Aplicacin de las reacciones Ullmann y UllmanneFinkelstein para la sntesis de N-aril-N-(1H-pirazol-3-il) acetamida o N-(1-aril-1H-pirazol-3-il) derivados de acetamida y evaluacin farmacolgica abstracto

Reacciones de tipo Ullmann se estn convirtiendo en una herramienta importante en la qumica mdica . En este artculo, se describe el uso de estas reacciones catalizadas por cobre con diversos precursores, acilo heteroarilaminas o pirazoles de inters para farmacomodulacin . Para el qumico medicinal que ofrecen nueva , desconexin general sin explotar se acerca a los compuestos de inters . De este modo, abren el camino a nuevos anlogos originales de compuestos bioactivos posiblemente no patentados , de bloques de construccin comunes. Tambin permiten C a N reemplazos bioisostricas , que a veces son sintticamente desafiante . Se presenta por primera vez el efecto crtico de acetilamino sustituyentes en la arilacin regioselectiva de pirazoles no simtricos que son tiles para los qumicos medicinales . Finalmente , hemos aplicado esta estrategia para el diseo de antagonistas de los receptores AT1 nuevos . A pesar de esta familia ha sido investigado ampliamente en los ltimos 30 aos , N- arilacin y C a N de reemplazo posible gracias a la qumica Ullmann, pueden producir antagonistas originales. introduccin Reacciones de tipo Ullmann son reacciones de cobre - catalizada que han allanado el camino a nuevos esquemas de sntesis particularmente til para los qumicos [ 1 ] . Entre muchas aplicaciones , permiten 1 ) N- arilacin de pirazoles y otros N- heterociclos cidas ; 2 ) N- arilacin de anilinas y , ms recientemente, heteroarilaminas y 3 ) N - arilacin de amidas [ 2 ] . Recientemente condiciones de microondas para esta reaccin eran publicado [ 3 ] . Los qumicos en el campo de la utilizacin sntesis de productos naturales a fondo estas reacciones catalizadas por Cu [ 4 ] . Tambin , medicamento qumicos utilizan estas reacciones para acceder a nuevas plantillas para bioactivo molculas . Por ejemplo , se utiliza para sintetizar CHK- 1 Inhibidores basado en el andamio benzodiazepina ( fig. 1 ) [ 5 ] . Tales reacciones son tambin pasos clave en la sntesis de inhibidores de la coagulacin sangunea

el factor Xa apixaban , razaxaban [ 6,7 ] y derivados (Fig. 1 ) [ 8 ] . Curiosamente , estas estrategias permiten el desarrollo de nuevos retrosinttico vas de frmacos conocidos o compuestos bioactivos que permitan nuevo enfoques de desconexin . Por ejemplo , un nuevo sinttico suave , sideproduct protocolo libre de SB214857 , un receptor GPIIb / IIIa potente antagonista , hace uso de reacciones mediadas por Cu (Fig. 1 ) [ 9 ] . rENTABLE fuentes de cobre proporcionan ruta alternativa para imatinib sntesis [ 10 ] . Estas reacciones podran ser tambin investigados por otra serie bioactivo teniendo pirazoles arilados como derivados de celecoxib , derivados fipronil , rimonabant (Fig. 1) [ 11 ] . Queramos aplicar estas reacciones a una teraputica conocida clase como sartanes , en nuestro continuo esfuerzo por proporcionar valiosa rutas qumicas para compuestos bioactivos [ 12 ] . Curiosamente , muchos La angiotensina - 2 receptor tipo 1 ( AT1 ) antagonistas de pantalla Heterociclos sustituidos en N - [ 13 ] y en pirazoles particulares . En estos serie , pirazol es alquilado , ya sea con la bifenilmetilo cannica fraccin [ 14 ] o con una propilo o butilo [ 15,16 ] . Otras series mostrar elementos farmacofricos clave sobre los 3 carbonos de pirazoles [ 17,18 ] o benzopyrazoles [ 19 ] o aminopirazoles [ 20,21 ] . Despus de haber explorado previamente el potencial de reacciones de tipo Ullmann , nos pareca que podran ser tiles para el sntesis de los compuestos diana en las Figs . 2 y 3 [ 2,22,23 ] Estos compuestos difieren de los pirazoles descritos previamente por el conexin del pirazol con el sistema de anillo de bifenilo . mostramos que estas reacciones permiten (i ) la sntesis de nuevos y originales anlogos de compuestos bioactivos a partir de bloques de construccin comunes,

( ii ) la validacin de un elemento clave farmacforo y (iii ) la Reemplazos de C a N - bioisostricas , que a veces son sintticamente desafiante . En total, estos resultados muestran la utilidad de tales reacciones en farmacomodulacin y tambin en cuanto a arilacin de pirazoles se refiere, mostrar el impacto del sustituyente eNHAc en la regioselectividad de la reaccin . figura 1 y 2 2 . Resultados y discusin 2.1 . qumica 2.1.1 . Sntesis de precursores 3aee Los precursores qumicos clave acetato de 3 - acetilamino - 1H - pirazol 4 - carboxilato de metilo 3a o derivados N-sustituidos de la pirazol Por grupos de n-butilo o fenilo 3bed se sintetizaron por la construccin del anillo de pirazol de la hidrazina correspondiente para dar 2aed (Esquema 1 ) . La acilacin del nitrgeno exocclico para dar 3aed impide alquilacin del nitrgeno exocclico ms adelante en la sntesis de [ 24 ] , aunque este potencial reaccin secundaria no es siempre observado [ 25 ] . La sntesis de 3aeb procede en dos pasos de ethoxymethylenecyanoacetic ster etlico del cido y 1aeb usando previamente condiciones publicadas (Esquema 1 ), para dar los aminopirazoles 2aeb que son ms cuantitativamente acila a 3ae3b ( se obtiene 3 ter directamente desde 1b sin aislar 2b ) [ 26 ] En cuanto a 2aeb , pirazoles N arilados - 2ced se pueden sintetizar de las hidracinas correspondientes en renta variable (Esquema 1 ) [ 25 ] . Para inducir la sntesis de la regioismero , hidrazina deseada

se hace reaccionar primero con benzaldehdo para dar el correspondiente fenilhidrazona [ 27 ] . Esta hidrazona tambin reacciona con ethoxymethylenecyanoacetic ster etlico del cido para dar la deseada Pirazol N - arilado [ 28 ] . El 3d derivado bromado , era obtenida con un rendimiento global baja de 12 % debido a los productos secundarios en la sustitucin nuclefila del cido ethoxymethylenecyanoacetic ster de etilo , y a la ausencia de precipitacin de la sustancia intermedia en xileno . Dado este bajo rendimiento, otra va retrosinttico

figura 3, Esquema 1. Sntesis de precursores 3aed por la construccin del anillo de pirazol. reaccin condiciones: para 3aeb a. ster etlico del cido ethoxymethylenecyanoacetic, etanol, temperatura ambiente, 6 HB cloruro de acetilo, reflujo, 1 h, despus de H2O, 18 h, t.a. para C 3ced. (i) metanol, benzaldehdo, De NaOH 1 M, 1 h, temperatura ambiente. a continuacin, (ii) ster etlico del cido ethoxymethylenecyanoacetic, xileno, reflujo, 72h a continuacin (iii). HCl al 37% / EtOH (1/10), reflujo, 15 min; d. anhdrido actico, cido actico, reflujo 1 h.

utilizando la reaccin de Ullmann de arilato pirazoles (Esquema 2 ) se investigado . En ese caso , la regioselectividad de la pirazol arilacin es un punto crtico . Algunos arilaciones de cobre - catalizada de pirazoles no simtricos a partir de haluros de arilo se han descrito por Buchwald et al . y Cristau et al . [ 29,30 ] Ellos mostraron durante cuatro ejemplos que dependiendo

sustituyentes de pirazol , N - arilacin pueden conducir a la 2 - N1 y N2- regioismeros ( Tabla 1 ) . Por lo general , el nitrgeno menos impedido es arilado selectivamente [ 1 ] . Tambin , CF3 induce una mejor regioselectividad ( 94 %) que CH3 ( 74 % ) [ 31,32 ] . En el curso de nuestros sntesis , nos evaluado la influencia de un amino o un sustituyente acilamino en la arilacin de Ullmann de pirazoles acceder modelo compuesto 2c . De hecho , a partir de 2a , arilacin con yodo- benceno condujo a la dos regioismeros 2c y 2'c ( Tabla 1 y el Esquema 2 ) . Un grupo NH2 parece no ser lo suficientemente grande para evitar arilacin en el adyacente nitrgeno heterocclico en comparacin con CF3 ( Tabla 1 , entrada 1 vs 3 ) . Curiosamente , el pirazol arilarse en el nitrgeno en alfa de la grupo amino , es el producto principal . Esto se observ una vez con anterioridad en la literatura ( Tabla 1 , entrada 2 ) . En este contexto , se puede la hiptesis de que los efectos electrnicos deben ser tomados en consideracin. Por el contrario , a partir de acilamino " - electrones neutro " 3a derivada, slo el regioismero N1 3c deseada (Tabla 1 entrada 4 y el Esquema 2 ) se obtuvo , destacando el papel crucial de la funcin Acetyle en regioselectividad ( entradas 4E5 comparacin con el 1 y 3 ) . Curiosamente , en este paso , sin arilacin de la funcin amida es observado probablemente debido a las diferencias de pKa entre el pirazol y la funcin amida . Por lo tanto , el uso de UllmanneFinkelstein [ 2 ] con condiciones 3a y para- bromoyodobenceno , slo el regioismero deseado fue obtenido . En estas condiciones , 3e fue con xito y directamente sintetizado con un rendimiento del 60 % a partir de precursor de 3a y un rendimiento global de 51 % de hidrato de hidrazina ( ventajosamente en comparacin con el 12 %

rendimiento global de 3d de para- bromofenilhidrazina ) .

Esquema 2. Sntesis de pirazoles N arilados-3ce3e a travs de Ullmann o Ullmann-Finkelstein reaccin [2]. Condiciones de reaccin: a. yodo-benceno; K3PO4, CuI, Trans-N, N'dimetilciclohexanoAnhdrido actico 1,2-diamina, dioxano, reflujo, 48 HB, cido actico, reflujo 1 h c. para-bromo-yodobenceno, K3PO4, CuI, Trans-N, N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, dioxano, reflujo, 48 h.

2.1.2 . Sntesis de compuestos diana 2.1.2.1 . Los compuestos 6aeh , 7 , 8 . Compuestos objetivo 6aeh , 7, 8 fueron sintetizado como se describe en el Esquema 3 . Primeros intermedios 4 resultados fromN1 - alquilacin de cido 3 - acetilamino - 1H - pirazol - 4 - carboxlico ster etlico de 3a de comercial de 40 bromometilbifenil - 2 carbonitrilo . Curiosamente , en contraste con la alquilacin en otra pirazol derivados , alquilacin es N - 1 regioselectiva [ 31 ] . a continuacin , Ullmann arilacin (Esquema 3 ) procede como se describi anteriormente utilizando CuI , trans - N , N0- dimetilciclohexano - 1 ,2 - diamina y K3PO4 en calent a reflujo dioxano , en moderados a buenos rendimientos (Tabla 2 ) togive5aeh [ 22 ] . Parasubstituted derivados de yodo- benceno dieron mejores resultados que metacounterpart . 5h compuesto bsico se obtuvo con satisfactorios ceder. El ltimo paso es la conversin de la funcin nitrilo en el tetrazol 6ae6h heterociclos (Esquema 3 ) . Esta reaccin procede con moderada a excelente rendimiento ( 50e80 %). Los rendimientos ms bajos fueron

obtenido para los compuestos que necesitan la purificacin por preparativa HPLC . 6bwas compuesto adicional hidrolizado con hidrxido de sodio en metanol se someti a reflujo ( NB : no saponificacin puede ser obtenida en la habitacin temperatura) para dar 7 (Esquema 3 ) . Compuesto 8 se obtuvo por desacetilacin de 6b en AcCl / EtOH ( 20/80 ) para evitar concomitante saponificacin de la funcin ster etlico.

Esquema 3. Sntesis de compuestos diana 6aeh; 7E8. Condiciones de reaccin: a. 40-bromometil-2bifenilcarbonitrilo, NaH, DMF, rt, 18 R, b. I-Ar, CuI, Trans-N, N'-dimetilciclohexano1,2-diamina, reflujo dioxano, 16e48 h (51e82%); c. (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h; d. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo, 4 h (50e80%), e. AcCl / EtOH (20/80), de reflujo, 60 h.

2.1.2.3 . Compuestos 13e14 . Derivado 14 muestra una bifeniltetrazol resto injertadas en los nitrogenwas exocclicas obtenidos a partir de precursor 3b por las condiciones UllmanneFinkelstein [ 2 ] como por 3e, a dar 12 (Tabla 1 Esquema ad 5 ) . Entonces el resto bifenilo era obtenido con una reaccin clsica de Suzuki y la formacin de tetrazol (Esquema 5 ) para dar 13 . La reaccin adicional con hidrxido de sodio llevado tanto a la saponificacin y desacetilacin en 14 (Esquema 5 ) . Compuesto 14 es estricta isstero nunca descrita de un AT1 publicado antagonista del receptor de 15 [ 15 ] . 2.2 . resultados biolgicos

Inhibiciones de unin y actividades antagonistas de los receptores AT1 son dada en la Tabla 3 . Entre los compuestos 6aeh , 7b , 8b algunos productos mostrar una actividad de unin micromolar interesante y son antagonistas . Mientras que los compuestos no sustituidos o meta -sustituidos son activos ( compuestos 6aec ) , compuestos de para-sustituidos son menos activo ( 6dee ) o inactivo ( 6feg ) . En esta ltima posicin , parece que grupos ms grandes son perjudiciales para la actividad. Curiosamente , la metaposition podra estudiarse ms a fondo . De hecho , dimetil compuesto 6c es tan activo como el compuesto 6b monosustituido . Curiosamente , la reemplazo isostrico de un anillo de fenilo por una piridina ( 6a vs 6h ) dado lugar a una prdida completa de la actividad . Por ltimo , el cido carboxlico 7 fue

Esquema 4. Sntesis del compuesto diana 11. Condiciones de reaccin: a. 2 - [1E3] dioxaborinan-2il-benzonitrilo, PdCl2 [P (C6H5) 3] 2, K3PO4, tolueno, 24 h, reflujo; b. I-Ar, CuI, Trans-N, N'dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, K3PO4, dioxano, reflujo, 48 h; c. (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h; d. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo. Esquema 5. Sntesis de compuestos diana 13e14. Condiciones de reaccin: a. IeC6H4eBr, CuI, Trans-N, N'-dimetil-ciclohexano-1,2-diamina, reflujo dioxano, 72 h, b. 2 - [1E3] dioxaborinan2-il-benzonitrilo, PdCl2 [P (C6H5) 3] 2, K3PO4, tolueno, reflujo, 24 h, reflujo C (CH3) 3SiN3, (nBu) 2SnO, tolueno, reflujo, 60 h;. D. De NaOH (3 eq), MeOH, reflujo.

inactiva . Una funcin carboxlico en esa posicin es perjudicial para la la actividad de los pirazoles sintetizados . La hiptesis de que los steres puede estar activo porque ocupan el bolsillo hidrofbico interacta con la cadena de butilo de varios antagonistas de AT1 .

El grupo ster es esencial para la unin ( 6b y 8 ) . Por contrario, el grupo acetilo que era til para la introduccin de la diversidad a travs de la reaccin de Ullmann , no es esencial para la actividad desde 8 es equipotente a 6b . Por fin , el resto CH2 es esencial para actividad desde su eliminacin en el compuesto 11 (Serie B) llev a una prdida completa de la actividad en comparacin con 6b . Esta farmacofrico clave elemento de la familia sartan nunca antes haba sido eliminado para mostrar su importancia. Esto es probablemente debido a que est presente en la estructura de los sartanes como consecuencia de la alta reactividad de benzylhalides en la reaccin de acoplamiento entre el bifenilo fraccin y el heterociclo . Anlogos 13e14 pantalla un NH entre el pirazol y el sistema de bifenilo en sustitucin de la fraccin clsica CH2 . mientras compuesto 13 que tiene el ster y los grupos acetilo est inactivo , su analgicas 14 muestra la actividad de unin nanomolar y antagonista efecto ( Tabla 3 ) . En ese caso , la presencia de la funcin de acetilo en el NH es perjudicial para la actividad . Tambin, como la cadena de n-butilo ms que probablemente llena el bolsillo hidrofbico del receptor , la grupo ster es luego mal colocado y un grupo carboxlico mejor tolerado . Compuesto 14 es un anlogo todava no descrita prometedora de la sartan pirazol publicado 15 . Toda una familia de anlogos podran derivarse de este nuevo compuesto de plomo . 3. conclusin Hemos desarrollado reacciones Ullmann y demostrar que estas reacciones son herramientas de la qumica esenciales para farmacomodulacin y patente excaping incluso en una familia muy lleno de molculas bioactivas, como

sartanes. Exploramos los factores determinantes de la regioselectiva N-arilacin de pirazoles y encontr que acilaminocidos sustituyentes pueden inducir la regioselectividad durante la reaccin de Ullmann. Finalmente, el compuesto 14 es un anlogo directo nanomolar de un antagonista de AT1 en la que nos realizado con xito el reemplazo bioisostrico del CH2 entre el sistema de bifenilo y el heterociclo de nitrgeno por una Resto NH por primera vez. Reaccin de Ullmann se abre un camino a una espacio qumico sin explotar de los antagonistas de AT1 y ms generalmente en otras grandes familias biolgicamente activas.