Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

PENGARUH PERBEDAAN KONSENTRASI CARBOXYMETHYLCELLULOSE-NATRIUM SEBAGAI DRUG RESERVOIR TERHADAP PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK SEDIAAN TRANSDERMAL PATCH TIPE MEMBRAN

Artikel Ilmiah Untuk Memenuhi Persyaratan Dalam Menyelesaikan Program Sarjana Strata-1 Farmasi

Oleh Reny Maulidaniar J1E108004

PROGRAM STUDI FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS LAMBUNG MANGKURAT BANJARBARU JULI 2012

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

PENGARUH PERBEDAAN KONSENTRASI CARBOXYMETHYLCELLULOSE-NATRIUM SEBAGAI DRUG RESERVOIR TERHADAP PELEPASAN NATRIUM DIKLOFENAK SEDIAAN TRANSDERMAL PATCH TIPE MEMBRAN Oleh Reny Maulidaniar; Pembimbing: Efrin Pujianti, S.Farm., M.Farm., Apt & Difa Intannia, S.Farm., M.Farm-Klin., Apt Program Studi Farmasi Fakultas MIPA Unlam Jl. A. Yani Km 36, Kampus Unlam Banjarbaru, Kalimantan Selatan ABSTRAK Penggunaan natrium diklofenak secara per oral mempunyai banyak kerugian yang muncul sehingga dibuatlah solusi dengan membuat sediaan transdermal yang memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat. Efektifitas suatu sediaan dilihat dari jumlah obat yang terlepas dari pembawa. Jumlah obat yang terlepas dari sediaan patch tipe membran ditentukan oleh drug reservoir dan rate controlling membrane. Penelitian telah dilakukan untuk mengetahui pengaruh perbedaan konsentrasi CMC-Na sebagai drug reservoir terhadap pelepasan natrium diklofenak dengan konsentrasi 4 %, 5 % dan 6 % dan HPMC sebagai rate controlling membrane. Uji sifat fisik meliputi penampilan fisik, keseragaman bobot, moisture content (mc) dan dilanjutkan dengan uji pelepasan yang dilakukan selama 8 jam menggunakan alat dissolution tester. Fluks pelepasan rata-rata SD untuk formula I, II dan III secara berturut-turut 106,8167 (g/cm2)menit-1/2 27,4802; 208,5500 (g/cm2)menit-1/2 55,306; 194,2267 (g/cm2)menit-1/2 57,6594. AUC rata-rata SD untuk formula I, II dan III secara berturut-turut adalah 14452,9745 (g/cm2)menit-1/2 5050,5942; 12810,2569 (g/cm2)menit-1/2 1427,3765; 7145,4869 (g/cm2)menit-1/2 969,4011. Data dianalisis secara statistik dengan SPSS 20.0. Analisis Post Hoc menunjukkan perbedaan tidak bermakna pada semua perlakuan antar formula. Hasil penelitian dan data pendukung menunjukkan bahwa sediaan transdermal patch tipe membran yang memberikan pelepasan obat terbaik adalah sediaan patch dengan CMC-Na konsentrasi 5 % dengan nilai fluks terbesar yaitu 208,5500 (g/cm2)menit-1/2. Kata kunci: Transdermal patch, CMC-Na, natrium diklofenak, drug reservoir, fluks ABSTRACT The use of diclofenac sodium by oral route has a lot of losses arising, so they invented a solution to make the use of transdermal preparations of skin as a place of entry of the drug. The effectiveness of a pharmaceutical preparations is viewed from the amount of drug released from the carrier. Regardless of the amount of drug dosage is determined by the membrane type patch drug reservoir and rate controlling membrane. Studies have been conducted to determine the effect of different concentrations of CMC-Na as a drug reservoir to release of diclofenac sodium with a concentration of 4%, 5% and 6% and HPMC as rate controlling

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

membrane. Physical properties test includes physical appearance, the uniformity of weights, moisture content (mc), which was followed by the release of a drug test for 8 hours by using the dissolution tester. The average flux SD for formula I, II and III is 106,8167 (g/cm2)menit-1/2 27,4802; 208,5500 (g/cm2)menit-1/2 55,306; 194,2267 (g/cm2)menit-1/2 57,6594. The average AUC SD for formula I, II and III is 14452,9745 (g/cm2)menit-1/2 5050,5942; 12810,2569 (g/cm2)menit-1/2 1427,3765; 7145,4869 (g/cm2)menit-1/2 969,4011. Data were statistically analyzed with SPSS 20.0. Post Hoc analysis showed there is no significant between treatment in all formulas. The results and physical properties test showed that the type of membrane preparation transdermal patch with 5 % concentration of CMC-Na as drug reservoir delivers the best diclofenac sodium release from the transdermal patch with the largest flux value 208,5500 (g/cm2)menit-1/2. Keyword: Transdermal patch, CMC-Na, diclofenac sodium, drug reservoir, flux PENDAHULUAN Latar Belakang Natrium diklofenak merupakan obat turunan asam fenil asetat golongan Non Steroid Anti Inflamatory Drugs (NSAIDs) yang memiliki efek sebagai anti radang. Natrium diklofenak umum digunakan pada pengobatan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Beberapa efek samping yang mungkin dapat terjadi pada penggunaan natrium diklofenak secara per oral antara lain gangguan saluran cerna (7,6%), gangguan sistem saraf pusat (0,7%), dan eritema kulit (0,4%). Sehingga diperlukan kehati-hatian dalam penggunaan obat ini pada penderita tukak lambung (Martindale, 2009). Berdasarkan hal tersebut pendekatan yang dilakukan untuk mengurangi efek pada saluran cerna yaitu membuat sediaan transdermal dengan sistem penghantaran yang memanfaatkan kulit sebagai tempat masuknya obat. Kulit relatif permeabel terhadap senyawa-senyawa kimia dan pada keadaan tertentu kulit dapat ditembus oleh senyawa obat yang dapat menimbulkan efek terapetik, baik yang bersifat lokal maupun sistemik (Aiache, 1993). Penghantaran obat secara transdermal memberikan banyak keuntungan dibandingkan pemberian secara oral maupun intravena yaitu kontrol level darah yang lebih baik, tidak menimbulkan rasa sakit, mengurangi toksisitas sistemik, dan tidak adanya first pass metabolisme (Nokhodchi, 2003). Pada penelitian kali ini akan dilakukan formulasi sediaan transdermal patch tipe membran karena sistem membran akan memberikan laju pelepasan obat

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

yang mengikuti orde nol (konstan) (Mehta, 2004). Komponen pada transdermal patch tipe membran antara lain bahan aktif, drug reservoir, rate controlling membrane, plastisizer, dan enhancer. Drug reservoir pada penelitian ini menggunakan CMC-Na (Carboxymethylcellulose-Natrium) karena pada penelitian sebelumnya dengan CMC-Na kadar 6 % (Wang et al, 2001) menunjukkan fluks pelepasan yang paling besar bila dibandingkan dengan Chitosan maupun CMCNH2 pada kadar yang sama. Pada penelitian ini akan ditentukan fluks pelepasan dari natrium diklofenak sediaan transdermal patch tipe membran dengan CMCNa sebagai drug reservoir, HPMC sebagai rate controlling membrane, propilen glikol sebagai plastisizer dan mentol sebagai enhancer. METODOLOGI PENELITIAN Waktu dan Tempat Penelitian Penelitian ini dilaksanakan selama 4 bulan dari bulan Februari sampai Mei di Laboratorium Teknologi Farmasi, Fakultas Matematika dan Ilmu Pengetahuan Alam Universitas Lambung Mangkurat Banjarbaru. Alat dan Bahan Alat yang digunakan pada penelitian ini adalah alat disolusi (Electrolab TDT 208L (USP)), alat-alat gelas, cawan porselen, kertas saring, lemari asam, mortir, neraca analitik (Ohaus), oven (Thermologic), pipet tetes, sendok kaca, sendok tanduk, spektrofotometer UV (Genesys 10uv (Thermo Scientific)), stamper, stirrer dan tabung reaksi. Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah natrium diklofenak, CMC-Na, HPMC, propilen glikol, mentol, aquadest (H2O), etanol, alumunium foil dan kertas label. Semua bahan tersebut memiliki kemurnian pharmaceutical grade. Variabel Penelitian Variabel bebas yaitu akar waktu dari pelepasan natrium diklofenak. Variabel kendali yaitu variabel yang perlu dikendalikan seperti suhu, waktu dan kecepatan pengadukan, sedangkan variabel tergantung yaitu jumlah kumulatif natrium diklofenak yang lepas dari sediaan patch.

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

Prosedur Penelitian Tahapan penelitian Tahapan penelitian yang dilakukan adalah pembuatan sediaan patch natrium diklofenak tipe membran dengan mentol sebagai enhancer. Sampel yang diperoleh dievaluasi meliputi uji keseragaman berat, uji Moisture Content (MC) dan uji pelepasan sediaan patch. Data fluks pelepasan yang diperoleh kemudian dianalisa. Rancangan formulasi Formulasi sediaan transdermal patch natrium diklofenak tipe membran terlihat pada tabel berikut ini: Tabel Rancangan sediaan transdermal patch Na diklofenak tipe membran
Bahan Na diklofenak CMC-Na 4 % CMC-Na 5 % CMC-Na 6 % HPMC 2 % Propilen glikol 30 % Mentol 0,5 % Berat patch akhir Formula I (mg/ 7cm2) 14 217 300 225 1 mL 756 mg Formula II (mg/ 7cm2) 14 217 300 225 1 mL 756 mg Formula III (mg/ 7cm2) 14 217 300 225 1 mL 756 mg

Cara pembuatan Skema pembuatan sediaan 1. Pembuatan Drug Reservoir

CMC-Na - Dikembangkan dalam aquadest panas sebanyak 100 mL - Didiamkan selama 2x24 jam CMC-Na konsentrasi tertentu Na Diklofenak Dilarutkan dengan etanol sebanyak 1 ml hingga larut Na Diklofenak yang telah dilarutkan

Campuran -

Dicampur Diaduk konstan dengan stirrer selama 15 menit hingga homogen

Dituangkan ke atas backing membrane lalu diratakan Dikeringkan pada suhu 40oC selama 60 menit

Lapisan drug reservoir

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

2. Pembuatan Patch Na Diklofenak Tipe Membran

HPMC Dilarutkan dalam aquades bebas CO2 Dimasukkan ke dalam beaker glass Lapisan rate controlling membrane Dituangkan di atas Lapisan drug reservoir Dikeringkan kembali pada oven hingga bobot konstan Patch Na Diklofenak tipe membran

Mentol Ditambahkan dalam HPMC yang telah dilarutkan

Propilen glikol Ditambahkan dalam HPMC + mentol lalu campuran tersebut diaduk dengan stirrer selama 5 menit hingga homogen

Lapisan rate controlling membrane

Pengujian Sifat Fisik Transdermal Patch Uji penampilan fisik 1. Diamati bentuk, warna, fleksibilitas dari masing-masing transdermal patch natrium diklofenak (Shivaraj et al, 2010). 2. Dicatat hasil pengamatan untuk masing-masing formula. Uji keseragaman bobot 1. Dikeringkan patch pada suhu 60oC selama 4 jam sebelum diujikan 2. Patch ditimbang dan dilakukan perulangan penimbangan 3. Dihitung berat rata-rata dan standar deviasi dari masing-masing berat patch (Patel & Kavitha, 2011). Uji Moisture Content (MC) 1. Disiapkan sediaan patch dan ditimbang 2. Disimpan dalam desikator yang berisi silika aktif pada suhu ruangan selama 24 jam 3. Ditimbang masing-masing patch hingga menunjukkan berat konstan 4. Diulangi lagi jika berat yang didapat belum konstan (Day & Malgope, 2010). %MC =

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

Pengujian Pelepasan Obat dari Sediaan Patch 1. Patch dipasang pada sel difusi 2. Dimasukan pada tabung difusi yang berisi dapar fosfat salin (8 gram NaCl + 0,2 gram KCl + 1,44 gram Na2HPO4 + 0,24 gram KH2PO4 dilarutkan dalam 800 mL aquadest. Larutan ditambahkan dengan HCl 1 N hingga pH 7,4 0,5. Larutan kemudian dimasukkan dalam labu ukur 1 L dan ditambahkan aquadest hingga tanda) sebagai media pelepasan 3. Diaduk dengan kecepatan 50 rpm dan dijaga pada temperatur 37 0,50C 4. Diambil sampel 5 ml yang dilakukan selama 8 jam dengan rentang pengambilan pada menit 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 300, 330, 360, 390, 420, 450, 480. 5. Setiap kali pengambilan sampel, bejana disolusi ditambah larutan dapar fosfat salin pH 7,4 0,5 dengan temperatur dan volume yang sama. 6. Sampel dibaca pada serapan 276 nm (Shivaraj et al, 2010). Analisis Data Data dari pengujian terhadap penampilan fisik, Moisture Content dan keseragaman bobot dievaluasi secara deskriptif. Data hasil pengujian fluks pelepasan natrium diklofenak dievaluasi secara statistik, dengan uji normalitas Saphiro wilk dan Uji Homogenitas Varian Levenes. Bila terdistribusi normal dan homogen maka dilakukan analisis parametrik secara One-way ANOVA pada tingkat kepercayaan 95%. Bila terdapat perbedaan yang signifikan antar konsentrasi drug reservoir setiap formula maka dilanjutkan dengan analisis Post Hoc. Namun jika terdistribusi normal tetapi tidak homogen atau terdistribusi tidak normal tetapi homogen maka dilakukan analisis non parametrik secara KruskalWallis pada tingkat kepercayaan 95%. Kemudian dilanjutkan uji Mann-Whitney jika terdapat perbedaan yang bermakna antara konsentrasi formula (Wahyuni, 2009). HASIL DAN PEMBAHASAN Uji Penampilan Fisik Berdasarkan hasil kuisioner pada 20 orang responden menyatakan bahwa hampir semua responden setuju patch natrium diklofenak berwarna lebih gelap

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

daripada warna backing membrane aslinya, bau mentol tidak tercium dan fleksibilitas patch natrium diklofenak cukup elastis pada semua formula.
Bau + = 15 ++ = 3 +++ = 2 + = 13 ++ = 6 +++ =1 + = 15 ++ = 5 +++ = 0 Bau Warna +=0 ++ = 5 +++ = 15 +=0 ++ = 1 +++ = 19 +=0 ++ = 0 +++ = 20 Fleksibilitas +=3 ++ = 6 +++ = 11 +=1 ++ = 8 +++ = 11 +=1 ++ = 8 +++ = 11 Warna

Formula I

Formula II

Formula III

Keterangan:

Fleksibilitas (+) tidak elastis (++) kurang elastis (+++) elastis

(+) tidak berbau (++) mentol lemah (+++) mentol kuat

(+) lebih muda (++) sama dengan tenso (+++) lebih gelap

Uji Keseragaman Bobot

0.2600 0.2400 Gram 0.2200 0.2000 0.1800 Formula I Formula II Formula III 0.2192 0.2236 0.2372

Keseragaman Bobot

Hasil antar replikasi pada formula I menunjukkan bobot yang sudah cukup seragam, begitu pula dengan bobot antar replikasi pada formula II dan III. Formula III mempunyai bobot yang paling besar disebabkan pada formula III konsentrasi CMC-Na paling besar sehingga bobot patch pada formula ini tidak banyak berkurang pada saat pengeringan karena kandungan air yang sedikit. Uji Moisture Content (MC)

Moisture Content
30.0000

Persen

20.0000 10.0000 11.3986 0.0000 Formula I Formula II Formula III

19.4792

13.8454

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

Hasil uji tersebut menunjukkan bahwa formula II memiliki kandungan air yang lebih tinggi dibandingkan dengan formula I dan formula III. Sehingga bisa dikatakan bahwa formula II lebih baik dibandingkan dengan formula lainnya jika dilihat dari kandungan airnya yang lebih banyak sehingga meningkatkan efek hidrasi di kulit. Hasil penentuan jumlah kumulatif rata-rata transdermal patch natrium diklofenak dengan perbedaan konsentrasi CMC-Na sebagai drug reservoir
Formula I Jumlah kumulatif rata-rata natrium diklofenak yang terlepas (g/cm2) 1400.0000 1200.0000 1000.0000 800.0000 600.0000 400.0000 200.0000 0.0000 Formula II Formula III

Akar Waktu ( menit1/2 )

Hasil penentuan jumlah kumulatif rata-rata natrium diklofenak yang terlepas dari drug reservoir (CMC-Na) pada konsentrasi 4 %, 5 % dan 6 % selama 8 jam dapat dilihat pada gambar diatas. Dari hasil jumlah kumulatif natrium diklofenak yang terlepas dari CMC-Na sebagai drug reservoir selanjutnya digunakan untuk membuat kurva hubungan antara akar waktu dengan jumlah obat yang terlepas. Penentuan kecepatan pelepasan (fluks) natrium diklofenak dari sediaan transdermal patch dengan CMC-Na pada konsentrasi 4 %, 5% dan 6 % sebagai drug reservoir

FLUKS
Fluks (g/cm2/menit1/2 ) 300.0000 200.0000 100.0000
106.8167 208.5500 194.2267

0.0000 Formula I Formula II Formula III

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

Harga fluks pelepasan sediaan transdermal patch natrium diklofenak dengan CMC-Na pada konsentrasi 4% lebih kecil dibandingkan dengan CMC-Na pada konsentrasi 5% dan 6%. Pada konsentrasi drug reservoir yang lebih kecil yaitu CMC-Na 4% kandungan airnya lebih besar sehingga pada proses pengeringan akan menghasilkan patch yang terlalu kering dan menyebabkan obat akan sulit terlepas yang mengakibatkan terhambatnya pelepasan dari natrium diklofenak. Fluks yang dihasilkan tertinggi terdapat pada sediaan yang menggunakan CMCNa 5% sebagai drug reservoirnya dengan standart deviasi yang lebih kecil dibanding yang menggunakan CMC-Na 6% sebagai drug reservoirnya. Hasil parameter uji penampilan fisik, efektivitas dan farmakokinetik natrium diklofenak sediaan transdermal patch tipe membran
Parameter Organoleptis - Warna - Bentuk - Bau Persen MC ratarataSD (%) Bobot rata-rataSD (gram) FluksSD (g/cm2)menit-1/2 AUCSD (g/cm2)menit-1/2 Css (g/mL) Tmax (menit) Lag time (menit ke-)
*

Formula I Lebih gelap* Cukup elastis Tidak tercium 11,39861,0904 0,21920,0046 106,816727,4802 14452,97455050,59 42 10,3101 120 30

Formula II Lebih gelap* Cukup elastis Tidak tercium 19,47922,5642 0,22360,0060 208,550055,3064 12810,25691427,3765 8,2266 180 15

Formula III Lebih gelap* Cukup elastis Tidak tecium 13,84541,4852 0,23720,0096 194,226757,6594 7145,4869969,4011 12,7610 150 15

Keterangan : lebih gelap dari warna backing membrane Formula II adalah formula yang dipilih karena memiliki parameter yang terbaik dari ketiga formula. Parameter yang dihasilkan formula II meliputi persen Moisture Content (MC) paling besar dari ketiga formula yaitu 19,47922,5642% dan fluks pelepasan yang paling besar yaitu 208,550055,3064 (g/cm2)menit-1/2. KESIMPULAN Perbedaan konsentrasi CMC-Na sebagai drug reservoir pada ketiga formula berpengaruh terhadap besar kecilnya fluks, dimana formula II dengan konsentrasi CMC-Na sebesar 5% mempunyai nilai fluks paling besar yaitu 208,5500 55,3064 (g/cm2)menit-1/2. Formula yang menghasilkan sediaan transdermal patch

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

yang baik bila ditinjau dari uji sifat fisik yaitu nilai Moisture Content yang paling besar dan uji pelepasan obat in vitro dari sediaan patch adalah formula II dengan konsentrasi CMC-Na sebesar 5%. UCAPAN TERIMA KASIH Terima kasih kepada Allah SWT yang telah memberikan kesehatan serta kemudahan dalam menjalankan perkuliahan, kedua orangtua yang telah memberikan begitu banyak dukungandoa, serta pengorbanan materiil selama perkuliahan. Kepada pembimbing utama, yaitu ibu Efrin Pujianti, S.Farm., M.Farm., Apt yang telah banyak memberikan dukungan dan arahan selama pengerjaan sehingga skripsi ini akhirnya dapat selesai tepat pada waktunya. Ibu Difa Intannia, S.Farm., M.Farm-Klin., Apt selaku pembimbing pendamping yang telah memberikan masukan serta motivasi hingga selesainya penyusunan skripsi ini. Terima kasih pula kepada para penguji yaitu Bapak Drs.Ahmad Yanie, M.Si., Apt, Ibu Nani Kartinah, S.Farm., M.Sc., Apt serta Bapak M.Ikhwan Rizki, S.Farm., Apt yang telah memberikan masukan dan koreksi selama penulisan skripsi. DAFTAR PUSTAKA Aiache, J.M. 1993. Farmasetika 2-Biofarmasi. Edisi Kedua. Penerbit Airlangga University Press, Surabaya. hal 443-454. Day, Sanjay., Malgope, Ananya. 2010. Preparation of Carvedilol Transdermal Patch and The Effect of Propylene Glycol on Permeation. International Journal Of Pharmacy And Pharmaceutical Sciences. Vol 2, Suppl 1. Martindale. 2009. The Extra Pharmacopoeia Evaluated Information On The Worlds Drug and Medicines. 36st ed. The Royal Pharmaceutical Society. Hal 44-46. Mehta R. 2004. Topical and Transdermal Drug Delivery: What a Pharmacist Needs to Know. Midwestern University. Arizona. ProCE. 221-146-04054-H01: 1-10. Nokhodchi A, J. Shokri, A. Dashbolaghi, D. Hassan-Zadeh, 2003. The Enhancement Effect of Surfactants On The Penetration of Lorazepam Through Rat Skin, Int. J. Pharm. Hal 359-369. Patel, D.M., & K. Kavitha. 2011. Formulation and Evaluation Aspects of Transdermal Drug Delivery System. Department of Pharmaceutics, Bharathi college of Pharmacy, India. Review Article. 6 (2): 83-90.

Program Studi Farmasi Fakultas MIPA 2012

Shivaraj, A., R.P. Selvam, T.T Mani, T. Sivakumar. 2010. Design and Evaluation of Transdermal Drug Delivery of Ketotifen Fumarate. International Journal of Pharmaceutical and Biomedical Research. 1 (2): 42-47. Wahyuni, Yuyun. 2009. Metodologi Penelitian Bisnis Bidang Kesehatan. Penerbit Fitramaya. Yogyakarta. hal 149-161. Wang, Y., Hong, T., Chiu, T., and Fang, Y,. 2001. In Vitro and In Vivo Evaluations of Topically Applied Capsaicin and Nonivamide From Hydrogels. International Journal of Pharmaceutics. hal 89-104.