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acetaminofeno

Quimicamente, o acetaminofeno um composto paminofenlico. Os derivados p-aminofenlicos so compostos de sntese derivados da anilina (paracetamol e fenacetina), que se distinguem pelos seus efeitos txicos. Farmacologicamente, o paracetamol vai ser utilizado devido s suas aces/funes: Analgsica ( capaz de controlar a dor reumatismal) A analgesia pode ocorrer a dois nveis: 1. A nvel perifrico- capacidade de modular os receptores(efeito ligeiro do paracetamol).A aco analgsica fraca. 2. A nvel central- (espinal medula e tronco cerebral) o efeito do paracetamol na transmisso nociceptiva; mesmo em caso de inflamao, mantm-se. Antipirtica (deve-se molcula de anilina ,que uma amina aromtica muito txica, que apenas serve para a introduo de radicais na estrutura, de forma a diminuir a toxicidade do composto base). devido a esta aco que o paracetamol usado como terapia de primeira linha na antipirese. Anti-inflamatria (fraca ou inexistente).Uma reaco infamatria designa os eventos que ocorrem nos tecidos em resposta a um organismo patognico invasor. Consiste em reaces imunologicamente especficas e em reaces inatas sem base imunolgica (vasculares e celulares) que inibem as enzimas do hipotlamo. O acetaminofeno no capaz de inibir a COX quando existem perxidos (H2X2) e radicais livres em concentraes elevadas. de notar que, nos locais de inflamao normalmente existem grandes concentraes de perxidos produzidos pelos leuccitos. Quando h perxidos e radicais livres indicadores de inflamao (mensageiros psinflamatrios) a COX fica activada e produz prostaglandinas. H frmacos que competem com eles impedindo que a COX se aperceba da inflamao. Ao contrrio de outros AINEs (como o AAS), o paracetamol: no interfere com a agregao plaquetria ; no interfere com a aco dos anticoagulantes orais; no tem aces metablicas apreciveis; no modifica o equilbrio cido-base; no modifica a eliminao do cido rico;

no est associado ao sndrome de Reyes em crianas; O paracetamol bem e rapidamente absorvido por via oral e liga-se a protenas plasmticas.

Exc Dispo re nibilid o ade uri oral nr ia 3+/ -1 R ec 88+/m15 nas cria cido nas s e cria na s
Tabela 1

Liga Volume o Clearan de no ce distribu T1/2 (h) plas (ml.min io ma -1.Kg-1) (L/Kg) (%)

Pic o m xi mo (h)

Con cent ra o no pico mx imo (g/ ml)

<20 (50 % de into xica es agu das)

50+/1.4 a) doente sheptic os b) idosos e crianas, obes,HT h,Preg

0.95+/0.12a) idosos , doentes heptico sb) ,LTh ,HTh, crianas

2.0+/-0.4 RD,Obes.cri 0.3 anas 3 a recm 20 d) 1.4 nascidos,do c) enteshepti cos b) HTh,Preg

Os valores referidos na tabela 1, reportam-se a um modelo de cintica linear, para doses menores do que dois; o frmaco apresenta concentraes cinticas dependentes, abaixo desta dose. a) assumindo o peso corporal como 70 Kg, variando entre 65 a 72 Kg; b) o acetaminofeno, induz dano heptico ou hepatite viral aguda; c) velocidade de absoro, mas no extensivamente, depende do esvaziamento gstrico; mais lenta aps a ingesto de comida, tal como, nalguns estados de doena e, cotratamento com frmacos que causam gastroparesis; d) concentrao mdia de 20 mg/Kg, dose oral, a toxicidade heptica, est associada com nveis maiores que 300 g/ml, 4 h aps uma overdose;

Farmacocintica e metabolismo

O acetaminofeno rapidamente e quase completamente absorvido a partir do tracto GI. O acetaminofeno tem uma distribuio relativamente uniforme ao longo da maior parte dos fluidos corporais.

Biotransformao do paracetamol

O acetaminofeno no inibe a activao dos neutrfilos tal como o fazem os outros AINE`S. Doses teraputicas nicas ou repetidas de acetaminofeno no tm efeitos nos sistemas respiratrio e cardiovascular. No provoca variaes no equilbriocido-base da que no leve a irritao gstrica, eroso ou sangramento, que podem ocorrer pela administrao de salicilatos. Tb no tem efeitos sobre as plaquetas, tempo de coagulao ou na excreo de cido rico. Vai ser quase completamente metabolizado no organismo pelas enzimas microssomais hepticas (o paracetamol o substrato para a isoenzima CYPIA2-cit. P450). Durante a permanncia do paracetamol no organismo este vai ser biotransformado/metabolizado, ou seja, a sua molcula vai sofrer a aco de enzimas que pertencem a sistemas enzimticos que mantm o metabolismo normal do organismo, que modificam a sua estrutura e consequentemente as suas caractersticas fsico-qumicas e farmacolgicas, podendo resultar molculas mais simples ou mais complexas. Os metabolitos so mais hidrossolveis do que os frmacos que lhes deram origem porque contm em regra mais grupos funcionais hidroflicos, ou porque apresentam fraces da molcula relativamente pouco lipofbicas. Estes tendem a estar, em regra, mais ionizados a pHs fisiolgicos formando saishidrossolveis (havendo excepes), para tornar os metabolitos mais facilmente excretveis do que os frmacos originais que, por sua vez so demasiadolipofilicos para serem absorvidos.

A biotransformao nem sempre implica a perda total ou parcial da actividade farmacodinmica; tambm pode originar metabolitos activos, txicos ou inactivos. A biotransformao dos frmacos faz-se frequentemente por vrias reaces qumicas simultneas ou sucessivas, dependendo a formao dos metabolitosdas reaces enzima/substracto existentes no momento.

Fig.1

Aps doses teraputicas 90% a 100% do frmaco pode ser recuperado na urina durante o 1 dia, primariamente aps conjugao heptica com o cidoglucurnico (+/-60%), cido sulfrico (+/-35%) ou cistena (+/-3%). Pequenas quantidades dos metabolitos hidroxilados e acetilados tambm podem ser detectados. As crianas tm menor frmaco, do que os adultos. capacidade de glucuronidao do

Uma pequena poro de acetaminofeno metabolizado pelo cit.P450, ocorrendo hidroxilao para formar NAPQI (N-acetilbenzoquinoneimina), um intermedirio altamente reactivo. Este metabolito normalmente reage com grupos sulfidrilo da glutationa. No entanto, aps a ingesto de longas doses deacetaminofeno, o metabolito formado em quantidades suficientes para depletar a glutationa heptica.

Fig.2

ACETAMINOFENO

Um exemplo de um intermedirio reactivo txico, um metabolito do acetaminofeno, que muito reactivo e que se liga a nuclefilos tais como a glutationa. Quando a glutationa celular depletada o metabolito liga-se a macromolculas celulares, mecanismo pelo qual o acetaminofeno mata as clulas do fgado. O acetaminofeno mais txico, quando as enzimas do citocromo P450 esto aumentadas, tal como aps a exposio ao etanol ou ao fenobarbital, uma vez que estes so responsveis pela produo de metabolitos txicos. A biotransformao dos frmacos pode ter lugar rgos: rim, intestino (incluindo a via biliar) e pulmo. em diversos

O fgado, o rgo mais importante, devido sua diversidade enzimtica e, tem importncia quantitativa resultante da sua massa, retculo endoplasmtico e,citosol.

Ref. http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0304/Paracetamol/pagina%20ana/texto%20 parac.htm