ENSAYO CLINICO EN TERAPIAS AVANZADAS

TRASPLANTE DE CELULAS MADRE EPITELIALES LIMBARES EXPANDIDAS IN VITRO PARA EL TRATAMIENTO DE LA CEGUERA CORNEAL

(TACME-ocular)

Centros coordinadores
IOBA (Instituto Universitario de Oftalmobiologa Aplicada), Universidad de Valladolid (I.P.: Dra. Margarita Calonge Cano: ENSAYO CLINICO IBGM (Instituto de Biologa y Gen tica !olecular), Universidad de Valladolid (I"#"$ %ra" Ana &'nc(e) Garca)$ PROD CCI!N CEL LAR

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*+,!+y-* (*entro +egional de !edicina +egenerativa y -erapia *elular), *astilla y .e/n #lan de -erapias Avan)adas, I&*III, !inisterio de *iencia e Innovaci/n" +ed de -erapia *elular, I&*III *IB0+,BB1, I&*III

O"#eti$os del Ensa%o &ACME'oc(lar

%emostrar la eficacia a largo pla)o del trasplante del nic(o de c lulas madre epiteliales de c/rnea (limbo esclero,corneal) previamente cultivadas (o e2pandidas in vitro) en una Unidad de #rocesamiento *elular (U#*) siguiendo las normas G!# (good manufacturing practice) de obligado cumplimiento tras la trasposici/n espa3ola de la normativa europea (a3o 4556), como medida para restaurar la ceguera corneal debida al fracaso de sus c lulas madre" &e (a est' llevando a cabo, para ello, un estudio clnico prospectivo, protocoli)ado, unic ntrico, e intervencional" ) S&I*ICACION 0l &ndrome de Insuficiencia .mbica (&I.) ocurre cuando las c lulas madre epiteliales (*!0) de

la c/rnea disminuyen de manera crtica y7o pierden su funcionalidad como consecuencia de m8ltiples patologas, originando ceguera corneal y dolor cr/nico" Ca(sas de S+ndro,e de Ins(-iciencia L+,"ica (SIL.. Son ,(% n(,erosas % /eterog0neas1 alg(nas 2oco -rec(entes1 2ero otras son ,(% 2re$alentes. Se calc(la 3(e la 2re$alencia glo"al ser+a de (n 4.56 de la 2o"laci7n. Etiolog+as PRIMARIAS: nic/o estro,al ins(-iciente (causas gen ticas, poco prevalentes) Aniridia 9ueratitis asociada a deficiencias endocrina m8ltiples %isplasias ectod rmicas Etiolog+as SEC NDARIAS (destrucci/n epitelial o del nic(o por causas ad:uiridas, prevalentes) -raumatismos o 8(+,icos: ca(sticaciones o !ec'nicas o t rmicas o 8(ir9rgicos: cir(g+as re2etidas 0nfermedades autoinmunes$ o #enfigoide de las membranas mucosas (#!!) o penfigoide cicatricial ocular o 0ritema multiforme mayor (sndrome de &tevens,;o(nson) o &ndrome de epidermolisis t/2ica necr/tica S+ndro,e de O#o Seco gra$e (&ndrome de &<=gren) 9ueratocon<untivitis at/pica (9*A) Ros:cea oc(lar 0nfermedad de in<erto contra (u sped (0I*>) #ost,infecci/n corneal severa y cr/nica (tras la curaci/n del proceso infeccioso) Iatrog0nicas o ,edica,entosas &ecundarias al uso prolongado de lentes de contacto Pterigi(, .as causa marcadas en +O;O, son causas frecuentes

En casos (nilaterales, el tratamiento de elecci/n es el trasplante a(t7logo de *!0 corneales e2pandidas ex vivo (auto,-A*!0) a partir del nic(o limbar del o<o sano" En casos "ilaterales (desgraciadamente los m's graves al (aber una enfermedad inflamatoria, inmune de base), y al no e2istir un o<o donante sano, es necesario recurrir a fuentes alternativas de c lulas madre$ o limbo de cad'ver7familiar (istocompatible, es decir, trasplante alog nico (alo,-A*!0) o c lulas madre aut/logas e2traoculares" 1uestro Grupo de -erapias Avan)adas IBG!,IOBA (Institutos Universitarios, Universidad de Valladolid) est' abordando todas estas posibilidades, (abi ndose iniciado la preparaci/n de la documentaci/n necesaria para iniciar en un futuro cercano ensayos clnicos con c lulas madre aut/logas e2traoculares" ENSAYOS &ACME (a(to % alo. 0ste ensayo clnico se inici/ (ace un a3o, ba<o los auspicios del #lan de -erapias Avan)adas del I&*III y con la financiaci/n aportada a trav s de este plan, del *IB0+,BB1 y del *entro +egional de !edicina +egenerativa y -erapia *elular de *astilla y .e/n" #ara poder comen)ar este ensayo, se (a desarrollado una labor investigadora previa :ue tambi n fue financiada por los organismos mencionados, adem's de por la ?ederaci/n de *a<as de A(orros de *astilla y .e/n" 0n estos @4 meses se (an reali)ado los siguientes (itos$ #uesta a punto de todos los aspectos clnicos y :uir8rgicos, siguiendo las normas *G# (good clinical practice), de obligado cumplimiento en todo ensayo clnico" %esarrollo del protocolo de e2pansi/n de c lulas madre limbares en la sala blanca (o Unidad de procesamiento celular) del IBG!" 0ste es un laboratorio acreditado por la A0!#&" 0ste protocolo se (a desarrollado en conformidad con las normas G!# y la -ransposici/n a la .egislaci/n 0spa3ola de la %irectiva de la Uni/n 0uropea relativa a manipulaci/n de -e<idos7* lulas" +eali)aci/n de seminarios en los principales (ospitales de la regi/n para dar a conocer este tipo de posibilidad terap utica"

&e (an llevado a cabo A trasplantes, estando ya otros B programados de manera inmediata" .os resultados a corto pla)o anali)ados (asta el momento, tras (aber reali)ado A casos, demuestran :ue esta terapia (a sido un 2ito, siendo segura y efica)" &olo un paciente est' en la misma situaci/n preoperatoria (no peor), debido a una infecci/n intercurrente :ue destruy/ el trasplante" ;l 0<ito glo"al ser+a del ==.>61 aun:ue (ay :ue incrementar el periodo de seguimiento" Estos 2acientes 2roceden del IOBA1 del ?os2ital Cl+nico ni$ersitario % del R+o ?ortega de @alladolid1 del ?os2ital ni$ersitario La PaA (B. % de la ci(dad de Porto (Port(gal.. -AB.A @$ #A*I01-0& I1*.UI%O& 01 0. 01&ACO -A*!0 S+ndro,e de Ins(-iciencia L+,"ica Ca(sa Ca(sticaci7n M9lti2les cir(g+as M9lti2les cir(g+as M9lti2les cir(g+as Lateralidad nilateral nilateral nilateral nilateral

B 5 C E F D H = > B4'B5

A(t7logo A(t7logo A(t7logo A(t7logo Alog0nico Alog0nico A(t7logo A(t7logo A(t7logo Alog0nico

BB B4 D F F F C C 5
#laneados finales de 0nero

*racaso (sin relacion con el tras2lante en si.

E<ito E<ito E<ito E<ito E<ito E<ito E<ito E<ito

S+ndro,e de Ste$ens' Bilateral )o/nson Pen-igoide Gegener M9lti2les cir(g+as Ca(sticaci7n Ca(sticaci7n 5 2en-igoides1 B Ste$ens')o/nson Bilateral nilateral nilateral nilateral Bilateral

Rele$ancia: I8(e s(2one esta o2ci7n tera20(tica 2ara siste,a sanitarioJ

0vita la reali)aci/n de trasplantes de c/rnea condenados al fracaso a largo pla)oD suelen ser

casos :ue se re,trasplantan 4,B veces (asta :ue, finalmente, se acaba indicando una :ueratopr/tesis" 0n muc(os casos, ya no se (ace necesario el trasplante de c/rnea, pues las estabilidad dada a la superficie ocular aclara el estroma corneal lo suficiente como para :ue la ganancia de visi/n sea ya satisfactoria &i a8n as se re:uiere trasplante de c/rnea posteriormente, las garantas de 2ito de ste son mayores" 0s necesario tener en cuenta los datos m's recientes :ue indican :ue la supervivencia global de un trasplante de c/rnea a los E, @5, 45 y B5 a3os es del FGH, 6GH, 4FH y 4H" #or ello, el trasplante de c/rnea se considera un buen procedimiento para las edades avan)adas de la vida en la :ue la supervivencia del trasplante se apro2ima a la esperan)a de vida" &i con el trasplante de c lulas madre se pudiera ya no s/lo evitar, sino al menos retrasar (asta la tercera edad el momento en :ue se (ace necesaria la :ueratoplastia, se (abra ideado una buena alternativa :ue aumenta calidad de vida y disminuye costes sanitarios" -odo ello supone un a(orro econ/mico en los costes sanitarios tanto directos (cirugas, los derivados de la obtenci/n del te<ido para trasplante) como indirectos (consultas m dicas y analticas frecuentes, in(erentes a un paciente trasplantado :ue (a de estar inmunosuprimido) :ue supone el trasplante de c/rnea"

*(t(ro de los ensa%os &ACME

.as acciones :ue pretenden reali)arse son las siguientes$ 0sperar a :ue los @5 primeros pacientes incluidos tengan un mnimo de U1 AIO de seguimiento" #reparaci/n de un ensayo tutelado :ue demuestre, de forma fe(aciente, si el trasplante de limbo alog nico (alo,-A*!0) puede ser e:uiparable al aut/logo (auto,-A*!0)" &i as fuera, podra empe)ar a rentabili)arse m's este tipo de trasplantes, ya :ue los 8ltimos datos indican :ue solo se re:uiere una inmunosupresi/n mnima y, adem's, es posible obtener c lulas suficientes para un mnimo de G trasplantes con un mismo o<o donante" Este est(dio se /ar+a %a en -or,a de ENSAYO CLINICO RANDOMIKADO % M L&ICEN&RICO O&RAS ELPERIENCIAS EN ESPAMA 0l trasplante de c lulas de limbo corneal e2pandidas sobre membrana amni/tica se est' reali)ando en

alg8n centro espa3ol m's, como el >ospital Valle de >ebr/n, Barcelona o la *lnica Universitaria de 1avarra" 0stos centros est'n en el proceso de adaptaci/n de sus protocolos a la normativa G!# y a superar la acreditaci/n de sus salas de producci/n por la Agencia 0spa3ola del medicamento" N(estro e3(i2o /a sido el 2ri,ero en lograr ada2tarse a la n(e$a legislaci7n 3(e e3(i2ara la tera2ia con nor,as i,2(estas 2or la Co,(nidad E(ro2ea1 tras2(estas %a a la legislaci7n es2aNola1 % 2oder as+ realiAar estos tras2lantes en (na sala de 2rod(cci7n cel(lar acreditada 2or la Agencia Es2aNola del Medica,ento. Por ello1 es2era,os ta,"i0n 2oder o-recer a la co,(nidad cient+-ica internacional los 2ri,eros res(ltados es2aNoles realiAados %a con las nor,as esta"lecidas 2or la Co,(nidad E(ro2ea. ELPERIENCIA EN O&ROS PAISES: 0n la actualidad, se (an publicado los primeros resultados utili)ando protocolos similares para e2pansiones en sala blanca con calidad G!# en revistas inde2adas por dos grupos en el +eino Unido" *on uno de ellos (;ulie %aniels, University *ollege of .ondon), el grupo del IOBA mantiene contactos profesionales, (abiendo ya solicitado un proyecto con<unto" .os grupos italianos y alemanes se encuentran en el proceso e adaptaci/n a la nueva legislaci/n europea"