Diagnstico de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer Recomendaciones actuales Ttulo original: The diagnosis of dementia due to Alzheimers

disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimers Association workgroup Revisin de los criterios del National Institute on Aging y de la Alzheimers Association de 1984 para el diagnstico de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer. 1. Introduccin En el otoo de 1983, el National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke (NINCDS) y la Alzheimers Disease and Related Disorders Association (ADRDA) formaron un grupo de trabajo para establecer los criterios para el diagnstico clnico de la enfermedad de Alzheimer (EA). El grupo abord temas relacionados con la historia clnica, semiologa y pruebas neuropsicolgicas y de laboratorio, para luego entregar un informe que fue publicado en julio de 1984. Los criterios de ese informe, comnmente denominados criterios NINCDS-ADRDA, han sido bastante exitosos y fueron utilizados durante 25 aos. Estos criterios han sido confiables para el diagnstico presuntivo de EA, y ms de una docena de estudios clnicopatolgicos han tenido una sensibilidad del 81% y una especificidad del 70%. Han sido ampliamente utilizados en estudios clnicos y de investigacin clnica. Sin embargo, en la actualidad, 27 aos despus, esos criterios requieren una revisin. Por lo tanto, el National Institute on Aging y la Alzheimers Association encargaron a un grupo de trabajo la tarea de revisar los criterios de 1984 para el diagnstico de la demencia causada por la EA (DEA). El conocimiento que se posee de las manifestaciones clnicas y la biologa de la EA ha aumentado considerablemente. Las caractersticas de los criterios originales que requirieron la revisin son las siguientes: 1. La histopatologa de la EA (o sucedneos de esta patologa) puede hallarse en un amplio espectro clnico (individuos cognitivamente normales, con deterioro cognitivo leve y con demencia).En este artculo los autores utilizan el trmino proceso fisiopatolgico de la EA para abarcar las alteraciones biolgicas premortem que preceden al diagnstico neuropatolgico postmortem de EA como as su sustrato neuropatolgico. La DEA se refiere al sndrome clnico que surge como consecuencia del proceso fisiopatolgico de la EA. La falta de reconocimiento de las caractersticas distintivas de otras condiciones demenciales que ocurren en una poblacin igualmente envejecida, las cuales no eran por completo reconocidas dcadas atrs. Por ejemplo, se han caracterizado muy bien la demencia con cuerpos de Lewy, la demencia vascular, la demencia frontotemporal variante conductual y la afasia progresiva primaria. La falta de inclusin en la toma de decisiones de los resultados de las imgenes por resonancia magntica (IRM), tomografa por emisin de positrones (PET) y anlisis del lquido cefalorraqudeo (LCR) (que aqu sern referidos como biomarcadores). El esfuerzo inicial para incorporar los biomarcadores para el diagnstico de DEA y el trastorno cognitivo leve requiere ser completado con un abordaje ms exhaustivo del proceso diagnstico. Considerar que el deterioro de la memoria siempre es el dficit cognitivo primario en todos los pacientes con DEA. La experiencia ha demostrado que existen varias presentaciones del proceso fisiopatolgico de la EA que no tienen alteracin de la memoria, siendo una de las ms comunes el sndrome de atrofia cortical posterior y el sndrome de afasia progresiva logopnica primaria. La falta de informacin acerca de la gentica de la EA. Las mutaciones de 3 genesprotena precursora amiloidea, presenilina 1 y, presenilina 2son responsables del inicio precoz de la EA hereditaria autosmica dominante. Los puntos de corte para la edad propuestos para el diagnstico de la DEA. Los trabajos realizados en las dcadas pasadas han establecido que la DEA en las personas <40 aos, aunque rara, no difiere en su fisiopatologa de la que aparece en las personas de ms edad. La DEA en los ancianos >90 aos tambin es parte del mismo espectro que las personas ms jvenes, aun cuando sus correlaciones clnicopatolgicas estn atenuadas. La extrema heterogeneidad de la categora DEA posible, incluyendo al grupo de pacientes que ahora podra recibir el diagnstico de deterioro cognitivo leve.

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El objetivo del comit fue revisar los criterios para el diagnstico de la DEA, es decir, la demencia secundaria a la fisiopatologa de la EA. Su primera intencin fue revisar los criterios NINDSADRDA para luego actualizarlos, con la incorporacin de las modernas innovaciones en la clnica, las imgenes y los anlisis de laboratorio. En primer lugar su propsito fue: 1) establecer criterios para todas las causas de demencia y, 2) establecer los criterios para la DEA. Los autores se fijaron el objetivo de asegurar que los criterios revisados seran lo suficientemente flexibles como para ser utilizados tanto por los mdicos generales sin acceso a pruebas neuropsicolgicas, imgenes avanzadas y determinaciones del LCR, como por los investigadores especializados que estn trabajando en investigacin o en estudios clnicos, los que s tienen a su disposicin esas mediciones. 2. Criterios para todas las causas de demencia: criterio clnico bsico En esta seccin se da una idea general de los criterios clnicos bsicos para ser usados en todos los contextos clnicos. Debido a que existen muchas causas de demencia, los autores primero perfilaron los criterios para todas las causas de demencia. Se pretende que el diagnstico de demencia abarque todo el espectro de gravedad, desde la demencia ms leve hasta la ms grave. (La metodologa para estadificar la gravedad de la demencia va ms all de lo encargado al comit). Se diagnostica demencia cuando aparecen sntomas cognitivos o conductuales (neuropsiquitricos que: 1. 2. 3. 4. Interfieren con la capacidad para desempearse en el trabajo o en una actividad habitual. Representa una declinacin de los niveles previos de funcionamiento y operatividad. No est explicada por el delirio o un trastorno psiquitrico mayor. El deterioro cognitivo es detectado y diagnosticado a travs de una combinacin de 1) la historia tomada del paciente y un informante allegado y, 2) una evaluacin cognitiva objetiva, ya sea mediante un examen del estado mental a la cabecera del paciente o por pruebas neuropsicolgicas. Estas pruebas deben realizarse cuando la historia clnica y el examen del estado mental a la cabecera del paciente no brindan un diagnstico confiable. El deterioro cognitivo o conductual comprende un mnimo de 2 de los siguientes dominios: a) Deterioro de la capacidad para adquirir y recordar informacin nuevasntomas que incluyen: preguntas o conversaciones repetitivas, extravo de objetos personales, olvido de eventos o citas, se pierde en un camino conocido. Deterioro del razonamiento y del manejo de tareas complejas, falta de criteriolos sntomas incluyen: mala comprensin de los riesgos de seguridad, incapacidad para manejar las finanzas, poca capacidad para tomar decisiones, incapacidad para planificar actividades complejas o secuenciales. Deterioro de las habilidades visoespacialeslos sntomas incluyen: incapacidad para reconocer las caras o los objetos comunes o para encontrar objetos en visin directa a pesar de poseer una buena agudeza visual, incapacidad para operar implementos simples, y orientar la ropa en el cuerpo. Deterioro de las funciones lingsticas (hablar, leer, escribir)los sntomas incluyen: dificultad para pensar en palabras comunes mientras habla, vacilaciones; errores de lenguaje, ortografa y escritura. Cambios de personalidad, conducta o comportamientolos sntomas incluyen: fluctuaciones del humor inusuales como agitacin, deterioro de la motivacin, falta de iniciativa, apata, prdida de la coherencia, aislamiento social, disminucin del inters en las actividades previas, prdida de la empata, conducta impulsiva u obsesiva, inconducta social,

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La diferenciacin de la demencia del trastorno cognitivo leve descansa en determinar si existe o no una interferencia importante en la capacidad para desempearse en el trabajo o en las actividades de la vida diaria. Esto es inherentemente un juicio clnico realizado por un mdico experto, basado en las circunstancias individuales del paciente y la descripcin de los asuntos diarios del paciente obtenida a partir del mismo paciente y de un informante interiorizado de sus problemas. 3. Clasificacin propuesta para los criterios de la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer Para clasificar la DEA se propone la siguiente terminologa: 1) DEA probable, 2) DEA posible, 3) demencia con evidencia de proceso fisiopatolgico de la EA. Las dos primeras se pueden usar en todos los contextos clnicos. La tercera se usa actualmente en investigacin. 4. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable: criterios clnicos bsicos

4.1. El diagnstico de demencia causada por enfermedad de Alzheimer probable se hace cuando el paciente: 1. Cumple con los criterios de demencia antes descritos, y adems presenta las siguientes caractersticas: A. Comienzo insidioso. Los sntomas tienen un comienzo gradual durante meses o aos y no son sbitos ni aparecen en horas o das; B. La historia muestra claramente un empeoramiento de la cognicin, tanto por los informes como por la observacin y, C. Las deficiencias cognitivas iniciales y ms prominentes son evidentes en la historia y el examen fsico, en una de las siguientes categoras: a) Presentacin amnsica: es el sndrome de presentacin ms comn de la DEA. Los dficits incluyen el deterioro del aprendizaje y el recuerdo de la informacin adquirida recientemente. Tambin debe haber evidencia de disfuncin cognitiva en al menos uno de los siguientes dominios cognitivos. b) Presentacin no amnsica: Lenguaje: la deficiencia ms notable se caracteriza porque el paciente busca las palabras, pero tambin hay deficiencias en otras reas cognitivas. Visoespacial: la deficiencia ms destacada es en la cognicin espacial, incluyendo la agnosia de objetos, el reconocimiento facial alterado, la simultagnosia y la alexia. Hay dficits en otros dominios cognitivos. Disfuncin ejecutiva: las deficiencias ms importantes se notan en el razonamiento, el juicio y la resolucin de problemas. Existen deficiencias en otros dominios cognitivos. D. El diagnstico de DEA probable no debe aplicarse cuando hay evidencia de (a) enfermedad cerebrovascular concomitante importante, definida por el antecedente de un accidente cerebrovascular temporalmente relacionado con el comienzo o el empeoramiento del trastorno cognitivo o la presencia de infartos mltiples o hiperintensidad marcada en la sustancia blanca, b) caractersticas bsicas de la demencia con cuerpos de Lewy, diferentes de la demencia, c) caractersticas marcadas de demencia frontotemporal variante conductual; d) caractersticas marcadas de afasia progresiva primaria variante semntica, afasia progresiva primaria variante/agramtica, e) evidencia de otra enfermedad neurolgica concurrente, activa o una comorbilidad mdica no neurolgica o el uso de medicamentos que podran tener un efecto importante sobre la cognicin. Nota: Todos los pacientes que cumplen con los criterios de EA probable cumpliran con los criterios actuales de DEA probable. 4.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con un nivel elevado de certeza 4.2.1. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con declinacin documentada En las personas que cumplen con el criterio clnico bsico de DEA probable, la declinacin cognitiva documentada aumenta la certeza de que la afeccin representa un proceso patolgico activamente evolutivo pero no aumenta especficamente la certeza de que ese proceso corresponda a la fisiopatologa de la EA. La DEA probable con declinacin documentada se define como la evidencia de una declinacin cognitiva progresiva en las evaluaciones subsiguientes basadas en los datos que brinca el informante y las pruebas cognitivas realizadas en el contexto de una evaluacin neuropsicolgica formal o de exmenes estandarizados del estado mental. 4.2.2. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable en un portador de una mutacin gentica causante de enfermedad de Alzheimer. En las personas que cumplen con el criterio clnico bsico de DEA probable, la evidencia de una mutacin gentica causal (en APP, PSEN1o PSEN2) aumenta la certeza de que la condicin est causada por la EA. El grupo de estudio not que la presencia del alelo 4 del gen de la apolipoprotena E no fue suficientemente especfica para ser considerada en esta categora. 5. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible: criterios clnicos bsicos Para este diagnstico se deben cumplir las siguientes circunstancias: 5.1. Evolucin atpica La evolucin atpica cumple con el criterio clnico bsico en cuanto a la naturaleza de la deficiencia cognitiva de la DEA, pero el deterioro cognitivo tiene un comienzo sbito, o los antecedentes o la documentacin objetiva de la declinacin progresiva son insuficientes o

5.2. Presentacin etiolgicamente mixta Esta presentacin cumple con todos los criterios bsicos de la DEA pero tienen evidencia de a) enfermedad cerebrovascular concomitante, definida por el antecedente de accidente cerebrovascular temporalmente relacionado con el comienzo o el empeoramiento del deterioro cognitivo, o la presencia de infartos mltiples o diseminados o una carga de hiperintensidad marcada en la sustancia blanca, b) manifestaciones de demencia con cuerpos de Lewy diferentes de la demencia, c) evidencia de otra enfermedad neurolgica o comorbilidad mdica no neurolgica o uso de medicamentos que podran tener un efecto importante sobre la cognicin Nota: un diagnstico de EA posible basado en los criterios de NINCDS-ADRDA de 1984 jpodra no necesariamente cumplir con los criterios actuales de DEA posible. Estos pacientes necesitaran ser evaluados nuevamente. 6. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer probable con evidencia de proceso fisiopatolgico de enfermedad de Alzheimer Los principales biomarcadores de EA que han sido ampliamente investigados en este tiempo pueden dividirse en 2 clases, segn su biologa. Los biomarcadores de la deposicin de la protena amiloide (A) son: el nivel bajo de A42 en el LCR y las imgenes positivas para amiloide en la PET. La segunda categora corresponde a los biomarcadores de degeneracin o de lesin de las neuronas corriente abajo. Los 3 biomarcadores principales en esta categora son la tau elevada en el LCR, tanto la tau total como la fosforilada; disminucin de la recaptacin de la 18-fluorodesoxiglucosa (FDG) en la corteza temporoparietal, en las imgenes de la PET y, la atrofia desproporcionada del lbulo temporal medial, basal y lateral y la corteza parietal medial en la IRM. En este estudio, la tau total y la fosforilada son consideradas equivalentes, aunque esta ltima puede tener mayor especificidad para la EA que para otras enfermedades demenciales. En las personas que cumplen con los criterios clnicos bsicos de DEA probable, la evidencia dada por los biomarcadores puede aumentar la certeza de que la base del sndrome demencial clnico es el proceso fisiopatolgico de la EA. Sin embargo, por ahora, los autores no aconsejan el uso de los biomarcadores con fines diagnsticos rutinarios. Se invocan varias razones para esta limitacin: 1) el criterio clnico bsico brinda una muy buena seguridad diagnstica y es til en la mayora de los pacientes, 2) se requiere ms investigacin para asegurar que los criterios que incluyen el uso de biomarcadores han sido elegidos apropiadamente, 3) hay poca estandarizacin de los biomarcadores entre un sitio y otro y, 4) el acceso a los biomarcadores es diferente en distintas comunidades. En la actualidad, el uso de biomarcadores para aumentar la certeza del proceso fisiopatolgico de la EA puede ser til en 3 circunstancias: estudios de investigacin, trabajos clnicos y como una herramienta clnica optativa para ser usada cuando est disponible y cuando el mdico lo considera apropiado. Los resultados de las pruebas de biomarcadores pueden clasificarse en 3 categorasclaramente positivo, claramente negativo e indeterminado. Los autores imaginan que la aplicacin de los biomarcadores para el proceso fisiopatolgico de la EA operaran como se describe en la siguiente tabla.

Biomarcadores incorporados a los criterios de demencia por enfermedad de Alzheimer Categora diagnstica Probable Ab (PET o LCR Lesin de neuronas (tau biomarcador en LCR, FDG-PET, IRM de etiologa estructural) EA DEA probable No informativo No disponible, No disponible, conflictivo o Basado en criterios conflictivo o indeterminado clnicos indeterminado Con 3 niveles de Intermedio No disponible o Positivo indeterminado evidencia de proceso fisiopatolgico de EA Intermedio Positivo No disponible o DEA posible Elevado Positivo indeterminado (presentacin clnica Positivo atpica) Basado en criterios clnicos No informativo No disponible, No disponible, conflictivo o conflictivo o indeterminado indeterminado Con evidencia de Elevado pero Positivo Positivo proceso fisiopatolgico no descarta de EA otra etiologa secundaria Demencia imposible de Mas bajo Negativo Negativo ser causada por la EA 7. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer posible con evidencia de proceso fisiopatolgico de enfermedad de Alzheimer Esta categora es para las personas que cumplen con los criterios clnicos de DEA pero que presentan biomarcadores del proceso fisiopatolgico de la EA o cumplen con los criterios neuropatolgicos de la EA. Se dan como ejemplo las personas que cumplen con los criterios clnicos de demencia con cuerpos de Lewy o para un subtipo de degeneracin lobar frontotemporal, pero que tienen un biomarcador de EA positivo o los hallazgos de la autopsia cumplen con los criterios anatomopatolgicos de EA. Los autores mencionan que ambas categoras de biomarcadores deben ser positivas para un individuo que se presenta clnicamente con un fenotipo no EA o cumple con los criterios de EA posible. Se trata de un enfoque conservador que puede cambiar a medida que se obtenga ms informacin acerca de los resultados a largo plazo de las diferentes combinaciones de resultados de los biomarcadores. Un diagnstico de DEA posible con evidencia de proceso fisiopatolgico de EA no descarta la posibilidad de que tambin exista una segunda condicin fisiopatolgica. 8. Consideraciones relacionadas con la incorporacin de biomarcadores a los criterios para la demencia causada por la enfermedad de Alzheimer En las fases preclnica y de deterioro cognitivo leve del proceso fisiopatolgico de la EA, la DEA es parte de un continuum de fenmenos clnicos o biolgicos. Esta demencia es fundamentalmente un diagnstico clnico. Para hacer el diagnstico de DEA, primero se debe hacer el diagnstico de demencia. De acuerdo con su naturaleza, los biomarcadores del LCR consisten en una interpretacin cuantitativa que surge de la comparacin con estndares normativos. Los biomarcadores en las imgenes pueden ser interpretados en forma cuantitativa o cualitativa. En muchos casos, los resultados son claramente normales o anormales. En estos casos, una interpretacin cualitativa positiva identificar de manera inequvoca el hallazgo que implica la presencia de un proceso fisiopatolgico de la EA, como as un hallazgo negativo indica inequvocamente la ausencia de dicho proceso. Sin embargo, algunos casos tienen resultados ambiguos o indeterminados, lo que es inevitable dado que los biomarcadores son mediciones cambiantes, y la denominacin diagnstica de positivo o negativo requiere que los valores de corte sean aplicados para un fenmeno biolgico continuo. Aunque existen mtodos cuantitativos y objetivos sofisticados para el anlisis de las imgenes, en la actualidad, faltan estndares aceptados para el anlisis cuantitativo de los signos de EA en las imgenes. La prctica clnica estndar con imgenes diagnsticas es de naturaliza cualitativa. Por lo tanto, la cuantificacin de biomarcadores en estos estudios debe basarse en los estndares especficos de los laboratorios locales. Lo mismo cabe para los biomarcadores del LCR, aunque hay ms avances en estos biomarcadores que en los de las imgenes. Las tcnicas analticas cuantitativas estn evolucionando, y lo seguirn haciendo por algn tiempo. Por lo tanto, el uso prctico de los biomarcadores debe guiarse por la mejor prctica dentro de los contextos especficos de cada laboratorio, hasta que se haya completado la estandarizacin.

Se ha descrito una secuencia de eventos en el proceso fisiopatolgico, apareciendo primero la anormalidad de la A seguida de la aparicin de biomarcadores de lesin de las neuronas corriente abajo. Esto podra implicar una clasificacin jerrquica de los biomarcadores A por encima de los biomarcadores de lesin de las neuronas corriente abajo con propsitos diagnsticos. Sin embargo, en este momento, la confiabilidad de tal esquema jerrquico no ha sido suficientemente establecida para ser usado en la DEA. Dado el nmero de diferentes biomarcadores de EA, es inevitable la existencia de diferentes combinaciones de resultados. Por ejemplo, un individuo podra tener un biomarcador A positivo y de lesin de neuronas negativo, o una PET con FDG positivo y tau negativa, etc. Al presente, los datos son insuficientes para recomendar un esquema que arbitre entre todas las diferentes combinaciones de biomarcadores. Se requieren ms estudios para priorizar los biomarcadores y determinar su valor y validez en la prctica y en el contexto de las investigaciones. 9. Demencia causada por la enfermedad de Alzheimer fisiopatolgicamente probada Este diagnstico tendra lugar si el paciente cumple con los criterios clnicos y cognitivos para la DEA y el examen neuropatolgico, y usando criterios ampliamente aceptados se muestra la presencia de la patologa de la EA. 10. Demencia con imposibilidad de estar causada por la enfermedad de Alzheimer 1. 2. No cumple con los criterios clnicos de DEA. a. Independientemente del cumplimiento de los criterios clnicos para DEA probable o posible, hay suficiente evidencia de un diagnstico alternativo como la demencia por HIV, la demencia de la enfermedad de Huntington u otras que raramente, si es que se producen, se superponen con la EA. b. Independientemente de cumplir con los criterios clnicos para la demencia causada por la EA posible, los biomarcadores A como los de lesin de las neuronas son negativos.

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Fuente: Department of Neurology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA. Zanvyl Krieger Mind/Brain Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD, USA. Department of Neurology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. Department of Neurology, McGill University School of Medicine, Montreal, QC, Canada. Bloomfield Centre for Research in Aging, Lady Davis Institute; Montreal, QC, Canada. Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA; Department of Radiology, Mayo Clinic, Rochester, MN, USA. Department of Neurology, University of California, Irvine, CA, USA. Department of Neurobiology and Behavior, University of California, Irvine, CA, USA Alzheimer Disease Research Center, University of California, Irvine, CA, USA. Department of Psychiatry, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, USA. National Institute of Neurological Disorders and Stroke, Bethesda, MD, USA. Taub Institute for Research on Alzheimers Disease and the Aging Brain, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA. Gertrude H. Sergievsky Center, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA. Department of Neurology, Columbia University Medical Center, New York, NY, USA. Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, USA. Department of Neurology, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO, USA. Dementia Research Centre, Department of Neurodegeneration, UCL Institute of Neurology, University College London, Queen Square, London, United Kingdom. Department of Neurology and Alzheimer Center, VU University Medical Center, Amsterdam, The Netherlands tAlzheimers Association, Chicago, IL, USA. Department of Psychiatry, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA. Department of Neurology, Northwestern Feinberg School of Medicine, Chicago, IL, USA. Alzheimers Disease Centers Program, National Institute on Aging, Bethesda, MD, USA. Cita: Guy M. Mc Khanna, David S. Knopmanc, Howard Chertkowd,, Bradley T. Hymanf, Clifford R. Jack, Jr., Claudia H. Kawash, William E. Klunkk, Walter J. Koroshetzl, Jennifer J. Manlym, Richard Mayeuxm, Richard C. Mohsp, John C. Morrisq, Martin N. Rossorr, Philip Scheltenss, Maria C. Carillot, Bill Thiest, Sandra Weintraubu, Creighton H. Phelpsw. The diagnosis of dementia due to Alzheimers disease: Recommendations from the National Institute on Aging and the Alzheimers Association workgroup. G.M. McKhann et al. / Alzheimers & Dementia -(2011) 17 URL: http://www.alz.org/documents_custom/diagnostic_recommendations_alz_proof.pdf Traduccin y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti