[2013]

Farmacologa de la insuficiencia cardiaca II

Alumna: Curso: Farmacologia II Docente:

Frmacos vasodilatadores, inhibidores neurohumorales y diurticos

Tacna - Per 2013

Farmacologa de la insuficiencia cardiaca II

FARMACOLOGA DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA II

C ONTENIDO
II. INHIBIDORES NEUROHUMORALES ..................................................................................................... 3 1. Bloqueantes -adrenrgicos 1.1. Efectos hemodinmicos: 1. Pptido natriurtico tipo B humano recombinante: nesiritida 4 3 3

III. FRMACOS DIURTICOS .................................................................................................................... 5 1. Aplicaciones teraputicas: 1.1. 1.2. Insuficiencia cardiaca aguda: Insuficiencia cardaca crnica 7 6 6 6

2. resistencia a los diurticos

IV. ESQUEMA GENERAL DELTRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA ........ 8 V. VASOPRESORES .................................................................................................................................... 9 VI. INSUFICIENCIA CARDACACON FRACCIN DE EYECCIN VENTRICULAR NORMAL ......................... 10 VII. NUEVOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO OE LA INSUFICIENCIA CARDACA ............................... 11

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Farmacologa de la insuficiencia cardiaca II II. INHIBIDORES NEUROHUMORALES

1. B LOQUEANTES
1.1. E F E C T O S
- ADRENRGICOS

H E M O D I N M I C O S :

El aumento del tono simptico que aparece en respuesta A la disminucin del volumen minuto cardaco produce efectos nocivos sobre el miocardio, que aceleran la progresin de la insuficiencia cardaca y disminuyen la supervivencia del paciente. La estimulacin de los receptores -adrenrgicos aumenta la contractilidad, la frecuencia (efecto proarrtmico) y las demandas miocrdicas de O2, agravando la isquemia miocrdica; adems, aumenta la liberacin de renina y activa el SRAA. La estimulacin de los receptores -adrenrgicos produce vasoconstriccin arteriolar, aumenta la poscarga y reduce an ms el volumen minuto. Adems, la estimulacin simptica induce hipertrofia y remodelado de la cavidad ventricular, aumenta la produccin de citocinasproinflamatorias y de radicales libres y ejerce una accin txica directa sobre el miocito cardaco al aumentar la [Ca], y acelerar el proceso de apoptosis de los cardimiocitos. Todas estas acciones explican, por qu los agonistas adrenrgicos aumentan la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardaca. En pacientes con Insuficiencia cardiaca sistlica estable (clase funcional II-IV, fraccin de eyeccin inferior al 35%) tratados con un IECA, digoxina y diurticos, la administracin de carvedilol, bisoprolol, metoprolol mejora la sintomatologa, la calidad de vida, la clase funcional y la situacin hemodinmica (aumentan el volumen minuto cardaco y la tolerancia al ejercicio) y disminuye las admisiones hospitalarias (totales, cardiovasculares y por insuficiencia cardaca) y la mortalidad por empeoramiento de la insuficiencia cardaca. Los -bloqueantes tambin reducen la incidencia de taquiarritmias ventriculares graves y la muerte sbita cardaca. Estos efectos son independientes de la edad, el sexo, la clase funcional, la fraccin de eyeccin y la causa de la insuficiencia cardaca. Adems, en pacientes con insuficiencia cardaca e infarto de miocardio, la adicin de uno de estos -bloqueantes reduce la mortalidad y la progresin de la insuficiencia cardaca. Por todo ello, se debe asociar un bloqueante adrenrgico a un IECA en todos los pacientes con insuficiencia cardaca, sintomtica o no. En pacientes en clase funcional IV, su administracin ser realizada por un cardilogo y siempre bajo estricta supervisin mdica. Los -bloqueantes tambin son de eleccin en pacientes con disfuncin ventricular sistlica posinfarto de miocardio, con o sin sntomas de insuficiencia cardaca, en pacientes con hipertensin arterial, angina de esfuerzo resistente a opiceos o taquiarritmias ventriculares y, por controlar la frecuencia ventricular, tanto en reposo como durante el ejercicio, en aquellos con taquiarrirmiassupraventriculares (por ej.: fibrilacin auricular). Los efectos beneficiosos de los -bloqueantes podra explicarse por su capacidad para:

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a) bloquear la necrosis o apoptosis cardiaca producidas por las catecolaminas y que contribuyen a la progresin de la enfermedad. b) mejorar la funcin contrctil sistlica y diastlica, ya sea por su accin antiisqumica, por su capacidad pura bloquear el aumento de la (Ca2-) producido por las catecolaminas o por su accin bradicardizante que aumenta el tiempo de perfusin coronaria diastlica. c) inhibir la activacin neurohumoral, ya que el bloqueo de los -adrenoreceptores inhibe la liberacin de renina por las clulas yuxtaglomerulares y el de los 2 presinpticos la liberacin de noradrenalina desde los terminales simpticos. d) prevenir el proceso de remodelado ventricular en el miocardio Infartado. e) mejorar el metabolismo cardaco al disminuir el consumo de cidos grasos por el miocardio isqumico. f) presentar propiedades antanginosas. antiarritmicas, antihipertensoras y antiagregantes plaquetarias. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis muy bajas, que se irn aumentando bajo supervisin mdica a intervalos de 2 semanas hasta alcanzar las dosis que aparecen en la tabla o la dosis mxima tolerada por el paciente. Debe advertirse de que la mejora de la sintomatologa puede tardar 2 meses o ms en aparecer y que en un 20-30% de los pacientes puede producirse un empeoramiento durante ese periodo de tiempo, caracterizado por disminucin del volumen minuto, fatiga, cansancio, hipotensin arterial y signos de congestin (controlar el peso del paciente). Los signos de congestin pueden controlarse aumentando la dosis de diurticos y la hipotensin arterial reduciendo la dosis de vasodilatadores; si tras ello persiste el empeoramiento, puede ser necesario reducir la dosis del -bloqueante y, de forma excepcional, puede ser necesario suspender su administracin. Los -bloqueantes estn contraindicados en pacientes asmticos o con bradicardia o hipotensin sintomticas y se administrarn bajo control mdico en los que hayas presentado un empeoramiento de la insuficiencia cardaca durante los ltimos 3 meses, bloqueo AV y persistencia de los signos de congestin (aumento de la presin yugular venosa, ascitis, edemas perifricos marcados). Se controlar la asociacin del -bloqueante con otros frmacos que producen bradicardia y bloqueo AV (por ej.: verapamilo, digoxina, amiodarona).

1. P PTIDO

NATRIURTICO TIPO NESIRITIDA

HUMANO RECOMBINANTE :

El pptido natriurtico tipo B (BMP) (32 aminocidos) es sintetizado y liberado en respuesta al aumento de la presin y del volumen ventricular y sus concentraciones plasmticas aumentan en pacientes con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, hipertensin arterial, insuficiencia renal terminal, cirrosis y ascitis. En pacientes con insuficiencia cardiaca sintomtica, los nieles da BMP son un excelente marcador de su evolucin y do la efectividad del tratamiento.
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La nesiritida interacta con sus receptores A y B, estimula la actividad de la guanililciclasaparticulada y aumenta los niveles celulares de GMPc. Produce vasodilatacin arteriovenosa sistmica y coronaria, inhibe al tono simptico y el SRAA (inhibe la liberacin de renina en las clulas yuxtaglomerulares y de aldosterona en la zona glomerulosa del crtex adrenal) y ejerce acciones antiproliferativas en las clulas musculares lisas vasculares. Tambin produce vasodilacin de la ateriola glomerular aferente y constriccin de eferente, aumentando la velocidad de filtracin glomerular y la fraccin de filtracin; en los tbulos, inhibe la reabsorcin de Na- y agua y aumenta la diuresis. En pacientes con insuficiencia cardiaca aguda o crnica descompensada, en clase funcional III-IV, la nesiritida disminuye la sintornatologa (disnea, fatiga) y la presin capilar pulmonar y aumenta el volumen minuto cardiaco. La nesiritida presenta una semivida corta (15 mim) ya que se degrada rpidamente por la endopeptidasa neutra o interacta con receptores tipo C, que la internalizan en las clulas donde es degradada. Por ello, se administra en infusin intravenosa continua. No es necesario reajustar la dosis en ancianos o en pacientes con insuficiencia renal, pero si es necesario aumentar la dosis en pacientes con ascitis o cirrosis. Produce hipotensin arterial, taquicardia, cefaleas, nuseas y enrojecimiento facial, confusin, parestesias, somnolencia y dolor abdominal. Recientemente, se ha descrito que en pacientes con insuficiencia cardiaca aguda descompensada, la nesiritida podra empeorar la funcin renal y aumentar la mortalidad, lo que plantea dudas acerca de su utilidad clnica. Est contraindicada en pacientes con hipotensin arterial (presin arterial sistlica inferior a 90 mmHg), estenosis artica gravo o insuficiencia heptica o renal grave.

III. FRMACOS DIURTICOS

En la insuficiencia cardaca, la reduccin del volumen minuto disminuye el flujo sanguneo renal y activa el SRAA y el tono simptico, efectos que facilitan la retencin hidrosalina. Esta retencin aumenta la presin tele-diastlica ventricular izquierda, lo que por la ley de FrankStarling permite al ventrculo, en un momento determinado, aumentar el volumen minuto. Sin embargo, este aumento de la presin tele diastlica ventricular tambin incrementa las dimensiones cardacas y la tensin de la pared ventricular, lo que impide que el volumen minuto siga aumentando, a la vez que produce congestin venosa y edemas perifricos. Los diurticos de asa, las Tiazidas y los ahorradores de potasio producen una prdida neta de Na+ y de agua del organismo y actan directamente sobre el rin. Es importante recordar que coda grupo de diurticos acta en una porcin distinta de la nefrona, lo que explica por qu su combinacin permite obtener efectos sinrgicos, En la actualidad son los frmacos de eleccin en pacientes con insuficientica cardaca, aguda o crnica, para reducir los sntomas secundarios a la retencin hidrosalinasistmica o pulmonar
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(edemas perifricos, disnea, edema agudo de pulmn), produciendo una rpida mejora clnica. Las dosificaciones de los diurticos se exponen en la tabla.

1. A PL ICACIONES
1.1.

TERAPUTIC AS :
C A RD I A C A A G UD A :

I N S UF I CI E N CI A

Se utilizan diurticos de asa por va intravenosa, que actan como vasodilatadores venosos, reduciendo en pocos minutos la presin telediastlica ventricular, las resistencias vasculares pulmonares y los signos de congestin, pulmonar y sistmica, incluso antes de que aparezca su accin diurtica; el posterior efecto diurtico disminuye la volemia y mantiene la reduccin de las presionestelediastlicaventricular, de la aurcula derecha y capilar pulmonar. Estos efectos, adems, disminuyen la tensin de la pared ventricular y el consumo miocrdiaco deO2 y aumentan el flujo sanguneo subendocrdico. A las dosis habituales, los diurticos no alteran la presin arterial, la frecuencia cardaca o el volumen minuto cardaco, ya que la curva de funcin ventricular es plana, aunque s la diuresis es muy marcada y la presin telediastlicaventricular izquierda desciende por debajo de 12 mmHg, el volumen minuto puede disminuir. La combinacin de un diurtico de asa con dopamina, dobutamina o nitratos produce una respuesta hemodinmica mejor que la producida por los diurticos de asa a dosis altas. Igualmente, la combinacin de dosis bajas de tiazidas y espironolactona con diurticos de asa es ms efectiva y se tolera mejor que dosis altas de cualquiera de estos frmacos en monoterapia. La torasemda presenta una biodisponibilidad ms alta (80-90%) que la de furosemida (40-60%), razn por la que su respuesta es ms predecible. Si se decide iniciar el tratamiento con una tiazida, debe recordarse que su accin diurtica desaparece cuando la velocidad de filtracin glomerular es menor de 30 mL/min, lo que limita su uso en pacientes con deterioro de la funcin renal importante. Las dosificaciones de los principales diurticos se exponen en la tabla anteriormente adjunta.

1.2.

I N S UF I CI E N CI A

C A RD A C A C R N I C A

Las tiazidas y los diurticos de asa son el tratamiento de eleccin en la insuficiencia cardaca sintomtica, que cursa con retencin hidrosalina, reduciendo rpidamente tos signos de congestin pulmonar {disnea} o perifrica (edemas), a la vez que producen una rpida mejora de la clnica y de La tolerancia al ejercicio. Adems, ambos diurticos inhiben la progresin de la hipertensin a la insuficiencia cardaca. Sin embargo, en monoterapia no son capaces de controlar los sntomas, por lo que se administrarn siempre asociados a un IECA (o un ARA-II) y a un-bloqueante; esto permite, adems reducir la dosis y los efectos indeseables de los diurticos. Una vez controlada la retencin hidrosalina, se debe reducir la dosis de diurtico (o
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incluso suspender el tratamiento hasta que reaparezcan los signos de retencin hidrosaJiria) con el fin de evitar una diuresis excesiva, sobre todo en pacientes con hipotensin, pobre perfusin renal o disfuncin diastlica grave. Aunque no se dispone de ensayos clnicos controlados que hayan analizado de forma especfica los efectos de tiazidas y diurticos de asa sobre la mortalidad, el metaanlisis de 18 ensayos clnicos publicados entre 1966 y 1999, demostr que disminuan la mortalidad y las hospitalizaciones en tos pacientes con insuficiencia cardaca sistlica. Las tiazidas y los diurticos del asa producen: a) alteraciones electrolticas (hiponatremia, hipopotasemia e hpomagnesemia), que reducen tambin la eficacia de los diurticos y facilitan la aparicin de arritmias cardiacas y aumentan la mortalidad cardiovascular y arritmognica del paciente con insuficiencia cardaca; la hipopotasemia puede corregirle administrando suplementos de K+ (20-60 mEq/da) o asociando undiurtico ahorrador de potasio. b) una marcada activacin neurohumoral (aumentan las concentraciones plasmticas de renina, angiotensina II y noradrenalina); esta activacin explica la resistencia a las acciones hemodinmicas y renales de los diurticos y la potenciacin de la accin vasodilatadora de los IECA y ARA-II en pacientes tratados con estos diurticos. c) Alteraciones metablicas (hiperglucemia, hiperuricemia, aumento de las concentraciones plasmticas ce triglicridos y colesterol LDL, alcalosis metablica) y renales (pueden empeorar la funcin renal, como consecuencia de una excesiva deplecinhidrosalina, que facilita la aparicin de azotemiaprerrenal). Los diurticos ahorradores da potasio (amlorda, triamtereno) son poco eficaces para disminuir la volemia, por lo que se asocian a diurticos tiazdicos o de asa para incrementar su efecto natriurtico y contrarrestarla hipopotasemia, la hipomagnesemia y el hiperaldosteronsmo que estos diurticos producen en el paciente con insuficiencia cardaca. Su administracin se realizar con precaucin en pacientes que reciben frmacos que tambin producen retencin de K+ (IECA, ARA-ll, AINE o suplementos de potasio), ya que aumentan el riesgo de producir una hiperpotasemia clnica. En la actualidad slo se recomienda la administracin de diurticos ahorradores de potasio cuando persiste la hipopotasemia a pesar del tratamiento con un IECA (o un ARA-II) y dosis bajas de espironolactona y en pacientes que no toleran los antagonistas de la aldosterona.

2.

RESISTENCIA A LOS DIURTICOS

En pacientes con insuficiencia cardiaca la administracin crnica de tiazidas y diurticos de asa pueda disminuir su eficacia como consecuencia de: a) Mal seguimiento del tratamiento o que el paciente no restringe la ingesta de sal en la dieta. En estascircunstancias, para restaurarla diuresis debe reducirse la ingesta de sal a < 2 g/da, administrar el diurtico por va intravenosa o asociar diurticos que actan
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a distintos niveles de la nefrona (poe ej.: diurticos da asa y tiazidas), lo que permite obtener un efecto sinrgico. Disminucin del flujo sanguneo renal y de la velocidad de filtracin glomerular como consecuencia da la disminucin del volumen minuto cardiaco; esto disminuye la cantidad de diurtico que alcanza la luz tubular. De hecho, la eficacia de las tiazidas disminuye cuando la velocidad do filtracin glomerular disminuye por debajo de 30 mL/min. En estas circunstancias se deben utilizar diurticos del asa por va Intravenosa o se puede recurrir, en medio hospitalario, a la infusin intravenosa de dobutamina que aumenta el volumen minuto, el flujo sanguneo renal y la respuesta diurtica. En ocasiones, los vasodilatadores utilizados en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca disminuyen la presin arterial y la perfusin renal, efectos queseran responsables de la menor eficacia del diurtico. Reduccin excesiva de Nay de la volemia, como consecuencia de una excesiva diuresis. En estos pacientes es necesario reducir o suprimir la dosis del diurtico. En pacientes con hiponatremia por dilucin est indicada la restriccin de lquidos a 1-2 L/da. Menor absorcin oral del diurtico, secundaria al edema de pared intestinal. Esto obliga a incrementar la dosis o la frecuencia de administracin del diurtico, a su administracin por va intravenosa o a la combinacin de distintos tipos de diurticos. Aumento compensador en la reabsorcin de Na+ en la nefrona distal. Administracin de frmacos nefrotxicos. Los AINE, que inhiben la sntesis de prostaglandlnas renales vasodilatadoras y antagonizan, en mayor o menor grado, la accin de los diurticos de asa y producen efectos nefrotxicos.

b)

c)

d)

e) f)

IV. ESQUEMA GENERAL DELTRATAMIENTO DE LOS PACIENTES CON INSUFICIENCIA CARDIACA

La Sociedad Europea de Cardiologa ha publicado las guas de actuacin teraputica en pacientes con disfuncin ventricular asintomtica o con insuficiencia cardaca crnica asociada a disfuncin sistlica. En la tabla siguiente se muestra cmo se deben utilizar los frmacos analizados en pacientes con insuficiencia cardaca crnica asociada a disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo. Eleccin del tratamiento en la insuficiencia cardiaca crnica asociada a disfuncin sistlica del ventrculo izquierdo
IECA ARA II Diurticos bloqueantes Postinfarto de miocardio Indicados Antagonistas de la aldosterona Infarto de miocardio reciente Infarto de miocardio Digoxina

Disfuncin ventricular IC sintomtica

Indicados

Indicados

Si hay intolerancia los IECA Indicados con o sin

No indicados Indicados s hay re

Con fibrilacin auricular Con fibrilacin Pgina 8

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un IECA Empeoramiento de la IC (NYHA III-IV) Indicados Indicados con o sin un IECA tencin hidrosalina Indicados combinar diurticos. reciente Indicados (bajo control del cardiologo) Indicados auricular
En ritmo sinusal cuando hay presentado una IC mas grave

IC terminal (NYHA IV)

Indicados Indicados indicada (bajo control del cardiologo) ARA-II: antagonistas de los receptores de la angiotensina II; IC, insuficiencia cardiaca, IECA, inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina; NYHA.

Indicados

Indicados con o sin un IECA

Indicados combinar diurticos.

V. VASOPRESORES
La adrenalina y la noradrenalina se utilizan para aumentar el volumen minuto y la perfusin tisular en pacientescon insuficiencia cardaca e hipotensin arterial (por ej.: choque cardiognico). Presentan una semivida de 2-5 min, por lo que se administran en infusin por va intravenosa en pacientes controlados desde el punto de vista hemodinmico. La adrenalina es un agonista de los receptores y -adrenrgicos que presenta potentes efectos inotrpicos positivos, vasoconstrictores, broncodilatadores ehiperglucemiantes. Se utiliza a la dosis de 0,05-0,5 g/kg/min en pacientes con insuficiencia cardaca aguda que presentan una hipotensin refractaria a dopamina. Durante la infusin puede aparecer taquicardia, bradicardia refleja, dolor anginoso, ansiedad, temblor, confusin, cefaleas, irritabilidad, vasoconstriccin (asplcnica), hipertensin arterial y hemorragia cerebral Est contraindicada en pacientes con cardiopata isqumica, arterioesclerosis cerebral, glaucoma de ngulo abierto o feocromocitoma y *e administrar con precaucin en pacientes con cardipatas, hipertensin, hipertiroidismo, diabetes, taquicardia o neurosis. Anestsicos generales (ciclopropano, halotano), antidepresivos tricclicos, digoxina, levodopa y cocana sensibilizan al miocardio a las acciones arritmognicas de adrenalina y noradrenalina. La noradrenalina es un agonista y -adrenrgico que produce efectos inotrpicos positivos y una marcada vasoconstriccin arteriovenosa, pero menos taquicardia que la adrenalina. Durante la infusin puede aparecer vasoconstriccin perifrica (e incluso necrosis de piel y mucosas si se extravasa), palidez, marcos, temblor, taquicardias, bradicardia refleja, dificultad para respirar, ansiedad y aumenta las demandas miocrdicas de O2, Su accin vasoconstrictora aumenta la poscarga, dificulta el vaciamiento del ventrculo y disminuye los flujos perifricos con riesgo de isquemia. Debe administrarse con precaucin en pacientes con diabetes, hipertiroidismo, vasculopatas perifricas o trombosis vasculares. Se utiliza en pacientes con insuficiencia cardaca que persisten hipotensos (presin arterial sistlica inferior a 70 mmHg)tras la administracin de dosis altas de dopamina y, asociada a dosis altas de
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dobutamina, en pacientes con choque sptico o cardiognico (tras infarto de miocardio o rotura de msculo papilar o del septum}. Dosis: 0,2 a 1,0 g/kg/min.

VI. INSUFICIENCIA CARDACACON FRACCIN DE EYECCIN VENTRICULAR NORMAL

En el 40% de los pacientes con insuficiencia cardaca, la funcin sistlica es normal (fraccin de eyeccin igual o mayor del 4S-50%), pero presentan un fallo selectivo de la funcin diastlica, es decir, de la distensibilidad ventricular, que se asocia a un aumento de la (Ca2+), durante la distole. La insuficiencia cardaca diastlica es ms frecuente en ancianos, en mujeres y en pacientes con hipertensin arterial, hipertrofia cardaca, diabetes y fibrilacin auricular. El tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fraccin de eyeccin conservada implica, en primer lugar, identificar y corregir los factores precipitantes. En particular, mantener el ritmo sinusal (las taquiarritmias acortan la distole y disminuyen el tiempo de llenado ventricular) siempre que sea posible, prevenir y/o revertir la hipertrofia y la fibrosis cardacas y tratar la hipertensin arterial, la cardipata isqumica o la diabetes. Aunque no disponemos de evidencia de que estos pacientes se beneficien de ningn tratamiento especfico, este podra realizarse utilizando: a) Antagonistas; del SRAA. Los IECA, los ARA-II o los antagonistas de la aldosterona mejoran la distensibilidadventricular por sus efectos antihipertensivos y su capacidad para reducir la hipertrofia y la fibrosis cardiaca. En el estudio PEP-CHF (PerindoprilinElderlyPeoplewithChronicHeartFailure) se demostr que el perindopril mejoraba los sntomas, la tolerancia al ejercicio y las hospitalizaciones por in-suficiencia cardaca y el estudio CHARM-Preservado que el condesaran reduca las hospitalizaciones por insuficiencia cardaca, as como la incidencia de diabetes de reciente comienzo, infarto de miocardio e letal no fatales, aunque no modificaba la mortalidad. Bloqueantes -adrenrgicos, verapamilo y diltiazem. Estos frmacos mejoran la relajacin ventricular ya que reducen (Ca2+) la presin de llenado ventricular y la frecuencia cardaca (aumentan el tiempo de llenado diastlico ventricular) y presentan propiedades antihipertensoras, anrianginosas y antiarritmicas. Estos frmacos son tiles en pacientes hipertensos, con angina de pecho, miocardio pato hipertrfica o taquiarritmiassupraventriculares. Frmacos que reducen la presin telediastlica ventricular. Diurticos y nitratos deben administrarse cot precaucin para evitar una reduccin excesiva de la precarga, ya que el ventrculo en estos pacientes es ms rgido y requiere una presin de llenado superior a la normal para generar un volumen de eyeccin determinado.

b)

c)

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Clsicamente, los inotrpicos positivos estn contraindicados debido a que aumentan la (Ca2+), si bien se puede administrar digoxina si hay fibrilacin auricular.

VII. NUEVOS FRMACOS EN EL TRATAMIENTO OE LA INSUFICIENCIA CARDACA

A pesar to la reduccin de la morbimortalidad producida por los IECA, ARA-II, bloqueantes adrenrgicos o antagonistas de laaldosterona,el 50% de los pacientes con insuficiencia cardiaca ha fallecido al cabo de 5 aos. Esto indica que son necesarias nuevas estrategias teraputicas para reducir o retrasar la evolucin de la insuficiencia cardiaca que, en al momento actual parecen centrarse en el desarrollo de nuevos inhibidores de la activacin neurohumoraJ.

1. Antagonistas de los receptores de la vasopresina. La vasopresina es un nonapptido sintetizado en el hipotlamo, que se almacena en la hipfisis posterior, desde donde se libera en respuesta a diversos estmulos (por ej.: aumento de la osmolaridad plasmtica, hipotensin, angiotensina II, noradrenalina) y participa en el control de la osmolaridad plasmtica y de la natremia. La vasopresina acta sobra dos tipos da receptores: V1, (subtipos V4 y V18) y V2. La estimulacin de los receptores V1, produce vasoconstriccin sistmica y coronaria, agregacin plaquetaria y en el miocardio aumenta la (Ca2+) y la sntesis de protenas, facilitando la aparicin de hipertrofia cardiaca. La estimulacin de los receptores V1B en la hipfisis anterior aumenta la liberacin de hormona adrenocorticotropa IACTH). La estimulacin de los receptores V2 localizados en la superficie luminal de las clulas del tbulo colector induce la expresin de acuaporinas (tipo 2) y aumenta la reabsorcin de H2O a este nivel, produciendo un efecto antidiurtico a hiponatremia por dilucin. En la insuficiencia cardiaca aumentan las concentraciones plasmticas de vasopresina, lo que podra contribuir a su progresin, ya que la estimulacin de los receptores V1 aumentarla la poscarga y la hipertrofia cardiaca y la de los receptores V2, la volemia, la precarga y el estrs de la pared ventricular. En pacientes con insuficiencia cardiaca e hiponatremia los antagonistas de los receptores V2 o de los receptores V1 y V2 (conivaptan) aumentan el flujo sanguneo renal la velocidad da filtracin glomerular y la diuresis con mnima prdida de Na+ y disminuyen la presin capilar pulmonar, la volemia, el pesocorporal y los edemas, y a la vez que normalizan la natremia. Sin embargo, no modifican la mortalidad. Durante el tratamiento aparecen mareos, hipotensin, estreimiento y sed. Estos frmacos podran ser de utilidad en pacientes con insuficiencia cardiaca, edemas e hiponatremia hipervolmica que, con frecuencia, presentan resistencia a las tiazidas y diurticos de asa. 2. Antagonistas selectivos de los receptores A1 dla adenosina. La estimulacin da los receptores A1 produce vasoconstriccin de la arteriola aferente del glomrulo, disminuye
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el flujo sanguneo renal y aumente la reabsorcin de Na+ en los tbulosproximales y distales. En pacientes con insuficiencia cardaca, aclaramientode creatinina reducido (2090 mL/min) y sobrecarga de volumen tratados con diurticos tiazidicos o de asa, los antagonistas delos receptores A1 (KW-3902, BG9719) producen una vasodilatacin selectiva de la arteriola aferente y aumentan el volumen y la excrecin urinaria de Na-. Sin embargo, se desconocen tos afectos de estos frmacos sobre la activacin neurohumoral y la mortalidad. 3. Ularitida. Es un derivado sinttico de la uroditatira. un pptido natriuretco auricular de 32 aminocidos, producido por las clulas del tbulo cristal renal y que no es inactivado por la endopeptidasa neutra. Se une a los receptores tipo A en la porcin medular del tbulo colector, donde aumenta las concentraciones de GMPc y produce efectos natrlurtlcos tambin produce efectos vasodilatadores. En estudios preliminares, la infusin intravenosa de utartticta (30 ng/kg/min) produce una mejora clnica y hemodinmica en pacientes con insuficiencia cardiaca, pero sus efectos son transitorios y se acompaan de una marcada reduccin de la presin arterial. 4. Inhibidores de la renina. El aliskirenesun inhibidor de la renina activo por va oral, con semivida prolongada (24 h), aprobado para el tratamiento de la hipertensin arterial. Muy recientemente, en el estudio ALOFT se ha demostrado qua en pacientes con insuficiencia cardiaca, clase II-IV, hipertensos y con concentraciones plasmticas de BMP superiores a 100 pg/mL. la adicin de aliskren al tratamiento estndar reduca la activacin neurohumoral y era bien tolerado. 5. Control dla anemia. Aparece anemia en un 10-20% de los pacientes con insuficiencia cardiaca y se asocia a un mayor deterioro de la funcin hemodinamca y renal, menor tolerancia al ejercicio y peor pronstico. En pacientes con insuficiencia cardiaca y anemia, la administracin subcutnea de eritropoyetinas humanas recombinantes (epopoyetina-, epopoyetina) o de darbopoetina a aumenta las concentraciones de hemoglobina, la tolerancia el ejercicio y el volumen minuto, mejora la clase funcional, la sintomatologa y la funcin renal y reduce el use de diurticos y las hospitalizaciones Sin embargo, se desconocen su efecto sobre la mortalidad y su segundad a largo plazo. 6. Sildenafilo. Este inhibidor de la fosfodiesterasa III ha sido aprobado para el tratamiento de la hipertensin arterial pulmonar primaria, situacin que en muchos pacientes se comparta de una depresin del ventrculo derecho. En pacientes con Insuficiencia cardiaca y cardiopata isqumica asociada aumenta la tolerancia al ejercicio y la fraccin de eyeccin, aunque se desconocen sus efectos sobre la morbimortalidad.

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