Omega-3 y Crohn

cidos grasos omega 3 (aceite de pescado) para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn
Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Grifths AM

Reproduccin de una revisin Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Nmero 3
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NDICE DE MATERIAS RESUMEN...................................................................................................................................................................1 RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2 ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2 OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3 CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN......................................................3 ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS....................................................3 MTODOS DE LA REVISIN.....................................................................................................................................4 DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5 CALIDAD METODOLGICA.......................................................................................................................................6 RESULTADOS.............................................................................................................................................................6 DISCUSIN.................................................................................................................................................................8 CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................10 AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................10 POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS...................................................................................................................10 FUENTES DE FINANCIACIN..................................................................................................................................10 REFERENCIAS.........................................................................................................................................................10 TABLAS......................................................................................................................................................................13 Characteristics of included studies.....................................................................................................................13 Characteristics of excluded studies....................................................................................................................14 Characteristics of ongoing studies......................................................................................................................14 Table 01 Adverse events that were different between the intervention and control arms...................................14 CARTULA................................................................................................................................................................14 RESUMEN DEL METANLISIS.................................................................................................................................16 GRFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................16 01 Omega-3 versus placebo...............................................................................................................................16 01 Tasa de recurrencia al ao (todos los estudios).....................................................................................16 02 Tasa de recurrencia al ao (estudios de cubierta entrica)....................................................................17 03 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad).............................................................................17 04 Tasa de recurrencia al ao (cubierta entrica - diferencia de riesgos)...................................................17 05 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio en forma de resumen).18 06 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio peditrico)...................18
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Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Grifths AM
Esta revisin debera citarse como: Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Grifths AM. cidos grasos omega 3 (aceite de pescado) para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn (Revisin Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Nmero 3. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.). Fecha de la modicacin signicativa ms reciente: 06 de febrero de 2007
RESUMEN Antecedentes Se ha sugerido que los efectos antiinamatorios de los cidos n-3 (cidos grasos omega-3, aceite de pescado) son beneciosos en los trastornos inamatorios crnicos como la enfermedad inamatoria intestinal. Objetivos Revisar sistemticamente la ecacia y la seguridad de los cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn (EC). Estrategia de bsqueda Se hicieron bsquedas en las siguientes bases de datos desde su inicio, sin restricciones de idioma: Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL), MEDLINE, EMBASE, Healthstar, PubMed, and ACP journal club. Se estableci contacto con expertos para los datos no publicados. Criterios de seleccin Se incluyeron los ensayos aleatorios controlados con placebo (ECAs) de los cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC. Los estudios deban incluir pacientes de todas las edades, que estuvieran en remisin en el momento del reclutamiento y recibieran un seguimiento de al menos seis meses. La intervencin deba consistir en aceite de pescado o cidos n-3 administrados en una dosis predenida. Las co-intervenciones se permitan solo s estaban equilibradas entre los grupos de estudios. La medida de resultado primaria fue la tasa de recurrencia y las medidas de resultado secundarias fueron el cambio en las puntuaciones de actividad de la enfermedad, el tiempo hasta la primera recurrencia y los eventos adversos. Recopilacin y anlisis de datos Dos investigadores independientes revisaron los estudios para determinar su elegibilidad, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios con los criterios de Jadad. Se realiz un metanlisis con el programa informtico RevMan 4.2, ponderado por el mtodo de Mantel-Haenszel. Se utilizaron modelos de efectos jos o aleatorios segn el grado de heterogeneidad y se realizaron anlisis de subgrupos para abordar la heterogeneidad. Resultados principales Cuatro estudios eran elegibles para su inclusin. Hubo un benecio estadsticamente no signicativo del tratamiento con cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin (RR 0,64; IC del 95%: 0,4 a 1,03; p = 0,07). Sin embargo, los estudios fueron clnica y estadsticamente heterogneos (p = 0,01; I2 = 72%). Tres estudios usaron cpsulas con cubierta entrica (efectos positivos) y uno cpsulas de gelatina habituales (ninguna ventaja). Los anlisis de subgrupos de los estudios que usaron cpsulas con cubierta entrica revelaron un benecio estadsticamente signicativo para el mantenimiento de la remisin (RR 0,49; IC del 95%: 0,35 a 0,69; DR 0,31; IC del 95%: 0,19 a 0,43); el nmero necesario a tratar para prevenir la recurrencia en un ao fue de 3 (IC del 95%: 2 a 5; I2 = 19%). Sin embargo, el nmero total de pacientes incluidos en estos ensayos fue pequeo (n = 166). No se registraron eventos adversos signicativos en ninguno de los estudios y no hubo datos sucientes disponibles para analizar las otras medidas de resultado secundarias.
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Conclusiones de los autores Los cidos grasos omega 3 son seguros y pueden ser efectivos para el mantenimiento de la remisin en la EC cuando se administran en cpsulas con cubierta entrica. Sin embargo, no hay sucientes datos para recomendar el uso sistemtico de los cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC. El nmero pequeo de pacientes en los estudio incluidos justica la realizacin de mas ECAs de mayor tamao.
RESUMEN EN TRMINOS SENCILLOS Los cidos grasos omega 3 pueden ser efectivos para el mantenimiento de la remisin de la enfermedad de Crohn. El aceite de pescado contiene cidos grasos omega 3 que pueden ser beneciosos para reducir la inamacin, como se observ en el intestino de pacientes con enfermedad de Crohn. Se revisaron los estudios controlados con placebo que evaluaron el efecto de la ingesta diaria de cpsulas con cidos grasos omega 3 para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn. Se incluyeron cuatro estudios, de los cuales tres informaron una reduccin signicativa en la tasa de recurrencia de la enfermedad al ao en comparacin con el placebo El nico estudio con resultados negativos us cpsulas que se disuelven en el estmago, a diferencia de los otros estudios positivos que usaron cpsulas con cubierta entrica que permiten la liberacin del aceite de pescado en el intestino delgado. Cuando se incluyeron los nicos tres estudios que usaron cpsulas con cubierta entrica, el riesgo de presentar una recurrencia de la enfermedad intestinal al ao se redujo en un 31%. No hubo efectos secundarios graves en ninguno de los estudios. Aunque los cidos grasos omega 3 (aceite de pescado) parecen ser seguros y efectivos para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn, los estudios incluidos fueron pequeos y, por lo tanto, no hay sucientes datos para recomendar el uso sistemtico de cidos omega-3 en la enfermedad de Crohn. Se necesitan estudios de mayor tamao, como el que est actualmente en curso, para hacer recomendaciones denitivas.
ANTECEDENTES Enfermedad de Crohn La enfermedad de Crohn (EC) se caracteriza por la inamacin intestinal crnica que causa un amplio espectro de sntomas clnicos. Algunos pacientes presentan enfermedad crnica activa, mientras que otros presentan un patrn de exacerbaciones y remisiones claras. Actualmente se plantea la hiptesis de que la inamacin crnica se desarrolla en huspedes genticamente susceptibles en respuesta a desencadenantes ambientales an no identicados, probablemente de origen microbiano. Ningn frmaco de mantenimiento ha demostrado ser completamente efectivo para la prevencin de la recurrencia y, por lo tanto, el objetivo del tratamiento ha sido la prolongacin de los intervalos de remisin y la reduccin de las reacciones adversas. El cumplimiento de una dieta baja en residuos puede reducir los sntomas en pacientes con estenosis intestinal y la administracin de alimentos formulados como nica fuente de nutricin es ecaz en el alivio de la inamacin de la mucosa (Zachos 2007)). De lo contrario, ninguna restriccin o intervencin diettica ha demostrado de manera convincente ser efectiva para el tratamiento de la EC activa o la prevencin de la exacerbacin clnica. cidos grasos poliinsaturados omega 3 (n-3) Los ensayos controlados aleatorios han sugerido un efecto positivo de los cidos n-3 en diferentes patologas, incluidos los trastornos cardiovasculares, inamatorios, inmunolgicos, psicolgicos y neurolgicos (Akabas 2006; Belluzzi 2002; Ergas 2002; Hooper 2006; Ruxton 2004; Simopoulos 2002). Se considera que los efectos beneciosos de los cidos n-3 son secundarios a las propiedades antiinamatorias, antitrombticas, antiarrtmicas, hipolipemiantes y vasodilatadoras. Los cidos grasos poliinsaturados omega 3 (n-3) se incorporan en la pared de las clulas inamatorias y reducen la concentracin del cido araquidnico (C20:4, n-6). El cido araquidnico es el sustrato clave de las enzimas ciclooxigenasa 5-lipoxigenasa que producen citocinas proinamatorias (Hillier 1991). De esta manera, los cidos n-3 reducen la produccin de leucotrienos B4, tromboxano A2, prostaglandina E2, interleuquina 1, interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral, y captan los radicales libres (Kim 1996; Lee 1985; Endres 1989; Fisher 1986; Simopoulos 2002)). Aunque los cidos n-3 pueden extraerse de varios vegetales, la fuente principal de stos es el aceite de pescado. La fuentes marinas de cidos n-3 incluyen el cido eicosapentaenoico (EPA o 20:5), el cido docosahexanoico (DHA, 22:6) y el cido docosapentaenoico (DPA, 22:5), que son las formas de n-3 de cadena ms larga. El cido alfa linolnico (ALA, 18:3) es el cido n-3 de cadena ms corta y se extrae de las nueces y los aceites vegetales. Aunque existe un proceso endgeno en el que el ALA puede convertirse parcialmente al cido n-3 de cadena larga efectivo, hay debate acerca de la efectividad de esta conversin (Ruxton 2004; Arterburn 2006)).
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cidos n-3 y enfermedad de Crohn Los estudios en modelos animales y tejidos de pacientes con EII han demostrado el componente antiinamatorio potente de los cidos n-3 (Vilaseca 1990; Nakazawa 2000). Se ha propuesto que una dieta rica en aceite de pescado ha protegido a los japoneses de la EII, y en la actualidad la tasa de EII aumenta debido al cambio diettico de cidos n-3 a n-6 (Nakazawa 2000). Los informes del uso de cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC han sido contradictorios (MacLean 2005). Aunque los cidos n-3 presentan un perl de seguridad ptimo, cuando se administraron en forma de aceite de pescado crudo exhibieron efectos secundarios molestos que redujeron el cumplimiento: sabor desagradable, halitosis, pirosis, nuseas y diarrea (Kim 1996; Lorenz 1989). Los investigadores sugirieron el uso de cpsulas con cubierta entrica para mejorar el cumplimiento y la absorcin (Belluzzi 1994)). Importancia de esta revisin Las revisiones narrativas del aceite de pescado en la EC han informado conclusiones contradictorias, basadas en los mismos estudios publicados (Nakazawa 2000; Belluzzi 2002; Endres 1999; Kim 1996; Simopoulos 2002). Una revisin sistemtica publicada en 2005 (MacLean 2005) concluy que no hay sucientes datos para realizar un metanlisis o establecer una conclusin denitiva acerca de la efectividad del aceite de pescado en la EII. Desde entonces, se han publicado ms ensayos y se realiz una revisin sistemtica para evaluar la efectividad del tratamiento con cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC. OBJETIVOS El objetivo primario de este estudio fue revisar sistemticamente la efectividad del aceite de pescado o los n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC. Un objetivo secundario fue evaluar los eventos adversos asociados con el aceite de pescado o los cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin en la EC. CRITERIOS PARA LA VALORACIN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIN Tipos de estudios En esta revisin se incluyeron los ensayos aleatorios controlados con placebo de tratamiento con aceite de pescado y cidos n-3 administrado durante al menos seis meses, que informaran al menos una de las medidas de resultado primarias o secundarias y publicados en cualquier idioma. Los estudios publicados solo en forma de resumen se incluan si haba datos sucientes para evaluar las medidas de resultado informadas. Tipos de participantes Se incluyeron pacientes con enfermedad de Crohn (diagnosticada con criterios establecidos) que se hallaban en remisin en el momento del reclutamiento. No se aplicaron
restricciones de edad (se incluyeron pacientes peditricos y adultos). Se podan utilizar los siguientes ndices clnicos validados para evaluar la actividad y la remisin de la enfermedad: el Crohn's Disease Activity Index, CDAI (ndice de actividad de la enfermedad de Crohn) (Best 1976), pediatric CDAI (PCDAI) (CDAI peditrico) (Hyams 1991), y Harvey-Bradshaw index (ndice Harvey-Bradshaw) (Harvey 1980)). En la prctica, solo los dos primeros ndices se usaron en estudios elegibles. Tipos de intervencin Los ensayos se incluan si se administraba aceite de pescado o suplementos con cidos n-3 en cualquier presentacin (cpsula, cubierta entrica, o lquido) pero con una dosis denida. Las co-intervenciones se permitan solo si estaban equilibradas entre los grupos de estudios. Se excluyeron los estudios en los que el grupo de intervencin reciba una dieta rica en productos de pescado ya que la dosis no queda clara en estos estudios y pueden existir otras variables de confusin. Tipos de medidas de resultado Medida de resultado primaria La medida de resultado primaria fue la tasa de recurrencia durante el perodo de observacin. Las deniciones de recurrencia fueron guiadas por los ndices validados especicados. Medida de resultado secundaria Las medidas de resultado secundarias fueron el cambio en la Disease Activity Scores, el tiempo hasta la primera recurrencia y los eventos adversos (diarrea, nuseas, vmitos, halitosis, pirosis, alteraciones en las lipoprotenas de baja densidad, alteraciones en el nivel de glucosa, aumento del tiempo de sangrado y dolor abdominal). Tambin se registr la tasa de retiros de los participantes en los grupos de intervencin y de control. Tambin se registraron otras medidas de resultado cuando estaban disponibles: tasa de ingreso, uso de esteroides, actividad de la enfermedad al nal del perodo de seguimiento y calidad de vida. Sin embargo, la mayora de estos datos no estaban disponibles. Se excluyeron los estudios que informaron solo medidas de resultado indirectos (p.ej. niveles tisulares/sricos o marcadores inamatorios). ESTRATEGIA DE BSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIN DE LOS ESTUDIOS Bases de datos electrnicas Se realiz una bsqueda bibliogrca en lnea para obtener estudios en humanos, sin restricciones de idioma, en las siguientes bases de datos: MEDLINE (NLM, National Library of Medicine, Bethesda; 1966 hasta dic 2006), EMBASE (Elsevier, NY; 1980 hasta dic 2006) y Healthstar (1966 hasta dic 2006) con OVID, as como PubMed (NLM), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane
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Library, 2006) y ACP journal club. Se identicaron ensayos en curso a partir del vnculo del registro: www.clinicaltrials.gov. Trminos de la busqueda Se utilizaron las siguientes palabras clave, incluidas palabras de texto [tw] y trminos Medical Subject Heading (MeSH) (con el uso de todos los subttulos) cuando fue apropiado y se revisaron segn la base de datos usada (lneas 1-3: Crohn disease, lneas 4-8: n-3, lneas 9-11: combinados): 1. crohn disease [MeSH] OR crohn* [tw] 2. ileitis [Mesh] OR ileitis [tw] 3. OR/1-2 4. sh oil [Mesh] OR sh oil [tw] 5. fatty acids, omega-3 [Mesh] OR omega 3 [tw] OR omega-3 [tw] OR n-3 fatty acid* [tw] OR n3 fatty acid* 6. n-3 PUFA [tw] OR n3 PUFA [tw] OR n-3 polyunsaturated [tw] OR n3 polyunsaturated [tw] OR n-3 poly unsaturated [tw] OR n3 poly unsaturated 7. eicosapentaenoic acid [Mesh] OR docosahexaenoic acid [Mesh] OR eicosapentaenoic acid* [tw] OR docosahexaenoic acid* [tw] OR alpha-linolenic acid [Mesh], OR linolenic acid* [tw] OR EPA [tw] OR DHA [tw] 8. OR/4-7 9. 3 AND 8 10. animal/ not human/ 11. 9 not 10 La estrategia de bsqueda no se limit al diseo del estudio, ya que la literatura general sobre EC y cidos n-3 es limitada. Todos los resmenes encontrados por la estrategia de bsqueda anterior se sometieron a una revisin individual de la elegibilidad a cargo de DT. Otras fuentes Se identicaron citas adicionales mediante bsquedas manuales de las referencias de artculos recuperados a partir de las bases de datos electrnicas y artculos de revisin relevantes. Se buscaron estudios no publicados al establecer contacto con expertos en el tema, pero no se identic ninguno. MTODOS DE LA REVISIN Seleccin de estudios Se examinaron los resmenes de todos los artculos que cumplieron con la estrategia de bsqueda para determinar su elegibilidad. Los estudios completos se recuperaban si eran potencialmente elegibles para su inclusin o si eran artculos de revisin relevantes, para una bsqueda manual de referencias. DT y AMG revisaron de forma independiente los artculos completos recuperados para determinar su elegibilidad. Los desacuerdos se resolvieron por consenso con SZ y PS. Extraccin y administracin de los datos Dos investigadores (DT, AMG) completaron de forma independiente un formulario de extraccin de datos sobre los estudios elegibles. Se recuperaron los datos siguientes:
1. Informacin general: ttulo, revista, ao, publicado/no publicado. 2. Informacin del estudio: diseo, mtodos utilizados para asegurar la adecuacin de la asignacin al azar, la ocultacin de la asignacin y cegamiento, clculo del poder estadstico (a priori y post hoc). 3. Intervencin: presentacin y dosis de los cidos n-3, tipo de grupo de comparacin, dieta especial utilizada. 4. Elegibilidad criterios de inclusin/exclusin, nmero total de pacientes evaluados y asignados al azar. 5. Caractersticas iniciales (de cada grupo): edad, sexo, raza, gravedad de la enfermedad (y mtodo de evaluacin), frmacos simultneos utilizados. 6. Seguimiento: duracin del seguimiento, evaluacin del cumplimiento, retiros y prdidas durante el seguimiento. 7. Medida de resultado: tiempo hasta la primera recurrencia, actividad de la enfermedad en cada momento de evaluacin (y mtodo de evaluacin), nmero de recurrencias durante el perodo de seguimiento, eventos adversos, uso de esteroides, nmero de ingresos al hospital y peso. Evaluacin de la calidad metodolgica de los estudios incluidos Una escala ordinal de cinco puntos, sugerida por Jadad y cols. (Jadad 1996), fue completada de forma independiente por DT y AMG para todos los artculos elegibles. Se consideraron para su exclusin los artculos de calidad deciente (puntuacin de 0 a 2). Sin embargo, debido a que la abilidad de la Jadad score (puntuacin de Jadad) no es alta (Clark 1999), la puntuacin nal se us como una gua general sobre la elegibilidad y las decisiones sobre la elegibilidad se tomaron en forma individual por mutuo acuerdo en base a la adecuacin del proceso de asignacin al azar y la ocultacin, cegamiento de la intervencin y medidas de resultado, sesgos posibles y cumplimiento del seguimiento (Juni 2001)). Los desacuerdos deban resolverse por consenso con PS y SZ. Datos faltantes: Se estableci contacto con los autores principales para obtener datos que faltaban, pero ninguno respondi. En este caso se planic un anlisis de sensibilidad. Anlisis estadstico: Los datos categricos (como recurrencia o no durante el perodo de seguimiento) para cada estudio se transformaron en tablas 2X2. Medidas del efecto del tratamiento Se calcularon las proporciones de pacientes que experimentaron recurrencias, que recibieron tratamiento con corticosteroides o fueron ingresados para recibir tratamiento con corticosteroides intravenosos y se informaron como riesgo relativo e intervalo de conanza del 95%. Tambin se calcul el nmero necesario a tratar y la reduccin del riesgo absoluto. En los estudios se informaron variables continuas (es decir, nmero de recurrencias). Metanlisis
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Los datos se combinaron segn categoras similares en base a caractersticas clnicas similares con la ayuda de la homogeneidad estadstica. Se utiliz un modelo de efectos jos o aleatorios para agrupar los estudios segn la heterogeneidad clnica y estadstica. La ponderacin se asignaba segn el mtodo Mantel-Haenszel. Evaluacin de la heterogeneidad En primer lugar, los estudios se revisaron de forma independiente para detectar cualquier heterogeneidad clnica y metodolgica, y se buscaron las posibles razones de la heterogeneidad. La decisin acerca de agrupar los estudios fue apoyada por el clculo de la medida I2, interpretada como 25% (heterogeneidad baja), 50% (moderada) y 75% (alta) (Higgins 2003)). Luego se realiz la prueba Cochran de ji cuadrado para la homogeneidad (prueba Q), y debido a que la prueba tiene sensibilidad baja para detectar heterogeneidad, p < 0,1 se consider estadsticamente signicativo. Anlisis de subgrupos Se planicaron anlisis de subgrupos a priori, regidos por el nmero de estudios identicados: diferentes dosis de cido eicosapentaenoico (EPA), duracin del seguimiento (< nueve meses y > nueve meses), poblacin peditrica versus adulta (< 18 aos de edad y > 18 aos), diferentes formulaciones del aceite de pescado (crudo/encapsulado/cubierta entrica). Anlisis de sensibilidad Para evaluar la solidez de los criterios de elegibilidad, se planic un anlisis de sensibilidad con la inclusin de los estudios de calidad deciente y despus de la exclusin de los estudios pequeos (< 50 pacientes) y los estudios publicados en forma de resumen. No se dise un grco en embudo (funnel plot) para explorar el sesgo de publicacin debido al nmero pequeo de estudios elegibles. DESCRIPCIN DE LOS ESTUDIOS Resultados de la bsqueda La bsqueda inicial arroj 214 artculos no duplicados. En base al resumen de una revisin, se recuperaron todos los ensayos potencialmente controlados y los artculos de revisin para la bsqueda de referencias. Se identicaron 2 estudios controlados no aleatorios y 15 ECAs, de los cuales ocho incluyeron solo a pacientes activos (que evaluaron si los cidos n-3 pueden inducir la remisin (Trebble 2004, Trebble 2005, Nielsen 2005, Eivindson 2005, Seidman 2003, Bamba 2003, Sakurai 2002, Socha 2002)) y dos tuvieron perodos de seguimiento cortos (tres meses o menos (Geerling 2000, Bjorkkjaer 2004)). De los cinco ensayos restantes, uno fue excluido (tabla de estudios excluidos) y los otros cuatro eran de calidad sucientemente adecuada para ser incluidos en esta revisin (tabla de estudios incluidos). El acuerdo entre revisores con respecto a la elegibilidad de los estudios incluidos fue del 100%. Se identic como elegible un ensayo multicntrico grande de fase III en curso (que us Epanova TM ) del registro
www.ClinicalTrials.gov. Se estableci contacto con el patrocinador y se espera que los resultados se publiquen en 2007. Estudios incluidos: 1. Belluzzi 1996 Diseo Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de un ao de duracin. Tamao de muestra: Un total de 78 adultos (18 a 67 aos de edad, 50% hombres), 39 en cada brazo. mbito: Clnicas de atencin ambulatoria en Italia. Participantes: Al inicio, los participantes se hallaban en remisin (CDAI < 150 durante al menos tres meses, pero menos de dos aos) y alto riesgo de recurrencia, detectados por el aumento de uno de tres marcadores inamatorios sricos. No se permitieron frmacos simultneos y no hubo restricciones en la dieta. Se realiz un seguimiento de los pacientes cada tres meses hasta el ao. Intervenciones: Cpsula cubierta entrica de aceite de pescado de liberacin lenta diaria de 60 minutos (1,8 g/da de EPA y 0,9 g/da de DHA, como cidos grasos libres) versus placebo idntico de 500 mg Miglyol 812 (un triglicrido de cidos mixtos de cidos grasos de cadena corta fraccionados, compuesto por cido cprico y caprlico). Las cpsulas con cubierta entrica de liberacin lenta se utilizaron para evitar las reacciones adversas molestas como las nuseas y la halitosis, y mejorar el cumplimiento. Medidas de resultado: Tasas de recurrencia durante el seguimiento, denidas por CDAI > 150 o aumento en al menos 100 puntos con respecto al inicio durante dos semanas. Tambin se monitorizaron los eventos adversos y el tiempo hasta la primera recurrencia. 2. Lorenz-Meyer 1996 Diseo Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de un ao de duracin con dos grupos de intervencin: cidos n-3 y reduccin de la ingesta de hidratos de carbono. Los datos y la discusin con respecto a este estudio se referirn solo al grupo de intervencin de cidos n-3 en comparacin con el grupo de placebo (que fue el objetivo primario de este ensayo). Tamao de la muestra: Un total de 135 adultos (17 a 65 de edad, 31% hombres), 70 en el brazo de cidos n-3 y 65 en el brazo de control. mbito: Estudio multicntrico de Alemania. Participantes: Al inicio, los participantes se hallaban en remisin (CDAI < 150), inducida con un ciclo de corticosteroides. Los esteroides an se administraban durante los dos primeros meses del estudio, pero no se permitieron otras co-intervenciones. Se instruy a los pacientes a consumir una dieta baja en cido araquidnico y rica en bras y se realiz un seguimiento de los pacientes cada tres meses hasta el ao. Intervenciones: Cpsulas de gelatina n-3 (3,3 g/da de EPA y 1,8 g/da de DHA, como ster etlico) versus placebo idntico de aceite de maz. Un segundo grupo de
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intervencin recibi tratamiento con una dieta baja en hidratos de carbono pero fue ignorado a los efectos de esta revisin. Medidas de resultado: La medida de resultado primaria fue el perodo de tiempo libre de recurrencias despus de la asignacin al azar denido por CDAI > 200 y un cambio con respecto al inicio en el CDAI de al menos 60 puntos, ms un aumento del nivel srico de la protena C-reactiva dos desviaciones estndar por encima de la media normal. Tambin se monitoriz la tasa de recurrencia y los eventos adversos. 3. Belluzzi 1997 Este estudio se public slo en forma de resumen. Se estableci contacto con el autor para obtener datos que faltaban pero no respondi. Diseo Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de un ao de duracin. Tamao de la muestra: Un total de 50 adultos (no se mencion la edad y el sexo), 26 en el brazo de cidos n-3 y 24 en el brazo de control. mbito: No informado. Participantes: Pacientes con enfermedad de Crohn en remisin (no se mencion cmo se deni) un mes despus de la reseccin ileal. No se mencionaron las co-intervenciones y las especicaciones de la dieta. Intervenciones: El grupo de cidos n-3 recibi el mismo rgimen que Belluzzi 1996 (cpsulas con cubierta entrica de aceite de pescado de liberacin lenta retardada de 60 minutos [1,8 g/da de EPA y 0,9 g/da de DHA, como cidos grasos libres]). No se mencion la identidad del placebo. Medidas de resultado: Se registraron las tasas de recurrencia durante el ao de seguimiento. La recurrencia se midi tanto clnicamente (no se deni) y segn el examen endoscpico/radiolgico. Para el metanlisis, solo se incluyeron las tasas de recurrencia clnica, similares a los tres ensayos incluidos. 4. Romano 2005 Diseo Un ensayo controlado con placebo, doble ciego, de un ao de duracin. Tamao de muestra: Un total de 38 nios (5 a 16 aos de edad, 53% hombres), 18 en el grupo de cidos n-3 y 20 en el grupo de comparacin. mbito: Centros de gastroenterologa peditrica de Italia. Participantes: Al inicio, los participantes se hallaban en remisin (PCDAI < 20 durante al menos dos meses). Los criterios de exclusin incluan reseccin intestinal previa, terapia inmunomoduladora previa, y tratamiento con corticosteroides en los ltimos tres meses. No se informan restricciones en la dieta. Intervenciones: cido 5-AAS dependiente del tiempo (50 mg/kg/d) + cidos n-3 en cpsulas gastrorresistentes (TRIOLIP-SOFAR, Italia; 1,2 g/d de EPA y 0,6 g/da de DHA, como triglicridos) versus placebo idntico de
5-ASA dependiente del tiempo (50 mg/kg/d) + aceite de oliva. Medidas de resultado: La medida de resultado primaria fue la tasa de recurrencia dentro del ao de seguimiento denida mediante PCDAI > 20. Tambin se registr el tiempo hasta la primera recurrencia pero no se present en detalle. CALIDAD METODOLGICA Ninguno de los artculos elegibles se excluy en base a una calidad deciente, pero a continuacin se resume el criterio metodolgico de los estudios incluidos. Lorenz-Meyer 1996 tuvo un proceso adecuado de asignacin al azar y cegamiento (puntuacin de Jadad de 4). El seguimiento fue adecuado; sin embargo, el estudio tuvo una tasa de abandonos de 8/70 (11%) en el brazo de intervencin y 7/65 (11%) en el brazo de control Siete y ocho pacientes, respectivamente, violaron el protocolo pero los resultados representan un anlisis del tipo intencin de tratar (intention-to-treat analysis). Belluzzi 1996 fue un estudio bien diseado, pero el informe carece de descripcin sobre los mtodos utilizados para asegurar la adecuacin de asignacin al azar y la ocultacin de la asignacin. El cegamiento y el seguimiento se describieron de forma adecuada. La tasa de abandonos fue del 9%: el 3% de los pacientes se perdieron durante el seguimiento y el 6% se retiraron debido a la diarrea. Estos pacientes no se incluyeron en el clculo de la tasa de recurrencia y, por lo tanto, se realiz un anlisis de sensibilidad para explicar este sesgo potencial (puntuacin de Jadad de 4). Belluzzi 1997 se public slo en forma de resumen y carece de detalles. Se estableci contacto con el autor principal para obtener detalles adicionales, pero no respondi. Al parecer este estudio cumpli con los criterios de inclusin de esta revisin, pero la tasa de abandonos fue alta (16%). Se realiz un anlisis de sensibilidad despus de la exclusin de este resumen (puntuacin de Jadad de 2, en base a los datos que faltaban para evaluar todos los aspectos de la calidad del estudio). Romano 2005 fue un ensayo pequeo pero bien diseado. El informe carece de descripcin sobre los mtodos usados para asegurar la adecuacin de la asignacin al azar y la ocultacin de la asignacin Es preocupante la alta tasa de recurrencia inesperada en el grupo control. El seguimiento fue adecuado y ningn paciente abandon el estudio (puntuacin de Jadad de 3). RESULTADOS Tasa de recurrencia: Los cuatro estudios incluidos informaron de forma adecuada la tasa de recurrencia al ao. Belluzzi 1996 hall que un nmero signicativamente menor de pacientes del grupo de intervencin experiment recurrencias (n = 11, 28%) en comparacin con el grupo de comparacin (n = 27; 69%; p < 0,001), y concluy que la cubierta entrica de liberacin retardada de cidos n-3
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es altamente efectiva en el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn Este anlisis no fue del tipo intencin de tratar (ITT, intention-to-treat analysis) ya que no se registr el resultado de pacientes que abandonaron (debido a traslado, n = 2 [3%]; ni los eventos adversos, n = 5 [6%]). Lorenz-Meyer 1996 no hall diferencias en la tasa de recurrencia en el grupo de intervencin (n = 40; 57%) en comparacin con el grupo de comparacin (n = 36; 55%; p = 0,84), a pesar del buen cumplimiento medido por la reduccin del nivel de triglicridos en el brazo de intervencin. Los autores concluyeron que las cpsulas de gelatina de las cpsulas de aceite de pescado de ster etlico no son efectivas para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn. Belluzzi 1997 hallado un benecio para el tratamiento con cidos n-3 para el mantenimiento de la remisin despus de la reseccin ileal. Durante el ao de seguimiento, un nmero menor de pacientes del grupo de intervencin present recurrencias (n = 2; 8%) en comparacin con el grupo de comparacin (n = 5; 21%; p = 0,24). Los autores tambin presentaron la recurrencia endoscpica/radiogrca, y al igual que con la recurrencia clnica, un nmero signicativamente menor de pacientes del grupo de intervencin experiment recurrencias (n = 9; 34% versus n = 15; 62%; p = 0,09). Los autores concluyeron que la cubierta entrica de liberacin retardada de aceite de pescado es efectiva para el mantenimiento de la remisin despus de la reseccin ileal en la enfermedad de Crohn. Se hall una tasa alta de recurrencia en el grupo control de Romano 2005 (n = 19/20; 95% en el grupo de control en comparacin con n = 11/18; 61% en el grupo de intervencin; p < 0,001). Romano 2005 concluy que la cubierta entrica de cidos n-3 ms 5-ASA son efectivos para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn peditrica. En este estudio el cumplimiento fue ptimo, ningn paciente se perdi durante el seguimiento y se analiz a todos lo pacientes. Debido a que todos los estudios comparten la medida de resultado primaria (tasa de recurrencia al ao en pacientes con EC en remisin) los datos se agruparon en un metanlisis (gura 01-01). En el caso de Belluzzi 1997, la recurrencia clnica se incluy (a diferencia de recurrencia endoscpica/radiogrca) para que sea comparable con los otros tres estudios. El riesgo relativo agrupado no fue estadsticamente signicativo (RR 0,64; IC del 95%: 0,4 a 1,04; = 0,07). La combinacin de los estudios dio lugar a heterogeneidad estadsticamente signicativa (p = 0,01; I2 = 72,4%). Aunque cada estudio es ligeramente diferente (uno es peditrico, uno evalu el mantenimiento despus de la reseccin y uno se public en forma de resumen) el estudio de Lorenz-Meyer 1996 fue el ms diferente ya que us una formulacin y dosis diferente de cidos n-3. De esta manera, se realiz un anlisis de subgrupos de los tres estudios que usaron cpsulas con cubierta entrica (gura 01-02). Hubo una reduccin en el riesgo de recurrencia con el uso de cubierta entrica de n-3 en comparacin con el placebo sin heterogeneidad (p = 0,28; I2 = 21,8%). El efecto agrupado fue estadsticamente signicativo (RR 0,49; IC del 95%: 0,35
a 0,69; < 0,001). Este anlisis se repiti despus de considerar los pacientes que abandonaron en el brazo de intervencin de Belluzzi 1996 como fracasos y todos los abandonos del brazo control como xitos (gura 01-03), pero este hecho no alter los resultados signicativos (RR 0,59; IC del 95%: 0,43 a 0,79; p < 0,001). Como se muestra en la gura 01-04, la reduccin del riesgo absoluto fue del 31% (IC del 95%: 19 a 43) y el nmero necesario a tratar (NNT) calculado para prevenir una recurrencia en una ao fue de 3 (IC del 95%: 2 a 5). Un anlisis de sensibilidad que excluy el estudio en forma de resumen (gura 01-05) no alter los resultados estadsticamente signicativos (RR 0,53; IC del 95%: 0,33 a 0,86). Los resultados positivos a favor del tratamiento con cidos n-3 permanecieron estadsticamente signicativos cuando se excluy a cualquiera de los tres estudios. El riesgo relativo despus de la exclusin Belluzzi 1996 fue de 0,58 (IC del 95%: 0,38 a 0,88; I2 = 0%). Cuando el estudio peditrico de Romano 2005 se excluy el riesgo relativo fue de 0,40 (IC del 95%: 0,24 a 0,67); gura 01-06). Tiempo hasta la primera recurrencia: Tres estudios informaron acerca del tiempo hasta la primera recurrencia. Romano 2005 inform la mediana del tiempo hasta la primera recurrencia: 8 meses en el grupo de intervencin versus 1 mes en el grupo de comparacin. No se presentaron anlisis de supervivencia o comparaciones formales. Belluzzi 1996 present una curva de supervivencia: la mediana del tiempo libre de recurrencia fue de 4 meses en el grupo control y mayor que un ao en el grupo de aceite de pescado (prueba log rank 0,006). Al nal del perodo de seguimiento 23 de 39 pacientes del brazo de intervencin (59%) y 10 de 39 pacientes del grupo de placebo (26%) an se hallaban en remisin (p = 0,003). Lorenz-Meyer 1996 fue el nico estudio en el que el anlisis de supervivencia fue el objetivo primario. Tras la extrapolacin de la curva de Kaplan Meier, las medianas de los perodos libres de recurrencia de los brazos de intervencin y de placebo fueron de 133 y 159 das respectivamente. Esta diferencia no fue signicativa en los anlisis ITT y por protocolo. De forma similar, la proporcin de pacientes que no experiment recurrencia despus del ao de seguimiento fue del 30% en ambos grupos. Ninguno de los estudios inform cocientes de riesgos instantneos, el valor del log rank o el nmero en riesgo, por lo tanto, no hubo sucientes datos disponibles para combinar estos estudios para el metanlisis. Actividad de la enfermedad al nal del ao: Slo Belluzzi 1996 inform el cambio de la actividad de la enfermedad al nal del perodo de seguimiento. La reduccin en tres marcadores inamatorios (tasa de sedimentacin de eritrocitos, globulinas alfa 2 sricas y glucoprotena cida alfa-1) fue signicativamente mayor en el grupo de aceite de pescado en comparacin con el brazo de control. No se calcul una puntuacin clnica (p.ej. CDAI, PCDAI) en ninguno de los estudios. Efecto biolgico de los cidos n-3:
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Tres estudios informaron el efecto biolgico del tratamiento; dos evaluaron la incorporacin de los cidos n-3 en las membranas de los glbulos rojos y un estudio evalu el cambio en los triglicridos sricos. Belluzzi 1996 present la incorporacin de los glbulos rojos (RBC) solo de los pacientes que permanecieron en remisin al nal del perodo de seguimiento. Los cidos grasos omega 3 reemplazaron el 50% del cido araquidnico RBC en el brazo de intervencin, y se mantuvieron en el brazo control. Romano 2005 revel que todos lo sujetos del brazo de intervencin presentaron una aumento estadsticamente signicativo en la concentracin RBC de EPA y DHA y una reduccin del cido araquidnico. Lorenz-Meyer 1996 inform una reduccin mayor en los triglicridos sricos en el grupo de intervencin en comparacin con el grupo de control. Reacciones adversas: En general, no se informaron reacciones adversas en ninguno de los ensayos. Belluzzi 1997no inform eventos adversos. Los eventos adversos que dirieron entre los brazos de tratamiento en al menos uno de los tres estudios restantes se resumen en la tabla Adicional Tabla 01. Romano 2005 inform que no hubo eventos adversos en ninguno de los grupos. Los eventos adversos no se combinaron para un metanlisis debido a que la siopatologa de los eventos adversos en cada estudio fue muy diferente (sntomas gastrointestinales superiores con la cpsula de gelatina regular y ms sntomas gastrointestinales inferiores con la cpsula de liberacin lenta). Belluzzi 1996 fue el nico estudio que inform la interrupcin del tratamiento debida a eventos adversos (4/39 en el brazo de intervencin versus 1/39 en el brazo de control, debido a diarrea). Otras medidas de resultado: No se informaron otras medidas de resultado planicadas (es decir uso de esteroides, tasa de ingreso, calidad de vida y nmero de exacerbaciones) en ninguno de los estudios. DISCUSIN Los estudios incluidos en esta revisin sugieren que los cidos n-3 pueden ser efectivos para el mantenimiento de la remisin en la EC El uso de cualquier frmaco durante el perodo en remisin es una interrelacin entre la ecacia para el mantenimiento de la remisin y los eventos adversos asociados. El tratamiento de mantenimiento actual efectivo para la EC, inmunomoduladores e iniximab, posee reacciones adversas potencialmente preocupantes. Adems de las reacciones adversas a corto plazo (infecciones, reacciones a la infusin, pancreatitis, hepatitis y citopenia grave), se ha demostrado que la 6-mercaptopurina y la azatioprina (Kandiel 2005), y recientemente tambin el iniximab (Thayu 2005), pueden aumentar el riesgo de desarrollar linfoma. Por lo tanto, la bsqueda de un frmaco efectivo y seguro contina. Ciertas pruebas indirectas apoyan la efectividad de los cidos n-3 para controlar la inamacin en la EII. La administracin
oral de los cidos n-3 se incorpora fcilmente en la mucosa intestinal afectada por la EII (Hillier 1991), y de esta manera reduce la produccin de citocinas proinamatorias locales (Hillier 1991, Meister 2005). El aceite de pescado tambin altera las rutas de sealizacin y tiene un efecto directo sobre la expresin de numerosos genes (Deckelbaum 2006, BassaganyaRiera 2006). Se prob que el aceite de pescado es protector en modelos animales con EII experimental (Vilaseca 1990, Shoda 1995, Nieto 2002). En un estudio reciente, los cidos n-3 no protegieron a los cerdos de la EII inducida por sulfato sdico dextrano (DSS), pero aceler la remisin clnica (BassaganyaRiera 2006). Finalmente, algunos informes informaron una reduccin del n-3 srico en el suero de pacientes con EII (Kuroki 1997, Siguel 1996), pero este hecho no se repiti en otros informes (Socha 2005). Un estudio no controlado inicial en humanos de suplementos de aceite de pescado, revel resultados alentadores para el mantenimiento de la remisin en la EC (Mate 1991)). Esta revisin muestra que la cubierta entrica de n-3 redujo la tasa de recurrencia al ao a la mitad, con una reduccin del riesgo absoluto del 31% y un NNT de tres (IC del 95%: 2 a 5). El nico estudio que no us cpsulas con cubierta entrica no hall benecios para el mantenimiento de la remisin (Lorenz-Meyer 1996). De igual manera, los cuatro ensayos aleatorios controlados con placebo que evaluaron el aceite de pescado sin cubierta entrica para el mantenimiento de la remisin en la colitis ulcerosa no demostraron benecios de la intervencin (Greeneld 1993, Loeschke 1996, Mantzaris 1996, Hawthorne 1992). Los motivos para el efecto ms grande la cubierta entrica de n-3 pueden incluir la reduccin de los eventos adversos molestos y, en consecuencia, el aumento del cumplimiento. Este hecho tambin podra explicarse por el aumento de la absorcin. En un estudio cientco dirigido a buscar la formulacin qumica ptima en la EII, los n-3 como cubierta entrica de cidos grasos de liberacin lenta retardada de 60 minutos presentaron la tasa de incorporacin srica y RBC ms alta, y la tasa de eventos adversos ms baja, en comparacin con diferentes compuestos de liberacin lenta y triglicridos (Belluzzi 1994). Por lo tanto, la formulacin qumica tambin parece ser importante. Se ha demostrado que la absorcin intestinal de los n-3 es ms alta con los cidos grasos libres (p.ej. EpanovaTM) en comparacin con triacilglicerol (p.ej. Max-EPA) o formulaciones de ster (el Boustani 1987, Lawson 1988), probablemente debido a la mayor absorcin. En consecuencia, el tamao de la muestra ms pequeo hallado en Romano 2005 en comparacin con los otros estudios de cubierta entrica (Belluzzi 1996; Belluzzi 1997) podra atribuirse a la formulacin de ster etlico que se us en Romano 2005 versus cidos grasos libres en los otros estudios. Tambin podra deberse al uso de las cpsulas con cubierta entrica sin liberacin lenta potencialmente menos efectivas en Romano 2005. Sera de inters comparar la cubierta entrica de cidos grasos libres n-3, que no son de liberacin lenta con la misma formulacin (p.ej. cidos grasos libres) de liberacin lenta.
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El perl de eventos adversos del aceite de pescado es atractivo y sorprendentemente seguro. Los hallazgos acerca de que los cidos n-3 pueden alterar el nivel de LDL, el tiempo de sangrado y el nivel de glucosa an no se reprodujeron de forma consistente (Oh 2005). Los eventos adversos leves pero potencialmente molestos incluyen sabor desagradable, halitosis, pirosis, nuseas y diarrea (Kim 1996, Lorenz 1989). Es comprensible que Belluzzi 1996, que us cpsulas de liberacin lenta, informara una alta tasa de diarrea y una tasa baja de halitosis o pirosis. Del mismo modo, Lorenz-Meyer 1996 hall lo opuesto cuando us la cpsula de gelatina no cubierta. La ausencia de casos de diarrea en Romano 2005 puede no apoyar esta teora, pero en ese estudio solo se usaron cpsulas con cubierta entrica que no eran de liberacin lenta. Debe evaluarse la posibilidad de recomendar n-3 as como las inquietudes con respecto al mercurio y otras toxinas ambientales (Oh 2005). Se ha mostrado que, a diferencia del pescado crudo, varios preparados sin prescripcin de n-3 presentan cantidades no signicativas de mercurio y organoclorados (Melanson 2005). Dado que la FDA y otros organismos farmacolgicos no regulan los suplementos de aceite de pescado, es importante adquirirlo a travs de marcas acreditadas y ables que garanticen la pureza de sus suplementos. Otra inquietud est relacionada con los lactantes cuya tasa de crecimiento puede verse alterada con proporciones de ingesta altas de EPA a DHA (Akabas 2006), sin embargo, la EII es poco frecuente en este grupo etario. Finalmente, el gran nmero de cpsulas ingeridas diariamente (6 a 12) puede afectar el cumplimiento, pero, si el aceite de pescado realmente resulta efectivo como se sugiere en esta revisin, no es un sacricio grande en relacin al benecio. Una revisin sistemtica anterior concluy que no se pueden agrupar los estudios sobre n-3 y EII para un metanlisis debido a los diferentes diseos y variables principales de evaluacin (MacLean 2005). Sin embargo, los autores revisaron la EC y la CU sin una diferenciacin clara entre la induccin y el mantenimiento de la remisin Por esa razn, por ejemplo, Lorenz 1989 no fue excluido aunque incluy a una poblacin heterognea de pacientes activos e inactivos. Adems, dos de los estudios incluidos en esta revisin no se incluyeron en la revisin sistemtica de MacLean 2005 . Belluzzi 1997 no se inform en la revisin anterior y Romano 2005 se public recientemente. A pesar del gran nmero de ensayos controlados con placebo con tratamiento n-3 en diferentes patologas, an no hay datos sucientes para recomendar una dosis (Akabas 2006). Una metarregresin reciente demostr que las concentraciones sricas de DHA aumentan en la relacin dosis-respuesta, pero alcanzan la saturacin en dosis mayores de 2 g/da (Arterburn 2006). Este hecho tambin dio lugar a un aumento relacionado con la dosis de la concentracin de EPA, pero no a la inversa. Podra ser otra razn del tamao de la muestra ms pequeo hallado en Romano 2005 en el cual se usaron dosis ms bajas (1,3 g/da de EPA) que en los estudios de Belluzzi (1,8 g/da). Si el umbral de saturacin de 2 gramos tambin se aplica al
EPA, es comprensible que la dosis muy alta usada en Lorenz-Meyer 1996 (3,3 g/da) no se tradujera en un efecto clnico. Se requieren estudios de bsqueda de dosis para optimizar la dosis diaria. Debe tenerse especial cuidado al elegir la preparacin de placebo. Se ha demostrado que el cido oleico, el cido graso predominante en el aceite de oliva, tambin se incorpora a la mucosa colnica de pacientes con EII (Hillier 1991) y que puede poseer una propiedad antioxidativa (Marquez Martin 2006). Este hecho pudo haber subestimado el efecto de los n-3 en Romano 2005, pero la tasa de recurrencia sorprendentemente alta en los nios que recibieron placebo de aceite de oliva no apoya esta duda. La limitacin principal de esta revisin es el nmero pequeo de pacientes en el anlisis agrupado. El benecio observado informado en esta revisin se basa en tres estudios de 166 pacientes sin una evaluacin de la seguridad a largo plazo. Los tres estudios son de Italia y dos fueron realizados por el mismo grupo de investigacin. Por lo tanto es posible que exista sesgo de seleccin; este hecho debe ser considerado en las recomendaciones clnicas Las limitaciones metodolgicas de los estudios incluidos (la ocultacin de la asignacin es incierta en tres estudios, tasa de abandonos alta en dos, y falta de datos en el estudio en forma de resumen) implica que los resultados deben ser interpretados con cautela. Adems, debido al reducido nmero de ensayos incluidos, se realizaron anlisis de sensibilidad y de subgrupos limitados. Es de notar que el metanlisis inicial de los preparados de cido 5-aminosaliclico revel un benecio estadsticamente signicativo para el mantenimiento de la remisin en la EC (Messori 1994) y solo los estudios adicionales refutaron recientemente la idea anterior (Akobeng 2005). Otra limitacin es la heterogeneidad clnica entre los estudios incluidos. Los estudios usaron diferentes preparados de cidos grasos omega 3, en su composicin y sistemas de administracin. El placebo usado tambin vari entre los ensayos, y es posible que stos no hayan sido inertes, con efectos potencialmente positivos o negativos. Uno de los estudios se realiz en un mbito postoperatorio y otro evalu slo a pacientes peditricos. Por otro lado, los estudios fueron muy similares en otros aspectos: todos evaluaron a pacientes con EC en remisin, usaron una variable principal de evaluacin similar de tasa de recurrencia durante un perodo de seguimiento idntico de un ao El estudio sorprendentemente ms heterogneo fue el que us una formulacin sin cubierta entrica. Cuando este estudio se excluy del anlisis, el tamao del efecto permaneci estadsticamente signicativo, independientemente del tipo de anlisis de sensibilidad. La falta de heterogeneidad estadstica en los anlisis de sensibilidad, la similitud de los diseos de los estudios y la slida validez biolgica de la efectividad apoyan la validez de los resultados y la decisin de combinar los estudios en un metanlisis. Sin embargo, se requieren estudios adicionales de mayor tamao para conrmar estos resultados, como el ensayo en curso de EpanovaTM (EPIC 1 y 2)).
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CONCLUSIONES DE LOS AUTORES Implicaciones para la prctica Los limitados datos existentes sugieren que el tratamiento oral diario con cubierta entrica de n-3 es seguro y puede ser efectivo para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn peditrica y en adultos. Sin embargo, actualmente no hay datos sucientes para hacer recomendaciones para el uso sistemtico de cidos grasos omega 3 para este propsito. Implicaciones para la investigacin Los datos presentados en esta revisin justican un ensayo multicntrico de mayor tamao para validar los resultados de los estudios previos Dicho ensayo actualmente est en curso (EPIC 1 y 2)). Los estudios futuros deben usar el rgimen de cubierta entrica en el brazo de intervencin. Deben estudiarse las diferentes frmulas bioqumicas (de liberacin lenta, n-3 como cidos grasos libres) y la relacin dosis-respuesta. Debe obrarse con cautela al seleccionar un placebo inerte. Los estudios deben incluir datos de resultado a largo plazo. AGRADECIMIENTOS El Grupo de Revisin de Enfermedad Inamatoria Intestinal (IBD / FBD Review Group) recibi nanciacin (1 de octubre de 2005 - 30 de setiembre de 2010) por parte de los Canadian Institutes of Health Research (CIHR) Knowledge Translation
Branch; la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH); y los CIHR Institutes of Health Services and Policy Research; Musculoskeletal Health and Arthritis; Gender and Health; Human Development, Child and Youth Health; Nutrition, Metabolism and Diabetes; e Infection and Immunity. La Srta. Ila Stewart ha brindado su apoyo para el Grupo de Revisin de Enfermedad Inamatoria Intestinal (IBD/FBD Review Group) a travs de la fundacin Olive Stewart. POTENCIAL CONFLICTO DE INTERS Ninguno conocido. FUENTES DE FINANCIACIN Recursos externos CAG/CCFC/CIHR CANADA Recursos internos Mount Sinai Hospital, University of Toronto, Toronto CANADA Department of Health Policy, Management and Evaluation, U of T CANADA Hospital for Sick Children, Toronto CANADA
REFERENCIAS
Referencias de los estudios incluidos en esta revisin Belluzzi 1996 {published data only} Belluzzi A, Brignola C, Campieri M, Pera A, Boschi S, Miglioli M. Effect of an enteric-coated sh-oil preparation on relapses in Crohn's disease. N Engl J Med 1996;334(24):1557-60. Belluzzi 1997 {published data only} Belluzzi A, Campieri M, Belloli C, Boschi S, Cottone M, Rizzello F, et al. A new enteric coated preparation of omega-3 fatty acids for preventing post-surgical recurrence in Crohn's disease. Gastroenterology 1997;112(4):A930. Lorenz-Meyer 1996 {published data only} Lorenz-Meyer H, Bauer P, Nicolay C, Schulz B, Purrmann J, Fleig WE, et al. Omega-3 fatty acids and low carbohydrate diet for maintenance of remission in Crohn's disease. A randomized controlled multicenter trial. Study Group Members (German Crohn's Disease Study Group). Scand J Gastroenterol 1996;31(8):778-85. Romano 2005 {published data only} Romano C, Cucchiara S, Barabino A, Annese V, Sferlazzas C. Usefulness of omega-3 fatty acid supplementation in addition to mesalazine in maintaining remission in pediatric Crohn's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. World J Gastroenterol 2005;11(45):7118-21. Referencias de los estudios excluidos de esta revisin Lorenz 1989 Lorenz R, Weber PC, Szimnau P, Heldwein W, Strasser T, Loeschke K. Supplementation with n-3 fatty acids from sh oil in chronic inammatory bowel disease--a randomized, placebo-controlled, double-blind cross-over trial. J Intern Med Suppl 1989;731:225-32. Referencias de los estudios en marcha EPIC 1 and 2 Referencias adicionales Akabas 2006 Akabas SR, Deckelbaum RJ. Summary of a workshop on n-3 fatty acids: current status of recommendations and future directions. Am J Clin Nutr 2006;83(6 Suppl):1536S-8S. Akobeng 2005 Akobeng AK, Gardener E. Oral 5-aminosalicylic acid for maintenance of medically-induced remission in Crohn's Disease. In: Cochrane Database of Systematic Reviews, 1, 2005. Oxford: 10.1002/14651858.CD003715.pub2. Arterburn 2006 Arterburn LM, Hall EB, Oken H. Distribution, interconversion, and dose response of n-3 fatty acids in humans. Am J Clin Nutr 2006;83(6 Suppl):1467S-76S.
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TABLAS Characteristics of included studies Study Methods Participants Belluzzi 1996 Double blind, placebo- controlled trial N = 39 in each arm, all with CDAI < 150 at baseline, with an increase in inflammatory markers. Mean age (range): 36 yrs (18-67) Enteric coated, n-3 as timed release fatty acids (1.8 g/day of EPA, 0.9 g/day of DHA) versus identical placebo of 500 mg Miglyol 812 Relapse rates over 1 year. Adverse events. Time to first relapse
Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants
B - Unclear Belluzzi 1997 Double blind, placebo- controlled trial N = 26 in the intervention arm and 24 in the control arm, in remission one month following ileal resection. Age at baseline not reported Enteric coated, n-3 as timed release fatty acids (1.8 g/day of EPA, 0.9 g/day of DHA). The placebo identity was not stated. Clinical and endoscopic relapse rates over 1 year Published in abstract form B - Unclear Lorenz-Meyer 1996 Double blind, placebo- controlled trial N = 70 in the intervention arm and 65 in the control arm, CDAI < 150 at baseline. Patients on a diet low in arachidonic acid and rich in fiber. Mean age (range): 30 yrs (17-65) Non-enteric coated, n-3 as ethylesther (3.3 g/day of EPA and 1.8 g/day of DHA) versus identical placebo of corn oil Relapse rates over 1 year. Adverse events
Interventions Outcomes Notes Allocation concealment Study Methods Participants Interventions Outcomes
A - Adequate Romano 2005 Double blind, placebo- controlled trial N = 18 in the intervention arm and 20 in the control arm, PCDAI < 20 at baseline. Mean age: 10 yrs Enteric coated n-3 as triglycerides (1.2 g/d of EPA and 0.6 g/day of DHA) versus identical placebo of olive oil. Both groups received 5-ASA (50 mg/kg/d) Relapse rates over 1 year. Time to first relapse
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Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Pediatric study B - Unclear
Notas: Abbreviations: CDAI = Crohn's disease activity index; PCDAI = pediatric Crohn's disease activity index; 5-ASA = 5-amino salicylic acid; EPA = eicosapentanoic acid; DHA = docosahexanoic acid
Characteristics of excluded studies Study Lorenz 1989 Reason for exclusion Study enrolled both active and non-active patients. Attempts to obtain data from the authors on the inactive patients only were unsuccessful.
Characteristics of ongoing studies Study Trial name or title EPIC 1 and 2 Phase III randomized, placebo-controlled, double-blind studies to assess the efficacy and safety of omega-3 free fatty acids (Epanova ) for the maintenance of symptomatic remission in Crohn's disease Crohn's disease patients (>16 yr of age), with CDAI < 150, following successful steroid induction therapy Enteric coated omega-3 free fatty acids (Epanova ) Remission rate within one year Sept 2002
Participants Interventions Outcomes Starting date Contact information
TAB LAS ADICIONALES Table 01 Adverse events that were different between the intervention and control arms Belluzzi 1996 Diarrhea (intervention vs control) Lorenz-Meyer 1996 Romano 2005 0/18 vs 0/20 4/39 (10%) vs 1/39 (3%) 1/70 (1%) vs 1/65 (2%)
Halitosis or heartburn (intervention vs 0/39 vs 0/39 control)
10/70 (14%) vs 2/65 (3%) 0/18 vs 0/20
CARTULA Titulo cidos grasos omega 3 (aceite de pescado) para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Griffiths AM
Autor(es)
Pgina 14
Contribucin de los autores
DT Estuvo a cargo de la bsqueda en la literatura, seleccion y revis los estudios elegibles, realiz los anlisis y redact el manuscrito. SZ Proporcion su opinin experta sobre nutricin, particip en la toma de decisiones y revis el manuscrito. PS Proporcion opinin experta sobre la metodologa, particip en la toma de decisiones y revis el manuscrito. AMG Propuso la pregunta de investigacin, proporcion la opinin experta sobre EII, seleccion y revis los estudios elegibles, particip en los anlisis y revis el manuscrito. 2007/1
Nmero de protocolo publicado inicialmente Nmero de revisin publicada inicialmente Fecha de la modificacin ms reciente" "Fecha de la modificacin SIGNIFICATIVA ms reciente Cambios ms recientes Fecha de bsqueda de nuevos estudios no localizados Fecha de localizacin de nuevos estudios an no incluidos/excluidos Fecha de localizacin de nuevos estudios incluidos/excluidos Fecha de modificacin de la seccin conclusiones de los autores Direccin de contacto
2007/2
La informacin no est disponible
06 febrero 2007 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin
El autor no facilit la informacin
Dr Dan Turner Division of Gastroenterology, Hepatology and Nutrition The Hospital for Sick Children 555 University Ave Toronto M5G 1X8 Ontario CANADA Tlefono: +1 416 813 7500 E-mail: dan.turner@sickkids.ca Facsimile: +1 416 813 6531 CD006320-ES
Nmero de la Cochrane Library
Pgina 15
Grupo editorial Cdigo del grupo editorial
Cochrane Inflammatory Bowel Disease and Functional Bowel Disorders Group HM-IBD
RESUMEN DEL METANLISIS 01 Omega-3 versus placebo Resultado 01 Tasa de recurrencia al ao (todos los estudios) 02 Tasa de recurrencia al ao (estudios de cubierta entrica) 03 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad) 04 Tasa de recurrencia al ao (cubierta entrica - diferencia de riesgos) 05 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio en forma de resumen) 06 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio peditrico) N de estudios 4 3 3 3 N de participantes 301 166 166 166 Mtodo estadstico Riesgo Relativo (efectos aleatorios) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Diferencia de riesgo (efectos fijos) IC del 95% Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95% Tamao del efecto 0.64 [0.40, 1.04] 0.49 [0.35, 0.69] 0.59 [0.43, 0.79] -0.31 [-0.43, -0.19]
116
0.50 [0.36, 0.71]
128
Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%
0.40 [0.24, 0.67]
GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Omega-3 versus placebo

01.01 Tasa de recurrencia al ao (todos los estudios)
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01.02 Tasa de recurrencia al ao (estudios de cubierta entrica)
01.03 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad)
01.04 Tasa de recurrencia al ao (cubierta entrica - diferencia de riesgos)
Pgina 17
01.05 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio en forma de resumen)
01.06 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad, con exclusin del estudio peditrico)
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cidos grasos omega 3 (aceite de pescado) para el mantenimiento de la remisin en la enfermedad de Crohn

Turner D, Zlotkin SH, Shah PS, Grifths AM

Characteristics of included studies Notes Allocation concealment Pediatric study B - Unclear

Participants Interventions Outcomes Starting date Contact information

Halitosis or heartburn (intervention vs 0/39 vs 0/39 control)

10/70 (14%) vs 2/65 (3%) 0/18 vs 0/20

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06 febrero 2007 El autor no facilit la informacin El autor no facilit la informacin

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Grupo editorial Cdigo del grupo editorial

0.50 [0.36, 0.71]

Riesgo Relativo (efectos fijos) IC del 95%

0.40 [0.24, 0.67]

GRFICOS Y OTRAS TABLAS Fig. 01 Omega-3 versus placebo

01.02 Tasa de recurrencia al ao (estudios de cubierta entrica)

01.03 Tasa de recurrencia al ao (anlisis de sensibilidad)

01.04 Tasa de recurrencia al ao (cubierta entrica - diferencia de riesgos)

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