clnica tem vindo a demonstrar, com a larga experincia na utilizao da levodopa, que o seu papel na disfuno cognitiva ser deveras limitado (Emre, 2003). No obstante estas observaes, e se dopamina no foi atribudo um papel principal nos aspectos no-motores da DP, o seu papel indirecto poder ser assaz importante. Vrios padres de degenerao neuronal nigroestriada, de disfuno dos circuitos fronto-estriados e de perda de neurnios dopaminrgicos podem contribuir, de uma forma mais ou menos balanceada, para as alteraes cognitivas e comportamentais da DP. Esto descritas por Rinne et al. (1989) maiores perdas neuronais dopaminrgicas em regies delimitadas da substantia nigra com projeces especficas para o caudado em doentes severamentedemenciados. Por outro lado, foram documentados, por Scatton et al. (1983), maiores nveis de perda dopaminrgica em reas neocorticais de doentes demenciados quando comparados com os no-demenciados, sugerindo o papel da degenerescncia do sistema dopaminrgico mesocortical no desenvolvimento de demncia em doentes de Parkinson. A variabilidade observada na literatura no que diz respeito aos efeitos da teraputica dopaminrgica pode estar relacionada com o padro da perda de neurnios dopaminrgicos no estriado. Nos estgios iniciais da DP, as regies mais extensivamente afectadas pela depleco dopaminrgica (como o putamen) tero as funes mais compensadas pela teraputica, nomeadamente as funes motoras. J as regies mais poupadas inicialmente, como o caudado e o estriado ventral, sofrero disrupo progressiva medida que a funo dopaminrgica se torna supra-ptima com a continuao da teraputica (Zgaljardic et al., 2004). Outros sistemas monoaminrgicos foram implicados na fisiopatologia da disfuno cognitiva e comportamental da DP. As vias noradrenrgicas, serotoninrgicas e colinrgicas 15 As Alteraes Cognitivas na Doena de Parkinson foram implicadas, de uma forma mais ou menos evidente, nos componentes no-motores da doena. Avaliaes cognitivas realizadas em doentes de Parkinson, com e sem teraputica de suplementao dopaminrgica demonstraram que certos aspectos do funcionamento no-motor da doena estaro mais relacionados com a transmisso nervosa no-dopaminrgica (Dubois & Pillon, 1997). A transmisso noradrenrgica est afectada em pacientes com DP que apresentam alteraes cognitivas. O locus ceruleus, principal responsvel pela produo de noradrenalina, est severamente afectado na DP. Segundo Cash et al. (cit. por Emre, 2003), a perda neuronal e a depleco de noradrenalina no locus ceruleus so mais acentuadas em pacientes com DP demenciados. Um estudo de Zweig et al. (1993) mostrou que a extenso da perda neuronal no locus ceruleus parece ser proporcional gravidade da disfuno cognitiva na DP. Por outro lado, Scatton et al. (1983) documentaram concentraes mais reduzidas de noradrenalina no neocrtex cerebral e hipocampo, embora sem diferenas significativas entre pacientes demenciados e no demenciados. Para Bdard et al. (1998) a depleco noradenrgica parece ser responsvel por alteraes do processo da ateno, contribuindo para uma maior distractibilidade. Tambm num estudo realizado por Stern et al. (cit. por Emre, 2003), o desempenho obtido por doentes com DP no demenciados em vrios testes da ateno pareceu correlacionar-se com a concentrao de MHPG (produto do metabolismo da noradrenalina) no lquido cefalo-raquidiano (LCR), evidenciado o papel, pelo menos parcial, da degenerescncia das vias noradrenrgicas na sndrome de disfuno executiva da DP. O sistema serotoninrgico est igualmente afectado na DP e foi implicado em alteraes do comportamento e do controlo inibitrio. Esta observao corroborada pelo facto de se observar diminuio dos stios de ligao da serotonina no crtex frontal e nos gnglios da base 16 Bases Neuroqumicas e Neuropatolgicas e por se documentarem nveis consistentemente baixos de 5-HIAA (produto do metabolismo da serotonina) no LCR (Zgaljardic et al., 2004). A via dopaminrgica mesocortical, que se projecta da rea tegmental ventral para o crtex orbito-frontal, parece ter um impacto indirecto no

sistema serotoninrgico, tendo sido reportada a sua disrupo em pacientes sem DP deprimidos por Mayberg e Solomon (cit. por Zgaljardic et al., 2004). Por outro lado, foram documentadas perdas neuronais aumentadas no ncleo da rafe dorsal (neurnios de contedo serotoninrgico) e concentraes reduzidas de serotonina no complexo estriatopalidal, embora sem diferenas entre doentes demenciados e no demenciados (Scatton et al., 1983). A funo colinrgica tem, como amplamente reconhecido, um papel central no processo cognitivo humano. relativamente forte a evidncia de que os dfices colinrgicos, consequncia da degenerescncia das vias colinrgicas ascendentes, contribuem de forma significativa para as alteraes cognitivas e para a demncia nos doentes com DP (Emre, 2003). Foi descrito, por Candy et al. e por Nakano et al. (citados por Emre, 2003), uma diminuio da inervao colinrgica do crtex cerebral e perda neuronal significativa no ncleo basal de Meynert em doentes de Parkinson. Em outros estudos, demonstrou-se que a gravidade dos dfices da acetilcolina e a perda neuronal so maiores em doentes demenciados, correlacionando-se com o nvel de disfuno cognitiva (Dubois et al., 1983; Perry et al., 1985 cit. por Emre, 2003). Um estudo de Perry et al. (1991) demonstrou que as alteraes cognitivas da DP esto mais proximamente ligados com os dfices colinrgicos e no outros monoaminrgicos nas reas temporal e arquicortical. Os ensaios clnicos com inibidores da acetilcolinesterase demonstram que o aumento da disponibilidade de acetilcolina pode resultar numa melhoria do funcionamento cognitivo de doentes de Parkinson com demncia (Aarsland et al., 2002). Assim sendo, os dfices 17 As Alteraes Cognitivas na Doena de Parkinson colinrgicos devem desempenhar um papel importante nas alteraes cognitivas e na demncia da DP. Portanto, no que diz respeito s bases neuroqumicas das alteraes cognitivas e comportamentais da DP sugerido que os dfices das vrias vias de neurotransmissores descritas devem contribuir, de uma forma mais ou menos ponderada, nos vrios aspectos clnicos: os dfices dopaminrgicos estaro implicados em parte da disfuno executiva; os dfices de serotonina nas alteraes comportamentais e do humor; os dfices noradrenrgicos nos distrbios de ateno; e os dfices colinrgicos nas alteraes da memria e da ateno e na disfuno do lobo frontal. Uma vez que a teraputica de suplementao dopaminrgica se demonstrou ineficaz na resoluo das alteraes cognitivas (tanto nos doentes demenciados, como nos no demenciados), fundamental a caracterizao precisa dos dfices aminrgicos, de modo a estabelecer intervenes farmacolgicas (no-dopaminrgicas) eficazes no controlo destes sintomas. de relevar que a evidncia actual mais slida no que diz respeito disfuno colinrgica.

http://www.fcsaude.ubi.pt/thesis/upload/118/718/emanuelgouveiamestra.pdf

Aspectos Neuroqumicos da Dopamina (DA)

A DOPAMINA sintetizada no crebro atravs da ativao da enzima tirosina hidroxilase (TH) que converte o aminocido tirosina em L-DOPA, que por sua vez descarboxilado para formar a DOPAMINA. Assim, a taxa de sntese de DOPAMINA modulada pela atividade da TH e pode ser atenuada pela ativao dos auto-receptores, ou seja, dos receptores localizados na clula pr-sinptica. Disparos de Neurnios Dopaminrgicos e Liberao de DOPAMINA: Os neurnios de DOPAMINA apresentam dois modos distintos de atividade: a atividade tnica que ocorre atravs do disparo espontneo destes neurnios e a atividade fsica, representada pelo padro explosivo de disparos que ocorrem em resposta a estmulos com relevncia comportamental. Liberao tnica: A DOPAMINA liberada tonicamente determina os nveis extracelulares deste neurotransmissor em estruturas subcorticais. A liberao tnica contribui na regulao da intensidade de liberao fsica atravs da retroativao de auto-receptores pr-sinpticos de DOPAMINA, implicados na inibio da sntese e liberao de DOPAMINA. Liberao fsica: a liberao fsica de DOPAMINA ativa receptores ps-sinpticos e rapidamente removida da fenda sinptica por mecanismos de recaptao, atravs do transportador de DOPAMINA (DAT). Tem sido proposto um mecanismo alternativo de liberao de DOPAMINA que envolve o transporte reverso atravs da amina citoslica pelo carreador ou transportador DAT, originalmente responsvel pela recaptao, que pode operar em direo oposta, liberando DA do terminal nervoso.

As formas mais importantes de terminar a ao da DOPAMINA (e de outras catecolaminas) no crebro envolvem a recaptao em terminais nervosos atravs da DAT e seu metabolismo atravs das enzimas monoaminaoxidase (MAO) e catecol-O-metiltranferase (COMT). A DOPAMINA liberada convertida em cido dihidroxifenilactico (DOPAC) pela monoamina oxidase intraneuronal (MAO) depois de ser recaptada pelo terminal nervoso. A DOPAMINA liberada tambm convertida em cido homovanlico (HVA), provavelmente no espao extraneuronal, atravs da ao seqencial da catecol-O-metiltransferase (COMT) e MAO. Os principais metablitos da DOPAMINA no sistema nervoso central so HVA, DOPAC, e em pequena quantidade o 3metoxitiramina (3-MT) que so indicativos da taxa de DOPAMINA. O DAT uma protena integral de membrana do terminal nervoso dopaminrgico que tem uma funo crtica de finalizar a atividade de DOPAMINA atravs da recaptao pr-sinptica desse neurotransmissor, ou seja, o transporte de DOPAMINA para o stio pr-sinptico. O DAT um importante alvo de ao de drogas psicoestimulantes e do peroxinitrito (ONOO-). Assim, a localizao especfica do DAT em neurnios dopaminrgicos e as aes desta protena fazem dele um forte candidato envolvido em vrias doenas psiquitricas. Receptores de DOPAMINA Enquanto nos anos 60 e 70 a maior preocupao era estabelecer um papel independente DOPAMINA e determinar suas funes comportamentais e fisiolgicas, os anos 80 foram os anos destinados ao conhecimento dos receptores de DOPAMINA e suas funes especficas nas diferentes vias cerebrais dentro de um complexo crescente sistema de interao neuronal. A primeira evidncia da presena de DOPAMINA veio de experimentos mostrando a estimulao da adenilil ciclase pela DOPAMINA (Kebabian et aL., 1972). Pouco tempo depois Philip Seeman identificou um stio inicialmente chamado de receptor de DOPAMINA e neurolpticos (drogas utilizadas para o tratamento de esquizofrenia) no crebro (Seeman et aL., 1976), mas posteriormente foi denominado receptor de DOPAMINA D2. Este receptor continua sendo o principal alvo dos antipsicticos, embora ele esteja ligado a vrios efeitos colaterais associados a estas drogas. Nos anos 80, foi demonstrado que o receptor D2 na pituitria, envolvido no controle da liberao de prolactina, inibia a adenilil ciclase, ao contrrio da estimulao produzida pelo receptor de DOPAMINA D1. Com o avano da biologia molecular nestes anos, foram identificados os outros receptores de DOPAMINA classificados nas famlias de receptores D1 e D2 baseado na resposta adenilil ciclase, na seqncia homolgica e na farmacologia (ao de drogas). Os prximos passos foram determinar a distribuio destes receptores no crebro e a relao desta distribuio com as vias dopaminrgicas e suas funes. Os auto-receptores podem existir no soma, nos dendritos e nos terminais nervosos de clulas dopaminrgicas. A estimulao dos auto-receptores dopaminrgicos na regio smato-dendrtica diminui a taxa de disparos destes neurnios, enquanto a estimulao de auto-receptores dos terminais nervosos inibe a sntese e a liberao de DA. Ambos os auto-receptores de terminais nervosos e smato-dendrticos so classificados como receptores do tipo D2. Os auto-receptores so de 5 a 10 vezes mais sensveis aos efeitos da DA e da apomorfina (agonista dopaminrgico) do que os receptores ps-sinpticos em modelos comportamentais, bioqumicos e de eletrofisiologia. Portanto, em baixas doses, os efeitos de agentes dopaminrgicos mediados por auto-receptores so predominantes, resultando em uma diminuio da funo dopaminrgica, enquanto em altas doses ocorre tambm a estimulao ps-sinptica aumentando a funo dopaminrgica. O efeito conjunto de drogas na atividade dopaminrgica depender de ambos os efeitos ps- e prsinpticos e da seletividade com que elas agem nos diferentes stios. Os efeitos de drogas na neurotransmisso dopaminrgica podem ser: i) efeitos na funo pr-sinptica, no mediados por receptores; ii) efeitos mediados por receptores de dopamina; iii) efeitos mediados indiretamente como um resultado da interao de drogas com outros sistemas de neurotransmissores que interagem com neurnios dopaminrgicos. Os receptores dopaminrgicos parecem apresentar alteraes em estados de doena. Na esquizofrenia, as densidades de DAT e de receptores D1 so normais, entretanto, a de receptores D2 consideravelmente elevada em estudos postmortem em regies cerebrais tais como o caudado e putmen, mesmo em tecidos obtidos de indivduos livres de tratamentos com neurolpticos. A perda de DA mesenceflica na doena de Parkinson acompanhada de uma perda de DAT e um aumento da densidade de ambos os receptores D1 e D2.

NEUROQUMICA DA ESQUIZOFRENIA: PAPEL DOS FOSFOLPIDES

Hiptese: a esquizofrenia como uma sndrome resultante de um distrbio na maturao do crebro, sendo que neste caso as alteraes neuroqumicas descritas seriam secundrias alterao bsica da plasticidade cerebral durante a infncia e a adolescncia. Conseqncias no caso de confirmao da hiptese: dirigir a procura de fatores causais e primrios para os processos biolgicos que modulam a maturao cerebral. Neste caso, um distrbio no metabolismo dos fosfolpides um candidato ao papel de fator primrio na biologia da esquizofrenia. Justificativa funcional: processos do metabolismo da membrana neuronal influenciam a plasticidade e a funo do crebro por meio da camada dupla de fosfolipdeos que compe a membrana neuronal determinando as suas propriedades fsico-qumicas. Distrbio do metabolismo de fosfolpides na esquizofrenia: Acelerao do metabolismo de fosfolipdeos no lobo frontal. Diminuio dos fosfomonoesterase (PME) e aumento dos fosfodiesterase (PDE) no lobo frontal. Acelerao do metabolismo de fosfolpides no lobo frontal. Aumento marcante da atividade de PLA2 (A PLA2 uma enzima-chave no metabolismo dos fosfolipdeos) no plasma e no soro de pacientes esquizofrnicos (sem medicamentos) em comparao com controles sadios e com pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos. O tratamento com haloperidol reduziu a atividade da PLA2 para os nveis do grupo controle. Compatvel com o aumento da PLA2 encontrou no grupo de pacientes esquizofrnicos uma reduo da concentrao de fosfatidilcolina PC (substrato da PLA2), enquanto a lisofosfatidilcolina LPC (principal metablito de PLA2) estava aumentada. Aps 3 semanas de terapia neurolptica, as concentraes de PC e LPC normalizaram-se em nveis dos controles sadios. Lacuna no estudo para esse tema: esclarecer se nas doenas neuropsiquitricas, especificamente, epilepsia do lobo temporal e esclerose mltipla, o aumento da PLA2 est implicado na origem das manifestaes psicticas. Implicaes para a esquizofrenia quanto ao aumento da PLA2: Acelerao do metabolismo dos PLA2 no lobo frontal. Disfuno do lobo frontal (hipofrontalidade), por exemplo, lentificao da atividade psicofisiolgica no EEGtopogrfico e um prejuzo do rendimento neuropsicolgico. Disfuno frontal como correlato biolgico dos sintomas negativos (empobrecimento do pensamento, embotamento afetivo e volitivo). O aumento da PLA2 teria ao direta no sistema dopaminrgico, resultando na diminuio da atividade dopaminrgica no lobo frontal (hipofrontalidade) Explicaes: Em experimentos in vitro, a PLA2 inibiu a ativao da adenilciclase dopamino-sensitiva e reduziu a afinidade dos receptores dopaminrgicos ao antagonista (3H) spiperone. O que evidencia as correlaes entre PLA2 tipo II e sintomas negativos, assim como entre a acelerao do metabolismo dos fosfolpides e o dficit neuropsicolgico frontal. Controle gentico da expresso da enzima PLA2: A enzima PLA2 citoslica controlada por um locus no cromossoma 1. A atividade da PLA2 controlada por um grupo de protenas endgenas (phospholipase inhibiting proteins PLIPs) determinadas por um locus no cromossoma 6, prximo ao locus de histocompatibilidade (HLA) que tambm descrito como associado a esquizofrenia. Outras associaes: A S100-beta, que media a transduo de sinais do clcio, e tem funes neurotrficas, gliotrficas e mitognicas que influenciam o desenvolvimento e a manuteno do sistema nervoso e juntamente com a

S100A10, outro membro da famlia S100, e que tem ao moduladora do metabolismo dos fosfolpides por uma inibio da PLA2, em pacientes esquizofrnicos apresentaram reduo significativa de S100-beta. Essas descobertas poderiam se correlacionar com o aumento (desinibio) da PLA2 e com um distrbio da maturao cerebral na esquizofrenia.

Neuroqumica da esquizofrenia: papel dos fosfolpides

Wagner F Gattaz
Laboratrio de Neurocincias (LIM-27), Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da USP

Introduo
No se encontrou ainda uma alterao neuroqumica definitiva na esquizofrenia. Para a maioria de achados positivos descritos na literatura, encontram-se tambm estudos com resultados negativos. Em outra ocasio, j discutimos os potenciais aspectos metodolgicas que vm contribuindo para a inconsistncia de resultados at o momento.1 Alguns resultados experimentais mais consistentes foram resumidos recentemente2 e incluem alteraes de receptores dopaminrgicos (D2-like) nos gnglios da base, de receptores serotoninrgicos (5HT1A e 5HT2) no crtex frontal, assim como alteraes nos sistemas gabargicos e glutamatrgicos. Se a esquizofrenia for considerada uma sndrome resultante de um distrbio na maturao do crebro, provvel que parte das alteraes neuroqumicas descritas sejam secundrias alterao bsica da plasticidade cerebral durante a infncia e a adolescncia. Isso implica dirigir a procura de fatores causais e primrios dentre os processos biolgicos que modulam a maturao cerebral. Nesse sentido, a evidncia experimental acumulada na ltima dcada sugere que um distrbio no metabolismo dos fosfolpides seja um candidato ao papel de fator primrio na biologia da esquizofrenia.

Metabolismo dos fosfolpides e funo cerebral

Processos do metabolismo da membrana neuronal influenciam de forma decisiva a plasticidade e a funo do crebro. A camada dupla de fosfolipdeos que compe a membrana neuronal determina as suas propriedades fsico-qumicas. Assim, a estrutura da membrana determina a sua fluidez, influencia o nmero e a afinidade dos receptores nela ligados, e modula os processos de transduo de sinais. Os fosfolpides so os principais componentes da membrana neuronal. Eles servem tambm como substrato para a sntese de mediadores intra e extracelulares, aumentando, assim, sua relevncia para a neurotransmisso.3 O metabolismo dos fosfolpides controlado por enzimas ligadas membrana. A enzima fosfolipase A2 (PLA2) tem aqui uma funo primordial. A PLA2 catalisa nos fosfolipdeos a hidrlise de cidos graxos ligados posio sn-2, liberando da membrana cidos graxos livres e lisofosfolpides. Tanto o cido araquidnico livre e as prostaglandinas que deles resultam, como a lisofosfatidilcolina, so importantes mediadores na transmisso e no processamento de sinais neuronais.4 Assim, alteraes na atividade da PLA2 podem ser relevantes para o surgimento e para o curso de diferentes doenas neuropsiquitricas. De fato, distrbios da PLA2 j foram descritos em pacientes com esclerose mltipla e com epilepsia do lobo temporal.5,6

Distrbio do metabolismo de fosfolpides na esquizofrenia

Diversos estudos in vivo e post mortem encontraram um distrbio do metabolismo de fosfolpides no crebro de pacientes esquizofrnicos. Estudos com 31P-espectroscopia magntica sugerem uma acelerao do metabolismo de fosfolipdeos no lobo frontal de esquizofrnicos. Nesses estudos investigaram-se as ressonncias dos fosfomonoesterase (PME) e dos fosfodiesterase (PDE), respectivamente, os precursores e os metablitos dos fosfolpides no crebro. Esquizofrnicos mostravam uma diminuio dos PME e um aumento dos PDE no lobo frontal.7 Uma acelerao do metabolismo de fosfolpides foi tambm encontrada em um estudo post mortem no lobo frontal de esquizofrnicos.8 Esses achados no crebro, apoiaram resultados de estudos anteriores que encontraram na esquizofrenia uma diminuio da concentrao de fosfolpides nos eritrcitos 9 e, de nosso grupo, um aumento da concentrao do metablito lisofosfatidolcolina na membrana de plaquetas.10 Tambm a concentrao do cido araquidnico em eritrcitos foi encontrada reduzida em um subgrupo de pacientes esquizofrnicos.11

Como a PLA2 uma enzima-chave no metabolismo dos fosfolipdeos, iniciamos as primeiras investigaes de sua atividade na esquizofrenia. Em dois estudos independentes, usando um mtodo fluoromtrico, encontramos um aumento marcante da atividade da PLA2 no plasma e no soro de pacientes esquizofrnicos (sem medicamentos) em comparao com controles sadios e com pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos.12 As PLAs so um grupo heterogneo de enzimas. No homem encontram-se dois grandes grupos da enzima: a) PLA2 secretria (s PLA2) e b) PLA2 citoslica (c PLA2). As s PLA2 diferenciam-se, segundo a sua origem, em PLA2 pancretica (tipo I) e PLA2 no-pancretica (tipo II). A PLA2 citoslica e a PLA2 tipo II foram encontradas em todas as clulas investigadas at o momento, inclusive nos neurnios.13,14 Em colaborao com o Departamento de Patologia da Universidade de Turku, Finlndia (T.J. Nevalainen) investigamos as concentraes da PLA2 tipo I e tipo II em 43 pacientes esquizofrnicos, 41 controles sadios e 32 pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos.15,20 No encontramos qualquer diferena na concentrao da PLA2 pancretica entre os trs grupos. Entretanto, confirmando os nossos achados anteriores, a PLA2 tipo II (nopancretica) estava significativamente elevada em esquizofrnicos em comparao com os controles sadios (p<0,05) e psiquitricos (p<0,05). Em esquizofrnicos, as concentraes da PLA2 tipo II apresentavam correlaes significativas com a intensidade dos sintomas negativos pelo escore de anergia da "Brief psychiatric rating scale" (p<0,01) e pelo escore total da "Negative symptoms rating scale" (p<0,03). Esses achados sobre a esquizofrenia desencadearam investigaes da PLA2 por outros laboratrios. Noponen et al16 confirmaram o aumento da atividade da PLA2 plasmtica em esquizofrenia; entretanto neste estudo, o aumento foi tambm indicado em outros pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos, questionando assim a especificidade de nosso achado para a esquizofrenia. Albers et al17 no encontraram diferena na atividade da enzima no plasma de esquizofrnicos comparados com controles. Como a PLA2 no plasma representa um grupo heterogneo de enzimas, sugerimos que nos 3 laboratrios (Gattaz, Noponen e Albers), com o uso de mtodos laboratoriais diferentes, detectou-se a atividade de diferentes formas moleculares da enzima, o que explicaria a aparente inconsistncia dos achados.18 Essa hiptese foi investigada por Ross et al,19 que determinaram a atividade da PLA2 no soro de esquizofrnicos e controles, simultaneamente por meio dos 3 mtodos laboratoriais. Validando nosso mtodo e nossos achados, Ross et al concluem que "em linha com Gattaz et al,20 se a PLA2 no soro for medida com seu procedimento fluoromtrico, encontramos uma elevao marcante de sua atividade em pacientes com esquizofrenia". Para verificar se os achados no plasma e no soro refletiam um aumento da atividade da PLA2 citoslica, desenvolvemos mtodos laboratoriais para investigar a atividade da enzima diretamente na membrana celular. Investigamos, em plaquetas de esquizofrnicos, simultaneamente a atividade da enzima, as concentraes dos fosfolpides por ela metabolizados e a concentrao de seu principal metablito, a lisofosfatidilcolina. As plaquetas so consideradas modelos perifricos adequados de neurnios, visto que ambos tm em comum diversas propriedades de membrana (receptores, processos metablicos e de transduo de sinais).21 Com essa estratgia, investigamos o metabolismo dos fosfolpides em 31 pacientes esquizofrnicos. 18 Cada esquizofrnico foi comparado com um controle sadio e com um controle psiquitrico no-esquizofrnico, de sexo e de idade idnticos aos dos pacientes. Todos estavam ao menos por uma semana sem medicao neurolptica. Quinze esquizofrnicos estavam no primeiro surto da doena, nunca tendo recebido psicofrmacos anteriormente. Aps medirmos o metabolismo basal dos fosfolpides, 20 pacientes esquizofrnicos foram tratados durante 3 semanas de forma uniforme com 10 mg de haloperidol/dia, perodo em que o metabolismo foi reavaliado semanalmente. Encontramos um aumento significativo da atividade da PLA2 em esquizofrnicos comparados com os controles sadios (p<0,01) e com os pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos (p<0,03). A mesma diferena foi encontrada quando avaliamos apenas os 15 esquizofrnicos em primeiro surto da doena. No havia diferena na atividade da enzima entre os pacientes no-esquizofrnicos e os controles sadios. O tratamento com haloperidol reduziu a atividade da PLA2 para os nveis do grupo controle. Compatvel com o aumento da PLA2, encontramos nos esquizofrnicos uma reduo da concentrao da fosfatidilcolina (PC), substrato da PLA2 (p<0,006), enquanto a de seu principal metablito, a lisofosfatidilcolina (LPC), estava aumentada (p<0,005). Aps 3 semanas de terapia neurolptica, as concentraes de PC e de LPC normalizaram-se em nveis dos controles sadios. O aumento da atividade da PLA2 em plaquetas de esquizofrnicos consistente com os achados anteriores no soro e no plasma.12,20 pouco provvel que esse aumento seja conseqncia da durao da doena ou de terapias farmacolgicas anteriores, visto que esse foi tambm apresentado nos pacientes em primeiro surto da doena, nunca tratados anteriormente. tambm pouco provvel que o aumento seja um artefato de manifestaes clnicas inespecficas, como agitao e ansiedade, pois no se demonstraram diferenas entre outros pacientes psiquitricos no-esquizofrnicos e controles sadios. Isso sugere, dentro de nossa amostra, uma especificidade de nossos achados para a esquizofrenia. Entretanto, de interesse notar que um aumento da PLA2 j foi discutido em outras doenas neuropsiquitricas, nas quais podem ocorrer sintomas psicticos, como na epilepsia do lobo temporal6 e na esclerose mltipla.5 Investigaes futuras devero esclarecer se nessas doenas o aumento da PLA2 est implicado na origem das manifestaes psicticas.

Nosso achado de um aumento da atividade da PLA2 em plaquetas sugere uma acelerao do metabolismo dos fosfolipdeos na membrana de esquizofrnicos. Essa hiptese sustentada pela reduo do substrato da enzima (PC) e pelo aumento de seu metablito hidroltico (LPC) na membrana plaquetria dos mesmos pacientes.

Implicaes para a esquizofrenia

Que implicaes haveria para a patofisiologia da esquizofrenia, caso nossos achados em plaquetas estivessem refletindo um aumento da PLA2 em neurnios de esquizofrnicos? Estudos com 31P-espectroscopia magntica e estudos post mortem mostraram uma acelerao do metabolismo dos PLA2 no lobo frontal de esquizofrnicos (vide introduo). Uma disfuno do lobo frontal (hipofrontalidade) foi freqentemente descrita em esquizofrenia como, por exemplo, uma lentificao da atividade psicofisiolgica no EEG-topogrfico e um prejuzo do rendimento neuropsicolgico.22 A disfuno frontal tambm discutida como correlato biolgico dos sintomas negativos da esquizofrenia (empobrecimento do pensamento, embotamento afetivo e volitivo), sintomas tambm encontrados em pacientes neurolgicos com leses do lobo frontal.23 Weinberger24 sugere que a hipofrontalidade em esquizofrenia o resultado de uma diminuio da atividade dopaminrgica no lobo frontal. Portanto, foi de interesse esclarecer se um aumento da PLA2, que resultaria no encontro de uma acelerao do metabolismo de fosfolpides frontal, teria uma ao direta no sistema dopaminrgico, resultando na hipofrontalidade em esquizofrenia. De fato, em experimentos comportamentais com animais de laboratrio, encontramos que injees estereotxicas de PLA2 tanto na substncia nigra pars compacta25 quanto intracerebro-ventricular26 resultaram numa reduo da atividade dopaminrgica. Esses resultados esto em linha com experimentos in vitro, nos quais a PLA2 inibiu a ativao da adenilciclase dopamino-sensitiva27 e reduziu a afinidade dos receptores dopaminrgicos ao antagonista [3H] spiperone.28 Portanto, plausvel supor que um aumento da PLA2 no lobo frontal contribui para a hipofrontalidade na esquizofrenia por uma inibio da atividade dopaminrgica. Nesse sentido, so de interesse as correlaes entre PLA2 tipo II e sintomas negativos em nosso estudo, assim como entre a acelerao do metabolismo dos fosfolpideos e o dficit neuropsicolgico frontal encontrado por Deicken et al.29 Investigaes futuras so necessrias para esclarecer se nossos achados em plaquetas esto refletindo um aumento cerebral da PLA2, podendo assim ser usados como marcadores perifricos para a esquizofrenia (ou, mais exatamente, para um subgrupo da doena). Essa suposio plausvel, visto que a expresso e a atividade da enzima esto sob controle gentico: a) a enzima PLA2 citoslica controlada por um locus no cromossoma 1.30 Hudson et al31 descreveram uma associao entre uma variante gentica prxima ao locus da PLA2 e esquizofrenia; b) a atividade da PLA2 controlada por um grupo de protenas endgenas (phospholipase inhibiting proteins PLIPs) determinadas por um locus no cromossoma 6, prximo ao locus de histocompatibilidade (HLA). Ns e outros autores descrevemos associaes entre determinados HLAs e esquizofrenia.32,33 Mais recentemente, Moises et al34 encontraram evidncia significativa de "linkage" com uma rea distal da regio HLA em esquizofrenia. Portanto, as PLIPs so um foco de interesse para esclarecer o aumento da PLA2 em esquizofrenia. Em nosso laboratrio, iniciamos uma srie de experimentos com a protena S-100-beta, uma protena candidata funo de uma PLIP. As protenas S-100 so uma famlia de protenas ligantes do clcio e presentes no sistema nervoso central e perifrico de vertebrados. A S-100-beta, membro dessa famlia mais abundante no SNC, media a transduo de sinais do clcio, e tem funes neurotrficas, gliotrficas e mitognicas que influenciam o desenvolvimento e a manuteno do sistema nervoso. Um outro membro da famlia S100 (S100A10) tem ao moduladora do metabolismo dos fosfolpides por uma inibio da PLA2. Em colaborao com o Departamento de Bioqumica da Universidade Federal do Rio Grande do Sul, determinamos a concentrao de S100-beta no plasma de 23 pacientes esquizofrnicos comparados com 23 controles sadios. Esquizofrnicos apresentaram uma reduo significante de S100-beta, um achado que poderia se relacionar com o aumento (desinibio) da PLA2 e com um distrbio da maturao cerebral em esquizofrenia.*