FRMACOS NEUROLPTICOS O ANTIPSICTICOS

Dr. Carlos Alberto Elizondo Omaa

Antipsicticos Conceptos
Vs Neurolptico Antipsictico ! Hace referencia ! Hace referencia a los principalmente a los efectos teraputicos efectos adversos ! Mejora en ! Sndrome Neurolptico ! alteraciones de la
! quietud emocional, retraso psicomotor e indiferencia afectiva ideacin y del pensamiento, las alucinaciones, las fabulaciones y la ideacin paranoide, la agresividad y la agitacin

Indicaciones
! ! ! ! ! ! Esquizofrenia Enfermedad Bipolar (Bipolaridad) Demencias y estado de agitacin Antiemticos (nausea y vomito) Sndromes extrapiramidales Otros trastornos psicticos
! Psicosis toxicas

Esquizofrenia - Modelo
! La esquizofrenia es posiblemente el trastorno psiquitrico ms grave e invaldate de todo el espectro que cubre la psiquiatra. ! Los pacientes con esquizofrenia muren 12-15 aos antes
! La mortalidad es mayor dos y cuatro veces ! Suicidio (4-10%) ! Incremento en otros factores de riesgo
Lancet 2009; 374: 63545

Esquizofrenia - Modelo

Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo
! El DSM-IV-TR esquizofrenia mezcla:
! Signos y sntomas positivos y negativos que han estado presentes durante al menos 6 meses.

Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo
! Las manifestaciones se pueden agrupar de la siguiente manera:
! Sntomas positivos
! exceso o una distorsin de las funciones normales

! Sntomas negativos
! son manifestaciones deficitarias de algn rea

! Sntomas cognitivos
Lancet 2009; 374: 63545

Esquizofrenia - Modelo
! Sntomas positivos (son categricos)
! Delirios ! Alucinaciones ! Lenguaje desorganizado ! Desorganizacin en el comportamiento

Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo
! Sntomas negativos (tres ms significativas; son dimensionales)
! Alogia ! Abulia ! Aplanamiento afectivo

Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo
! Sntomas cognitivos
! alteraciones en:
! atencin ! memoria ! fluidez verbal ! funcin motora ! capacidad de abstraccin ! funciones ejecutivas

Lancet 2009; 374: 63545

Esquizofrenia - Modelo
! El DSM-IV-TR estima la prevalencia en 0.5-1.5% ! Incidencia: 0.5-5/10,000 x ao. ! ! la incidencia mxima entre los 15 y los 25 aos ! " entre los 25 y los 35 con un segundo pico a los 40-45 aos
Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo
! DSM-IV-TR Clasificacin
! Subtipo paranoide ! Subtipo desorganizado ! Subtipo catatnico ! Subtipo residual ! Subtipo indiferenciado

Medicine. 2007;9(85):5478-5485

Esquizofrenia - Modelo

Lancet 2009; 374: 63545

Esquizofrenia - Modelo

Lancet 2009; 374: 63545

Esquizofrenia - Modelo
! Etiopatogenia
! Resultado de una compleja interaccin entre factores genticos, del desarrollo y del ambiente
! Alteracin neuroanatmica
! Dilatacin de ventrculos ! Afeccin del sistema lmbico, corteza prefrontal y frontal, ganglios de la base y diencfalo.

! Alteracin de neurotransmisores
! Sistema dopaminrgico ! Sistema serotonrgico ! Sistema glutamatrgico Lancet 2009; 374: 63545

Antipsicticos Clasificacin
Tpicos
! Su accin antipsictica se ejerce al bloquear los receptores dopaminrgicos D2 ! Son eficaces sobre los sntomas positivos y menos sobre los negativos ! Efectos adversos sobre todo extrapiramidales ! Hiperprolactinemia ! Mal aceptados por los pacientes

Atpicos
! Su accin antipsictica se ejerce no slo por el antagonismo de los receptores dopaminrgicos D2 Eficacia mayor, incluye los sntomas negativos y los pacientes refractarios a los tpicos, Menos efectos adversos incluyendo una baja incidencia de efectos extrapiramidales, Mnima afectacin de la prolactina Mejor aceptados por los pacientes

! !

Antipsicticos Clasificacin
Tpicos
! Fenotiazinas
! ! ! ! ! ! ! Clorpromazina Flufenazina Levomepromazina Perfenazina Pipotiazina Tioproperazina Trifluoperazina

Atpicos
! Dibenzodiacepinas
! Clozapina ! Olanzapina

! Dibenzotiazepinas
! Quetiapina

! Benzisoxazol
! Risperidona

! Butirofenonas
! Haloperidol y droperidol

! Benzamidas
! Amisulpirida ! Sulpirida ! Tiaprida

! Tioxantenos
! Zuclopentixol

! Anlogos de fenotiazinas
! Loxapina ! Clotiapina

! Ziprasidona ! Aripiprazol

Antipsicticos
! Mecanismo de accin de los agentes antipsicticos
! Bloqueo de receptores dopaminrgicos (D) ! Bloqueo de receptores serotonrgicos (5-HT) ! Bloqueo de receptores colinrgicos (M) ! Bloqueo de receptores !-adrenrgicos ! Bloqueo de receptores histaminrgicos (H1)

Antipsicticos

Antipsicticos

Antipsicoticos

Antipsicticos
! No son curativos
! Disminuyen delirio y agitacin ! Disminuye la paranoia, miedo y hostilidad ! Disminuye agitacin psicomotriz ! Tranquilizan y calman al paciente

Antipsicticos
! ! ! ! ! Absorcin por va oral errtica Unin a protenas 70-80% Lipfilos Se acumulan en cerebro, rin e hgado Metabolismo heptico por procesos oxidativos principalmente SMH ! Se excretan en orina y bilis ! Pasan BP y BHE

Antipsicticos Tpicos
! Actan principalmente mediante bloqueo dopaminrgico D2 ! Una ocupacin de los receptores del 60% se correlaciona con la respuesta clnica ! Riesgo sustancial de efectos extrapiramidales cuando ms del 80% de los receptores se encuentran bloqueados

American Psychiatric; 2003:379438

Antipsicticos Tpicos

Antipsicticos Tpicos
! Bloqueo selectivo, de los receptores dopaminrgicos
! Presinpticos ! Postsinpticos

! Cuando el bloqueo se prolonga, la hiperactividad dopaminrgica y el aumento del recambio de dopamina declinan gradualmente hasta desaparecer

Antipsicticos Tpicos

W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002

Antipsicticos Tpicos
! Los neurolpticos clsicos mejoran ms y antes los sntomas positivos que los negativos de la esquizofrenia
! mejoran las ideas delirantes y paranoides ! Disminuyen las alucinaciones, las alteraciones de la lgica ! mejoran la coherencia y la organizacin del pensamiento

Antipsicticos Tpicos
! Tienen misma eficacia en lo que respecta al tratamiento de la fase aguda ! Un 20% de los pacientes ser refractario al tratamiento con antipsicticos tpicos

Antipsicticos Tpicos

Antipsicticos Tpicos

Antipsicticos Tpicos
! Haloperidol
! ! ! ! ! es en la actualidad el ms empleado y prototipo se absorbe por va oral mejor que la clorpromazina biodisponibilidad del 60-65 % Cmax va oral;1.5 a 3 horas y por va IM de 35 min Metabolismo mediantes N-desalquilacin microsmica (dependiente del citocromo P-450) el cual es inducido por la fenitona, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina y tabaco ! T1/2:18-24 horas ! Niveles teraputicos entre 5 y 20 g/l.

Antipsicticos Atpicos
! Presentan una afinidad relativamente baja por los receptores dopaminrgicos D2 y una alta ocupacin de los receptores serotonrgicos 5 HT2 de la corteza prefrontal.

Antipsicticos Atpicos
! La afinidad por los receptores serotonrgicos corticales se correlaciona con su eficacia sobre los sntomas negativos y la mejora del rea cognitiva

Antipsicticos Atpicos
! Dotados de diversos grados de afinidad por los receptores !adrenrgicos, histaminrgicos y muscarnicos

Antipsicticos Atpicos

Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6)

Antipsicticos Atpicos
! Su accin frente a los sntomas positivos graves, especialmente en casos de agitacin pronunciada, no se manifiesta tan rpidamente. ! El tratamiento con agentes atpicos se muestra ms eficaz que los convencionales, especialmente en casos de resistencia al tratamiento. ! Parecen mejorar tanto los sntomas negativos como los positivos y se alivian parcialmente las deficiencias neurocognitivas ! Mejor perfil de seguridad

Antipsicticos Atpicos
! Clozapina
! Neurolptico de amplio espectro ! Afinidad relativamente dbil por los receptores D1 y D2, mayor afinidad por D4, 5-HT2A, #1 y #2-adrenoceptores, muscarnicos y H1. Presenta mayor selectividad de bloqueo mesolmbico que nigroestriado ! Mejora el 60 % de los pacientes que no responden a los tpicos ! Agranulocitosis
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6)

Antipsicticos Atpicos
! Quetiapina
! Similar a clozapina

Antipsicticos Atpicos
! Olanzapina
! Elevada afinidad por los receptores D2 y D4, 5-HT2A y receptores muscarnicos ! aumento de peso, se ha descrito algn aumento de enzimas hepticas, pero al parecer no produce agranulocitosis

Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6)

Antipsicticos Atpicos
! Risperidona
! Antagonista ! Alta afinidad por los receptores D2, superior a D1, pero sobre todo con una an mayor afinidad por los receptores 5-HT2A ! Metabolismo heptica (CYP450) Metabolito activo 9-hidroxirisperidona ! Eliminacin urinaria 70% ! Los efectos pueden persistir de 7-8sem despus de la ultima dosis
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6)

Antipsicticos Atpicos
! Sulpirida
! Su afinidad se limita a los receptores D2 y D3

! Tiaprida
! Afinidad receptores D2

! Ambos con actividad antiemtica

Antipsicticos Atpicos
! Amisulprida
! Muy similar a sulpirida ! Bloquea receptores D2 y D3 ! Carece de afinidad por receptores de serotonina, histamina, #-adrenergicos, acetilcolina (muscarnicos) ! Pobre efecto en la va nigroestratial ! Metabolismo escaso y eliminacin renal
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6) Neuropsychiatric Disease and Treatment 2009:5 267277

Antipsicticos Atpicos
! Ziprasidona
! ! ! ! ! ! Antagonista receptores D2, 5-HT1D, 5-HT2A Agonista de los receptores 5-HT1A Representa en antagonista 5-HT2A mas potente Inhibe la recaptura de serotonina y noradrenalina Biodisponibilidad 60% Su consumo con alimentos incrementa su absorcin 50% ! Cmax: 3.7-4.7hrs ! T1/2: 10hrs ! Posologa 2 veces por da
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6) Neuropsychiatric Disease and Treatment 2007:3(6)

Antipsicticos Atpicos
! Aripiprazol
! Agonista parcial sobre los autorreceptores dopaminrgicos presinpticos y sobre los receptores postsinpticos dopaminrgicos D2 ! Agonista parcial 5-HT1A ! Efecto neuromodulador sobre el sistema dopaminrgico gracias al agonismo parcial sobre el receptor serotoninrgico 5HT1A y el antagonismo sobre el receptor 5-HT2A ! Mnimo antagonismo histaminrgico, de receptores muscarnicos y alfa-1 adrenrgico
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6) Actas Esp Psiquiatr 2008;36(3):158-164 Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6)

Antipsicticos Atpicos
! Aripiprazol
! absorcin oral es rpida ! fuerte unin a protenas plasmticas ! T1/2: 75 h ! metabolizado por el sistema microenzimtico heptico ! Indicado tratamiento de la mana aguda y para la prevencin de episodios manacos en el trastorno bipolar.
Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2005;7(6) Actas Esp Psiquiatr 2008;36(3):158-164

Antipsicticos Atpicos

Antipsicticos Atpicos

Antipsicticos Atpicos

Antipsicticos Atpicos

W Can J Psychiatry, Vol 47, No 1, February 2002

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Efectos extrapiramidales
! Acatisia: intranquilidad motora, incapacidad de relajarse y dificultad para concentrarse. (Agudo) Mas en " ! Distona aguda: adopcin de posturas anormales causadas por contracciones involuntarias de msculos opuestos ! Parkinsonismo: temblor, rigidez, bradicinesia, trastornos de la marcha ! Discinesia: movimientos anormales

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Efecto proconvulsivante ! Efecto sobre la temperatura corporal
! Ancianos e hipotiroidismo: hipotermia ! Hipertermia si se asocia con anticolinrgicos

! Sndrome neurolptico maligno

! Afecta aproximadamente al 0.5% de los pacientes ! Mas frecuentemente asociado con haloperidol

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Efectos adversos cardacos
! Electrocardiograma: aplanamiento o inversin de la onda T, T bicspide y onda U, alargamiento de los intervalos PR y QRS y cambios en el segmento ST ! Incremento del intervalo QT (ziprasidona y quetiapina) ! Torsade de pointes (haloperidol, pimozide, sertindole, droperidol)* ! Cardiomiopatas y la miocarditis (clozapina) ! El uso actual de antipsicticos se asocia con un incremento de 3.3 veces el riesgo de muerte sbita de origen cardaca
*Am J Psychiatry 158:1774-1782 N Engl J Med. 2009 January 15; 360(3): 225235. World Psychiatry 2008;7:58-62

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Efectos endocrinos y metablicos
! Diabetes mellitus y/o sndrome metablico ! aumento de peso ! impotencia ! reduccin de la libido Am J Med 2005;118(suppl 2):15S22S. ! prdida de eyaculacin, ! Incrementa resistencia a la ginecomastia con insulina galactorrea o sin ella ($Prolactina) ! Incremento en los triglicridos ! Amenorrea e ! Incrementa grasa abdominal irregularidades menstruales (cambios en FSH y LH) Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2008;10(1) World Psychiatry 2008;7:58-62

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

Prim Care Companion J Clin Psychiatry 2008;10(1)

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

Am J Med 2005;118(suppl 2):15S22S

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Efectos vegetativos
! Bloqueo de los receptores !adrenrgicos:
! Hipotensin ortosttica y taquicardia refleja ! Congestin nasal, dificultades eyaculatorias

! Bloqueo de los receptores colinrgicos

! estreimiento, prdidas de memoria, midriasis, e incremento de la presin intraocular

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Alteraciones hematolgicas
! Leucopenia transitoria y reversible, dependiente de la dosis ! Eosinofilia y leucocitosis ! Clozapina depresin de la mdula sea, con menor frecuencia agranulocitosis

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Alteraciones cerebrovasculares
! Incremento en el riesgo de ACV (mayor con antipsicticos atpicos) ! Este riesgo se incrementa ms en pacientes con demencia

BMJ 2008;337:a1227

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Tolerancia y dependencia fsica
! No causan adiccin. ! Los fenmenos de tolerancia a los antipsicticos estn relacionados fundamentalmente con el efecto sedante.

Antipsicticos Efectos Adversos Comunes

! Dermatolgicas
! Ictericia ! Fotosensibilidad ! Urticaria ! Queratopata epitelial ! Retinopata pigmentaria es propia de la tioridazina

World Psychiatry 2008;7:58-62

Antipsicticos Atpicos y Riesgo de Muerte

! En pacientes ancianos con alteraciones del comportamiento el uso de antipsicticos atpicos se asocia a un incremento en la mortalidad
! Falla cardiaca ! Muerte sbita ! Infecciones (neumona)
Am J Psychiatry 2007, 164:1568-1576 Am J Psychiatry 2001 158:1774-1782 http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PublicHealthAdvisories/ucm053171.htm

Antipsicoticos Interacciones
! Alcohol ! Barbitricos, carbamazepina, oxcarbazepina y fenitoina(% concentracin de antipsicticos por induccin SMH) ! Anticonceptivos y anticoagulantes ($ metabolismo) ! ISSR ($ Concentracin de antipsicticos) ! Analgsicos narcticos ($ efectos) ! Antihistamnicos ! Digitalicos (% efectos inotrpicos) ! Anticolinrgicos ! Antidepresivos tricclicos

Antipsicticos Contraindicaciones Relativas

! ! ! ! ! ! Glaucoma de ngulo estrecho Epilepsia Enf. Parkinson Arritmias cardiacas, ICC Hipertrofia prosttica Demencia uso con precaucin

Medicine 2003; 8(107):5750-5755

Antipsicticos

Psychiatr Clin N Am 30 (2007) 401416

Antipsicticos
! En pacientes con deterioro cognitivo, diabetes, neuropata diabtica, dislipidemia, xerostoma y ojo seco se prefiere el uso de Risperidona y Quetapina como segunda opcin ! En pacientes con Parkinson la Quetapina es de primera eleccin
J Clin Psychiatry. 2004;65 Suppl 2:5-99

Antipsicticos Costo

Referencias
1.! Emerg Med Clin N Am 25 (2007) 477497 2.! Medicine. 2007;9(85):5478-5485 3.! Baldessarini Ross J, Tarazi Frank I, "Chapter 18. Pharmacotherapy of Psychosis and Mania" (Chapter). Brunton LL, Lazo JS, Parker KL: Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11e. 4.! Florez Jesus, Farmacologia Humana Editorial Masson, 3a edicin