Acetilcoloina.

La acetilcolina (ACh) es el neurotransmisor especfico en las sinapsis del sistema nervioso somtico (SNS) y en las sinapsis ganglionares del sistema nervioso autnomo (SNA), as como en los rganos diana de la divisin parasimptica !n este sentido, la compro"acin del papel e#citatorio de la sinapsis colin$rgica en la placa neuromuscular y de su papel inhi"itorio so"re la mem"rana de las fi"ras musculares cardiacas confirma el concepto %ue anteriormente e#pres"amos so"re la consecuencia derivada, no del neurotransmisor, sino de la naturale&a de los canales inicos controlados por los receptores colin$rgicos postsinpticos !n la musculatura es%uel$tica el control se e'erce so"re el canal inico del sodio y en la musculatura cardiaca so"re el canal inico del potasio La acetilcolina se encuentra tam"i$n ampliamente distri"uida en el enc$falo y es un neurotransmisor clave en la regulacin de los niveles de vigilancia y en el funcionamiento de grandes reas de asociacin !l receptor nicotnico es una glucoprotena formada por cinco su"unidades ((a, )", )g, y )d), de las cuales dos son cadenas peptdicas id$nticas* aun%ue las su"unidades son homlogas no son e%uivalentes La estructuracin de estas su"unidades en la mem"rana arropa un canal central %ue se denomina modulador de conductancia inica y %ue constituye la puerta de entrada para los iones Na+ cuando se ha sensi"ili&ado el receptor* es decir, unido a los radicales de alta afinidad por la acetilcolina, el neurotransmisor accede y se produce un cam"io conformacional Las su"unidades a parecen ser claves en la activacin del receptor y adems tienen un funcionamiento sucesivo, es decir, la unin de la acetilcolina al radical de alta afinidad de una su"unidad a permite el acceso de otra acetilcolina a la segunda su"unidad a !s entonces cuando se a"re el canal de conductancia y aparece la consecuencia receptora !l receptor muscarnico da una respuesta ms lenta pero sus efectos son ms duraderos !ste receptor no responde de la misma manera %ue el nicotnico (%ue es ionforo), sino %ue necesita el segundo mensa'ero !n este caso, el fenmeno "io%umico responde a la inhi"icin de la adenilatociclasa, la activacin de la guanilatociclasa y la estimulacin de la sntesis de prostaglandinas* es decir, %ue podramos definir la dependencia ,-.sica y la respuesta a la sntesis de ,/.c No o"stante, tam"i$n aparece una respuesta colin$rgica a la disminucin del A/.c como se correspondera con la inhi"icin de la adenilatociclasa Actualmente, y de acuerdo con las propiedades discriminatorias de ligandos selectivos, se han clasificado en /), de locali&acin central y con un importante papel en el aprendi&a'e y la memoria, y /(, de locali&acin perif$rica en cora&n, glndulas y musculatura lisa Receptores muscarnicos

Los receptores muscarnicos tienen la capacidad de ligar tanto acetilcolina como muscarina La muscarina es un alcaloide %ue se encuentra presente en algunos hongos venenosos La transmisin colin$rgica (mediada por acetilcolina) tiene lugar principalmente en los ganglios autonmicos, en los rganos inervados por la rama parasimptica del SNA, y el sistema nervioso central 0esde el punto de vista estructural los receptores muscarnicos son receptores acoplados a protena , !studios de "inding han identificado cinco su"clases /),/(, /1, /2, y /3 La imagen muestra sus respectivas u"icaciones

Receptores M1, M4 yM5 : SNC

!stos receptores estn implicados en

respuestas comple'as tales como la memoria, atencin y analgesia Los receptores /) se encuentran tam"i$n en las c$lulas parietales gstricas y a nivel de los ganglios autonomicos Receptores M2. La activacin de los receptores /( disminuye la velocidad de conduccin a nivel de los nodos sinoauricular y auriculoventricular, reduciendo as la frecuencia cardaca Receptores M3: msculo liso. La activacin de los receptores /1 a nivel del m4sculo liso produce acciones en* "ron%uios ("roncoconstriccin), ve'iga (se favorece la miccin), glndulas e#crinas, entre otros te'idos 5eceptores nicotnicos A diferencia de los receptores muscarnicos, los receptores nicotnicos estructuralmente se encuentran en la familia de los receptores inicos Cuando la acetilcolina se liga a receptores nicotnicos, $stos sufren un cam"io en su estructura %ue permite el ingreso de iones Na+, llevando a la despolari&acin de la c$lula efectora Los receptores nicotnicos pueden ser divididos de la siguiente manera6

Receptores N1 o NM:estos receptores se u"ican en la unin neuromuscular Receptores N2 o NN: los receptores nicotnicos 'uegan un rol esencial en la transmisin de las se7ales colin$rgicas en el sistema nervioso autnomo Los receptores nicotnicos del su"tipo NN estn presentes en los ganglios colin$rgicos y adren$rgicos, pero no a nivel de te'idos efectores (ve'iga, m4sculo cardaco, etc) !stos receptores se encuentran tam"i$n en el sistema nervioso central y la m$dula adrenal A!A. ,A8A y glutamato regulan la e#cita"ilidad de muchas neuronas en el cere"ro (,A8A es un inhi"idor, mientras %ue ,lutamato es un e#citador) y por tanto estn implicados en importantes procesos fisiolgicos as como en eventos patofisiolgicos !l ,A8A se encuentra en todo el cere"ro, pero su mayor concentracin est en el cere"elo .osi"lemente todas las neuronas inhi"itorias cere"elosas transmitan con ,A8A, ellas son las .ur9in'e, las celulas en canasta, las estrelladas y las de ,olgi Las neuronas ,A8A$rgicas estn locali&adas en la corte&a, hipocampo y las estructuras lm"icas* son neuronas de circuito local en cada una de las estructuras o sea %ue su cuerpo celular y sus a#ones estn contenidos dentro de cada una de las estructuras Los receptores para ,A8A son de varios tipos* los :onotrpicos (,A8A;A) y los meta"otrpicos (,A8A;8 y ,A8A;C) !l receptor ,A8A;A situado en la mem"rana plasmtica del terminal post sinptico es el %ue se relaciona con los receptores de las 8<0 .or su parte

los receptores ,A8A;8 y,A8A;C u"icados en la mem"rana plasmtica de los terminales pre y post sinpticos no tienen relacin con los receptores "en&odia&epnicos Los receptores ,A8A;A a"ren canales de cloro y son por lo tanto inhi"idores de la conduccin del impulso nervioso Los receptores ,A8A;8 es la permea"ilidad al =+ la %ue aumenta, transmiten la se7al por medio de segundos mensa'eros !stn asociados a protenas , !n am"as instancias el efecto es el mismo6 la diferencia del potencial entre el lado interno y e#terno de la neurona postsinptica se incrementa, y as la c$lula se vuelve menos propensa a >disparar> Aun%ue ,A8A reconoce am"os tipos de receptores, e#isten agonistas de ,A8A %ue slo reconocen uno de los dos !ste hecho permiti diferenciar los dos tipos de receptores para,A8A .or e'emplo* el "aclof$n (8eta;p;Cloro fenil ,A8A), un anlogo del ,A8A, es inactivo en los receptores ,A8A;A, pero activo en los receptores ,A8A;8 Los receptores ,A8A;A forman canales de cloro %ue estn formados de varias su"unidades ,racias a los avances recientes en la clonacin molecular, se ha logrado determinar %ue los receptores ,A8A;A contienen m4ltiples su"unidades de receptores ?3 Asimismo, se ha sugerido %ue los m4ltiples receptores ,A8A;8 son responsa"les de varias funciones meta"otrpicas en el cere"ro para la transmisin inhi"itoria gracias a su acoplamiento con protenas de unin ,-. lutamato. !l principal neurotransmisor e#citador en el cere"ro es el glutamato %ue e'erce sus acciones a trav$s de receptores ionotrpicos y meta"otrpicos, estos 4ltimos constituyen una familia de receptores acoplados a protena , %ue unen el ,-. a diferentes mol$culas de se7ali&acin intracelular Lacomunicacin a trav$s de esos receptores es crtica para la transmisin sinptica normal y contri"uye al desarrollo del sistema nervioso y la plasticidad sinptica %ue es la propiedad %ue emerge de la naturale&a y funcionamiento de las neuronas cuando $stas esta"lecen comunicacin, y %ue modula la percepcin de los estmulos con el medio, tanto los %ue entran como los %ue salen ) !sta dinmica de'a una huella al tiempo %ue modifica la eficacia de la transferencia de la informacin a nivel de los elementos ms finos del sistema ( 0ichas huellas son los elementos de construccin de la cosmovisin,1 en donde lo anterior modifica la percepcin de lo siguiente !l glutamato reconoce al menos cuatro tipos de receptores ((), %ue reci"en su denominacin de acuerdo al tipo de agonista al %ue responde6 los receptores ionotrpicos, A/.A, N/0A (N;metil;0;Aspartato), =ainato (ionotrpicos) y los meta"otrpicos R"C"#$%R"S &%N%$R%#&C%S (A/.A, =ainato y N/0A)

Se ha demostrado %ue los receptores de A/.A en las sinapsis glutamat$rgicas, median la transmisin de "a'a frecuencia y estn implicados en la e#presin de la potenciacin a largo pla&o (L-.;long term potentiation) y la depresin a largo pla&o (L-0;long;term depression), considerados los correlatos celulares de la formacin de la memoria (@) Los receptores 9ainato desempe7an un rol fundamental en la plasticidad sinptica, pues afectan a la respuesta a posteriori de la c$lula estimulada Se ha demostrado %ue tres su"unidades del receptor de 9ainato forman canales inicos funcionales cuando se e#presan homomericamente en sistemas recom"inantes mientras %ue las otras su"unidades denominadas =A) y =A( al parecer modifican las propiedades farmacolgicas y "iofsicas de los receptores de 9ainato restantes (,lu53, ,lu5A y ,lu5B) cuando se coe#presan en sistemas recom"inantes o cuando estn presentes en neuronas La estimulacin de los receptores de N/0A es responsa"le del incremento el calcio intracelular y de la puesta en marcha de la cascada is%u$mica dependiente de calcio %ue conduce a la muerte celular, y a los procesos %ue llevan al da7o celular irreversi"le ((() A los receptores de N/0A se los relaciona con la mediacin de refle'os polisinpticos %ue participan en el incremento progresivo de la e#cita"ilidad neuronal por estimulacin repetitiva de las vas aferentes (fi"ras C), fenmeno conocidocomo >Cind Dp>, el cual pro"a"lemente media diferentes estados hiperalg$sicos asociados con la inflamacin y la neuropata perif$rica (23) Se ha demostrado %ue la presencia del receptor de N/0A en el espacio sinptico es un prerre%uisito para la plasticidad cere"ral* los canales de N/0A no solamente son permea"les a sodio y a potasio, tam"i$n son permea"les a calcio y "lo%ueados por magnesio (2),2() R"C"#$%R"S M"$A!%$R%#&C%S Los estudios han revelado %ue e#isten al menos @ su"tipos de receptores meta"otrpicos de glutamato, y estos a su ve& han sido clasificados en tres gruposdistintos, "asados en su homologa de secuencia, farmacologa y acoplamiento a mecanismos de se7ali&acin intracelular 0e esta manera, podemos decir %ue el primer grupo esta integrado por el su"tipo m,lu5) y m,lu53, el cual activa a una fosfolipasa C, mientras %ue los miem"ros del segundo(m,lu5( y ,lu51) y el tercer grupo (m,lu52, , m,lu5A , m,lu5B y m,lu5@) estn acoplados negativamente a adenilciclasa, el receptor m,lu5A esta acoplado a la activacin de ,/.c fosfodiesterasa (Eig () (1B) Dtili&ando el "lo%ueo farmacolgico de los receptores meta"otrpicos en diferentes especies animales, se ha demostrado %ue estos 'uegan un papel vital para la induccin y el mantenimiento de la L-., lo %ue conlleva a la prevencin de la induccin de la L-. y alteracin del aprendi&a'e Serotonina

Su papel fisiolgico es muy variado y sus m4ltiples efectos dependen del tipo o su"tipo de receptores con los cuales interact4e* es un importante neuro; transmisor en el SNC y all el sitema serotonin$rgico est implicado en la induccin deF sue7o facilitando su produccin (efecto %ue nace anatmicamente en los n4cleos de rafe de la protu"erancia y del "ul"o ra%udeo), interviene en la regulacin del apetito, el estado de nimo y como inhi"idor de las vas del dolor en la m$dula espinal* en el tracto gastrointestinal en dosis "a'as produce rela'acin y contraccin en dosis altas !#isten por lo menos ocho tipos y su"tipos de receptores de la 3;G- "ien definidos mediante clonacin, y cuatro %ue a4n estn en fases de identificacin molecular Los tipos me'or identificados son6 el receptor 3;G-), 3;G-(, 3;G-1, 3;G-2* el 3;G-) se su"divide en cuatro su"tipos6 3;G-) A, 3;G-) 8, 3;G-) C, 3; G-) 0 Se re%uiere ms informacin para la clasificacin y el papel fisiolgico de los su"tipos 3;G-) !, 3;G-) 5 y 3;G-) E !l 3;G-( se su"divide en tres6 el (A, (8 y el (C Algunas de las funciones de esta intrincada red de receptores est a4n por definirse, otras se han aclarado gracias a la clonacin y al uso de agonistas y antagonistas especficos Las siguientes son las respuestas mediadas por los diferentes tipos de receptores6 a) 3;G-)6 rela'acin del m4sculo liso vascular y gastrointestinal, hipotensin, ta%uicardia, contraccin selectiva de los vasos sanguneos craneales, control emocional y estado de nimo ") 3;G-(6 agregacin pla%uetaria, vasoconstriccin hipertensin, contraccin del m4sculo liso "ron%uial y uterino c) 3;G-16 "radicardia refle'a ;estimulacin de los nervios aferentes de %uimiorreceptores y "aror;receptores;, dolor (por despolari&acin de neuronas sensitivas), nusea , vmito* media las respuestas rpidas de la transmisin sinptica en el SNC y adems modula la li"eracin de muchos neurotransmisores como la acetilcolina, dopamina, noradrenalina, ,A8A y colecisto;%uinina d) 3;G-26 est "ien caracteri&ada su presencia en la aurcula derecha del humano donde produce un efecto inotrpico y cronotrpico positivo* en animales de e#perimentacin se le ha encontrado en las neuronas, en el m4sculo liso intestinal para inducir efectos gastrocin$ticos y regulando la li"eracin de esteroides en la suprarrenal @ ;)H

0esde el punto de vista "io%umico los receptores del tipo 3; G-), e#cepto el su"tipo C, act4an inhi"iendo la actividad de la adenililciclasa y por lo tanto, disminuyen los niveles del A/.c* el 3;G-) C y los 3;G-( activan la fosfolipasa C* el 3;G-1 activa canales inicos y facilita la entrada de calcio a trav$s de dichos canales* el receptor 3;G-2 se acopla a la adenililciclasa y produce un incremento del A/.c, %ue es el principal segundo mensa'ero de la activacin de este receptor serotonnico 0opamina La dopamina es el neurotransmisor catecolamin$rgico ms importante del Sistema Nervioso Central (SNC) de los mamferos y participa en la regulacin de diversas funciones como la conducta motora, la emotividad y la afectividad as como en la comunicacin neuroendcrina La accin de la dopamina so"re las c$lulas "lanco depende del tipo de receptor presente en $llas Con "ase en sus caractersticas moleculares se han descrito 3 su"tipos de receptores para dopamina, los cuales han sido agrupados en ( familias farmacolgicas denominadas 0) y 0(, a partir del efecto de agonistas y antagonistas selectivos 0e manera caracterstica los receptores de la familia 0) estimulan a la en&ima adenilil ciclasa conduciendo a la produccin de A/.c, en tanto %ue la activacin de los receptores pertenecientes a la familia 0( inhi"e su formacin Eamilia 0) -picamente la activacin de los receptores 0) conduce a la activacin de protenas ,s con la consecuente produccin del segundo mensa'ero A/.c por estimulacin de una o varias isoformas de la en&ima adenilil ciclasa, locali&ada en la mem"rana celular (B) Se ha reportado tam"i$n %ue en la corte&a cere"ral frontal la activacin del receptor 0) induce la produccin de otros segundos mensa'eros, el ),2,3;trifosfato de inositol (:.1) y el diacilglicerol (0A,), por estimulacin de una fosfolipasa C %ue catali&a la hidr;lisis del 2,3;difosfato de fosfatidilinositol (.:.(),un fosfolpido presente en la mem"rana celular La activacin de los receptores 03 conduce a la formacin d e A / . c por estimulacin de una o ms isoformas de la adenilil ciclasa, proceso mediado por protenas ,Is ((,BJ) Sin em"argo su afinidad por la dopamina es mayor Eamilia 0( -picamente la activacin del receptor conduce a la inhi"icin de la adenilil ciclasa y por tanto de la formacin de A/.c Los receptores 0( pueden tam"i$n modular corrientes inicas (B3), en particular las activadas por volta'e, inhi"iendo canales de Ca (+ (efecto presumi"lemente mediado por protenas ,Io) o facilitando la apertura de canales de =+ mediante protenas ,i1 Cuando se e#presa en diversas lneas celulares, la activacin del receptor 01 inhi"e la produccin de A/.c, estimula la hidrlisis de .:.( (con la consiguiente formacin de :.1 y 0A,) e induce la e#trusin de iones G+ por activacin del

intercam"iador Na+ KG+ !stos efectos son compartidos por los otros miem"ros de la familia 0( e involucran a protenas , del tipo ,Ii o ,Io, Al igual %ue los su"tipos 0( y 01, la activacin de los receptores 02 inhi"e la produccin de A/.c Ltros efectos funcionales acoplados a la activacin del su"tipo 02 incluyen la formacin y li"eracin de cido ara%uidnico y la e#trusin de iones G+ por estimulacin del intercam"iador Na+ KG+ !stas acciones se encuentran mediadas por protenas , del tipo ,Ii o ,Io (() Cuando una hormona (primer mensa'ero) se secreta ante la aparicin de un estmulo especfico, $sta via'a hasta su c$lula "lanco donde se com"ina con su >receptor de mem"rana> Mste sufre un cam"io conformacional %ue es transmitido a proteinas , (Eig () Cuando los receptores se encuentran li"res, las proteinas , estn asociadas o ligadas a ,0., lo %ue las mantiene en estado inactivo .ero cuando se conforma el comple'o G;5, la proteina , se desprende de ,0. y se une a ,-. citoplasmtico, por lo %ue la proteina , se halla en condiciones para activar a la en&ima Adenilato ciclase presente en la cara interna de la mem"rana celular Msta en&ima en presencia de /g (+ act4a so"re el A-., catali&ndolo y transformndolo en A/.cclico ((do mensa'ero)6 !l A/.c comien&a a activar, entoncesS, a protena %uinasas %uienes promueven la fosforilaciin de proteinas encargadas de diferentes acciones como* sntesis de productos %umicos intracelulares especficos, contraccin o rela'acin muscular, secrecin celular, alteracin de la permea"ilidad celular, etc /ediante la accin de la ,-.asa en la misma proteina ,, el ,-. es hidroli&ado hasta ,0. y .i y el sistema es desactivado

!l A/.c, constituye un importante regulador de funciones en diferentes te'idos, por e'emplo6 Adrenalina N /4sculo6 glucogenlisis N - adiposo6 Liplisis N Cora&n6 aumento de la frecuencia y fuer&a de contraccin cardiaca LG

N Lvario6 ovulacin N -estculo6 testosterona A0G N 5inyn6 rea"sorcin de agua