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FISIOPATOLOGIA DA HIPERTENSO

EDUARDO MOACYR K RIEGER, MARIA CLUDIA IRIGOYEN, JOS EDUARDO KRIEGER

Unidade de Hipertenso e Laboratrio de Biologia Molecular Instituto do Corao HC-FMUSP Endereo para correspondncia: Av. Dr. Enas de Carvalho Aguiar, 44 CEP 05403-000 So Paulo SP

A hipertenso arterial primria resulta de alteraes nos sistemas de controle da presso arterial. Vrias substncias endgenas participam de maneira integrada nesse complexo sistema, que tem por objetivo manter a homeostasia cardiovascular. No indivduo hipertenso, a interao de fatores genticos e fatores ambientais leva ao desequilbrio desses sistemas, que resulta no aumento da presso arterial associado a maior incidncia de eventos de morbidade e mortalidade. Esse quadro desfavorvel pode ser modificado rapidamente com a utilizao de estratgias que tm por objetivo, de forma integrada, identificar os
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determinantes genticos em populaes de pacientes e/ou modelos experimentais. Por meio de tcnicas de biologia molecular, o papel de cada um desses genes candidatos em processos celulares pode ser investigado. Esses avanos permitiro o reconhecimento precoce de indivduos com risco de desenvolver a doena at mesmo antes que ela se manifeste. Isso deve propiciar estratgias de interveno pr-clnica e desenvolvimento de terapias mais especficas e eficazes. Descritores: hipertenso arterial, gentica molecular, mapeamento gnico, epidemiologia molecular.
(Rev Soc Cardiol Estado de So Paulo 1999;1:1-7)

EQUILBRIO

DOS FATORES PRESSORES E DEPRESSORES

Como bem sabido, os determinantes da presso arterial so o dbito cardaco e a resistncia perifrica e qualquer alterao em um ou outro, ou em ambos, interfere na manuteno dos nveis pressricos normais. Diferentes mecanismos de controle esto envolvidos no s na manuteno (componente tnico) como na variao momento-a-momento (componente fsico) da presso arterial, regulando o calibre e a reatividade vascular, a distribuio de fluido dentro e fora dos vasos e o dbito cardaco. Os complexos mecanismos pressores e depressores interagem e se equilibram; quando o equilbrio se rompe com predominncia dos fatores pressores, ocorre a hipertenso primria(1) . Essa ruptura pode ser provocada e/ou acelerada pelos fatores ambientais, como excesso de sal na dieta e estmulos psicoemocionais, entre outros. Na hipertenso estabelecida, a maioria dos controladores est altera-

da, sendo difcil estabelecer quais os que tiveram papel preponderante no desencadeamento e mesmo na manuteno das cifras elevadas de presso arterial. O aumento da resistncia perifrica o fator mais importante na hipertenso e, portanto, os mecanismos que promovem a reduo do calibre das arterolas merecem especial ateno. Eles atuam basicamente na contrao da musculatura que regula a luz do vaso ou na espessura da musculatura, ocupando maior ou menor parte do lmen, ou em ambos. Admite-se, tambm, que a reduo da luz ocorra no s pela hipertrofia da parede como tambm por um remodelamento. Na Figura 1 observam-se as diferentes formas de aumentar a resistncia perifrica na hipertenso. No remodelamento, h reduo dos dimetros interno e externo, sem modificao da massa. Fatores funcionais, como a atividade simptica modulada pelas aferncias de diferentes reflexos e por substncias vasopressoras ou vasodepressoras circulantes ou produzidas pelas prprias clulas da
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Figura 1. O aumento da resistncia perifrica pode ocorrer por vasoconstrio (funcional) ou por hipertrofia da camada mdia muscular (estrutural). A alterao estrutural pode ocorrer por remodelamento (reduo de todos os dimetros, sem alterao as massa).(2) musculatura lisa, ou endoteliais, so os determinantes da variao do tnus vascular. Alm disso, h evidncias de que diferentes hormnios pressores (angiotensina II, norepinefrina, vasopressina, insulina) contribuem para o estmulo ao crescimento da parede vascular, enquanto as substncias vasodilatadoras tm efeito oposto, inibindo a proliferao celular. Portanto, a hipertenso primria resultaria da ruptura do equilbrio entre os fatores vasoconstritores, que tambm promovem o crescimento da musculatura vascular, e os fatores vasodilatadores, que tambm inibem o crescimento da musculatura vascular (Fig. 2). Na fase inicial, poderia predominar o fator funcional (vasoconstrio ativa), enquanto na fase de manuteno ocorreriam as alteraes estruturais. O encadeamento temporal dos dois mecanismos possivelmente varia de indivduo para indivduo e difcil saber, em determinada fase da hipertenso, qual a importncia relativa de cada um deles. Como a hipertenso resulta do desequilbrio na atuao dos diferentes reguladores, considerada uma doena multifatorial. Tambm pode ser considerada uma verdadeira sndrome naqueles casos em que vem acompanhada de obesidade, alterao no metabolismo lipdico e glicdico e resistncia insulina (Fig. 3), quando geralmente existe hipertonia simptica produzindo elevaes da freqncia e do dbito cardaco.
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BIOLOGIA

MOLECULAR E HIPERTENSO

A hipertenso uma doena que afeta milhes de pessoas em todo o mundo e contribui de maneira expressiva para grande nmero de mortes devidas a infarto do miocrdio, acidente vascular cerebral e doena renal crnica. Apesar de todos os avanos na rea da fisiologia cardiovascular, ainda no se conhecem os determinantes primrios da hipertenso arterial. Existem vrias razes para explicar esse fato, mas fundamentalmente reconhece-se, hoje, que a hipertenso no uma doena simples com causa nica em todos os indivduos afetados. O estudo dos mecanismos de controle da presso arterial nas ltimas dcadas evidenciou grande nmero de substncias e de sistemas fisiolgicos que interagem de maneira complexa e com redundncia para manter a presso arterial em nveis adequados, nas mais diversas situaes fisiolgicas. Admite-se, portanto, que a hipertenso arterial resulta da disfuno dos sistemas de controle de presso arterial. Entretanto, a complexa interao desses sistemas fisiolgicos, assim como as modificaes que eles sofrem de fatores ambientais, como, por exemplo, contedo de sal na dieta, tm dificultado determinar se as alteraes fisiolgicas encontradas em pacientes com hipertenso arterial so causadoras primrias da hipertenso ou simplesmente conseqncia de disfunes primrias ainda desconhecidas.

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Figura 2. A hipertenso primria provavelmente se inicia por alteraes funcionais (vasoconstrio) e se estabiliza por alteraes estruturais, combinadas em grau variado com as funcionais. (3)

Figura 3. Diagrama demonstrando a associao entre a elevao da presso arterial e as alteraes de outros fatores, observada em 452 homens, no estudo Tecumseh, Michigan. (4)
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O advento das tcnicas de biologia molecular e a incorporao de abordagens de gentica molecular vm permitindo buscar-se a identificao de mutaes gnicas especficas que contribuem para o desenvolvimento da hipertenso arterial. Isso permitir determinar como defeitos genticos especficos perturbariam a fisiologia normal, dando origem hipertenso arterial. Dessa forma, o mecanismo fisiopatolgico das vrias formas de hipertenso arterial poder ser esclarecido e, com isso, a identificao precoce de indivduos de alto risco, o desenvolvimento de formas mais especficas de tratamento das causas primrias do processo e, ainda, a possibilidade de evitar o desenvolvimento da doena por meio de interveno pr-clnica. Existem vrias evidncias indicando que a hipertenso arterial multignica e que as influncias ambientais tm importncia na determinao do fentipo. Estima-se que 30% a 40% da variao da presso arterial em uma populao sejam devidos a fatores genticos (5) . Portanto, a identificao dos fatores genticos determinantes da hipertenso arterial ser fundamental para esclarecer o processo fisiopatolgico da doena. A caracterstica multifatorial e a heterogeneidade etiolgica representam os maiores obstculos para a identificao das alteraes genticas especficas. Apesar dessas dificuldades, esto sendo feitos progressos importantes na rea com a utilizao de estratgias de gentica molecular e o uso de populaes de pacientes hipertensos e animais experimentais.

todos os casos, a presso arterial est sendo modificada por meio de uma via comum, que resulta em alterao dos mecanismos de reabsoro de sal e gua pelo rim: aldosteronismo remediado por glicocorticide (GRA); sndrome de Liddle; sndrome do aparente excesso de mineralocorticide (AME). Aldosteronismo remediado por glicocorticide (GRA) uma doena autossmica dominante, caracterizada pela produo ectpica de aldosterona pela camada fasciculada da adrenal. reconhecida pela secreo aumentada do esteride 18-OX cortisol e seus metablitos, ou pela completa supresso da secreo de aldosterona por glucocorticides. A hipertenso tem incio precoce e se acompanha de baixos nveis de atividade de renina plasmtica. Na glndula adrenal normal, a atividade da aldosterona sintase expressa somente na camada glomerular. A aldosterona secretada na camada glomerular pela ao da angiotensina II, enquanto o ACTH controla a produo de cortisol pela camada fasciculada da adrenal. Estudos moleculares demonstraram que existe uma duplicao gnica nos indivduos portadores dessa sndrome. O gene responsvel pelo GRA est localizado no cromossomo 8, onde se localizam tambm o gene que codifica a aldosterona sintase, responsvel pela biossntese da aldosterona, e o gene da 11-beta-hidroxilase, envolvido na biossntese do cortisol. O gene duplicado que aparece nesses indivduos resultante da recombinao aberrante chamada crossing-over incompleto. Essa anormalidade resulta na formao de um gene quimrico, que contm o promotor (regio que possui as seqncias sinalizadoras que ligam e desligam o gene controlando sua expresso) da 11-beta-hidroxilase, e a regio codificadora (que vai dar origem seqncia de aminocidos da protena) da aldosterona sintase. Em conseqncia disso, a protena aldosterona sintase, que participa da sntese de mineralocorticides, agora regulada positivamente pelo ACTH. O aumento na secreo de aldosterona est associado a reteno de gua e sal, expanso do volume plasmtico e desenvolvimento de hipertenso. Feito o diagnstico, o tratamento pode ser feito por modificao farmacolgica da expresso do gene pela administrao de glicocorticides, inibindo a secreo do ACTH, portanto desligando a expresso do gene quimrico e/ou inibidores da ao de mineralocorticides (6,7) .

FORMAS

MENDELIANAS DE HIPERTENSO ARTERIAL

As formas mais simples de hipertenso que podem ser analisadas geneticamente so as chamadas formas mendelianas, ou seja, aquelas nas quais a mutao em um nico gene suficiente para produzir aumento da presso arterial. Os defeitos associados a essas sndromes tm sido identificados porque a segregao familiar de um alelo simples pode ser feita mais facilmente e, tambm, porque a morbidade da hipertenso proporcional severidade da doena. Essas formas de hipertenso em geral so severas e no respondem teraputica convencional. Apesar de essas sndromes serem raras, elas fornecem informaes importantes no somente para o desenvolvimento de novas formas diagnsticas e de tratamento, mas, tambm, para a compreenso de interaes entre genes e destes com fatores ambientais que podem participar da gnese da hipertenso. Recentemente, foi identificado o defeito molecular presente em trs dessas sndromes e, em
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Sndrome de Liddle Representa outra forma de hipertenso arterial humana de herana autossmica dominante, caracterizada por supresso da atividade de renina plasmtica e baixos nveis de aldosterona, ao contrrio do GRA. A hipertenso desses pacientes mediada por reabsoro excessiva de sal e gua no nfron distal. Estudos genticos indicaram que o gene responsvel por essa sndrome est ligada a uma regio do cromossomo 16. Nessa regio cromossmica esto localizados dois genes que codificam as subunidades beta e gama dos canais de sdio epiteliais sensveis amilorida. O canal de sdio formado por trs subunidades (alfa, beta e gama), essenciais para a atividade normal do canal. A reabsoro de sdio pelo canal normalmente regulada pela aldosterona. Estudos moleculares em pacientes com sndrome de Liddle identificaram mutaes nos genes beta e gama. Essas mutaes resultam em delees ou introduo de um segmento peptdeo curto, rico em prolina, na poro carboxiterminal intracelular das subunidades beta e gama. O resultado dessas alteraes gnicas o aumento de atividade do canal, levando a excessiva reabsoro de sal e gua, independentemente da ao de mineralocorticides, com desenvolvimento de expanso de volume e hipertenso (6,7) . Sndrome do aparente excesso de mineralocorticide (AME) uma doena autossmica recessiva caracterizada por hipertenso de moderada a severa, que tambm se manifesta precocemente e est associada razo aumentada dos metablitos cortisol:cortisona urinrios. Essa sndrome decorrente da estimulao excessiva dos receptores de mineralocorticides, mas, ao contrrio do GRA, os pacientes apresentam baixos nveis circulantes de aldosterona. Estudos moleculares identificaram uma mutao na enzima 11-beta-hidroxiesteride desidrogenase renal, que resulta em perda da atividade; portanto, o cortisol no convertido em cortisona. Em condies normais, o cortisol apresenta atividade mineralocorticide muito pequena porque rapidamente convertido em cortisona (no apresenta atividade mineralocorticide), pela ao dessa enzima. Na AME, a enzima deficiente e o cortisol em abundncia ativa receptores mineralocorticides renais. A clonagem do gene que codifica a enzima 11-beta-hidroxiesteride desidrogenase permitiu identificar as mutaes responsveis pela perda da atividade enzimtica(6,7) . Os estudos dessas diferentes sndromes ilustra como a identificao molecular do defeito leva com-

preenso dos mecanismos celulares associados a disfunes complexas, como a hipertenso arterial. Nesses trs exemplos, a via final comum para o desenvolvimento da hipertenso a reteno de sal e gua, apesar de diferentes genes estarem envolvidos. importante ressaltar que, mesmo nessas sndromes, onde um nico defeito capaz de elevar a presso arterial por uma via comum, existem particularidades importantes que determinam a teraputica especfica.

HIPERTENSO

ARTERIAL ESSENCIAL

A causa do aumento de presso arterial na maioria dos pacientes permanece desconhecida e, por isso, denominada hipertenso arterial essencial. Acreditase que a sndrome na realidade seja polignica e que as influncias ambientais desempenhem papel importante na manifestao do fentipo. Devido a esse alto grau de complexidade, vrias abordagens esto correntemente sendo utilizadas para identificar os genes que participam da gnese da hipertenso arterial. As abordagens presumem que a variao interindividual da presso arterial determinada, pelo menos em parte, geneticamente. Estudos de associao ou de casos controles Esses estudos comparam se a freqncia de determinado alelo polimrfico est alterada em populaes de indivduos normotensos versus hipertensos. Nesse modelo, imagina-se que o marcador molecular sendo testado est em desequilbrio de ligao com o alelo responsvel pelo trao gentico. Ou seja, o marcador molecular est sobre ou to prximo ao alelo procurado que eles so segregados conjuntamente com freqncia maior que aquela esperada ao acaso. Investigao de variantes moleculares em genes candidatos outra abordagem que vem sendo utilizada, onde as variantes funcionais de vrios genes so identificadas por mtodos que permitem a anlise de muitos indivduos, como, por exemplo, o mtodo de anlise do polimorfismo conformacional de uma fita simples de DNA (SSCP) ou de seqenciamento de DNA de forma automatizada. A alterao de DNA correspondente a variantes funcionais pode ser identificada facilmente e sua significncia funcional, avaliada de vrias maneiras. Por exemplo, podem-se empregar estudos de associao semelhantes aos mencionados acima para testar se as variantes funcionais esto associadas hipertenso mais freqentemente que na populao normal. Alternativamente, empregam-se estudos de liga5

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o, onde o impacto das variantes funcionais analisado pela segregao das variantes em heredogramas familiares contendo indivduos hipertensos. importante salientar que, devido complexidade caracterstica da hipertenso arterial, como a heterogeneidade etiolgica, a possibilidade de penetrao incompleta e de modelos de herana desconhecidos, outros mtodos alternativos aos estudos de ligao tradicionais vm sendo utilizados. Um desses mtodos a anlise de pares de irmos afetados. Finalmente, essas diferentes anlises so complementadas por estudos de expresso funcional, que so utilizados para testar o efeito fisiolgico direto das variantes funcionais em clulas em cultura ou at mesmo no contexto do animal inteiro pelo desenvolvimento de modelos animais geneticamente manipulados (transgnicos, knockout, knockin e congnicos). J foram citados anteriormente trs exemplos de sucesso empregando essa abordagem para identificao dos genes responsveis por formas mendelianas de hipertenso. Mais recentemente, essa abordagem forneceu evidncia de existir uma ligao de variante do gene do angiotensinognio com a hipertenso arterial essencial, em indivduos de origem caucasiana. A variante T235, onde a treonina substitui metionina no cdon 235, est associada a nveis circulantes mais elevados de angiotensinognio(8) .Alm disso, a hiptese de que nveis circulantes elevados de angiotensinognio podem influenciar a presso arterial foi elegantemente testada(9) . Nesse estudo, foram produzidos camundongos contendo 0, 1, 2, 3 e 4 cpias do gene do angiotensinognio por meio de tcnicas de recombinao homloga. Nesses animais, os nveis de angiotensinognio circulante e os nveis de presso arterial so proporcionais ao nmero de cpias do gene, demonstrando assim a relao causal entre a elevao da presso arterial e os nveis de angiotensinognio em camundongos. Outra abordagem complementar s discutidas acima baseia-se na utilizao de animais de experimentao com substrato gentico uniforme, onde cruzamentos genticos controlados podem ser feitos para maximizar os resultados de estudos de ligao gentica. Esses estudos de total genome scan baseiam-se na utilizao de marcadores moleculares distribudos pelos 21 cromossomos do rato, e que permitem a identificao da origem parental das diversas regies cromossmicas. Dessa forma, pode-se criar uma gerao de ratos que contm distribuio aleatria do contedo gentico proveniente de uma cepa de animal normotenso e de uma cepa de animal geneticamente hipertenso. A caracterizao fenotpica desses animais, como, por exemplo, a presso arterial sob diversas si6

tuaes, pode ser correlacionada com a herana de regies cromossmicas especficas da cepa de ratos geneticamente hipertenso e/ou a falta de regies cromossmicas da cepa normotensa. Em nosso laboratrio, foram investigados cerca de 220 animais provenientes do intercruzamento da cepa normotensa Brown Norway com a cepa geneticamente hipertensa SHR(10) . Com a utilizao da anlise de 24 fentipos relacionados a variveis cardiovasculares e 336 marcadores moleculares, foram identificadas cinco regies cromossmicas (duas no cromossomo 2 e uma nos cromossomos 4, 8 e 16), associadas elevao da presso arterial desses animais aps sobrecarga salina. Essas cinco regies devem conter genes associados ao desenvolvimento de hipertenso nesses animais. Com o objetivo de testar essa hiptese, estamos desenvolvendo linhagens de animais congnicos, que contm o background gentico do animal SHR, exceto pela regio mapeada que est sendo transferida do animal normotenso. Esse processo feito por meio de retrocruzamentos e seleo dos animais, que contm a regio a ser transferida do animal normotenso e o restante do genoma do animal hipertenso. Atualmente, estamos desenvolvendo a stima gerao dessas diferentes linhagens, esperando-se que o processo esteja completo em uma ou duas geraes. A anlise desses animais permitir testar diretamente se aquelas regies contm os genes que determinam o desenvolvimento da hipertenso no SHR; permitir, tambm, que estudos de interao gene-gene e gene-fatores ambientais possam ser realizados in vivo. Portanto, a utilizao das tcnicas de biologia molecular e as abordagens da gentica molecular esto permitindo, pela primeira vez, que se explore de forma sistemtica os fatores primrios determinantes da hipertenso arterial. importante enfatizar que esse conjunto de tcnicas no s ampliou nossa capacidade analtica para identificar genes candidatos, como tambm criou a oportunidade de modificar o genoma de uma clula ou de um organismo para testar as hipteses no contexto complexo do animal inteiro. Essas abordagens fazem uso conjuntamente de experimentao animal e de estudos humanos, por meio de tcnicas fisiolgicas e bioqumicas para cruzamento de informaes que levem identificao de defeitos primrios, ao reconhecimento de vias celulares, e s conseqncias fisiolgicas que advm dessas alteraes. O desenvolvimento desse conhecimento permitir que sejam desenvolvidos meios para identificar precocemente os indivduos hipertensos, formas teraputicas que atuem de forma eficaz na causa primria, e a oportunidade para intervenes pr-clnicas que reduzam a

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morbidade e a mortalidade associadas hipertenso arterial essencial. Alm disso, a utilizao dessas tcnicas est tendo grande impacto no conhecimento dos vrios sistemas de controle da presso arterial, como o do sistema renina-angiotensina, onde j se conhece a

intimidade de ao da angiotensina, levando resposta contrtil da clula muscular (funcional) e cadeia de reaes que modifica o painel controlador dos genes que comandam a sntese de protenas responsveis pelo crescimento da musculatura (estrutural).

HYPERTENSION:

PHYSIOPATHOLOGY AND PERSPECTIVES

EDUARDO MOACYR KRIEGER, MARIA CLUDIA IRIGOYEN, JOS EDUARDO KRIEGER


Hypertension results from abnormalities of the control systems that regulate blood pressure. A number of endogenous biologically active substances interact in a complex but integrated manner to maintain cardiovascular homeostasis. In the hypertensive patient, the interplay of genetic and environmental factors leads to disequilibrium of these systems and hypertension ensues. This picture is about to be changed with the use of well defined strategies aimed at identifying the genetic determinants of hypertension in experimental animals and affected populations. The specific role of candidate genes in cell pathways can then be explored by molecular biology techniques to clarify the underlying mechanisms responsible for development and maintenance of hypertension. These advances shall enable early identification of individuals at risk. In addition, it raises opportunities for pre-clinical intervention and rational development of new forms of therapy. Key words: primary hypertension, molecular genetics, genetic mapping, molecular epidemiology.
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R EFERNCIAS
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