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Hlder Mauad/EMESCAM

Drogas usadas em desordens de coagulao


Prof. Hlder Mauad

Hemostasia
Palavra originria do grego haimostasis = ao ou efeito de estancar uma hemorragia Preveno da perda de sangue (Guyton)

MECANISMOS DA HEMOSTASIA: 1. Espasmo Vascular 2. Formao de Tampo Plaquetrio 3. Formao de Cogulo Sangneo 5. Fibrinlise 4. Crescimento Final de Tecido Fibroso

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1. ESPASMO VASCULAR:

Ocorre imediatamente aps um corte ou ruptura de um vaso sangneo Traumatismo da parede vascular contrao do vaso instantaneamente o fluxo sangneo para o local de ruptura do vaso

Mecanismos: reflexos neurais, espasmo miognico local e fatores humorais locais provenientes dos tecidos traumatizados e das plaquetas Espasmo Miognico Local o principal fator: Vasos de menor calibre: as PLAQUETAS so responsveis pela vasconstrio liberam Tromboxana A2 (subst. Vasoconstritora) Quanto maior o trauma, maior o espasmo resultante.

2. Formao do Tampo Plaquetrio:

Se a ruptura no vaso sangneo muito pequena, a ocluso feita por um TAMPO PLAQUETRIO e no por um cogulo sangneo.

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PLAQUETAS

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Caractersticas fsicas e qumicas das plaquetas Trombcitos (thrombus = cogulo) Pequenos discos redondos ou ovais (1 a 4 m de ) Formados na medua ssea (megacaricitos) Concentrao normal no sangue : 150.000 a 300.000 por L) No possuem ncleo e no podem se reproduzir Meia-vida de 8 a 12 dias Remoo (>50%) por macrfagos teciduais no bao

Caractersticas Funcionais das Plaquetas Citoplasma: Protenas contrteis: Actina, Miosina e Trombostenina Mitocndrias e Sistema Enzimtico: formam ATP e ADP Sintetizam Prostaglandinas Fator estabilizador da Fibrina

Resduos do Retculo Endoplasmtico e Aparelho de Golgi: sintetizam diversar enzimas e armazenam Ca++

Membrana Celular: glicoprotenas e fosfolipdeos

Fator de crescimento: atua sobre clulas endoteliais vasculares, clulas musculares lisas e fibroblastos = REPARO DAS PAREDES VASCULARES LESADAS

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Cogulo Sangneo
Comea a se desenvolver em 15 a 20 segundos se o traumatismo da parede vascular for intenso e em 1 a 2 minutos se foi de pouca importncia. Em leses menores, aps 3 a 6 min., a extremidade do vaso preenchida pelo cogulo.

Depois de 20 a 60 min. o cogulo tem retrao.

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Fatores de Coagulao mais importantes

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As clulas endoteliais formam um revestimento notrombognico nos vasos sangneos Manuteno de uma carga eltrica negativa transmural: importante para impedir a adeso das plaquetas circulantes

Liberao de ativadores do plasminognio: ativam a via fibrinoltica

Ativao da protena C (envolvida na degradao dos fatores de coagulao). Neste processo atuam a trombina e seu co-fator endotelial (trombomodulina). Produo de proteoglicanos, semelhantes heparina, que inibem a coagulao Liberao de prostaciclina (PGI2), um potente inibidor da agregao plaquetria

DROGAS ANTICOAGULANTES

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1. HEPARINA

2. ANTICOAGULANTES EFICAZES POR VIA ORAL 4. DROGAS ANTIPLAQUETRIAS

3. ANTICOAGULANTES INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 5. DROGAS TROMBOLTICAS (Fibrinolticas) 6. DROGAS ANTIFIBRINOLTICAS

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1. HEPARINA 2 tipos de Heparina so utilizados clinicamente: Heparina de baixo peso molecular (LMWH, lowmolecular-weight heparin) Heparina Padro (no-fracionada)

Heparina Padro (no-fracionada)


Mais antiga, um extrato animal uma mistura de mucopolissacardeos cidos altamente eletronegativos Encontrada em grandes quantidades no fgado, nos pulmes e no intestino Mecanismo de Ao: Sua ao anticoagulante depende da presena de um inibidor endgeno (sangue) da trombina = Antitrombina III Induz a uma alterao estrutural que acelera a interao da antitrombina III com os fatores de coagulao Tambm catalisa a inibio da trombina pelo co-fator II da Heparina, um inibidor circulante produzida e liberada pelos mastcitos = Heparina Sdica

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Absoro, Metabolismo e Excreo:

Prescrita mais em unidades (UI) do que em miligramas A dose deve ser determinada individualmente No absorvida V.O. Deve ser administrada de forma parenteral

Administrao SC: observa-se um intervalo de 2 h para o incio da ao da droga No se liga s protenas plasmticas No secretada no leite materno No atravessa a placenta

Administrao IV produz efeito anticoagulante imediato

DEVE-SE EVITAR A ADMINISTRAO IM: taxa de absoro imprevisvel, ocorrncia de sangramento local e irritao

Sua ao interrompida pela captao e metabolizao pelo sistema retculo-endotelial e fgado e excreo renal da droga inalterada (principalmente).

Aes Farmacolgicas:

Os proteoglicanos semelhantes heparina produzidos pelas clulas endoteliais apresentam atividade ANTICOAGULANTE

encontrada em diminutas quantidades no sangue circulante normal Diminui a aderncia das plaquetas e das clulas inflamatrias s clulas endoteliais Inibe a metstase de clulas tumorais

Funo fisiolgica ainda no elucidada

Reduz a liberao do fator de crescimento liberado das plaquetas

Exerce efeito antiproliferativo sobre vrios tipos de msculos lisos A terapia com heparina feita com o paciente internado Inibe a coagulao do sangue tanto in vivo quanto in vitro

O tempo de coagulao do sangue total e o tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa) so prolongados conforme a dose

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Efeitos Adversos:

Hemorragia a principal reao adversa

Contra-indicaes:

Pode ocorrer sangramento no trato urinrio e GI e nas glndulas supra-renais

Em 3 a 30% dos pacientes pode ocorrer trombocitopenia induzida pela heparina de incio imediato e tardio (produo de anticorpos antiplaquetrios heparina-dependentes)

A incidncia de hemorragia potencialmente letal baixa, porm varivel

Absolutas: sangramento grave ou ativo; hemorragia intracraniana; cirurgia recente do crebro, medula espinhal ou olho; hepatopatia ou doena renal grave; aneurisma dissecante de aorta e hipertenso maligna. Relativas: hemorragia GI ativa, AVC ou cirurgia de grande porte recente, hipertenso grave, ameaa de aborto e insuficincia renal ou heptica grave.

Interaes Farmacolgicas:

Antagonistas da Heparina:

Drogas que inibem a funo plaquetria (Aspirina) e anticoagulantes orais + Heparina aumentam o risco de sangramento e produzem efeitos sinrgicos A PROTAMINA o antagonista especfico da heparina

PROTAMINA-HEPARINA: ligao imediata e forma um complexo inerte

Utilizada para neutralizar a heparina em casos de hemorragia grave

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As molculas de LMWH contm a sequncia pentassacardica necessria para a ligao antitrombina III, porm no a sequncia 18-sacardica necessria para a ligao trombina Em comparao com a Heparina Padro: Apresenta maior disponibilidade Efeito mais prolongado Possui uma atividade de antifator Xa 2 a 4 vezes maior do que a atividade antitrombina

Heparina de baixo peso molecular (LMWH, low-molecular-weight heparin)

No a necessidade de testes laboratoriais: devido a relao previsvel entre o efeito anticoagulante e a dose Mais eficaz no tratamento da trombo-embolia venosa A incidncia de trombocitopenia menor

Farmacocintica de depurao independente da dose

Superdosagem tambm tratada com PROTAMINA Disponvel para a administrao subcutnea como: ENOXAPARINA (Lovenox) DALTEPARINA (Fragmin) ARDEPARINA (Normiflo)

DANAPARIDE (Orgaran) composto de sulfato de heparina, sulfato de dermatano e sulfato de condroitina. Apresenta maior especificidade para o fator Xa que o LMWH Sangramento no revertido pela protamina

TINZAPARINA (Innohep)

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2. ANTICOAGULANTES EFICAZES POR VIA ORAL As drogas anticoagulantes geralmente eficazes so derivados lipossolveis da 4-hidroxicumarina (agentes cumarnicos) e indan-1,3-diona (indandiona), que se assemelham vitamina K. Anticoagulantes da indandiona apresentam maior toxicidade A Varfarina o anticoagulante oral de escolha

Os anticoagulantes orais induzem hipocoagulabilidade apenas in vivo So antagonistas da Vitamina K: Vitamina K necessria para catalisar a converso dos precursores dos fatores da coagulao vitamina K-dependente, os fatores II, VII, IX e X A regenerao da Vitamina K1 (K1H1) por uma epxido redutase bloqueada pelos anticoagulantes orais Estes agentes induzem a hipocoagulabilidade ao induzir a formao dos fatores de coagulao estruturalmente incompletos

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Absoro, Metabolismo e Excreo da VARFARINA: Sofre absoro rpida e quase completa Liga-se extensamente (>95%) s protenas plasmticas No atravessam a barreira hemato-enceflica inativada pelas isozimas P450 hepticas

O efeito anticoagulante produzido pela droga no-ligada Atravessam a placenta e causam teratogenicidade e hemorragia no feto Metablitos hidroxilados so excretados na bile, e a seguir, no intestino

Aes Farmacolgicas da VARFARINA:

O efeito anticoagulante s se torna evidente nos testes de coagulao aps o catabolismo dos fatores normais j presentes no sangue: 5 horas (fator VII), 2 a 3 dias para a protrombina (fator II)

utilizada em paciente internado e ambulatorial (tratamento a longo prazo)

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Efeitos Adversos:

A terapia prolongada com cumarnicos relativamente isenta de efeitos adversos

Hemorragia o principal

Pode ocorrer sangramento visvel (pele, mucosas) ou oculto (GI, renal, cerebral, heptico, uterino ou pulmonar)

Contra-indicao:

Mais raramente: diarria, necrose do intestino delgado, urticria, alopcia, necrose cutnea, dedos dos ps roxos e dermatite)

Superdosagem:

Presena de ulcerao GI ativa ou pregressa, trombocitopenia, hepatopatia, doena renal, hipertesno maligna, cirurgia recente do crebro, olho ou medula espinhal, alcoolismo crnico e gravidez Interrupo da administrao do frmaco; administrao oral ou parenteral de Vitamina K1 (fitonadiona). Hemorragia grave: administrao de plasma fresco congelado ou concentrados de plasma contendo fatores de coagulao vitamina K-dependentes

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3. ANTICOAGULANTES INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA Foram aprovadas 2 drogas

No envolvem a antitrombina III ou a Vitamina K para proporciona anticoagulao intravenosa em pacientes com trombocitopenia induzida por heparina: LIPIRUDINA (Refludan) BIVALIRUDINA (Angiomax)

So anlogos da IRUDINA (anticoagulante peptdeo da sanguessuga)

Ligam-se a trombina num complexo 1:1 para inibir a sua atividade protease No se dispe de antagonistas para estas drogas

INDICAES CLNICAS DA TERAPIA ANTICOAGULANTE COM HEPARINA E VARFARINA Proporciona um tratamento profiltico para distrbios trombo-emblicos venosos e arteriais So ineficazes para os trombos j formados, embora possam impedir sua propagao Principais indicaes: Embolia Arterial Fibrilao Atrial Trombose Venosa Profunda

Angina Instvel e Infarto do Miocrdio

Coagulao Intravascular Disseminada

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A formao de agregados plaquetrios no sangue e de trombos no sangue arterial pode causar vasoespasmo e ocluso coronarianos, infarto do miocrio e AVC, contribuindo para o desenvolvimento da placa aterosclertica Drogas antiplaquetrias tem funo profiltica na trombose arterial e funo profiltica e de tratamento farmacolgico no infarto do miocrdio e AVC Aspirina: inibe a agregao plaquetria (baixas doses) e prolonga o tempo de sangramento. Promove inibio irreversvel da COX

4. DROGAS ANTIPLAQUETRIAS

TICLOPIDINA (Ticlid) e o CLOPIDOGREL (Plavix): inibem de modo irreversvel a ativao das plaquetas ao bloquear os receptores purinrgicos especficos de ADP na membrana plaquetria ABCIXIMAB (ReoPro), EPTIFIBATIDA (Intergrillin) e TIROFIBANA (Aggrastat) interrompem a interao do fibrinognio e do fator de von Willebrand com o complexo GPIIb/IIIa plaquetrio

Via do cido Araquidnico

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SISTEMA FIBRINOLTICO: a lise dos Cogulos Sangneos

Agentes Fibrinolticos

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5. DROGAS TROMBOLTICAS (Fibrinolticas)


Causam a lise dos cogulos formados nas artrias e veias e restabelecem a perfuso tecidual Mecanismo de ao: So ativadores do plasminognio

O agente ideal aquele que pode ser adm. IV para produzir fibrinlise seletiva do cogulo sem ativar o plasminognio plasmtico Agentes de 2 gerao: ligam-se a fibrina do cogulo e ativam mais a fibrinlise que a fibrinogenlise Agentes de 1 gerao: no so seletivos do cogulo

Agentes de 3 gerao: apresentam seletividade para a fibrina e propriedades farmacocinticas superiores

Agentes de 1 gerao: Estreptoquinase (Streptase, Kabikinase)

Uma protena no-enzimtica produzida por estrecptococos hemolticos do grupo C de Lancefield: um ativador de plasminognio de ao indireta

Adm. Sistmica: pode produzir lise significativa de mbolos pulmonares e venosos profundos agudos e trombos arteriais agudos Adm IV ou intracoronariana: efetiva para recanalizao aps Infarto do Miocrdio, bem como para aumentar a sobrevida a curto prazo

Complicaes do uso: hemorragia, febre e reaes alrgicas ou anafilticas

Possui 2 Meias-vidas: 11 a 13 min (distribuio da droga e inibio por anticorpos circulantes) e 23 a 29 min (perda da atividade enzimtica) Uroquinase:no se liga avidamente fibrina. Meia-vida: 10 a 20 min Ativa diretamente o plasminognio circulante e o ligado fibrina Deriva de clulas humanas. No antignica. Uso: Embolia pulmonar recente

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Agentes de 2 e 3 geraes:

Principal ativador fisiolgico do plasminognio no sangue = ativador de plasminognio de tipo tecidual (t-PA, alteplase) = obtida pela tecnologia do DNA recombinante Aps adm. IV, produz uma ativao do plasminognio seletiva para a fibrina O plasminognio circulante tambm pode ser ativado em altas doses de t-PA ou tratamento prolongado MAIS EFICAZ QUE A ESTREPTOQUINASE PARA A REPERFUSO CORONARIANA A retrombose com t-PA maior, possivelmente devido rpida depurao (meia-vida: 5 a 10 min.) Variantes do t-PA humano: RETEPLASE e TENECTEPLASE Torna-se necessrio a administrao de vrias doses Apresenta alta afinidade de ligao pela fibrina.

6. DROGAS ANTIFIBRINOLTICAS

Regulador

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& Tranexamic acid

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