CAPITULO XVI: METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS Y TRACILGLICEROLES

I.

ESTRUCTURA DE LOS ACIDOS GRASOS

Consta de una cadena hidrocarbonada (hidrfoba) con un grupo carboxilo (hidrfilo) En los cidos grasos de cadena larga predomina la porcin hidrfoba Los cidos grasos libres se transportan asociados a albumina

A. Saturacin de los cidos grasos

Cuando estn saturados la mayora de las veces muestran la forma cis en lugar de trans Si tiene ms de 2 enlaces dobles siempre se encuentran a una distancia de 3 carbonos

B. Longitud de cadena de los cidos grasos

El carbono 2 se le llama alfa, al 3 beta, al 4 gamma y al carbono del grupo metilo terminal omega

C. cidos grasos esenciales

cido linoleico (precursor del cido araquidnico) para sntesis de prostaglandinas Acido--linolenico (precursor de cidos grasos -3) para el crecimiento y desarrollo Si se carece de ellos se presenta ictiosis (dematitis escamosa)

II.

SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS

El exceso de carbohidratos y de protenas se pueden convertir en cidos grasos almacenados como triacilgliceroles

A. Produccin de acetil-CoA citosolico

Acetil-CoA desde la mitocondria hasta el citosol La porcin CoA no pasa la membrana interna solo puede entrar al citosol el acetilo Lo hace mediante unindose a oxalacetato (por la citrato sintasa) para producir citrato En el citosol se produce acetl-CoA por la ATP-citrato liasa Solo sucede si las concentraciones de citrato e isocitrato estn elevadas por la inhibicin por ATP

B. Carboxilacion de la acetil-CoA para formar malonil-CoA

El acetil-CoA es carboxilado por la acetil-CoA carboxilasa para formar malonil-CoA

1. Regulacin a corto plazo de la acetil-CoA carboxilasa (ACC)

La acetil-CoA carboxilasa es un dimero que es activado alostericamente (polimerizado) por el citrato y es inhibida (inactivada) por acil-CoA de acidos grasos de cadena larga (causa su despolimerizacin) Otro mecanismo es por fosforilacion reversible o La proteincinasa activada por AMP fosforila y desactiva a la ACC o La proteincinasa activada por AMP es activada por la proteincinasa A dependiente de AMPc (por lo menos una de las que hay), lo que hace que cuando hay adrenalina o glucagn la ACC es fosforilada (inactivada) o Por lo tanto cuando hay insulina es desfosforilada por la proteinfosfatasa

2. Regulacin a largo plazo de la acetil-CoA carbozxilasa (ACC)

Una dieta rica en carbohidratos aumenta la sntesis de cidos grasos

C. cido graso sintasa: una enzima multifuncional en eucariotas

Pasos: 1. Se transfiere una molcula de acetato del acetil-CoA al grupo tiol de la ACP (Dominio: acetil CoA-ACP acetiltransacilasa) 2. El acetato es transferido al grupo tiol de la cistena 3. La ACP acepta 3 carbonos del malonil-CoA (Dominio: malonil-CoA-ACP transacilasa) 4. El acetilo de la cistena y el malonil de la ACP se condensan por la prdida del CO2 (del malonil) esta reaccin es impulsada por esta prdida (Dominio: 3-cetoacil-ACP sintasa) 5. Entra un NADPH + H y el grupo ceto se reduce a alcohol (Dominio: 3-acetoacil-ACP reductasa) 6. Se elimina una molecula de agua para poner un enlace doble en el carbono 2 y 3 (Dominio: 3-hidroxiacil-ACP deshidrasa) 7. Entra NADPH + H y el doble enlace se reduce (Dominio: enoil-ACP reductasa) Forma butirilo y se vuelve a repetir los 7 pasos para formar hexanoil-ACP Se produce unas 5 veces ms hasta llegar a 16 carbonos con palmitoil-ACP o La palmitoil tioesterasa rompe el enlace tioester y libera la molecula de palmitato Con tiene un dominio con una molecula de 4-fosfopanteteina que tiene un grupo tiol (SH), tambin se le conoce como transportadora de acilos (ACP) Contiene un residuo de cistena con un grupo tiol (-SH)

D. Principales fuentes del NADPH necesario para la sntesis de cidos grasos

Los obtenemos a partir de la oxidacin de malato a piruvato

E. Alargamiento ulterior de las cadenas de cido graso

El palmitato (de 16 carbonos) se puede alargar ms en el REL mediante la agregacin de 2 carbonos El Malonil-CoA es el donador de dos carbonos y el NADPH aporta los electrones

F. Desaturacin de las cadenas de acido graso

Las desaturasas presentes en el REL (son las responsables de aadir dobles enlaces) Requieren NADH, citocromo b5 y su reductasa unida a FAD El primer doble enlace se pone entre el 9 y 10

G. Almacenamiento de los cidos grasos como componentes de los triacilgliceroles

1. Los cidos grasos se esterifican a travs de sus grupos carboxilos (hacen una grasa neutra) Estructura de los TAG: Normalmente el carbono 1 tiene un cido graso saturado El carbono 2 uno insaturado El carbono 3 puede ser el que sea Presencia de ac. Grasos saturados reduce la temperatura de fusin

2. Almacenamiento de los TAG: Se fusionan en los adipocitos para crear gotas oleosas 3. Sntesis de glicerol fosfato En el hgado y adipocito se puede obtener por va gucolitica (dihidroxiacetona-P) Por la glicerol fosfato deshidrogenasa En el hgado hay otra ruta por medio de la glicero cinasa fosforila a un glicerol

4. Conversin de cido graso libre en su forma activa Se tienen que unir a CoA para activarse y participar 5. Sntesis de una molcula de TAG a partir de glicerol fosfato y de acil-CoA graso: 4 reaccin: o Unin de 2 cidos grasos por la aciltransferasa o Se le quita el fosfato por la fosfatasa o Vuelve a unirse un cido graso por la aciltransferasa

III.

MOVILIZACION DE LAS GRASAS ALMACENADAS Y OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS

A. Liberacin de cidos grasos a partir de TAG

La lipasa sensible a hormonas quita un cido graso del carbono 1 o 3 Los ac. Grasos restantes son eliminados por lipasas especiales o Especficas de diacilglicerol o Especficas de monoacilglicerol

1. Activacin de la lipasa sensible a hormonas (LSH) La enzima se activa cuando es fosforilada por una proteincinasa dependiente de AMPc En presencia de Adrenalina o Glucagon y cuando hay demasiada insulina o glucosa se inactiva desfosforilandoce 2. Destino del glicerol Viaja al hgado para fosforilarse con la glicerol cinasa y utilizarse para TAG o para formar Dihidroxiacetona-P 3. Destino de los cidos grasos Son transportados por albuminas hacia los tejidos para que los utilicen para energa Excepto cerebro y eritrocitos

B. -oxidacin de los cidos grasos

1. Transporte de los AGCL a las mitocondrias

Cuando el AGCL entra al citoplasma es convertido en su forma activa por la acilCoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga (tiocinasa) Para poder pasar la membrana interna de la mitocondria ocupa separase el CoA y el acil unido a la carnitina (CoA no pasa la membrana interna)

a. Etapas de la translocacin de los AGCL Se transfiere el grupo acilo a la carnitina por la carnitina palmitoiltransferasa I Se hace acilcarnitina y pasa la membrana interna por cambio de una carnitina libre por medio de la arnitina-acilcarnitina translocasa La palmitoiltransferasa II transfiere el grupo acil hacia el CoA b. Inhibido de la lanzadera de la carnitina
La malonil-CoA inhibe la CPT-I (cuando hay sntesis de ac. Grasos no hay oxidacion)

c. Fuentes de carnitina Por alimentos crnicos Sntesis a partir de aminocidos lisina y metionina d. Deficiencia de carnitina Reduccin de la capacidad de poder utilizar los AGCL como combustible 2. Entrada de los cidos grasos de cadena corta y media en la mitocondrias Entran sin problema y no ocupan la lanzadera de carnitina 3. Reacciones de la -oxidacin El primer ciclo consta de 4 reacciones o Primera reaccin: Acil-CoA deshidrogenasa, acta FAD > FADH2 Acil-CoA graso > Enoil-CoA (2 trans) o Segunda reaccin: Enoil-CoA hidratasa Enoil-CoA > 3-Hidroxiacil-CoA o Tercera reaccin: 3-Hidroxiacil-CoA deshidrogenasa NAD+ > NADH + H+ 3-Hidroxiacil-CoA > 3-Cetoacil-CoA o Cuarta reaccion: -cetoacil-CoA tiolasa Entra CoA 3-Cetoacil-CoA > Acil-CoA graso + Acetil-CoA Estas reacciones se producen (n/2)-1 veces (n= nmero de carbonos) 4. Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de cidos grasos de cadena media Las mitocondrias tienen 4 enzimas de acil-CoA deshidrogenasa La deficiencia hace que orines lpidos y tengas hipoglucemia por la dependencia de glucosa 5. Oxidacin de cidos grasos con nmero impar de carbonos Lo mismo hasta llegar a los ltimos 3 carbonos La propionil-CoA se metaboliza en 3 reacciones Primera reaccin: propionil-CoA se descarboxila por la propoonil-CoA descarboxilasa con biotina y forma D-metilmalonil-CoA Segunda reaccin: el D-metilmanolil-CoA es convertido en L-metilmanolil-CoA por la metlmalonil-CoA racemasa Tercera reaccin: la metilmanolil-CoA mutasa ocupa la forma coenzimatica de la vit. B12 (desoxiadenosilcobalamina) para convertir el L-metilmalonil-CoA en Succinil-CoA

El nico precursor glucognico

6. Oxidacin de los cidos grasos insaturados Producen menor energa ya que se reducen menos Los monoinsaturados: ocupan una ensima para pasar de 3-trans a 2-trans despus del 3 ciclo Los poliinsaturados: ocupa 2,4-dienoil-CoA reductasa dependiente de NADPH ademas de la isomerasa 7. -oxidacin de los cidos grasos Fitanoil-CoA -hidroxilasa es la enzima que empieza ya que estos cidos tienen un grupo metilo en el lugar Posterior a eso ya pueden entrar a la -oxidacin

IV.

CUERPOS CETONICOS: UN COMBUSTIBLE ALTERNATIVO PARA LAS CELULAS

A. Sntesis de cuerpos cetonicos en el hgado: cetogenesis

Se unen 2 acidos grasos para formar Acetoacetl-CoA por una tiolasa Al acetoacetil-CoA se le une otro grupo acetil por la HMG-CoA sintasa (etapa limitante de la velocidad) La HMG-CoA se disocia en acetoacetato y acetil-CoA por la HMG-CoA liasa El HMG-CoA se puede descarboxilar y producir acetona o 3-Hidroxibutirato como dador de H+ o NAD/NADH bajo: aumenta la sntesis de 3-Hidroxibutirato o CoA libre que se genera se utiliza para mantener la -oxidacion

B. Usos de los cuerpos cetonicos en los tejido perifricos: cetolisis

La 3-Hidroxibutirato se oxida para formar acetoacetato y este por un succinil-CoA se degrada a acetoacetil-CoA (tioforasa) y al final forma 2 acetl-CoA