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MEDISAN 1998;2(2):46-51.

EMPRESA LABORATORIO FARMACUTICO ORIENTE

TCNICAS PARA TABLETAS DE DIPIRONA CON DIAZEPAM (Parte I).


Lic. Marln Vistel Vigo, 1 Tc. Domingo Silveira Garca 2 y Tc. Jorge Bosch Escobar. 2

RESUMEN
La necesidad de definir la actualidad de la tcnica analtica vigente para las tabletas de dipirona con diazepam, determin que se realizara un estudio retrospectivo de los resultados obtenidos con dicha tcnica durante un ao. Se detectaron desviaciones en el mtodo de dipirona y se estudi mediante diseo factorial la significacin de algunos factores, lo que permiti modificar y normalizar sus resultados. Se demostr su fiabilidad en soluciones modelos y en lotes industriales, lo que constituye parte de la adecuacin del producto a los actuales requerimientos del Centro Estatal para el Control de los medicamentos de Cuba, con la finalidad de renovar su registro y mantener su comercializacin. Descriptores DeCS: ANALGSICO; DIAZEPAM/anlisis/qumica/ uso teraputico; DIPIRONA/anlisis/qumica/uso teraputico.

INTRODUCCIN
En 1986 se present el protocolo de un nuevo producto: tabletas de dipirona con diazepam, que se fabrica desde sus primeras producciones en nuestro establecimiento de tabletas y para el cual desarrollamos el procedimiento analtico an vi================
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gente, que recoga los mtodos de identificacin (colorimtricos y cromatogrficos) y de valoracin (yodimtricos y espectrofotomtricos) para dipirona y diazepam, respectivamente.

Licenciada en Qumica. Especialista A en Tecnologa Farmacutica. Profesora Adjunta IMEFA. Tcnicos en Tecnologa Farmacutica.

En razn de que nuestra poblacin lo consume por su eficacia en numerosos trastornos: cefaleas de todo tipo, especialmente migraosas, dolores musculares, tortcolis, etc., el Centro Estatal para el Control de los Medicamentos de Cuba (CECMED), solicita adecuar este producto a los requerimientos de calidad internacionales, para lo cual se comienza por un anlisis retrospectivo de los procedimientos de valoracin recogidos en la tcnica vigente para definir su nivel de actualizacin.

Anlisis estadstico. En el estudio retrospectivo se obtuvieron los grficos de control de medias y de rangos, pues se cont con dos rplicas por lote.1 Ante un procedimiento no comn se procedi a evaluar la influencia de los posibles factores (causas) sobre las caractersticas evaluadas (efecto). 2 Para establecer la fiabilidad de los mtodos analticos se parte del acpite de validacin de mtodos oficiales de la USP 23 3 y del procedimiento estandarizado elaborado sobre la base de Youden. 4 La significacin utilizada en todos los casos fue de 95 %.

MTODO
Para los anlisis propuestos se prepararon muestras modelos representativas de las tabletas en estudio, para lo cual se obtuvo un placebo de la formulacin vigente al que se le incorpora cantidades exactas de los principios activos. Se utilizaron tambin muestras aleatorias de tabletas obtenidas en el mbito industrial, conservadas en estante en su envase original a la temperatura de aproximadamente 30 oC y humedad relativa entre 80 y 90 %. Para el estudio retrospectivo se procesaron estadsticamente datos primarios obtenidos por el laboratorio qumico de tabletas en 37 lotes de dipirona con diazepam elaborados en 1995. Para una mejor evaluacin de estos valores, se procedi a agruparlos por analista (4 analistas), as como a ajustar las valoraciones de dipirona y diazepam a la masa nominal (480 mg), dada la variabilidad observada en la masa promedio.

RESULTADOS
En los grficos de medias observe que las determinaciones yodimtricas de dipirona (figura 1) se hallan por encima de la dosis declarada (300 mg), no sucede as en las valoraciones espectrofotomtricas de diazepam, mientras que en la evaluacin de los grficos de rangos se demuestra que hay normalidad en el mtodo de diazepam, con un coeficiente de variacin (CV) total de 2,4 % y anormalidad en el de dipirona, con un CV total de 2,1 %. A partir del diagrama de causa y efecto (figura 2) se seleccionan las variables crticas a estudiar en un diseo factorial 24 con rplicas (tabla 1). El procesamiento de la matriz factorial permiti establecer que todas las variables estudiadas y sus interacciones resultaron significativas y se ajustan con buena aproximacin a un modelo polinomial (tabla 2), lo que posibilit corregir las desviaciones detectadas y a la vez comprobar la fiabilidad de la nueva propuesta (tabla 3).

Contenido de dipirona
314 312 310 308 306 304 302 300 298 296 294

309.12 307.77 306.41

12

15

18

21

24

27

30

33

Lotes

MATERIAL

MQUINA MEDICIN variabilidad errores materia prima variabilidad del producto Vel. de adicin de yodo

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EFECTO experiencia contenido capacitacin conocimiento s OTRAS VARIABLES tipo de embudo volumen desechado adicin de cido uso papel medio rpido

HOMBRE MTODO FACTORES CAUSALES PROCESO

Tabla 1. Diseo factorial.

Factores

Niveles

Adicin de cido (A) Velocidad de adicin de yodo (V) Tipo de solvente (S) Operarios (0)

S/cido (-1) C/cido (+1) Lenta (-1) Rpida (+1) Metanol -H20(-1) Alcohol -H20(+1) Jorge (-1) Domingo (+1)

Tabla 2. Matriz de diseo.

A + + + + + + + +

V + + + + + + + +

S + + + + + + + +

0 + + + + + + +

I (%) 98,8 99,3 99,3 102,3 97,4 97,4 98,9 98,9 96,5 99,9 99,4 100,4 98,0 98,5 100,4 100,4

II (%) 98,3 99,3 99,3 101,3 97,4 97,9 99,3 99,3 96,6 99,9 99,4 100,5 98,5 98,5 100,4 100,4

C= 99,0 + 0,50 A - 0,28 S + V + 0,87 V + 0,10 O - 0,45 AS + 0,43 SO - 0,25 AVO + 0,06 ASV

Tabla 3. Validacin del mtodo de valoracin de dipirona

Parmetros

Criterios de evaluacin

Resultados

Conclusiones

Precisin

Coeficiente de variacin (%) < 2 % Intermedia (analistas) Coeficiente variacin total < 3 %

0,24 0,30

Cumple

Exactitud

C (hallada) vs C (adicionada) Coeficiente correlacin Pendiente (aprox. 1) Intervalo de confianza

0,9999 0,99 98,8 - 99,6

Cumple

Linealidad

Coeficiente de determinacin Intercepto t10 (0,975)= 2,22 Anlisis de regresin Rango de linealidad (%)

99,9 % 2,12 23619 50 - 200

Cumple

Sensibilidad

Calibrado Analtica

0,055 0,32

Cumple

Robustez

Tipo de marca del solvente Reenvasado IMEFA vs Riedel Haen Coeficiente variacin total (%)

Cumple 0,33

Selectiv.

Excipientes Prod. Degradacin

No interfieren Parcialmente

Limitada

DISCUSIN
Se determina mantener el metanol como solvente y la adicin de cido planteada, normalizando el goteo de la solucin de yodo a 4 - 5 gotas por adicin (lenta), condicin con la cual no se establecen diferencias entre los operarios y se obtienen con-

tenidos exactos. Se propone la utilizacin preferente de papel rpido y embudos de 60 mm, lo que garantiza desechar no menos de 20 mL. Se valora en aras de normalizar los grficos de medias, que la masa de dipirona a adicionar a los lotes se defina sobre la base del contenido real de agua de cada cdigo y no al estequiomtrico.

Se demuestra en el estudio retrospectivo realizado la necesidad de realizar algunas modificaciones al mtodo de dipirona vigente. Asimismo, se comprueba la fiabilidad de la nueva propuesta despus de los ajustes efectuados.

to renew its record and to maintain its commercialization. Subjetc headings: ANALGESICS; DIAZEPAM/analysis/chemistry/therapeutic use; DIPYRONE/analysis/chemistry/therapeutic use.

SUMMARY
The need to define the actualness of the standing analytical technique for dipyrone + diazepam tablets determined to carry out a retrospective study of the results attained with such technique during a year. Deviations in the dipyrone method were detected and the significance of some factors wasa studied by means of the factorial design, which allowed to modify and to standardize the results. Its reliability in model solutions and in indrustrial batchs was proved, which is a part of the product adequacy to present requirements from State Center for Drug Control in Cuba, in order

REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
1. Bernsed T. Pharmaceutical process validation. U.S.A.: Drug and the Pharmaceutical Sciences, 1992;vol 23. 2. Ishikawa K. Gua de control de calidad. New York: UNIPUB, 1985. 3. The United States Pharmacopeial Convention. The United States Pharmacopeia 23 ed. Easton: Mack Printing, 1995:1791-3. 4. Divisional Technical Bulletin 005101. Standart procedure protocol for the validation of analytical methods. Ref No: CHSP 0152Q. Ref. Youden J.A.O.L. 1991; 46(1):55.

Lic. Marln Vistel Vigo. Cambute No. 13 B entre 1ra y 2da. Reparto Santa Brbara, Santiago de Cuba.

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