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Introduo ao Sistema Nervoso e Neurofisiologia Bsica

I. VISO GERAL
O sistema nervoso o que nos permite perceber e interagir com o nosso ambiente. O encfalo regula a funo voluntria e involuntria, permite-nos estar atentos e receptivos e possibilita que respondamos fsica e emocionalmente ao mundo. A funo cerebral o que nos torna a pessoa que somos. O sistema nervoso pode ser dividido em sistema nervoso central (SNC), composto pelo encfalo e pela medula espinal, e sistema nervoso perifrico (SNP), composto de todos os nervos e seus componentes fora do SNC

SISTEMA NERVOSO Sistema nervoso perifrico Neurnios aferentes Sistema nervoso central (SNC) Sistema nervoso perifrico Neurnios eferentes

Recebem e transmitem informaes do meio para o SNC Inputs Nariz Olho Encfalo

Transmitem informaes geradas no SNC para a periferia Outputs

Glndulas salivares Gnglio autonmico Gnglios sensoriais

Orelha

Papilas gustativas

Medula espinal Nervos motores

Msculo liso

Pele, msculos, articulaes, vsceras

Msculo esqueltico Nervo sensorial

Nervos e gnglios

Encfalo e medula espinal

Nervos e gnglios

Figura 1.1 Viso geral dos inputs e outputs do sistema nervoso central.

2 Krebs, Weinberg & Akesson

(Fig. 1.1). A informao pode fluir em duas direes gerais: da periferia para o SNC (aferente) ou do SNC para a periferia (eferente). As informaes aferentes, ou sensoriais, incluem inputs de rgos sensoriais (olho, orelha, nariz e papilas gustativas), bem como da pele, dos msculos, das articulaes e das vsceras. As informaes eferentes, ou motoras, tm origem no sistema nervoso central e vo em direo s glndulas, ao msculo liso e ao msculo esqueltico (Fig. 1.1).

II. COMPONENTES CELULARES DO SISTEMA NERVOSO


As clulas do sistema nervoso so a base construtora para as complexas funes que ele desempenha. Uma viso geral desses componentes celulares mostrada na Figura 1.2. Mais de 100 milhes de neurnios preenchem o sistema nervoso humano. Cada neurnio tem contato com mais de mil outros neurnios. Os contatos neuronais so organizados em circuitos ou redes que se comunicam para o processamento de todas as informaes conscientes e inconscientes do encfalo e da medula espinal. A segunda populao de clulas, as chamadas clulas gliais, tem a funo de apoiar e proteger os neurnios. As clulas gliais, ou glia, tm processos mais curtos e so mais numerosas que os neurnios, em uma proporo de 10:1. A funo da glia vai alm de um simples papel de apoio. As clulas gliais tambm participam da atividade neuronal, formam um reservatrio de clulas-tronco no interior do sistema nervoso e propiciam a resposta imunolgica a inflamaes e leses.

A. Neurnios
Os neurnios so as clulas excitveis do sistema nervoso. Os sinais so propagados por meio de potenciais de ao, ou impulsos eltricos, ao longo da superfcie neuronal. Os neurnios comunicam-se uns com os outros por sinapses, formando redes funcionais para o processamento e armazenamento das informaes. Uma sinapse tem trs componentes: o terminal axonal de uma clula, o dendrito da clula receptora e um processo de clula glial. A fenda sinptica o espao entre esses componentes. 1. Organizao funcional dos neurnios: H muitos tipos de neurnios no interior do sistema nervoso, mas todos tm componentes estruturais que lhes permitem processar a informao. Uma viso geral desses componentes ilustrada na Figura 1.3. Todos os neurnios tm um corpo celular, ou soma (tambm chamado de pericrio), que contm o ncleo da clula, onde so produzidos todos os hormnios, as protenas e os neurotransmissores. Um halo de retculo endoplasmtico (RE) pode ser encontrado ao redor do ncleo, atestando a alta taxa metablica dos neurnios. Esse RE colore-se intensamente de azul na colorao de Nissl e comumente chamado de substncia de Nissl. Molculas produzidas no soma so transportadas para as sinapses perifricas por uma rede de microtbulos. O transporte do pericrio ao longo do axnio at a sinapse denominado transporte antergrado, pelo qual so transportados os neurotransmissores necessrios sinapse. O transporte ao longo dos microtbulos tambm pode se dar do terminal sinptico ao pericrio, o que se chama de transporte retrgrado. Ele essencial para o vaivm dos fatores trficos, em especial a neurotrofina,

Neurocincias Ilustrada 3

Ventrculo Epndima

Neurnio Vaso sanguneo Astrcito Oligodendroglia Bainha de mielina Microglia

Neurpilo

Clula NG2

Figura 1.2 Resumo dos componentes celulares do sistema nervoso central.

do neurnio-alvo na periferia para o soma. Os neurnios dependem das substncias trficas fornecidas por seus alvos perifricos para a sobrevivncia. uma espcie de mecanismo de retroalimentao que informa ao neurnio que ele est inervando um alvo vivo. Alguns vrus que infectam neurnios, como o do herpes, tambm aproveitam esse mecanismo de transporte retrgrado. Depois que so apanhados pela terminao nervosa, so levados por transporte retrgrado ao pericrio, onde podem permanecer dormente at serem ativados. O input sinptico para um neurnio ocorre principalmente nos dendritos. Nesse local, as pequenas espinhas dendrticas so salincias onde ocorrem os contatos sinpticos com os axnios. As densidades ps-sinpticas nas espinhas dendrticas servem como o andaime que mantm e organiza os receptores de neurotransmissores e os canais de ons, conforme mostra a Figura 1.3. Alm disso, cada neurnio tem um axnio, cujas terminaes fazem contatos sinpticos com outros neurnios. Esses processos cilndricos surgem de uma rea especializada chamada cone axonal ou segmento inicial e podem estar envoltos por uma camada protetora chamada mielina. O cone axonal de um axnio o local

4 Krebs, Weinberg & Akesson

Dendritos Axnio Ncleo Espinha dendrtica

Dendrito

Nuclolo Corpo celular (soma) Cone axonal Axnio Axnio Regio no mielinizada N neurofibroso Ncleo da clula de Schwann Regio mielinizada Substncia de Nissl Bainha mielinizada

Axnio Ncleo da clula de Schwann

Colateral

Fibra muscular Juno neuromuscular

Fibra no mielinizada

Fibra mielinizada

Figura 1.3 Histologia do neurnio.

onde se somam todos os inputs de um neurnio, tanto excitatrios quanto inibitrios, e onde se toma a deciso de propagar um potencial de ao para a prxima sinapse. 2. Tipos de neurnios: Existem diversos tipos de neurnios no SNC. Podem ser classificados de acordo com seu tamanho, sua morfologia ou conforme os neurotransmissores que utilizam. A classificao mais bsica refere-se morfologia, como mostrado na Figura 1.4. a. Neurnios multipolares: Tipo mais abundante no sistema nervoso central; so encontrados no encfalo e na medula espinal. Os dendritos ramificam-se diretamente do corpo celular, e um axnio nico surge a partir do cone axonal.

Neurocincias Ilustrada 5

b. Neurnios pseudounipolares: Os neurnios pseudounipolares so encontrados sobretudo nos gnglios espinais. Apresentam um ramo perifrico do axnio que recebe a informao sensorial da periferia e a envia para a medula espinal, sem passar pelo corpo celular. Os neurnios pseudounipolares retransmitem a informao sensorial de um receptor perifrico ao SNC sem modificar o sinal. Contudo, os neurnios bipolares na retina e no epitlio olfatrio integram mltiplos inputs e, em seguida, passam essa informao modificada para o neurnio seguinte na cadeia. c. Neurnios bipolares: Os neurnios bipolares so encontrados principalmente na retina e no epitlio olfatrio. Apresentam um nico dendrito principal, o qual recebe o input sinptico, que, por sua vez, transportado para o corpo da clula e da para a camada de clulas seguinte, via axnio. A diferena entre um neurnio pseudounipolar e um bipolar a quantidade de processamento que ocorre em cada um deles. 3. Tipos de sinapses: Uma sinapse o contato entre duas clulas neuronais. Os potenciais de ao codificam a informao, que processada no sistema nervoso central; e por meio das sinapses que essa informao transmitida de um neurnio para outro (Fig. 1.5). a. Sinapses axodendrticas: Os contatos sinpticos mais comuns no SNC ocorrem entre um axnio e um dendrito, as chamadas sinapses axodendrticas. A rvore dendrtica de um dado neurnio multipolar receber milhares de inputs de sinapses axodendrticas, o que far com que esse neurnio alcance o limiar (ver a seguir) e gere um sinal eltrico, ou potencial de ao. A arquitetura da rvore dendrtica um fator-chave no clculo da convergncia de sinais eltricos no tempo e no espao (chamado de somao temporoespacial, ver a seguir). b. Sinapses axossomticas: Um axnio tambm pode contatar outro neurnio diretamente na soma da clula, o que chamado de sinapse axossomtica. Esse tipo de sinapse muito menos comum no sistema nervoso central e um poderoso sinal muito mais prximo do cone axonal, no qual um novo potencial de ao pode se originar. c. Sinapses axoaxnicas: Quando um axnio contata outro, ocorre a chamada sinapse axoaxnica. Essas sinapses muitas vezes acontecem no cone axonal ou prximo a ele, onde podem causar efeitos muito poderosos, inclusive produzir um potencial de ao ou inibir um que, de outra forma, teria sido desencadeado.

Neurnio multipolar

Dendritos Corpo celular

Axnio

Neurnio mais abundante do SNC Neurnio pseudounipolar

Ramo perifrico do axnio Corpo celular Axnio

Gnglio espinal Neurnio bipolar

Ramo perifrico Corpo celular Axnio

Retina

B. Glia
Por muitos anos, as clulas da glia (grego para cola) foram consideradas apenas o andaime que mantm os neurnios unidos, sem uma funo especfica prpria. No entanto, nossa compreenso da funo dessas clulas cresceu consideravelmente nas ltimas dcadas. As clulas da glia superam os neurnios em nmero, e a proporo das primeiras em relao aos segundos maior em vertebrados do que em invertebrados. Os seres humanos e os golfinhos tm uma proporo particularmente elevada de clulas gliais em relao aos neurnios (10:1 ou mais). Quando os cientistas estudaram o crebro de Albert Einstein, uma das nicas Figura 1.4 Tipos de neurnios. SNC sistema nervoso central.

6 Krebs, Weinberg & Akesson

Sinapse axodendrtica

Soma

Axnio

Sinapse axossomtica Cone axonal

diferenas morfolgicas encontradas foi uma proporo maior do que o normal de clulas gliais em relao aos neurnios. Longe de ser apenas a cola de neurnios, sabemos agora que as clulas gliais so um componente essencial da funo do SNC. As oligodendroglias e as clulas de Schwann ajudam a dispor a bainha de mielina em torno dos axnios no SNC e SNP, respectivamente. Os astrcitos esto envolvidos na homeostase de ons e nas funes nutritivas. A glia tambm tem funes nicas de sinalizao e modificao de sinal. As clulas NG2 (polidendrcitos) so outro tipo de clula glial que constitui a reserva de clulas tronco do SNC, com a capacidade de gerar tanto clulas gliais quanto neurnios novos. Por fim, as microglias so as clulas imunolgicas do encfalo, porque a barreira hematenceflica separa o encfalo das clulas imunes do sangue (Fig. 1.6). 1. Astrcito: Os astrcitos podem ser subdivididos em fibrosos e protoplasmticos (encontrados nas substncias branca e cinzenta, respectivamente) e clulas de Mller (encontradas na retina). Sua funo principal apoiar e estimular os neurnios. Eles ocupam e reciclam o excesso de neurotransmissores da sinapse e mantm a homeostase de ons ao redor dos neurnios. Por exemplo, nas sinapses excitatrias, os astrcitos captam o glutamato e o convertem em glutamina, que devolvida aos neurnios como um precursor do glutamato. Tudo isso permite a transduo de sinal eficiente na sinapse. Os ps-terminais astrocitrios revestem os vasos sanguneos enceflicos e fazem parte da barreira hematenceflica, que separa o sangue do tecido nervoso. Desempenham um papel importante na manuteno da homeostase, movendo o excesso de ons para a corrente sangunea. Alm dessa funo de apoio, os astrcitos tambm tm um papel de sinalizao e modificao do sinal. Hoje em dia, sabe-se que os astrcitos so o terceiro parceiro na sinapse. Para valorizar sua importncia na sinapse, introduziu-se o termo sinapse tripartite (neurnio pr-sinptico, neurnio ps-sinptico e astrcitos). Os astrcitos podem liberar neurotransmissores na fenda sinptica e reforar o sinal daquela sinapse. Alm disso, eles tambm tm receptores de neurotransmissores e podem se comunicar entre si por ondas de clcio intracelular propagadas de um astrcito a outro ao longo das junes comunicantes. Durante o desenvolvimento, a clula glial radial, uma subpopulao de astrcitos, fornece a direo e o apoio migrao e segmentao do axnio. 2. Oligodendroglia: As oligodendroglias so as clulas mielinizantes do SNC. Podem envolver os processos celulares ao redor dos axnios para fornecer uma camada isolante e protetora. Um oligodendrcito pode mielinizar mltiplos axnios. A bainha de mielina tem interaes importantes com os axnios que a rodeiam: fornece suporte trfico (promove a sobrevivncia da clula) e proteo e organiza a distribuio de canais de ons ao longo do axnio. A espessura da bainha de mielina est intimamente relacionada com o dimetro do axnio. Lacunas na bainha de mielina ocorrem em intervalos regulares para permitir a passagem de ons; essas lacunas so chamadas de ns neurofibrosos* (Fig. 1.6). 3. Clulas de Schwann: So as clulas mielinizadoras do SNP. Sua funo semelhante desempenhada por oligodendroglias e astrcitos no SNC. Entretanto, ao contrrio das oligodendroglias, uma clula

Sinapse axoaxnica

Figura 1.5 Tipos de sinapses.

* N. de R. T.: Ns neurofibrosos so os ndulos de Ranvier.

Neurocincias Ilustrada 7

de Schwann pode mielinizar apenas um nico axnio. Tambm pode envolver vrios axnios no mielinizados como uma camada protetora. Na juno neuromuscular contato entre um nervo motor e uma fibra muscular , a clula de Schwann ir captar o excesso de neurotransmissores e manter a homeostase de ons a fim de facilitar a transduo eficiente do sinal. 4. Microglia: Essas clulas gliais so derivadas da linhagem moncitos-macrfagos e migram para o SNC durante o desenvolvimento. As microglias so as clulas imunes do SNC. So pequenas, apresentam numerosos processos e esto distribudas por todo o SNC. A microglia ativada pela liberao de molculas inflamatrias, como as citocinas, de modo semelhante s vias de ativao dos macrfagos transportados pelo sangue. Quando ativadas, as microglias so recrutadas para as reas de leso neuronal, onde fagocitam os detritos celulares e esto envolvidas na apresentao do antgeno, novamente de modo semelhante aos macrfagos de sangue. 5. Clulas NG2 (polidendritos): Essa populao de clulas gliais foi descoberta muito recentemente. Uma de suas funes principais atuar como as clulas-tronco dentro do encfalo; podendo gerar tanto glias quanto neurnios. So de particular interesse nas doenas desmielinizantes, pois seu recrutamento e sua ativao como clulas precursoras de oligodendroglias so o primeiro passo na remielinizao. As clulas NG2 tambm podem receber inputs sinpticos diretos dos neurnios, o que as faz ser uma ligao direta entre a rede de sinalizao neuronal e a rede glial. A descoberta de que as clulas gliais recebem inputs sinpticos diretos revolucionou nossa compreenso de como as redes so organizadas no SNC. Parece que h comunicaes cruzadas importantes entre as redes neuronais e as redes gliais paralelas. As implicaes funcionais disso permanecem sendo especulaes. 6. Clulas ependimrias: Essas clulas do epitlio revestem os ventrculos e separam o lquido cerebrospinal (LCS) do tecido nervoso, ou neurpilo. Na sua superfcie apical, tm numerosos clios. Algumas clulas ependimrias tm uma funo especializada dentro dos ventrculos como parte do plexo coroide. O plexo coroide produz LCS. Ver o Captulo 2, Viso Geral do Sistema Nervoso Central, para obter detalhes.

Oligodendroglias e clulas de Schwann Processo da Clulas de oligodendroglia Schwann: Ncleo Citoplasma

Axnio: Axolema Neurofibrila N neurofibroso Axnio cortado Bainha de mielina Astrcitos Astrcitos fibrosos

Neurolema Bainha de mielina

Epndima

Microglia

Figura 1.6 Tipos de clulas gliais.

C. Barreira hematenceflica
O SNC precisa de um ambiente perfeitamente regulado para funcionar do modo correto. Essa homeostase deve ser preservada e no pode ser influenciada por flutuaes em nutrientes, metablitos ou outras substncias transportadas pelo sangue. A barreira hematenceflica, ilustrada na Figura 1.7, isola e protege de forma eficaz o enffalo do restante do corpo. As clulas endoteliais no SNC so ligadas umas s outras por junes apertadas. Alm disso, os processos dos astrcitos (ps-terminais) contatam o vaso pelo lado do neurpilo. Isso efetivamente separa o compartimento de sangue do compartimento do neurpilo. O transporte atravs da barreira hematenceflica pode se dar por difuso de pequenas molculas lipoflicas, gua e gs. Todas as outras substncias devem usar o transporte ativo. Isso relevante do ponto de vista clnico, pois limita os frmacos que

8 Krebs, Weinberg & Akesson

Membrana basal contnua

Cobertura dos ps-terminais astrocitrios

podem ser administrados para tratamento de distrbios enceflicos a aqueles que podem atravessar a barreira hematenceflica.

III. NEUROFISIOLOGIA BSICA


Neurofisiologia o estudo dos movimentos de ons atravs de uma membrana. Esses movimentos podem iniciar a transduo de sinal e a gerao de potenciais de ao. O estudo da neurofisiologia tambm inclui a ao dos neurotransmissores.
Junes apertadas entre as clulas justapostas do endotlio capilar Ps-terminais astrocitrios

A. Movimentos de ons
Um neurnio rodeado por uma membrana com bicamada fosfolpidica, que mantm concentraes diferenciais de ons entre o espao intra e extracelular, como mostrado na Figura 1.8. O movimento de ons atravs dessa membrana gera um gradiente eltrico para cada on. A soma de todos esses gradientes o potencial de membrana, tambm chamado de potencial eltrico. importante notar que todas as clulas esto rodeadas por uma bicamada fosfolpidica e que todas as clulas mantm uma concentrao de ons diferente no espao intra e extracelular. Entretanto, os neurnios e msculos so as nicas clulas capazes de enviar sinais ao longo de sua superfcie ou de explorar essas diferenas inicas para gerar sinais eltricos (Tab. 1.1). 1. Potencial de equilbrio equao de Nernst: As concentraes diferenciais de ons intra e extracelulares so mantidas pela membrana celular. A Figura 1.8 ilustra o movimento de ons at atingirem um estado estacionrio. Eles se movem a favor de um gradiente de concentrao. Partculas no carregadas se movero atravs da membrana at que a mesma concentrao seja atingida em ambos os lados (difuso). Uma vez que os ons so carregados eletricamente, seu movimento provoca um gradiente eltrico. Os ons carregados repelem aqueles com a mesma carga na membrana. Conforme se movem atravs da membrana a favor de um gradiente de concentrao, ocorre um acmulo de carga, o que impede que mais ons se movam atravs da membrana. Por exemplo, a concentrao de K intracelular (i) (120 mM) maior do que a extracelular (e) (3,5 mM). O on K se mover a favor do gradiente de concentrao atravs da membrana para o exterior da clula e levar com ele a carga positiva. O potencial intracelular torna-se negativo devido perda constante de K para o meio extracelular. O fluxo lquido que o meio intracelular est per dendo ons. Conforme esses ons K se movem, geram um gradiente do potencial eltrico, ou gradiente eltrico, atravs da membrana. Em algum ponto, esse gradiente impedir o movimento adicional do K , assim como a carga positiva que se acumula no outro lado da membrana repelir as cargas positivas, impedindo-as de atravess-la. Atinge-se, ento, o potencial de equilbrio (tambm chamado

Figura 1.7 Barreira hematenceflica.

K intracelular 120 mM K

K extracelular 3,5 mM

1
K K
K K K K K K K

K K K K K

K K

K K

K K

ons passam do meio mais concentrado para o menos concentrado atravs de uma membrana. As cargas positivas esto deixando o meio intracelular, causando uma perda lquida de ons positivos.

Este movimento de ons provoca um gradiente eltrico, porque os ons em movimento esto carregados. O acmulo de cargas positivas no meio extracelular impedir que mais cargas positivas deixem o meio intracelular.

Gradiente de concentrao 120 mM a 3,5 mM

Gradiente eltrico Movimento de ons atravs da membrana

Tabela 1.1 Concentraes de ons intra e extracelular


3
O potencial de equilbrio ou equilbrio eletroqumico alcanado quando existe um equilbrio entre o gradiente de concentrao e o eltrico.

on
Na K

Extracelular (mM)
140 3,5

Intracelular (mM)
15 120 0,0001 (Ca2 livre) 5

Potencial de equilbrio (mV)


60 95 136 86

Figura 1.8 Movimentos de ons.

Ca Cl

2,5 120

Neurocincias Ilustrada 9

de equilbrio eletroqumico). Esse potencial de equilbrio pode ser expresso pela equao de Nernst, que considera vrias constantes fsicas e o gradiente de ons, ou concentrao de ons, intra e extracelular, para determinar o potencial em que no haver mais movimento lquido de ons. Como mostra a Figura 1.9, o potencial de equilbrio para o K de 95 mV. 2. Potencial de repouso da membrana equao de Goldmann: Ob viamente, um neurnio no contm apenas K , mas tambm outros ons. Cada um tem uma concentrao intra e extracelular diferente, e a permeabilidade da membrana diferente para cada on. A permeabilidade da membrana determina a facilidade com que um on pode atravess-la. A fim de determinar o potencial de repouso da membrana, preciso considerar a concentrao intra e extracelular de diferentes ons, bem como a permeabilidade da membrana para cada um. Esse potencial de repouso da membrana pode ser descrito pela equao de Goldmann, conforme mostra a Figura 1.10. As diferentes concentraes de ons intra e extracelulares so mantidas por protenas de membrana que agem como bombas inicas. A mais proeminente delas a Na /K ATPase, que bombeia Na (s dio) para fora da clula, em troca de K . Essa atividade de permuta dor de Na /K mostrada na Figura 1.11. Tal como o nome implica, essas bombas inicas dependem da energia sob a forma de trifosfato de adenosina (ATP) para funcionar. A bomba s pode funcionar na presena de ATP, que hidrolisada em difosfato de adenosina (ADP) 1 para liberar energia. Os canais inicos so protenas de membrana que permitem a travessia dos ons, o que causa um fluxo de corrente. Os canais inicos so seletivos: o tamanho do poro do canal e os aminocidos no poro regularo qual on pode atravessar. A abertura ou o fechamento dos canais inicos so regulados por diferentes mecanismos, conforme detalhado na Figura 1.12. As membranas biolgicas podem alterar ativamente sua permeabilidade para diferentes ons. Isso altera o potencial de membrana e o mecanismo subjacente do potencial de ao. a. Canais inicos voltagem-dependentes: Esses canais so regulados pelo potencial de membrana. Uma alterao no potencial de membrana abre o poro do canal. O mais proeminente desses ca nais o canal de Na voltagem-dependentes. Sua abertura constitui a base para o incio de um potencial de ao (ver Fig. 1.12A). b. Canais inicos ligante-dependentes: Esses canais so regulados por uma molcula especfica que se liga ao canal inico. Isso abre os poros, permitindo que os ons passem. Os receptores de neurotransmissores ps-sinpticos so canais inicos dependentes de ligantes (ver Fig. 1.12B). c. Canais inicos mecano-dependentes: O poro nesses canais aberto mecanicamente. Os receptores tteis da pele e as clulas receptoras da orelha interna so exemplos de canais inicos acionados mecanicamente. Esses canais se abrem por uma deflexo mecnica que abre o canal (ver Fig. 1.12C).

Equao de Nernst
Constante dos gases Temperatura em Kelvin Gradiente inico

Ex
Potencial de equilbrio

[x]o RT In zF [x]i
Carga eltrica do on Constante de Faraday

A 37C, a equao pode ser simplificada para: EK 61 mV log [K]o [K]i

O potencial de equilbrio para o K : EK 61 mV log [120]o [3,5]i 95 mV

Figura 1.9 Equao de Nernst.


Equao de Goldmann
V 61 log PK[K]O PNa [Na]O PCl[Cl]o PK[K]i PNa [Na]i PCl[Cl]i

V potencial de membrana em V P permeabilidade para cada on

A equao de Goldmann considera a permeabilidade (P) para cada on, bem como o gradiente de concentrao de cada um. A soma disso determina o potencial de repouso da membrana.

Figura 1.10 Equao de Goldmann.

Fluido extracelular

Bombas de sdio-potssio Membrana

Na+ Na+ Na+

Na+ K+ K+ Na+

K+

+ Na+ K

ATP Citosol ADP

Infolink

Ver as pginas 72 e 73 em Lippincotts Illustrated Reviews: Biochemistry.

Figura 1.11 Bombas inicas. ATP trifosfato de adenosina; ADP difosfato de adenosina.

10 Krebs, Weinberg & Akesson

A Canais voltagem-dependentes

d. Canais inicos termo-dependentes: Esses canais so regulados pela temperatura. A protena do canal atua como um termmetro, e uma mudana na temperatura abre o poro do canal (ver Fig. 1.12D).

ons

B. Potencial de ao
Os potenciais de ao (PAs) so impulsos eltricos, ou alteraes no potencial da membrana, que percorrem a superfcie de um neurnio. O mecanismo subjacente ao PA a alterao na permeabilidade da membrana para diferentes ons, primeiramente para o Na , quando se inicia um PA, e, em seguida, para o K na fase de recuperao. Os PAs so o meio de comunicao entre os neurnios. 1. Gerao de um potencial de ao: As alteraes sequenciais na permeabilidade da membrana ao Na e K que causam as modificaes no potencial de membrana e constituem a base dos PAs esto ilustradas na Figura 1.13. Uma alterao no potencial de membrana durante um PA decorrente de um aumento da permeabilidade da membrana ao Na . Esse aumento temporrio decorrente da aber tura dos canais de Na e causa uma despolarizao da membrana celular. Quando os canais de Na se abrem, o Na flui para dentro do neurnio, e o potencial de repouso da membrana muda de pr ximo do equilbrio para o K para prximo do equilbrio para o Na , ou seja, na faixa positiva. Essa permeabilidade ao Na de curta durao, j que os canais de Na se fecham novamente e a mem brana se torna mais permevel ao K , ainda mais do que quando em repouso (fenmeno conhecido como undershoot ou ps-potencial hiperpolarizante). Os canais de Na que se abrem quando um PA gerado so dependentes de voltagem, abrindo apenas quando a membrana despolariza a um potencial limiar. Uma vez atingido, esse limiar, o PA gerado como uma resposta de tudo ou nada. Em funo de no haver nenhuma gradao no PA, ele s pode ser presente ou ausente. A transduo do sinal via potencial de ao como o sistema binrio que os computadores usam para codificar informaes (1 ou 0). Todos os PAs em uma determinada populao de neurnios apresentam as mesmas magnitude e durao.
Depois de cada PA, os canais de Na entram em um perodo refratrio. Isso corresponde fase do ps-potencial hiperpolarizante (PPH)* (aumento da permeabilidade ao K ) e tem dois efeitos principais: o nmero de PAs que pode percorrer um axnio limitado e a direo do potencial de ao determinada. O PA no ir em direo a canais refratrios (para trs), mas para frente, para o prximo conjunto de canais. O prximo PA gerado quando os canais estiverem prontos ou recompostos.

Membrana plasmtica

Poro Citosol

B Receptores ligante-dependentes

Ligante

Citosol

C Canais mecano-dependentes
ons

Poro Citosol

D Canais termo-dependentes
ons

A gerao de potenciais de ao tem um custo energtico: necessrio ATP para restaurar a homeostase inica. Ao final de um poten cial de ao, as bombas inicas (p. ex., Na /K ATPase) restauram a homeostase de ons pelo transporte ativo. A atividade dessas bombas depende da hidrlise de ATP em ADP para liberar energia.

Citosol

Figura 1.12 Canais inicos.

* N. de R. T.: Ps-potencial hiperpolarizante (PPH) do ingls after hiperpolarization ou undershoot.

Neurocincias Ilustrada 11

2. Propagao dos potenciais de ao: A transmisso efetiva de um sinal eltrico ao longo de um axnio limitada pelo fato de que os ons tendem a vazar atravs da membrana. O impulso se dissipa conforme a carga perdida. O PA tem uma maneira de contornar o vazamento da membrana neuronal: Sinais eltricos ao longo de um axnio so propagados por fluxo de corrente tanto passiva quanto ativa, como ilustrado na Figura 1.14. a. Corrente: A corrente medida em ampres (A) e descreve o movimento da carga ou de ons. A quantidade de trabalho necessrio para mover a carga descrita como voltagem (tenso), sendo medida em volts (V). A dificuldade de se mover os ons chamada de resistncia, que medida em ohms (). A condutncia a facilidade de movimentar ons e medida em siemens (S). A corrente de um on especfico depende da permeabilidade da membrana (condutncia) e da fora de conduo eletroqumica para aquele on. Isso pode ser expresso pela lei de Ohm, que est resumida na Figura 1.15. A corrente passiva um vaivm de carga, parecido com o fluxo de eletricidade ao longo de um fio. Na corrente passiva, no h mo vimento de ons Na . A corrente ativa, ao contrrio, envolve fluxo de ons (Na ) atravs dos canais inicos (ver Fig. 1.14). A propagao de um PA depende tanto do fluxo de corrente passiva quanto da abertura dos canais de Na . A corrente passiva ir causar uma alterao no potencial de membrana, que abrir os canais de Na voltagem-dependentes. Isso causa a gerao de outro PA. A corrente passiva gerada por esse PA viajar ao longo da membrana para o prximo conjunto de canais de Na . Ao regenerar constantemente o PA, evita-se o vazamento da membrana neuronal. b. Conduo contnua: Em axnios no mielinizados, o fluxo de corrente passiva flui ao longo do axnio e abre continuamente os canais de Na (corrente ativa) que esto inseridos ao longo de todo o comprimento do axnio. A regenerao contnua dos PAs ao longo de todo o comprimento dos axnios chamada de conduo contnua e est ilustrada na Figura 1.16. c. Conduo saltatria: Em axnios mielinizados, os canais de Na esto acumulados nas lacunas da bainha de mielina (ns neurofibrosos). A corrente passiva levada atravs de um longo segmento de axnios mielinizados. No n neurofibroso, a alterao no potencial de membrana provoca a abertura dos canais de Na e, com isso, a regenerao do PA. O potencial de ao parece saltar de n em n, o que chamado de conduo saltatria e pode ser visto na Figura 1.17. 3. Velocidade do potencial de ao: A velocidade de um potencial de ao determinada pelo fluxo de corrente passiva e ativa. Para aumentar a velocidade do PA, necessrio facilitar esse fluxo. Os dois principais obstculos a serem ultrapassados so a resistncia do axnio e a capacitncia da membrana, resumidos na Figura 1.18. a. Resistncia: A resistncia descreve a dificuldade de mover ons e medida em ohms (). Os axnios de grande dimetro tm baixa resistncia e fluxo de corrente passiva rpido. Quanto maior o dimetro de um axnio, mais fcil mover os ons. Os axnios

A fora de conduo eletroqumica do Na diminui. Os canais de Na se fecham. Os canais de K se abrem, e este flui para fora da clula. A permeabilidade ao K acionada por tenso interrompida e volta ao potencial de repouso da membrana
Influxo de Na, corrente para dentro. Efluxo de K, corrente para fora.

0 mV

64 mV

O aumento da permeabilidade ao Na abre os canais de Na, que flui para dentro da clula.

A permeabilidade ao K est temporariamente mais elevada do que a condio de repouso (PPH).

Figura 1.13 Potencial de ao.

Corrente ativa o movimento de ons pelos canais inicos.

Na

Na

Na

Na
Corrente passiva o vaivm de carga ao longo de um processo neuronal.

Figura 1.14 Correntes ativa e passiva.

Lei de Ohm
Condutncia ou permeabilidade da membrana Potencial de equilbrio

Ion gon (VmEon)


Corrente inica Potencial de membrana (VmEon) descreve a fora de conduo eletroqumica para um on. A corrente depende da permeabilidade da membrana (condutncia) e da fora de conduo eletroqumica.

Figura 1.15 Lei de Ohm.

12 Krebs, Weinberg & Akesson

3 1
Canais de Na voltagem-dependentes se abrem, e um PA gerado. A corrente passiva abre os canais de Na voltagem-dependentes e outro PA gerado.

de maior dimetro tm baixa resistncia e, portanto, fluxo de corrente passiva rpido. Infelizmente, o corpo no pode aumentar o dimetro do axnio indefinidamente para elevar a velocidade de condutncia. O dimetro do axnio necessrio para acomodar a alta velocidade de condutncia essencial para longas distncias seria grande demais para caber em nossos nervos perifricos. b. Capacitncia: Um capacitor composto por duas regies condutoras, separadas por um isolante. Nos neurnios, os fluidos extra e intracelulares so separados pela membrana celular. A membrana celular o isolante, e os fluidos extra e intracelulares so as duas regies condutoras. A carga reunida em um dos lados da membrana, que repele as cargas semelhantes e atrai as opostas no outro lado. Assim, o capacitor aparta e acumula cargas. Cada vez que um PA percorre um axnio, a corrente ativa abre os canais de Na e o Na flui para dentro da clula (corrente ativa). No entanto, antes que isso possa acontecer, a capacitncia da membrana celular (ou carga repelente acumulada na membrana celular) deve ser superada. c. Velocidade da corrente passiva: A velocidade do fluxo de corrente passiva depende da resistncia encontrada no axnio. Aumentar o dimetro do axnio ir diminuir a resistncia e acelerar a corrente passiva. Outra forma de acelerar a velocidade dessa corrente isolar a membrana com mielina, que diminuir a dissipao de corrente (vazamento) atravs da membrana.

Na

Na

Na 2

Na

A corrente passiva (carga) flui para os prximos canais de Na voltagem-dependentes.

Figura 1.16 Conduo contnua.

Os potenciais de ao so regenerados nos ns neurofibrosos pela abertura de canais de sdio voltagem-dependentes e pelo fluxo de ons atravs desses canais.

Na

Mielina

Na

Na

Na

N neurofibroso
A corrente passiva flui de n em n. A distncia entre os ns depende do dimetro do axnio (que influencia a resistncia) e da espessura da bainha de mielina (que impede o vazamento de corrente).

Figura 1.17 Conduo saltatria.

Neurocincias Ilustrada 13

d. Velocidade da corrente ativa: A velocidade do fluxo de corrente ativa depende da capacitncia da membrana. Quanto mais fcil a superao da carga repelente acumulada na membrana celular, mais rpido os ons podem mover-se atravs dela. Uma reduo no dimetro do axnio reduziria a capacitncia, pois diminuiria a rea da superfcie da membrana ou a rea lquida total em que as taxas repelentes podem ser acumuladas. Diminuir o tamanho do axnio, no entanto, aumentaria a resistncia para o fluxo de corrente passiva. Outro mtodo para reduzir a capacitncia pela mielinizao do axnio. A mielina um isolante to eficaz que, uma vez mielinizada, a membrana no mais capaz de atuar como um capacitor, deixando de acumular carga. A desvantagem que a membrana tambm no mais permevel a ons; assim, os ons Na no podem passar atravs dela. A fim de ter um fluxo ativo, necessrio que haja intervalos (chamados de ns neuro fibrosos) na mielina, que permitam ao Na passar pela membra na celular. Canais de Na voltagem-dependentes esto agrupados nesses ns. A capacitncia da membrana deve ser superada em cada um deles, mas trata-se apenas de uma pequena rea se comparada com a superfcie do axnio inteiro (ver Figs. 1.16 e 1.17). A corrente passiva percorre a distncia entre os ns e abre os canais de Na voltagem-dependentes no intervalo seguinte na mielina. A distncia entre os ns (distncia entren) depende do dimetro do axnio que determina a resistncia encontrada pela corrente passiva. Em resumo, os PAs so o meio de comunicao no sistema nervoso central. Quando um PA percorre um axnio, deve ser: 1. Unidirecional: Isso alcanado pelo perodo refratrio. 2. Rpido: A diminuio na capacitncia (pela mielina) e resistncia (pelo aumento no dimetro do axnio) da membrana ajuda a acelerar o PA. 3. Eficiente: Os PAs so gerados apenas nos ns neurofibrosos, no ao longo de todo o comprimento do axnio, poupando energia. 4. Simples: O PA uma resposta de tudo ou nada, um sistema binrio.

Resistncia

Em axnios mais espessos, a resistncia menor, permitindo a propagao mais rpida da corrente.

2 Capacitncia
Em axnios mais espessos, a rea de superfcie da membrana maior, aumentando a capacitncia, ou a quantidade de carga acumulada na membrana.

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Figura 1.18 Resistncia e capacitncia.

C. Transmisso sinptica
A transmisso sinptica pode ocorrer tanto por sinapses eltricas quanto qumicas. Todas elas contm elementos pr e ps-sinpticos. 1. Sinapses eltricas: Dois neurnios podem ser acoplados eletricamente um ao outro por meio de junes comunicantes. Uma juno comunicante um complexo de poro e protena (conexina) que permite que os ons e outras molculas pequenas se movam entre as clulas (Fig. 1.19A). Neurnios acoplados juno comunicante so encontrados em reas nas quais as populaes neuronais precisam estar sincronizadas, como, por exemplo, no centro respiratrio ou nas regies secretoras de hormnio do hipotlamo. 2. Sinapses qumicas: Uma sinapse qumica composta de um terminal pr-sinptico, uma fenda sinptica e um terminal ps-sinptico (ver Fig. 1.19B). As cargas e os ons no se movem diretamente entre as clulas. A comunicao se d por neurotransmissores (ver adiante).

14 Krebs, Weinberg & Akesson

Sinapse eltrica acoplada por junes comunicantes

Sinapse qumica com neurnios pr e ps-sinpticos

Citoplasma da clula 1

Conexinas Terminal axonal (elemento pr-sinptico) Vesculas secretoras Fuso e exocitose (neurotransmissor liberado) Receptores e canais inicos

3,5 nm

20 nm

Fenda sinptica

Citoplasma ons e da clula 2 pequenas molculas

Espao Membranas Canais intercelular plasmticas formados das clulas por poros em adjacentes cada membrana

Dendrito ps-sinptico

Figura 1.19 Sinapses eltricas e qumicas.

3. Transduo do sinal sinptico: A cascata de eventos que leva transduo do sinal na sinapse mostrada na Figura 1.20. Um PA 2 chega ao terminal pr-sinptico, o que faz os canais de Ca (clcio) 2 voltagem-dependentes se abrirem. Esse influxo de Ca faz as vesculas cheias de neurotransmissores se fundirem com a membrana e difundirem o neurotransmissor para a fenda sinptica. O neurotransmissor se liga aos receptores ps-sinpticos, e os canais inicos se abrem. O tipo de canal inico aberto determinar se induzido um potencial ps-sinptico inibitrio (PPSI) ou excitatrio (PPSE). Um influxo de Na produz um PPSE e faz a membrana chegar mais perto do limiar, como visto na Figura 1.21A. Um influxo de Cl (cloreto) produz um PPSI e afasta o potencial de membrana do limiar, como ilustrado na Figura 1.21B. Os neurotransmissores so especficos para a produo de PPSIs ou PPSEs (ver Tab. 1.2). a. Somao temporoespacial: O neurnio ps-sinptico disparar um PA quando o potencial limiar tiver sido atingido. Uma nica sinapse no tem a capacidade de aproximar um neurnio ps-sinptico do limiar com um nico potencial sinapticamente evocado. Apenas o efeito cumulativo de milhares de sinapses em um dado neurnio ps-sinptico provocar um PA. As sinapses que recebem o input devem estar prximas (Fig. 1.22A) e receb-lo no mesmo momento (Fig. 1.22B), o que denominado somao temporoespacial. A Figura 1.22 mostra como potenciais evocados sinapticamente recebidos ao mesmo tempo e no mesmo local podem aproximar o neurnio do limiar, resultando na gerao de um PA. Um PA uma resposta de tudo ou nada, mas um potencial evocado sinapticamente graduado em magnitude. O aumento na

Neurocincias Ilustrada 15

Axnio
Potencial de ao

2 voltagem-dependentes
se abrem

Canais de Ca2

Ca2

Ca2

4 Neurotransmissor libertado na
Ca2 Ca2 Vescula
fenda sinptica e se liga a receptores, fazendo os canais inicos se abrirem. Isso resulta em um influxo de ons para o neurnio ps-sinptico.

2 3 Influxo de Ca faz ves-

culas cheias de neurotransmissores se fundirem com a membrana da clula

Receptor do neurotransmissor e canal inico Densidade ps-sinptica

Dependendo de qual on flui para o meio intracelular, a clula ps-sinptica se aproxima do limiar de Na ou se afasta do limiar de Cl.

Dendrito

Figura 1.20 Transduo do sinal sinptico.

A PPSE
Impulso

B PPSI
Impulso

Vm registrado Molculas de neurotransmissor

Vm registrado Molculas de neurotransmissor

Fenda sinptica

Na

Na

Cl

Cl

Fenda sinptica

Citosol Canais inicos acionados por neurotransmissores

Citosol Canais inicos acionados por neurotransmissores

PPSE
Vm 65 mV 0 2 4 6 8 0 2 4 6 8 Vm

PPSI

Tempo desde o potencial de ao pr-sinptico (ms)

Tempo desde o potencial de ao pr-sinptico (ms)

Figura 1.21 Potenciais ps-sinpticos excitatrios (PPSEs) e inibitrios (PPSIs).

16 Krebs, Weinberg & Akesson

quantidade de neurotransmissores na fenda sinptica resulta em maior ativao do receptor; por sua vez, mais ons fluem para dentro do terminal ps-sinptico. b. Receptores ionotrpicos: Os receptores ps-sinpticos podem ser ionotrpicos ou metabotrpicos. Nos primeiros, um receptor de neurotransmissor acoplado a um canal inico. Quando o neurotransmissor se liga ao receptor, uma alterao conformacional permite que os ons fluam atravs do canal. O fluxo de ons pode alterar o potencial de membrana da clula ps-sinptica, aproximando-o (pela abertura dos canais de Na ) ou afastando-o do limiar (pela abertura dos canais de Cl ). Assim, os receptores ionotrpicos tm um efeito direto sobre os movimentos de ons, afetando diretamente um canal inico (Fig. 1.23). c. Receptores metabotrpicos: Nesses receptores, um receptor de neurotransmissor acoplado a cascatas de sinalizao intracelulares, muitas vezes por mecanismos de acoplamento protena G (frequentemente envolvendo enzimas). Isso ter um efeito indireto sobre os movimentos de ons pela modulao dos canais ps-sinpticos ou abertura ou fechamento seletivo dos canais (ver Fig. 1.23).
Vm registrado

Vm registrado

Vm 65 mV

D. Neurotransmissores
Vm 65 mV

Os neurotransmissores so molculas liberadas pelos neurnios pr-sinpticos e so o meio de comunicao em uma sinapse qumica. Eles se ligam a receptores de neurotransmissores, podendo se acoplar a um canal inico (receptores ionotrpicos) ou a um processo de sinalizao intracelular (receptores metabotrpicos). Os neurotransmissores so especficos para o receptor em que se ligam e provocam uma resposta especfica nos neurnios ps-sinpticos, resultando em um sinal excitatrio ou inibitrio (Tab. 1.2). 1. Glutamato: O glutamato o neurotransmissor excitatrio mais comum no SNC. Ele pode se ligar a receptores ionotrpicos de glutamato, que incluem os receptores NMDA (N-metil-D-aspartato), receptores de AMPA (-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazole-propionato) e receptores de cainato. Esses receptores so nomeados de acordo com os agonistas (alm do glutamato) que se ligam especificamente a eles. Todos esses receptores causam um influxo de ctions (carga positiva) nos neurnios ps-sinpticos. O receptor de NMDA um pouco diferente do AMPA e do cainato, pois seu poro bloqueado 2 por um on Mg , a menos que a membrana ps-sinptica seja despolarizada. Uma vez desbloqueado, o canal permevel no s ao 2 Na , mas tambm a grandes quantidades de Ca . Um excesso de 2 influxo de Ca pode resultar em uma cascata de eventos que pode levar morte celular. O glutamato tambm pode se ligar a uma famlia de receptores metabotrpicos de glutamato (mGluRs), que iniciam a sinalizao intracelular capaz de modular os canais inicos ps-sinpticos indiretamente. Isso costuma aumentar a excitabilidade dos neurnios ps-sinpticos. O glutamato sintetizado nos neurnios pelos precursores da glutamina, a qual fornecida pelos astrcitos, que a produzem a partir do glutamato captado na fenda sinptica.

Figura 1.22 Somao temporoespacial.

Neurocincias Ilustrada 17

Tabela 1.2 Resumo de alguns neurotransmissores do SNC


Neurotransmissor
Acetilcolina (ACh) Aminocidos Glutamato cido -aminobutrico (GABA) Glicina Aminas biognicas Dopamina

Receptores metabotrpicos

Efeito ps-sinptico
Excitatrio Excitatrio Inibitrio Inibitrio Excitatrio (via receptores D1) Inibitrio (via receptores D2) Noradrenalina Adrenalina Serotonina Histamina Excitatrio Excitatrio Excitatrio ou inibitrio Excitatrio Excitatrio/neuromodulador Excitatrio Inibitrio Inibitrio Excitatrio Neurotransmissor Receptor Neurotransmissor Receptor

Canal inico dependente de protena G

Protena G

Purinas Neuropeptdeos

Trifosfato de adenosina (ATP) Substncia P Metencefalina Opioides Adrenocorticotropina

Enzima

Protena G Segundos mensageiros

2. GABA e glicina: O cido -aminobutrico (GABA) e a glicina so os neurotransmissores inibitrios mais importantes do SNC. Cerca de metade de todas as sinapses inibitrias na medula espinal utiliza glicina. A glicina se liga a um receptor ionotrpico, que permite o influxo de Cl . A maioria das outras sinapses inibitrias do SNC utiliza GABA. O GABA pode se ligar a receptores ionotrpicos GABA (GABAA e GA BAC), que induzem um influxo de Cl quando ativados. Esse influxo leva a um acmulo de carga negativa, que afasta o potencial de membrana de seu limiar (ou seja, o neurnio inibido). O GABAB (receptor 2 metabotrpico do GABA) ativa os canais de K e bloqueia os de Ca , resultando em perda lquida da carga positiva, o que tambm conduz hiperpolarizao da clula ps-sinptica. 3. Acetilcolina: A acetilcolina (ACh) o neurotransmissor utilizado no SNP (gnglios do sistema motor visceral) e SNC (crebro). Tambm utilizado na juno neuromuscular (ver Captulo 3, Viso Geral do Sistema Nervoso Perifrico). Existem dois tipos de receptores de ACh: 1) Os receptores nicotnicos de ACh so receptores ionotrpicos e esto acoplados a um canal de ction no seletivo; 2) os receptores muscarnicos de ACh compreendem uma famlia de receptores metabotrpicos ligada a vias mediadas pela protena G. No h mecanismo de recaptao de ACh pela fenda sinptica. Sua depurao depende da enzima acetilcolinesterase, que hidrolisa o neurotransmissor e o desativa. 4. Aminas biognicas: So um grupo de neurotransmissores com um grupo amina em sua estrutura. Compreendem as catecolaminas dopamina, noradrenalina e adrenalina, bem como a histamina e a serotonina.

Receptores ionotrpicos Neurotransmissor ons

Figura 1.23 Tipos de receptores.

18 Krebs, Weinberg & Akesson

a. Dopamina: A dopamina est envolvida em muitos circuitos do crebro associados a emoes, motivao e recompensa. Atua em receptores acoplados protena G; sua ao pode ser tanto excitatria (via receptores D1) quanto inibitria (via receptores D2). b. Noradrenalina: A noradrenalina (tambm conhecida como norepinefrina) um neurotransmissor essencial envolvido no estado de viglia e ateno. Atua nos receptores metabotrpicos -adrenrgicos e -adrenrgicos, ambos excitatrios. A adrenalina (tambm conhecida como epinefrina) atua sobre os mesmos receptores, mas sua concentrao no SNC muito mais baixa que a de noradrenalina. c. Histamina: A histamina se liga a um receptor metabotrpico excitatrio. No SNC, est envolvida na viglia. d. Serotonina: A serotonina pode ter tanto efeitos excitatrios quanto inibitrios. Est envolvida em uma infinidade de vias que regulam o humor, a emoo e vrias vias homeostticas. A maioria dos receptores de serotonina do tipo metabotrpica. Existe apenas um receptor ionotrpico, que um canal de ctions no seletivo, sendo, portanto, excitatrio. 5. ATP: O ATP mais conhecido como a fonte de energia dentro das 2 clulas. Contudo, tambm liberado pelos neurnios pr-sinpticos como um neurotransmissor. Por ser muitas vezes liberado junto com outros neurotransmissores, chamado de cotransmissor. Na fenda sinptica, o ATP pode ser quebrado em adenosina, uma purina que se liga e ativa os mesmos receptores que o ATP. Esses receptores purinrgicos podem ser tanto ionotrpicos (P2X) como metabotrpicos (P2Y). Os ionotrpicos so acoplados a canais catinicos no especficos e so excitatrios, e os metabotrpicos agem em vias de sinalizao acopladas protena G. O ATP e as purinas so neuromoduladores. Uma vez que so liberados junto com outros neurotransmissores, o grau de ativao do P2X ou P2Y modular a resposta ao outro neurotransmissor secretado, aumentando sua ao ou inibindo-o. 6. Neuropeptdeos: Os neuropeptdeos so um grupo de peptdeos envolvidos na neurotransmisso. Incluem as molculas envolvidas na percepo e modulao da dor, como a substncia P, as metencefalinas e os opioides. Outros neuropeptdeos esto envolvidos na resposta neural ao estresse, como o hormnio liberador da corticotrofina e o hormnio adrenocorticotrfico.

Infolink

Ver as pginas 72 e 73 em Lippincotts Illustrated Review of Biochemistry.

Neurocincias Ilustrada 19

APLICAO CLNICA 1.1 Esclerose mltipla


A esclerose mltipla (EM) uma doena neurolgica crnica que afeta adultos jovens. A leso subjacente a perda da bainha de mielina em torno dos axnios, um processo chamado de desmielinizao, e a perda de axnios (neurodegenerao). Observa-se inflamao grave nas reas de desmielinizao, e acredita-se que seja um mecanismo subjacente para a desmielinizao e neurodegenerao. A desmielinizao pode ser vista como pontos claros na ressonncia magntica, conforme mostrado na figura.

Manchas hipodensas na RMN so indicativas das reas desmielinizadas vistas na EM

Ressonncia magntica (RMN) na esclerose mltipla (EM). A desmielinizao prejudica o funcionamento do sistema nervoso central (SNC). A perda da bainha de mielina leva a um bloqueio na conduo no interior desse axnio. Um axnio mielinizado conduz os potenciais de ao (PAs) pela conduo saltatria. Sem a bainha de mielina, os grupos de canais de Na (sdio) esto muito distantes, e a corrente passiva se dissipa antes que o prximo grupo de canais de Na possa ser ativado. Uma forma que o SNC usa para responder ao bloqueio de conduo inserir canais de Na ao longo do axnio desmielinizado para permitir a conduo contnua no saltatria. Os canais de Na que so inseridos, no entanto, tm uma dinmica diferente e causam mais influxo de Na para o axnio. O trocador de Na /Ca (clcio) no mais capaz de man ter a homeostase de Na ; ativam-se proteases; e os axnios degeneram -se. Em alguns casos, a insero de canais de Na no axnio desmielinizado bem-sucedida; estabelece-se condutncia contnua; e o PA pode ser propagado, embora em ritmo mais lento. Outra forma utilizada pelo SNC para restaurar a funo pela remielinizao do axnio. As oligodendroglias so as clulas mielinizadoras do

20 Krebs, Weinberg & Akesson

SNC. A fim de iniciar a remielinizao, as clulas NG2 (polidendrcitos) so recrutadas para a rea afetada. Uma vez que se maturam em oligodendroglias, podem iniciar o processo de remielinizao. Os macrfagos removem detritos de mielina da rea afetada, pois, aparentemente, estes inibem a maturao das clulas NG2 em oligodendroglias. Uma vez que o axnio foi remielinizado, a funo restaurada, mesmo que a intrincada relao entre o axnio e sua bainha de mielina no tenha sido restabelecida. No encfalo saudvel, a espessura da bainha de mielina rigidamente correlacionada ao dimetro do axnio e distncia entrens para assegurar a propagao rpida e eficiente do PA. Contudo, depois da remielinizao, a funo restaurada, mas no to rpida e eficiente. A perda de mielina na EM conduzir a um bloqueio de conduo nos axnios afetados e, com isso, a uma perda aguda da funo. A perda de mielina tambm afetar o isolamento do axnio. Em circunstncias normais, a corrente em um axnio no afeta a sinalizao em um axnio adjacente devido aos efeitos de isolamento da mielina. Quando a bainha de mielina perdida, pode ocorrer comunicao cruzada entre os axnios, o que pode resultar em parestesias ou sensaes anormais. A perda funcional permanente da EM causada pela perda axonal e pela morte neuronal. Essa perda axonal devida ao prejuzo no papel de proteo da bainha de mielina, insero de canais de Na deficientes e incapacidade de remielinizar.

Resumo do captulo
O sistema nervoso dividido em sistema nervoso perifrico e central (SNC). Permite-nos perceber e interagir com o mundo que nos rodeia. Alm disso, o SNC a sede de todas as funes cognitivas superiores. Os componentes celulares do SNC podem ser divididos em neurnios e clulas gliais. Os neurnios so clulas excitveis e esto organizados em redes e vias que processam toda a informao consciente e inconsciente. As glias so as clulas de apoio do sistema nervoso e tm vrias funes. Algumas so clulas mielinizantes, como as oligodendroglias no SNC e as clulas de Schwann no sistema nervoso perifrico. Os astrcitos tm vrios papis, que incluem a manuteno da homeostasia inica e de neurotransmissores no espao extracelular, bem como o transporte de nutrientes e de precursores de neurotransmissores para os neurnios. As microglias so as clulas do sistema imune do SNC. Um grupo recm-identificado de clulas, as clulas NG2, so a populao de clulas-tronco do SNC; curiosamente, recebem input sinptico dos neurnios. Parecem ser a ligao entre as redes neuronais e gliais. As clulas ependimrias so clulas epiteliais que revestem o sistema ventricular e formam o plexo coroide dentro dos ventrculos, que secreta lquido cerebrospinal. O SNC separado do corpo pela barreira hematenceflica. Essa barreira compreende as clulas epiteliais justapostas nos vasos sanguneos e os processos astrocitrios. Todas as substncias que atravessam a barreira hematenceflica devem usar um transporte ativo. Toda comunicao no sistema nervoso se d por sinais eltricos, os quais so mediados pelos movimentos de ons. Em repouso, o movimento de ons est em equilbrio, sendo expresso pela equao de Nernst para um on nico e pela equao de Goldmann para a soma

Neurocincias Ilustrada 21

de todos os ons que atravessam a membrana plasmtica. Os ons se movem atravs da membrana por diferentes tipos de canais inicos. O meio de comunicao entre os neurnios o potencial de ao. Um potencial de ao gerado pela abertura de canais de Na voltagem-dependentes. Quando uma clula acumula carga positiva suficiente para alcanar o limiar, ela despolarizada. Depois de uma abertura de canais de Na de curta durao, o K deixa a clula, levando hiperpolarizao. A corrente eltrica medida em ampres (A) e descreve o movimento de carga ou de ons. A quantidade de trabalho necessrio para mover a carga descrita como voltagem (tenso), sendo medida em volts (V). A dificuldade de mover os ons chamada de resistncia e medida em ohms (). Condutncia a facilidade de movimentar ons, sendo medida em siemens (S). Os potenciais de ao (PAs) so propagados ao longo de um axnio por corrente passiva e ativa. A corrente passiva o vaivm de carga, enquanto a corrente ativa o fluxo de ons pelos canais inicos. A conduo contnua significa que a corrente passiva se move ao longo de um axnio e abre canais de Na ao longo do caminho (corrente ativa), efetuando uma regenerao contnua do PA. A conduo saltatria ocorre em axnios mielinizados, nos quais a corrente passiva se move ao longo da parte mielinizada do axnio e abre canais de Na em intervalos na mielina (ns neurofibrosos). A velocidade de um PA depende da velocidade das correntes ativa e passiva. A corrente passiva pode ser acelerada pela reduo na resistncia em funo de um aumento no dimetro do axnio e pela diminuio no vazamento de corrente pela mielinizao. A corrente ativa pode ser acelerada pela reduo da capacitncia da membrana, quer pela reduo do dimetro do axnio, quer pela mielinizao. Os neurnios se comunicam uns com os outros por sinapses. As sinapses eltricas so formadas por junes comunicantes de dois neurnios. Os ons fluem por essas junes e despolarizam diretamente esses neurnios em sincronia. As sinapses qumicas so o tipo mais comum de sinapse do SNC. Compreendem um terminal pr-sinptico, uma fenda sinptica, um terminal ps-sinptico e um processo astrocitrio. Quando um potencial 2 de ao chega a um terminal axonal, canais de Ca se abrem, e o 2 influxo de Ca faz as vesculas cheias de neurotransmissores se fundirem membrana, liberando neurotransmissores na fenda sinptica. Existem muitos tipos de neurotransmissores; cada um deles se liga a um receptor especfico e tem um efeito especfico. O neurotransmissor se liga a um receptor neurotransmissor, que pode estar acoplado a um canal inico (receptores ionotrpicos) ou a uma cascata de sinalizao intracelular (receptores metabotrpicos). O fluxo inico resultante cria um potencial ps-sinptico. Quando os ons carregados positivamente (i.e., influxo de Na ) fluem para a clula ps-sinptica, o resultado um potencial ps-sinptico excitatrio. Quando ons carregados negativamente (i.e., influxo de Cl ) fluem para a clula ps-sinptica ou ctions deixam a clula (i.e., efluxo de K ), o resultado um potencial ps-sinptico inibitrio. Quando um nmero suficiente de potenciais ps-sinpticos excitatrios se rene no tempo e no espao (somao temporoespacial), a clula ps-sinptica despolariza o suficiente para alcanar o limiar e gerado um potencial de ao.

22 Krebs, Weinberg & Akesson

Questes para estudo


Escolha a resposta correta. 1.1 Um paciente chega com uma ferida que requer sutura. Voc aplica um anestsico local, que bloqueia a propagao de potenciais de ao. Os potenciais de ao so gerados por qual dos seguintes mecanismos? A. B. C. D. E.
2 Abertura de canais de Ca (clcio). Fechamento de canais de K (potssio). Abertura de canais de Na (sdio). Abertura de canais de K (potssio). Fechamento de canais de Ca2 (clcio).

Resposta correta C. Um potencial de ao gerado pela abertura de canais de Na voltagem-dependentes, e nenhum dos outros. Um anest sico local, como a lidocana, bloqueia os canais de Na , e os potenciais de ao no podem ser gerados, o que efetivamente impede a propagao do sinal de dor.

1.2 Qual das seguintes afirmaes sobre as clulas gliais correta? A. Microglias so as clulas estaminais do sistema nervoso central. B. As clulas NG2 mielinizam os axnios no sistema nervoso central. C. Os astrcitos podem secretar neurotransmissores. D. As clulas de Schwann mielinizam os axnios no sistema nervoso central. E. As clulas ependimrias so parte da barreira hematenceflica. 1.3 Qual das seguintes afirmaes melhor descreve a membrana da clula como um capacitor? A. A membrana celular armazena cargas a fim de facilitar o movimento de ons. B. A membrana celular acumula cargas, o que dificulta o movimento de ons. C. A membrana celular liga ons a sua superfcie, permitindo que se movam rapidamente, quando necessrio. D. A membrana celular seletivamente permevel aos ons. E. A membrana celular bloqueia seletivamente o movimento de ctions. 1.4 Um paciente diagnosticado com sndrome de Guillain-Barr, uma sndrome desmielinizante do nervo perifrico. Ele apresenta dficits sensoriais e motores em seus braos e pernas. Qual das seguintes afirmaes descreve a causa subjacente para alguns de seus sintomas? A. Um dficit na funo das oligodendroglias leva desmielinizao focal de feixes de axnios. B. A desmielinizao leva a uma diminuio na capacitncia da membrana, o que atrasa a propagao dos potenciais de ao. C. O sintoma mais comum a fraqueza muscular, porque as clulas de Schwann mielinizam apenas axnios motores. D. O dano axonal decorrente da migrao da microglia para a bainha de mielina e de fagocitose dos segmentos axonais. E. A velocidade de conduo nos nervos est diminuda, porque os potenciais de ao no podem ser regenerados no prximo grupo de canais de Na . 1.5 A barreira hematenceflica isola o ambiente neuronal de patgenos e substncias transportadas pelo sangue. Isso pode dificultar a administrao de frmacos ao sistema nervoso central. Quais so as partes componentes da barreira hematenceflica? A. B. C. D. E. Endotlio e microglia. Membrana basal e endotlio. Endotlio e astrcitos. Membrana basal e oligodendroglias. Endotlio e neurpilo.
Resposta correta C. As clulas NG2, e no a microglia, so a reserva de clulas-tronco do crebro. As oligodendroglias mielinizam os axnios no sistema nervoso central, e as clulas de Schwann o fazem no sistema nervoso perifrico. Os astrcitos podem secretar neurotransmissores na fenda sinptica e, assim, modular a atividade naquela sinapse. Epndima o epitlio dos ventrculos.

Resposta correta B. A membrana celular atua como um capacitor, reunindo e acumulando cargas opostas em cada um de seus lados. Essas cargas devem ser superadas cada vez que o Na (sdio) entra na clula para gerar um potencial de ao.

Resposta correta E. As oligodendroglias so as clulas mielinizadoras do sistema nervoso central (SNC), e as clulas de Schwann so as do sistema nervoso perifrico (SNP). A mielina diminui a capacitncia de membrana. Devido s propriedades isolantes da bainha de mielina, as cargas no so mais acumuladas e retidas na membrana celular. A desmielinizao aumenta a capacitncia da membrana, as cargas so acumuladas, e, cada vez que um ction atravessa a membrana, necessrio vencer a carga acumulada. As clulas de Schwann mielinizam axnios motores e sensoriais. As microglias so os macrfagos do sistema nervoso central. No SNP, a fagocitose se d por macrfagos transportados pelo sangue. Somente em casos graves de sndrome de Guillain-Barr os axnios so danificados. Os danos bainha de mielina so o primeiro passo no processo da doena. A velocidade de conduo nervosa diminuda devido desmielinizao. As cargas so perdidas pelo vazamento de corrente e podem no alcanar o prximo grupo de canais de Na no (agora ausente) n neurofibroso, onde o potencial de ao seria regenerado por corrente ativa.

Resposta correta C. As clulas endoteliais esto ligadas umas s outras por junes apertadas, e os processos astrocitrios (ps-terminais) circundam a parede do vaso. Isso efetivamente separa o compartimento de sangue do compartimento do neurpilo. O transporte pela barreira hematenceflica pode ser por difuso de pequenas molculas lipoflicas, gua e gs. Todas as outras substncias devem usar transporte ativo.