ASOCIACION UNIVERSIDAD PRIVADA SAN JUAN BAUTISTA FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA PROFESIONAL DE MEDICINA HUMANA

MICROBIOLOGIA MDICA

DOCENTE:

DRA. BEATRIZ SUYO

INTEGRANTES: VIDAL ROSALES ANGELA ZELADA HUAYNATE LUIS

TEMA:

ANTIBIOTICOS: VANCOMICINA. RESISTENCIA

IMIPENEM, MECANISMOS

MEROPENEM DE ACCION

Y Y

CICLO:

IV

SEDE:

CHORRILLOS

LIMA PERU 2013 INDICE

INTRODUCCION 1. IMIPENEM . 1.1. 1.2. 1.3. 1.4. 1.5. 1.6. 1.7. 2. MEROPENEM 2.1. 2.2. 2.3. 2.4. 2.5. 2.6. 2.7. 2.8. Propiedades generales. Mecanismo de accin. Espectro bacteriano Mecanismo de resistencia Farmacodinamia Farmacocintica .. Uso teraputico Efectos adversos Datos generales. Mecanismo de accin. Espectro antibacteriano.. Mecanismo de resistencia Farmacocintica farmacodinamia Uso teraputico Efectos adversos. Propiedades qumicas Mecanismo de accin.. Mecanismo de resistencia Espectro antibacteriano. Uso teraputico Farmacocintica y farmacodinamia.

3. VANCOMICINA. 3.1. 3.2. 3.3. 3.4. 3.5. 3.6. 3.7. 3.8.

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INTRODUCCION Los carbapenmicos son lactmicos que contienen un anillos lactmicos fusionado y un sistema anular pentamrico que difiere del de las penicilinas

porque no est saturado y contiene un tomo de carbono en vez de un tomo de azufre; los antibiticos carbapenmicos como imipenem y meropenem conocidos tambin como tienamicinas son antibiticos betalactmicos bicclicos que comparten un ncleo carbapenem. La tienamicina original descubierta en 1975, tena una buena estabilidad a la hidrlisis por betalactamasas, buena actividad antimicrobiana, pero gran inestabilidad en soluciones concentradas. El imipenem un derivado de la tienamicina no tena la inestabilidad del compuesto original, pero se encontr que era metabolizado activamente por la dehidropeptidasa renal I. La asociacin de cilastatina un inhibidor de la dehidropeptidasa renal con imipenem, dio como resultado una combinacin que se encuentra en uso clnico en la actualidad. El meropenem es estable a la accin de la dehidropeptidasa renal y puede ser administrado solo. Los dos carbapenmicos imipenem/cilastatina y meropenem son los antibiticos betalactmicos con mayor y ms amplia actividad antibacteriana y con resultados muy eficaces en la clnica.

ANTIBITICOS CARBAPENEMS 1. IMIPENEM

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1.1 Propiedades generales Imipenem pertenece al grupo de los carbapenmicos, compuestos que tienen estructura qumica que difiere del ncleo penam, o ncleo de las penicilinas, porque poseen un tomo de carbono en vez de azufre en la posicin l del anillo tiazolidina. Adems, presentan un enlace no saturado entre los carbonos 2 y 3 de este ncleo. Los compuestos carbapenmicos derivan de la tienamicina, antibitico producido por Streptomyces cattleya y originalmente identificado en el Merck Institute for Therapeutic Research (1979). Tienamicina es qumicamente inestable, al igual que otros carbapenmicos, como los cidos olivnicos. La modificacin qumica de tienamicina que dio por resultado N-formimidoil tienamicina permiti obtener un compuesto estable, tanto en estado slido como en solucin concentrada y que mantiene la potencia y espectro de actividad de la molcula madre. Este nuevo compuesto fue nominado como MK 0787 y, finalmente, como Imipenem. Posteriormente, en ensayos de tipo farmacolgico, se comprob que esta molcula era hidrolizada por una peptidasa renal, la dehidropeptidasa 1, ubicada en el borde "en cepillo" de las clulas de los tbulos renales proximales. Por esta razn, se obtuvo un compuesto inhibidor de esta peptidasa, cilastatina, que carece de actividad antibacteriana y se administra asociada, cantidades equimolares, con Imipenem en la formulacin comercial, permitiendo de este modo que el antibacteriano no sea degradado por el peptidasa renal. Cilastatina no altera la actividad antimicrobiana de Imipenem y se postula que puede disminuir su toxicidad. Otra propiedad qumica de Imipenem, que influye en su relacin estructuraactividad, es aquella que explica parte de su estabilidad a b-lactamasas bacterianas. En efecto, la cadena lateral hidroxi-etlica en configuracin trans difiere de los radicales acilamino en configuracin cis presentes en el resto de las penicilinas y cefalosporinas y es el que protege el anillo b-lactmico de la hidrlisis
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enzimtica. Adems, el bajo peso molecular del compuesto y su naturaleza zwitterinica (balance equilibrado entre cargas positivas y negativas) permiten explicar en parte la elevada penetracin a travs de la membrana externa de bacilos Gram negativos. Otra propiedad que distingue a Imipenem del resto de los antibiticos blactmicos, es el efecto post antibitico que ejerce tanto sobre bacterias Gram positivas (1 a 3 horas) como sobre Gram negativas (2 a 3 horas).

1.2. Mecanismo de accin Imipenem se une con alta afinidad a las protenas fijadoras de penicilina (PFP[Iiteratura Castellana] o PBP's [literatura anglosajonal] ', protenas

enzimticas que catalizan las reacciones de transpeptidacin y carboxipeptidacin durante la sntesis del peptidoglican, tanto en bacterias Gram positivas como en Gram negativas. Cuando el carbapenmico se une inicialmente a PBP2 y subsecuentemente a PBP1 a, causa lisis bacteriana. Sin embargo, en bacterias Gram negativas, y particularmente en Escherichia coli. Imipenem se une principalmente a PBP2 y posteriormente a PBP1 a/lb. Esto establece una notable diferencia con las aminopenicilinas y cefalosporinas, cuyo blanco principal es la PBP3. Esta propiedad tendra la ventaja, al menos tericamente, que no inducira la, formacin de filamentos, produciendo as menor liberacin de lipopolisacrido en comparacin con lo que ocurre con una cefalosporina. Sobre bacterias Gram positivas, particularmente Staphilococcus spp. resistente a meticilina (SRM), la afinidad de los carbapenmicos sobre la PBP 2' presente en este tipo de microorganismos, es baja. Por esto los carbapenmicos de gran utilizacin clnica a nivel mundial, no constituyen una alternativa adecuada para el tratamiento de infecciones causadas por SRM . Imipenem no es hidrolizado por la mayora de las b-lactamasas sean penicilinas o cefalosporina mediadas por plasmidios o de origen cromosomal, de cepas de S. aureus.Escherichia coli.
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Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii. Proteus rettgeri. Serratia marcescens. Proteus vulgaris, Klebsiella oxytoca, Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia y Bacteroides fragilis. 1.3. Mecanismo de Resistencia

Sin embargo, al momento actual aumentan los reportes de resistencia mediana ya sea por enzimas capaces de degradar al antibacteriano, o por fenmenos de impermeabilidad dados por alteracin de protenas de membrana externa (porinas) y/o alteracin de lipopolisacrido y finalmente por alteracin del "target" del antimicrobiano, esto es alteracin de PBP' s. La resistencia ya sea mediana por produccin de enzimas capaces de inactivar al Imipenem (carbapenemasas) y/o por fenmenos de impermeabilidad constituyen los mecanismos de resistencia de mayor importancia desde el punto de vista clnico; as la resistencia por hidrlisis del antibacteriano tiene particular importancia en Stenotrophomonas maltophilia y en Aeromonas spp. aunque tambin se han descrito casos de resistencia en

algunas cepas de Bacillus spp., Bacteroides spp., Flavobacterium spp., Burkholderia cepacia, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Enterobacter cloacae. Adems se han descrito cepas de Enterobacter cloacae hiperproductoras de Beta-lactamasas cromosomales

inducibles del grupo 1 de Richmond-Sykes, capaces de inactivar eficientemente cefalosporinas de tercera generacin y algunas de ellas de hidrolizar lentamente carbapenmicos y deficientes en alguna protena de membrana externa, lo que ha facilitado la hidrlisis del carbapenmico en el espacio periplsmico, dada su escasa penetracin y la elevada produccin de estas enzimas. Uno de los mejores ejemplos de impermeabilidad como mecanismo d resistencia a carbapenmicos el presente en cepas de P. aeruginosa resistentes a Imipenem, en las que se ha verificado la prdida o menos expresin de una protena de membrana externa conocida como OprD2 o simplemente OprD, porina, mediara la penetracin intracelular del carbapenmico; habindose descrito tambin la asociacin de impermeabilidad con induccin de betalactamasas, particularmente
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por una experiencia en que se us BRL 42715 un potente inhibidor de betalactamasas cromosomales, obtenindose en la cepa de P. aeruginosa estudiada, un aumento en la susceptibilidad a Imipenem. 1.4. Espectro antibacteriano Espectro antibacteriano del Imipenem Bacterias Gram+ aerobias a) Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus b) Medianam.suscept.: Enterococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino

resistente. Bacterias Gramaerobias a) Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC 0,2ug/mltanto

lactamasas + como -) b) Enterobacteriacea:E.c.,K,Salmonella, Shigella, Citrobacter,Y.enterocoltica, (MIC 1ug/ml) Proteus

Enterobacter (MIC

2-4ug/ml)

Pseudomona

aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina c) P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible). Bacterias Anaerobias a) Bacteroides fragilis y otros

bacteroides, fusobacterium b) Cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes (MIC 4ug/ml) c) Cl.dificcile resistente

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1.5. Uso teraputico El uso de Imipenem debe reservarse fundamentalmente para infecciones severas como sepsis, neumona, infecciones urinarias complicadas, meningitis, y endocarditis producidas por Enterobacteriaceae resistentes a cefalosporinas, quinolonas y/o aminoglicsidos, particularmente aquellas infecciones producidas por cepas hiperproductoras de betalactamasas cromosomales inducibles de la Clase 1 de Richmond-Sykes, especialmente de los gneros Enterobacter, Serratia, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus indolpositivos. De particular importancia en el xito terapetico es la asociacin de un segundo agente bactericida que permita obtener sinergia, siendo en principio la asociacin de un aminoglicsido una alternativa razonable, siempre y cuando se haya evaluado cuidadosamente la posibilidad de toxicidad. Tambin debe considerarse como agente de eleccin en infecciones severas por Acinetobacter spp. cuando el cuadro de base del paciente, su estado general, junto con la evaluacin clnica y microbiolgico hagan menos aconsejable el uso de otros agentes como ampicilina-sulbactam, amoxicilina-sulbactam o piperacilinatazobactam. Para algunos tambin debe plantearse la adicin de un segundo agente antibacteriano en el tratamiento de cuadros spticos severos producidos por cepas de estos bacilos no fermentadores, junto a lo anterior debe considerarse los resultados de Zemelman y col que demostraron la eficaz accin bactericida en el tiempo de Imipenem Acinetobacter baumannii. En las infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa Imipenem no debe ser considerado como agente de eleccin en monoterapia, particularmente en neumonas, dado que existen evidencias de fracaso terapetico, siendo en trminos Generales ms aceptado, dependiendo del sitio, gravedad de la infeccin y estudios de susceptibilidad local, el uso ya sea de penicilinas antipseudomonas asociadas o no a inhibidores de b-lactamasas ms aminoglicsidos y/o quinolonas, u otras asociaciones entre estos antimicrobianos.

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Otra indicacin del uso de Imipenem es en el tratamiento de infecciones severas que aquejan pacientes que han recibido otros esquemas antibacterianos sin un resultado terapetico satisfactorio, particularmente por la posibilidad de encontrar como agentes etiolgicos bacterias resistentes al resto de los beta-lactmicos .Si bien, los carbapenmicos han demostrado utilidad y resultado al menos comparables a esquemas asociados en el tratamiento de pacientes neutropnicos febriles, al momento actual no parece aconsejable en nuestro medio el uso de imipenem como monoterapia, ni tampoco como agente de primer lnea en pacientes neutropnicos febriles, en parte, por el importante aumento en el aislamiento de cocos Gram positivos resistentes y hongos, junto a lo elevado de su costo, por la presin selectiva que se ejerce y por contarse con antimicrobianos de menor costo que asociados pueden actuar de manera eficiente sobre los microorganismos que habitualmente complican a este tipo de pacientes, en especial cuando los patrones de susceptibilidad a nivel local demuestran particularmente sobre bacilos Gram negativos la posibilidad de usar otros agentes antimicrobianos. Imipenem presenta adems de su elevada actividad sobre bacilos Gram negativos aerobios una notable actividad bactericida sobre anaerobios, por lo que su uso como monoterapia en infecciones polimicrobianas como las derivadas de un foco intraabdominal, ha demostrado claramente resultados favorables. Sin embargo, dado que la asociacin de dos o tres agentes pueden producir resultados comparables y a menor costo; o que si se insiste en una monoterapia existen alternativas al menos tan eficientes y ms baratas, como el uso de beta-lactmicos con inhibidores de beta-lactamasas, al momento actual no parece recomendable el uso de Imipenem como terapia de primera lnea para este tipo de infecciones. Finalmente queremos enfatizar que lo carbapenmicos actualmente en uso clnico no son antibiticos tiles en la infeccin por Staphylococcus spp. resistentes a meticilina por lo que no deben usarse en infecciones comprobadas o en que se sospecha que sea una bacteria de este gnero la que produce la infeccin y que el
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uso racional de lo antimicrobianos y de Imipenem en particular es una de las herramientas fundamentales para controlar el cada vez ms creciente problema de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos. 1.6. Farmacodinamia y Farmacocintica El imipenem-cilastatina alcanza concentraciones plasmticas mximas 20 minutos despus de su administracin intravenosa. En adultos, las concentraciones plasmticas mximas son de 14-24 mcg/ml (dosis 250 mg), 21-58 mcg/ml (dosis 500 mg) y 41-83 mcg/mi (dosis 1 g). Aproximadamente el 20% de imipenem y el 40% de cilastatina se unen a protenas plasmticas. El imipennem se distribuye en varios tejidos del organismo, como vlvulas cardiacas, hueso, tero, ovario, intestino, as como en fluidos, como peritoneal, pleural, saliva, esputo, bilis, secreciones pancreticas y en heridas.

Su distribucin, aunque presente, es escasa en sistema nervioso central, por lo que no se encuentra indicado para el tratamiento de meningitis. Tanto el imipenem como la cilastatina cruzan la placenta. El volumen de distribucin es de 0.14 a 0.23 l/kg. La cilastatina es metabolizada a nivel renal a N-acetilcilastatina, un inhibidor de la dehidropeptidasa-1. Cuando se administra con cilastatina, hasta el 70% de la dosis de imipenem es excretada sin cambios en la orina a travs de la secrecin tubular y la filtracin glomerular dentro de 10 horas. La excrecin biliar es menor del 1%. La vida media de eliminacin del compuesto inicial administrado por va intravenosa es aproximadamente de 1 hora. El aclaramiento corporal total es aproximadamente de12l/hora/1.73m2.

Se han observado concentraciones > 10 mcg/ml de imipenem por hasta 8 horas despus de la administracin de una dosis de 500 mg por va intravenosa. No se ha observado la acumulacin de imipenem o cilastatina en plasma o suero con dosis administradas cada 6 horas en sujetos con funcin renal normal. El remanente es eliminado principalmente por mecanismos de inactivacin no renal.
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Un pequeo porcentaje se excreta en la leche materna. La vida media de eliminacin tanto de imipenem como de cilastatina es de 60 minutos en pacientes con funcin renal normal. Sin embargo, en pacientes con enfermedad renal terminal sta puede incrementarse hasta en 3.5-5 horas, para imipenem, y 16 horas para cilastatina. El imipenem es hemodializable.

El imipenem es un antibitico del grupo carbapenem, con un amplio espectro antimicrobiano y alta potencia, producido a partir de cultivos de Streptomyces cattleya. Su actividad es principalmente bactericida, inhibiendo la fase final de la sntesis de la pared bacteriana al unirse a protenas especficas de la pared bacteriana, impidiendo la formacin de filamentos y lisis bacteriana. Debido a que el imipenem es inactivado por la dehidropeptidasa-1 a nivel renal, provocando la prdida de su actividad antibactariana y disminuyendo su recuperacin renal, se combina con cilastatina, un inhibidor especfico de la dehidropeptidasa-1, previniendo el metabolismo de imipenem. Adicionalmente, la cilastatina inhibe de manera competitiva la secrecin tubular activa de imipenem. La resultante de ambos mecanismos es el incremento en las concentraciones urinarias de imipenem.

1.7. Efectos adversos El imipenem + cilastatina es generalmente bien tolerado y los efectos secundarios raramente requieren una interrupcin del tratamiento. En algunos raros casos y debido a su gravedad, es necesaria dicha interrupcin.

Se han descrito las siguientes reacciones adversas:

Reacciones locales: eritema, dolor local, induracin e, tromboflebitis.

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Reacciones alrgicas/piel: erupcin cutnea, prurito, urticaria, eritema multiforme, epidrmica sndrome txica de Stevens-Johnson, dermatitis angioedema, exfoliativa necrlisis

(raramente),

(raramente),

candidiasis, Fiebre, Reacciones anafilcticas.

Gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea, manchas dentales, glositis, gastroenteritis, dolor abdominal, colitis hemorrgica y pseudomembranosa.

Hematolgicas: se han descrito las siguientes alteraciones hemticas: eosinofilia, leucopenia, neutropenia, incluyendo de la agranulocitosis, hemoglobina y

trombocitopenia,

trombocitosis,

disminucin

prolongacin del tiempo de protrombina. En algunos individuos puede aparecer un test de Coombs positivo

Hepticas: aumentos de las transaminasas, bilirrubina-la y/o fosfatasa alcalina, hepatitis (raramente).

Renales: oliguria / anuria, poliuria, insuficiencia renal Aguda (raramente). Se han descrito elevaciones de creatinina srica y del nitrgeno ureico, coloracin de la orina (que no debe ser confundido con hematuria.

Sistema Nervioso Central/psiquiatra: al igual que con otros antibiticos betalactmicos se han descrito actividad mioclnica, trastornos psquicos, incluyendo parestesias. alucinaciones, estados confusionales, convulsiones y

rganos de los Sentidos: perdida de audicin, alteracin del gusto.

Las nuseas y/o vmitos relacionados con el imipenem + cilastatina parecen ocurrir ms frecuentemente en pacientes granulocitopnicos

Las nuseas/vmitos (2%/1,5%) y la diarrea (1,8%) son los efectos adversos ms frecuentes reportados durante la administracin del imipenem. Tambin puede ocurrir una colitis pseudomembranosa (<0,2%). Por lo tanto, es importante considerar este diagnstico en pacientes que presenten diarrea despus del inicio de la terapia de imipenem.

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Una reaccin local, incluyendo flebitis o tromboflebitis (3,1%), puede producirse tras la administracin intravenosa de imipenem. El dolor en el sitio de inyeccin se manifiesta en aproximadamente 0,7% de los pacientes, mientras que el eritema en el sitio de inyeccin se produce en aproximadamente el 0,4% de los pacientes. En un 0,2% de los pacientes se ha produce induracin venosa.

El imipenem se ha asociado con efectos adversos sobre el SNC, incluyendo confusin, mioclonas y convulsiones. Las convulsiones se han descrito hasta en un 1,5% de los pacientes que recibieron imipenem. Los ataques son ms probables en los pacientes de edad avanzada, en pacientes con antecedentes de un trastorno del sistema nervioso central, tales como una lesin cerebral, traumatismo craneal, o antecedentes de convulsiones previas, en pacientes con insuficiencia renal, o en los casos en que se supere la dosis recomendada. Tambin se ha producido toxicidad aditiva sobre el SNC en los pacientes tratados con imipenem en combinacin con ciclosporina, el ganciclovir, o la teofilina.

Otras reacciones adversas notificadas en al menos 0,2% de los pacientes y cree que es posible, probable o definitivamente relacionadas con imipenem terapia incluyen erupcin maculopapular (0,9%), fiebre (0,5%), hipotensin (0,4%), mareos (0,3%), prurito (0,3%), urticaria (0,2%) y somnolencia (0,2%).

Las reacciones adversas reportadas como posibles, probables o definitivamente relacionadas con imipenem, pero que ocurrieron en <0,2% de los pacientes incluyen la colitis hemorrgica, hepatitis, ictericia, gastroenteritis, dolor abdominal, glositis, lengua hipertrofia papilar, la tincin de los dientes y/o de la lengua, dispepsia, dolor farngeo, sialorrea, pancitopenia, trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia hemoltica, encefalopata, temblores, parestesias, vrtigo, dolor de cabeza, alucinaciones, prdida de la audicin, tinnitus, disgeusia, disnea, hiperventilacin, dolor en la columna torcica, palpitaciones, taquicardia, de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica, eritema multiforme, angioedema,

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rubor, cianosis, hiperhidrosis, la candidiasis, poliartralgias, astenia, insuficiencia renal aguda, poliuria y coloracin de la orina.

2. MEROPENEM

2.1. Propiedades generales Las infecciones bacterianas severas requieren de una iniciacin y seleccin antibitica pronta y efectiva, con el fin de evitar complicaciones, incluyendo la muerte en la actualidad se han mejorado y descubierto una gran variedad de antibiticos pero entre los ms requeridos por los profesionales en salud debido a su amplia efectividad son los carbapenems. Dentro de esta familia de antibiticos - lactmicos, se encuentran los Meropenem.

Este antibitico tiene un gran poder bactericida y un espectro de actividad muy amplio gracias al su bajo peso molecular y a su estructura zwuiterinica (presencia en solucin de grupos con carga positiva y negativa, favoreciendo la gran difusin en bacterias gram negativas)(3), bacterias aerobias y anaerobias. Se utilizan en pacientes severamente comprometidos con infecciones, usada casi siempre como una terapia emprica en infecciones cruzadas, tanto en adultos como en menores en diferentes localizaciones por una o ms bacterias; siendo bien tolerado en pacientes de todas las edades.

Meropenem es junto con la combinacin Imipenem/Cilastatina uno de los miembros mejor establecidos de la familia de los carbapenems, utilizado principalmente en el manejo de pacientes moderadamente o severamente comprometidos por infecciones nosocomiales o con infecciones polimicrobianas (1)

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2.2. Mecanismo de accin As como otros carbapenems, ste interfiere con la sntesis de la pared bacteriana, inhibiendo su crecimiento y por ende resultando en la muerte celular. (1)

Las enzimas transpeptidasas catalizan la reaccin que forma un enlace cruzado entre los peptidoglicanos de la pared celular bacteriana; esta condicin es necesaria para mantener la forma celular y prevenir la lisis por la presin osmtica elevada. Las isoenzimas transpeptidasas se encuentran en las protenas fijadoras de penicilinas (PBPs, por sus siglas en ingls) volvindolas inactivas. (2) La afinidad mayor es para las PBPs de tipo 2, 3 y 4 de Escherichia coli y Pseudomonas Aeruginosa y las PBPs 1, 2 y 4 de Staphylococcus aureus.(1)

La estructura qumica de los agentes beta-lactmicos es muy similar a la del sustrato de las transpeptidasas, por lo que pueden unirse al sitio activo de esas isoenzimas, inactivndolas de forma irreversible. Como resultado, al inhibir la sntesis del peptidoglicano se interfiere con la estructura de la pared celular bacteriana, lo que conduce a la muerte bacteriana en aquellas que se encuentren en crecimiento activo y sintetizando la pared celular. La muerte celular est relacionada con hidrolasas, llamadas autolisinas, localizadas en la pared celular (2).

Los carbapenems son muy resistentes a varios tipos de beta-lactamasas, incluyendo las de espectro amplio, pero son susceptibles a la hidrlisis por las metalo--lactamasas, especialmente en el caso de meropenem. Puede existir resistencia cruzada entre los carbapenems.

A su vez, Carbapenems tiene alta estabilidad a la hidrlisis producida por todas las serinas -lactamasas, y a diferencia del Imipenem, es relativamente estable a la dihidropeptidasa humana-1(DHP-1)

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Los carbapenemes tienen un extenso espectro de actividad antibacteriana, que incluye a mltiples grmenes gran positivos y gran negativos, aerobios y

anaerobios, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa. Las principales bacterias que no son cubiertas incluyen las cepas de estafilococos resistentes a la meticilina, Enterococcus faecium, Clostridium difficile y Stenotrophomonas maltophilia. Se han detectado pequeas diferencias en el espectro de los distintos carbapenems. En general, imipenem es el que tiene mayor actividad contra los grmenes gran positivos, meropenem tiene mayor actividad in vitro contra enterobacterias, mientras que ertapenem tiene menos actividad contra

Pseudomonas aeruginosa y Enterococcus faecalis.(3)

2.3. Espectro bacteriano Los datos de susceptibilidad para Carbapenems han sido obtenidos en su mayora del programa de vigilancia MYSTIC, lanzado en 1997 para monitorear los patrones de resistencia antimicrobianos generados en hospitales utilizando carbapenems (especficamente Carbapenems). Dicho programa sirve de gua para el clnico como referencia para evaluar las susceptibilidades de determinado

microorganismo as como las variaciones geogrficas en los patrones de resistencia. Como dato interesante, los resultados para el perodo entre 1997-2004 muestran que no hubo un aumento significativo en la resistencia a Carbapenems. (2) Bacterias gram-negativas aerobias: Las enterobacterias, P aeruginosa son altamente susceptibles al

Meropenem (ms activo que Imipenem) , H. influenzae, N. meningitidis, A. baumanii, E. coli, P. vulgaris,Proteus Miabilis. Bactrias gram-positivas aerobias:

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Tambin son altamente sensibles, incluyendo S.aureus meticilina-sensible, S.pneumoniae, S.epidermidis sensible a la meticilina, S.trepto Viridians, S. Spp, Listerias spp, Klebsiella Neumoniae, Listeria Monocytogens.. Tiene actividad variable frente E.faecalis y no tiene actividad frente a MRSA, aunque algunas cepas de C. jeikeium i C. urealyticum son sensibles al meropenem, la actividad es escasa con valores de CMI altos.

Bacterias anaerobias: Un alto porcentaje son sensibles, Clostridium Diffcide, Cl. Perfinges, Peptostreptococcus Spp. No es activo sobre S. maltophilia, B. cepacia, E. faecium, MRSA.

2.4. Mecanismo de resistencia En cuanto a los mecanismos de resistencia, se conoce que las carbapenemasas pueden afectar la actividad del Meropenem, entre ellas las ms potentes incluyen a las B metalo- -lactamasas, cuya produccin es intrnseca para S. maltophilia, pero que tambin puede ser adquirida por S. aeruginosa y otras bacterias Gram negativas. La pobre afinidad de unin de los carbapenems a algunos PBPs presentes en bacterias como Enterococcus spp; Staphylococcus aureus meticilino resistente, les confiere a estos organismos resistencia natural a los antibiticos lactmicos. Se ha observado que el Carbapenems tiene un bajo potencial para seleccionar cepas resistentes in vitro y tambin se ha observado resistencia cruzada con microorganismos aislados resistentes a otros carbapenems.

2.5. Farmacodinamia:

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Meropenem es un antibitico de la familia de los carbapenems para uso parenteral, el cual es estable a la dehidropeptidasa-1 humana (DHP-1). Meropenem ejerce su accin bactericida interfiriendo con la sntesis vital de la pared celular bacteriana. La facilidad con la que ste penetra las clulas bacterianas, su alto nivel de estabilidad a todas las serina -lactamasas y su marcada afinidad por las protenas de unin a penicilina (PBPs) explican la potente actividad bactericida de meropenem frente a un amplio espectro de bacterias aerobias y anaerobias. Las concentraciones bactericidas estn comnmente dentro de un orden de dilucin de la mitad de las concentraciones inhibitorias mnimas (CIMs). Meropenem es estable en tesis de susceptibilidad y stos pueden ser realizados empleando los sistemas de rutina normales. Los tests in vitro muestran que meropenem puede actuar sinrgicamente con varios antibiticos. El meropenem posee un efecto posantibitico, comprendido entre 0.5 y 4 horas, sto quiere decir que cuando la concentracin del antibitico ha cado por debajo de sus niveles inhibidores, las bacterias que no han muerto no reanudan su crecimiento durante ese lapso. Ello implica tener en cuenta este efecto en las pautas de dosificacin. Su perfil farmacocintico tiene una vida media de 1.04 0.19 horas en dosis de 1 g I.V. cada 8 horas. En el espectro antibacteriano in vitro de meropenem incluye a la mayora de las cepas bacterianas clnicamente significativas gram positivas, gram negativas, aerobias y anaerobias. Frente a gramnegativos posee una potente actividad frente a la mayora de bacterias aerobias, anaerobias y nutricionalmente exigentes, al igual que el biapenem, meropenem es ms activo que imipenem frente a H. influenzae, familia Enterobacteriaceae y P. aeruginosa. Asimismo, meropenem es ms activo que cefoxitina, clindamicina y metronidazol frente a bacterias anaerobias.

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Meropenem e imipenem tienen un perfil similar de utilidad clnica y actividad contra bacterias multirresistentes. Sin embargo, meropenem es intrnsecamente ms potente contra Pseudomonas aeruginosa y puede ser activo in vitro contra cepas resistentes a imipenem. Se ha determinado queEnterococcus faecium y Stenotrophomonas (Xanthomonas) maltophilia y Staphylococcus sp. , resistentes a meticilina son resistentes a meropenem. El amplio espectro de actividad y la alta potencia que presenta el meropenem generalmente excluye la necesidad de usar terapia combinada, con la excepcin del tratamiento de infecciones por Pseudomonas aeruginosa y de momento en la terapia dirigida al paciente granulocitopnico, donde debe asociarse a un aminoglucsido. Se ha demostrado sinergismo de meropenem con

aminoglucsidos, teicoplanina y vancomicina. 2.6. Farmacocintica: Tras la inyeccin intravenosa de 0.5 a 1 g de meropenem durante 5 minutos, se alcanza una concentracin plasmtica mxima de aproximadamente 50-112 g/ml, respectivamente. Las mismas dosis en infusin durante 30 minutos, producen concentraciones plasmticas mximas de 23 y 49 g/ml, respectivamente. El meropenem tiene una semivida de eliminacin aproximadamente de una hora; puede aumentar en pacientes con insuficiencia renal y tambin aumenta ligeramente en nios. El meropenem se distribuye ampliamente en los tejidos y lquidos del organismo incluido el LCR y la bilis. El meropenem es ms estable a la dihidropeptidasa-1 renal que el imipenem y se excreta principalmente por la orina por secrecin tubular y filtracin glomerular.Cerca del 70% de una dosis se elimina sin modificar por la orina en 12 horas y despus de una dosis de 500 mg se mantienen concentraciones urinarias por encima de 10 g/ml durante 5 horas. El meropenem se elimina por hemodilisis. El metabolito nico de meropenem no tiene actividad microbiolgica. Tras una dosis intravenosa de 500 mg, los niveles plasmticos de
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meropenem descienden a valores de 1 g/ml o inferiores, despus de 6 horas de la administracin. Cuando se administran dosis mltiples a intervalos de 8 horas a individuos con funcin renal normal, no se produce acumulacin de meropenem. En los individuos con funcin renal normal, la vida media de eliminacin de meropenem es de aproximadamente 1 hora. La unin a protenas plasmticas de meropenem es aproximadamente del 2%. Aproximadamente el 70% de la dosis intravenosa administrada se recupera como meropenem inalterado en orina, en 12 horas, tras lo cual se detecta escasa excrecin renal adicional. Las concentraciones urinarias de meropenem superiores a 10 g/ml se mantienen durante un periodo de hasta 5 horas en la dosis de 500 mg. En voluntarios con funcin renal normal, no se observ acumulacin de meropenem en plasma u orina administrando 500 mg cada 8 horas o 1 g cada 6 horas. Meropenem penetra de forma adecuada en la mayora de los fluidos y tejidos corporales, incluyendo el lquido cefalorraqudeo de pacientes con meningitis bacteriana, alcanzando concentraciones por encima de las requeridas para inhibir la mayora de las bacterias. Los estudios en nios han demostrado que la farmacocintica de meropenem es esencialmente similar a la de los adultos. La vida media de eliminacin de meropenem se elevan a medida que se aumenta tambin la dosis sobre el rango posolgico de 10 a 40 mg/kg. Los estudios de farmacocintica en pacientes con insuficiencia renal han mostrado que el aclaramiento plasmtico de meropenem est relacionado con la aclaracin de creatinina, requirindose ajuste de la dosis en pacientes con alteracin renal. Los estudios de farmacocintica en ancianos, han mostrado una reduccin en el aclaramiento plasmtico de meropenem en relacin con la reduccin de aclaracin de creatinina asociada con la edad.

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Los estudios farmacocinticos en pacientes con enfermedad heptica no han mostrado efectos de esta alteracin sobre la farmacocintica de meropenem. 2.7 Uso teraputico Sepsis intraabdominal Los carbapenmicos como el meropenem han sido utilizados como monoterapia en la sepsis intraabdominal con muy buenos resultados, y existen estudios que los colocan al mismo nivel que la combinacin de cefotaxime y metronidazol y la clindamicina con tobramicina. La sepsis del sistema nervioso central Los carbapenmicos son altamente efectivos in vitro contra los microorganismos patgenos causantes de Meningitis. El meropenem penetra en el lquido cefalorraqudeo (LCR) con las meninges inflamadas. Se sugiere limitar el uso del imipenem en el tratamiento de la meningitis por la alta frecuencia de convulsiones (superior al 33 %), incluso en pacientes sin antecedentes, sin embargo cada da son ms los autores que lo recomiendan, sobre todo en la meningitis por neumococo, una vez que falle el tratamiento con cefalosporinas de tercera generacin. El meropenem en particular es similar a la cefotaxima en la

teraputica de estas afecciones, no causa convulsiones y es efectivo en la meningitis por P. aeruginosa multirresistentes. La sepsis tacto urinario El meropenem han sido utilizados en el tratamiento de la sepsis urinaria

complicada con muy buenos resultados, sus dosis respectivas son de 500 mg /8h y 50 mg/6h EV.

Neutropenia febril El meropenem en el paciente inmunocomprometido ha sido avalado por varios autores, y ha sido comparado su empleo con la combinacin de ceftazidima y
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amikacina,

con

iguales

resultados

que

esta

asociacin

con

menos

complicaciones renales. La sepsis ginecolgica Los carbapenmicos, especialmente el meropenem, por su amplia cobertura contra gram positivos, gram negativos y anaerobios son medicamentos de eleccin en las sepsis obsttricas y ginecolgicas complicadas (infecciones intrauterinas, intraplvicas y extrauterinas); demostrando la superioridad de la monoterapia. Carbapenmicos en la sepsis respiratoria El Meropenem se han recomendado en el tratamiento de la sepsis respiratoria, incluso en aquella concomitante con una enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC), a neumonas adquiridas, por su efecto bactericida frente a H.influenzae, S. pneumoniae, S. aureus, P. aeruginosa, M. catarrhalis, Klebsiella, Proteus, Enterobacter spp otras bacterias grampositivas. Otras infecciones: Intraabdominales ( tras cirugas) Infecciones nocosomiales Infecciones en tejidos blandos Infecciones sistmicas y funcin en recin nacidos 1,5 6 gr por dia entre tres dosis.

2.8. Efectos adversos Al igual que con otros beta-lactmicos, los carbapenemes tienen un amplio ndice teraputico. Los efectos adversos reportados con mayor frecuencia con el uso de carbapenemes son flebitis, cefalea, vmitos, diarrea, glositis, candidiasis oral y nuseas. Otros efectos adversos menos frecuentes han sido fiebre, brote cutneo, anafilaxia, dolor torcico, alteraciones en las pruebas de funcin heptica,
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neutropenia, convulsiones, colitis pseudomembranosa, entre otras. Reacciones cruzadas con otros B- lactmicos; como por ejemplo la cefalosporinas y alfaloporinas.

3. VANCOMICINA 3.1. Datos generales La vancomicina es un antibitico glicopeptdico producido por Streptococcus orientalis. Es eficaz solo en gran positivas. Aunque la vancomicina se ha utilizado clnicamente desde 1956, se sigue manteniendo como antibitico de reserva para utilizar solo en aquellos casos en que se han producido resistencias a otros antibiticos o cuando los pacientes son alrgicos a los antibiticos b-lactmicos. 3.2. Mecanismo de accin: La vancomicina es bactericida y parece ejercer sus efectos unindose los precursores de la pared celular de las bacterias, impidiendo la sntesis de estas. El punto de fijacin es diferente del de las penicilinas. El resultado final es una alteracin de la permeabilidad de la pared celular de la bacteria incompatible con la vida. Adems, la vancomicina inhibe la sntesis del RNA bacteriano, siendo quizs este mecanismo dual el responsable de que la resistencia a la vancomicina sea muy poco frecuente, si bien se han detectado algunas cepas de estreptococo D que lo son. Los organismos gram-negativos no son sensibles a la vancomicina, probablemente debido que las porinas que forman los canales en la pared bacteriana son demasiado pequeas como para dejar pasar las molculas de gran tamao de vancomicina. Los grmenes sensibles son destrudos por

concentraciones de vancomicina de 1-5 g/m, incluso los que son productores de penicilinasa y meticilina-resistentes. La mayor parte de las cepas

de Staphylococcus aureus y S. epidermidisson susceptibles a la vancomicina, al igual que los estreptococcos (incluyendo los enterococos), los Corynebacterium,
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y Clostridium. La vancomicina es particularmente til en las infecciones producidas por estafilococos resistentes a las penicilinas y en las infecciones por grmenes gram-positivos en los pacientes alrgicos a las penicilinas. La vancomicina no cruza la barrera hematoenceflica, y por tanto, no puede ser utilizada en los pacientes con meningitis. En trminos generales los glucopeptidos son bactericidas contra cepas susceptibles, excepto enterococos. 3.3. Espectro antimicrobiano La vancomicina es activa contra unos espectros amplios de bacterias gram positivos. Se considera que las cepas de staphylococcus aereus son susceptibles con MIC 2ug/ml; en el caso de s. Epidermis, es 4 ug/ ml y en el caso de estreptococos, 1ug/ml. Algunas especies de Bacillus ,incluido el Bacillus anthracis muestran inhibicin con niveles 2ug/ml. Especies de Corynebacterium son inhibidas con <0.04 a 3.1 ug/ml algunas especies de Clostridium , por 0.39na 6 ug/ml . son Resistentes a la vancomicina todas las especies gram negativas y micobacterias. 3.4. Mecanismo de resistencia Se ha reportado resistencia in vitro a vancomicina entre algunos cultivos de enterococos y estafilococos. La combinacin de vancomicina y un

aminoglucsidos afecta sinrgicamente contra muchas cepas de S. aureus, estreptococos del grupo D no enteroc0cicos, enterococos y especies de Streptococcus (grupo viridans). La vancomicina no es eficaz in vitro contra bacilos ramnegativos, Micobacterias y hongos. 3.5. Farmacodinamia
La accin bactericida de la vancomicina se debe principalmente a la inhibicin de la biosntesis de la pared celular. Adems, la vancomicina puede alterar la permeabilidad de la membrana celular bacteriana y la sntesis de ARN. No hay resistencia cruzada
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entre

la

vancomicina

otras

clases

de

antibiticos.

Espectro de actividad in vitro: La vancomicina es generalmente activa contra microorganismos gram positivos incluyendo: Staphylococcus aureus y Staphylococcus epidermis (incluyendo cepas heterogneas resistentes a la meticilina); Streptococcus pyogenes y Streptococcus pneumoniae (inclusive cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus agalactiae, el grupo Viridans, Streptococcus bovis y enterococos (por ejemplo, Enterococcus faecalis); Clostridium difficile (por ejemplo, cepas toxignicas implicadas en la enterocolitis a pseudomembranosa) la vancomicina in y vitro difteroides. incluyen Otros Listeria

microorganismos

susceptibles

monocytogenes, especies de Lactobacillus, especies de Actinomyces, especies de Clostridium y especies de Bacillus.

Se ha reportado resistencia in vitro a vancomicina entre algunos cultivos de enterococos y estafilococos. La combinacin de vancomicina y un aminoglucsido acta sinrgicamente contra muchas cepas de S. aureus, estreptococos del grupo D no enteroccicos, enterococos y especies de Streptococcus (grupo Viridans). La vancomicina no es eficaz in vitro contra bacilos gramnegativos, micobacterias y hongos.

3.6. Farmacocintica En general, la vancomicina se administra solo por va intravenosa, aunque la administracin oral es importante para tratar algunas infecciones del tracto digestivo como la colitis seudomembranosa. La absorcin oral de la vancomicina es demasiado pequea como para que el frmaco alcance en el plasma unos niveles suficientes para ser bactericida. Sin embargo, con el tiempo, los pacientes con colitis tratados con vancomicina muestran niveles detectables del antibitico despus de su administracin oral, en particular si est presente una insuficiencia renal. Despus de la infusin intravenosa de 1000 mg de vancomicina en una hora, se obtienen unas concentraciones mximas de unos 60 g/ml, que descienden a 20 g/ml dos horas despus de finalizada la infusin. La vancomicina se distribuye
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por la mayor parte de los tejidos corporales incluyendo el fludo pericrdico, pleural, bilis, LCR, asctico y sinovial. El volumen de distribucin es aproximadamente de 0.62-0.8 L/kg. La vancomicina difunde muy poco al sistema nervioso central a menos que las meninges estn inflamadas. La vancomicina se une en un 55% a las protenas de plasma en los voluntarios sanos con una funcin renal normal. En los pacientes con infecciones, esta unin es algo menor (33-40%) dependiendo del grado de disfuncin renal y del grado de hipoalbuminemia. En los pacientes con la funcin renal normal, la semi-vida de la vancomicina en el plasma es de unas 4-6 horas. Esta semi-vida aumenta en los ancianos y en los pacientes con insuficiencia renal pudiendo alcanzar hasta las 146 horas. En los prematuros, el aclaramiento de la vancomicina disminuye a medida que la vida postconcepcional es menor. En todos estos casos, las dosis de vancomicina se deben espaciar. La vancomicina no se metaboliza. Se excreta por filtracin glomerular, recuperndose en la orina de 24 horas el 80% de la dosis administrada y una pequea cantidad en las heces. Cuando se administra por via oral, debido a la muy baja biodisponibilidad de este antibitico, la mayor parte se elimina en las heces. Si se utilizan filtros de dilisis de polisulfona F60 o F60, se pueden eliminar cantidades significativas del antibitico durante el proceso 3.7. Uso teraputico Se ha utilizado la vancomicina para combatir diversas infecciones, incluidas la osteomielitis la endocarditis, causadas por estafilococos , estreptococos, y

enterococos resistentes o susceptibles a meticilina. Se debe diluir y administrar por va intravenosa en goteo por 60 min, como mnimo, para evitar reacciones adversas propias de la venoclisis. La dosis recomendada para adultos es 30 a 45 mg/kg al da en dos a tres fracciones. Los limites generales de dosis en nios son: en recin nacidos 15mg/kg en un inicio, seguidos de 10mg/kg cada 12 horas con forme vaya creciendo ira reduciendo el tiempo de seguimiento del antibitico.
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En pacientes con deficiencias renales es necesario modificar las dosis, dicho ajuste puede deberse a las concentraciones sricas del frmaco. En personas anfricas funcionales y pacientes sometidos a dilisis con membranas que no son de alto flujo, la administracin de 1g cada cinco a siete das, permite conseguir concentraciones adecuadas. Infecciones de piel/partes blandas y de huesos/articulaciones Causados por organismos gran positivos que incluyen estafilococos dorados resistentes a la meticilina. Infecciones de vas respiratorias Para tratar neumonas cuando se sospecha que son causadas por MRSA, la penetracin de la vancomicina al tejido pulmonar es relativamente pequeo, motivo por el cual las dosis en estos casos son altas Infecciones del SNC Dada la excelente actividad de la vancomicina contra Streptococcus pneumoniae, constituye un componente indispensable del tratamiento emprico inicial de meningitis bacteriana extrahospitalaria en lugares donde abunda E. pneumoniae resistente a la penicilina. Dicho antibitico tambin se usa para tratar meningitis intrahospitalarias causadas por estafilococos. Endocarditis e infecciones del catter en vasos Tratamiento habitual para tratar endocarditis estafiloccica si la cepa es resistente a la meticilina o el paciente presenta alergia a la penicilina. Es una alternativa eficaz para tratar endocarditis por Estreptococos viridians en individuos alrgicos a la penicilina.

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Tambin

es usada para tratar infecciones

por catteres

en vasos

causadas por bacterias gram positivas como Bacillus, estreptococos viridians y especies de Corynebacterium. Otras infecciones Los pacientes con colitis seudomembranosa causada por C. difficile pueden ingerir la vancomicina y en casos de enfermedades graves es mas eficiente metronidazol. 3.8 Reacciones adversas Entre las reacciones de hipersensibilidad causada por la vancomicina estn las maculas cutneas y la anafilaxia. Son poco frecuentes la flebitis y el dolor en el sitio de inyeccin intravenosa, leucopenia y trombocitopenia. A veces surgen escalofros, exantema y fiebre. El goteo intravenoso rpido de vancomicina puede ocasionar reacciones eritematosas o urticarianas, hiperemia facial, taquicardia e hipotensin. La hiperemia extrema induce a la liberacin de histamina y provocar reacciones anafilcticas que se caracterizan por fiebre, escalofros, taquicardia sinusal, prurito, sofocos, y rash en la cara, cuello y parte superior del tronco. Esta reaccin anafilctica se denomina "sndrome del hombre rojo" y se cree que se debe a una liberacin de histamina por los mastocitos. La incidencia y severidad de esta reaccin pueden ser minimizadas administrando un antihistamnico o reduciendo las dosis o la velocidad de la infusin.
La ototoxicidad de la vancomicina se puede manifestar a travs de una toxicidad coclear (tinnitus y/o prdida o odo) o toxicidad vestibular (ataxia, vrtigo, nasea/vmitos, nistagmo). Se cree que la ototoxicidad est asociada a concentraciones plasmticas de 60 a 100 mg/ml que pueden alcanzarse si se utilizan dosis muy elevadas o si la infusin intravenosa se lleva a cabo muy rpidamente. Otros factores que pueden influir sobre la

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ototoxicidad son la exposicin prolongada al frmaco, el uso concomitante con otros frmacos ototxicos, el ruido excesivo, la deshidratacin y la bacteremia.

Tambin puede ocurrir nefrotoxicidad, aunque en casos mas raros. Los riesgos de nefrotoxicidad son minimizados cuando las concentraciones plasmticas de la vancomicina se mantienen por debajo de los 10 mg/ml. Sin embargo, los efectos nefrotxicos pueden ser aditivos con los de otros frmacos como los antibiticos aminoglucsidos que se utilizan a menudo con la vancomicina. Se han comunicado casos de nefritis intersticial.

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BIBLIOGRAFIA (1)USO DE MEROPEN EN INFECCIONES BACTERIANAS COMPLICADAS. JUAN DANIEL SIBAJA JIMENEZ. REVISTA MEDICA DE COSTA RICA Y CENTRO AMERICA LXIX.2012 (2)ACTUALIZACION MEDICA PERIODICA. CARBAPENEMES.DR. JOSE

AUGUSTIN ARQUEDAS QUESADA.2009 (3)MEROPENEM. INFORME DE EVALUACION. FRANCESCA PUIGVENTOS, ANA SALAS, PEDRO ALOMAR, JUAN CARLOS DE CARLOS, RICHARD J. 2001 (4) FICHAS TCNICAS DE IMIPENEM/CILASTATINA Y TIENAM DEL CENTRO DE INFORMACIN ONLINE DE MEDICAMENTOS DE LA AEMPS CIMA [BASE DE DATOS EN INTERNET]. MADRID, ESPAA: AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS (AEMPS) - [FECHA DE ACCESO 13 DE ENERO DE 2013]. DISPONIBLE EN: HTTPS://SINAEM4.AGEMED.ES/CONSAEM/FICHASTECNICAS.DO?METODO= DETALLEFORM (5) CARACTERIZACIN FENOTPICA Y GENOTPICA DE LA RESISTENCIA A IMIPENEM EN PSEUDOMONAS AERUGINOSA AISLADAS EN UN HOSPITAL DE BUENOS AIRES- REVISTA ARGENTINA DE MICROBIOLOGA (2008). (6) VADEMECUM FARMACEUTICO 2013 QUICK MED ECUADOR, RANBAXY LABORATORIES LIMITED.

(7) IMIPENEM/CILASTATINA - MINISTERIO DE SANIDAD, POLTICA SOCIAL E IGUALDAD / AGENCIA ESPAOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS 2010

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ANEXOS

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