Modelagem em Biomatemática - Bevilacqua Rafikov Guedes PDF

MODELAGEM EM BIOMATEMTICA
JOYCE DA SILVA BEVILACQUA

Faculdade SENAC de Cincias Exatas e Tecnologia
SENAC-SP
joyce.bevilacqua@sp.senac.br
Instituto de Matemtica e Estatstica
Universidade de So Paulo - USP
joyce@ime.usp.br

MARAT RAFIKOV
Departamento de Fsica, Estatstica e Matemtica
Universidade Regional do Noroeste do Estado do Rio Grande do Sul
UNIJUI
rafikov@admijui.unijui.tche.br

CLAUDIA de LELLO COURTOUK GUEDES
Instituto de Cincias Biomdicas
Universidade de So Paulo USP
clcusp@ig.com.br

SO JOS DO RIO PRETO SP

Prefcio

So inegveis os benefcios que vieram na esteira das transformaes tecnolgicas
dos ltimos 20 anos, resultado da pesquisa multidisciplinar. E essa proximidade entre
pesquisa e aplicao estimula o interesse de estudantes em reas que promovem o
desenvolvimento de vrias competncias.
De fato, os problemas multidisciplinares so fascinantes! Entretanto, so problemas
extremamente complexos e, para serem solucionados, exigem habilidades especializadas
em diferentes reas que conciliem desde a linguagem at a definio de prioridades na
estratgia de resoluo.
Particularmente, os problemas em Bio-Matemtica - aqui o termo usado com
significado bem amplo - tm proporcionado vasto campo de pesquisa como tambm
oportunidades de trabalho fora do meio acadmico. Neste Minicurso sero abordados 3
tpicos que so bastante representativos nos contextos acadmico aplicado. O Captulo 1
aborda a reconstruo de imagens mdicas atravs de tomografia de impedncia eltrica.
O Captulo 2 a dinmica e o controle timo de sistemas de populaes e o Captulo 3 a
modelagem e simulao da dinmica do HIV. Nos trs casos, o problema
contextualizado na rea Biolgica atravs de exemplos e problemas especficos. Em
relao modelagem Matemtica, a discusso voltada para aplicabilidade e limitaes
das solues, sugerindo assim uma reflexo sobre possibilidades de investigaes
futuras. Uma vasta bibliografia e resultados de simulaes acompanham cada um dos
captulos.

os autores

ndice

Prefcio ............................................................................................................................. 2
Captulo 1 .......................................................................................................................... 7
Joyce da Silva Bevilacqua
1.1 Diagnstico por imagem .................................................................................... 7
1.2 Tomografia de impedncia eltrica (TIE) ........................................................ 10
1.3 Modelagem matemtica ................................................................................... 12
1.3.1 Modelo linearizado .................................................................................. 15
1.3.2 O dipolo eltrico ...................................................................................... 15
1.4 O algoritmo Backprojection ............................................................................ 18
1.5 Obteno de dados ........................................................................................... 20
1.5.1 Dados simulados -problema direto .......................................................... 20
1.5.2 Dados experimentais ............................................................................... 23
1.6 Imagens reconstrudas ..................................................................................... 23
1.6.1 Fourier e spline cbico ............................................................................ 24
1.6.2 Modificando a funo peso ...................................................................... 25
1.6.3 Aplicando alguns filtros clssicos ........................................................... 26
1.6.4 Reconstruo dinmica num ciclo respiratrio ........................................ 27
1.7 Concluso ........................................................................................................ 27
1.8 Agradecimentos ............................................................................................... 28
1.9 Referncias Bibliogrficas ............................................................................... 28
Captulo 2 ........................................................................................................................ 31
Marat Rafikov
2.1 Introduo ........................................................................................................ 31
2.2 Modelos matemticos de populaes .............................................................. 32
2.3 Otimizao do tratamento de guas residuais nas lagoas de aguap ............... 33
Por outro lado, ............................................................................................................. 36
2.4 Problemas do Controle timo de Pragas ......................................................... 38
2.4.1 Observaes Preliminares sobre o Controle Biolgico ........................... 38
2.4.2 Controle Biolgico timo atravs de Duas Funes de Controle ........... 40
2.4.3 Controle timo atravs de introduo de inimigos naturais ..................... 47
2.5 Controle timo de Caos num Sistema Presa - Predador ................................. 53
2.6 Concluses....................................................................................................... 56
2.7 Referncias Bibliogrficas ............................................................................... 57
Captulo 3 ........................................................................................................................ 61
Claudia de Lello Courtouk Guedes
3.1 Introduo ........................................................................................................ 61
3.2 Aspectos Biolgicos ........................................................................................ 61
3.2.1 Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS) .................................. 62
3.2.2 Vrus HIV ................................................................................................ 63
3.2.3 Resposta Imunolgica do Organismo ...................................................... 64
3.3 Modelos da Dinmica do Vrus HIV ............................................................... 66
3.3.1 Modelos com e sem droga-terapia ........................................................... 66
3.3.2 Observaes sobre os modelos ................................................................ 77
3.4 Implementao Numrica ................................................................................ 78
3.4.1 Estimativa Inicial para o Passo de Integrao ......................................... 79
3.4.2 Comentrios sobre a natureza dos erros .................................................. 81
3.5 Estudo de Variao de Parmetros .................................................................. 82

3.5.1 Variao no Parmetro o ......................................................................... 83
3.5.2 Variaes nos Parmetros s e p ............................................................... 83
3.5.3 Variao no Parmetro Tmax .................................................................. 84
3.5.4 Variao no Parmetro d
T
....................................................................... 85
3.5.5 Variaes nos Parmetros k
1
, k
2
e N ....................................................... 86
3.5.6 Variao no Parmetro c ......................................................................... 87
3.5.7 Resumo dos resultados das simulaes ................................................... 87
3.6 Concluses ...................................................................................................... 88
3.7 Referncias Bibliogrficas .............................................................................. 88

Captulo 1
Backprojection: Algoritmo para Reconstruo
de Imagem Mdica.

Joyce da Silva Bevilacqua

1.1 Diagnstico por imagem

A descoberta do raio X, em 1895, pelo fsico alemo William Conrad Rntgen
promoveu uma grande revoluo no diagnstico mdico. A possibilidade de ver o
interior do corpo humano atravs de uma tcnica no invasiva no era possvel at ento.
As primeiras imagens foram obtidas pelo prprio Willian, da mo de sua esposa, e a
demonstrao da aplicabilidade para visualizao do interior do corpo humano rendeu a
ele o prmio Nobel de Fsica do ano de 1901. Alm do interesse dos mdicos a
descoberta causou sensao em todas as pessoas, que se submetiam ao raio X apenas por
curiosidade de ver a imagem de seus ossos. Com o passar do tempo a euforia inicial foi
arrefecendo e pesquisas envolvendo essa onda eletromagntica foram identificando
riscos e promovendo o desenvolvimento de tcnicas mais precisas, abrangentes e seguras
baseadas no raio X.
O prximo grande marco para o diagnstico por imagem foi sem dvida a tomografia
computadorizada. A resoluo fantstica e aplicabilidade para visualizao de outros
tecidos alm do sseo tambm conferiram aos seus inventores, o engenheiro eletrnico
Godfrey N. Hounsfield e o fsico Allan McLeod Cormack o prmio Nobel em Fisiologia
e Medicina em 1979 [20].
Do mesmo modo que o raio X convencional, na tomografia computadorizada uma
fonte emite feixes de raio X que passam atravs do paciente e sua intensidade captada
por uma cmera. A diferena bsica entre o raio X e a tomografia est na quantidade de
informao processada para reconstruir uma imagem. Na tomografia, os raios X so
projetados sobre um mesmo plano com ngulos diferentes, gerando com isso um nmero
muito maior de informaes sobre esse plano especfico do que aquelas obtidas apenas
por um raio numa nica direo, como ocorre no raio X convencional. Para a
reconstruo de um corte transversal do corpo, so feitas em mdia 300 projees em
direes diferentes para cada rotao de 360
o
da fonte emissora (Figura 1.1).
Outros equipamentos, como o ultrasson, imageamento nuclear, ressonncia
magntica, que esto disponveis no mercado, foram desenvolvidos baseados em
descobertas das ltimas dcadas, com o objetivo de ampliar as possibilidades de
diagnsticos. Entretanto, nenhum desses equipamentos foi desenvolvido para ser
XXVI CNMAC SO JOS DO RIO PRETO 8

utilizado no monitoramento contnuo de pacientes, que particularmente importante
quando estes so submetidos a ventiladores artificiais.
Estima-se que 250.000 pacientes por ano necessitam de ventilao artificial, alm de
milhes de pessoas que so submetidas anestesia geral em todo o mundo. Atualmente,
as avaliaes da ao da ventilao mecnica so feitas atravs de parmetros globais
como, por exemplo, nveis de oxignio e gs carbnico na corrente sangnea, volume
total de ar ventilado, curva Presso-Volume durante o ciclo respiratrio. Atravs desses
parmetros possvel para o mdico identificar o nvel de risco do paciente, mas no
possvel identificar o que est ocorrendo nos alvolos. Em manobras de recrutamento [1]
o conhecimento do que est ocorrendo no nvel alveolar muito importante pois, uma
pequena variao na presso, pode acarretar tanto a abertura quanto o rompimento de
alvolos e isso, s ser identificado pelos parmetros globais muito tarde.

Figura 1.1. esquema do tomgrafo computadorizado

Entre os equipamentos disponveis no mercado no h efetivamente nenhum
desenhado para uso contnuo, capaz de monitorar variaes locais nos pulmes,
permitindo com isso otimizar a estratgia de ventilao [2]. Para ser usado para
monitoramento em tempo real o equipamento no pode utilizar fontes radioativas ou
contrastes, deve ser porttil, de fcil instalao no paciente e os resultados devem ser
apresentados de forma clara e precisa.
No corpo humano, ossos, msculos, sangue, etc. possuem propriedades
eletromagnticas diferentes. Na Tabela 1.1 so mostrados alguns valores de
condutividade para alguns tecidos [15], o que sugere a utilizao de um equipamento
capaz de identificar essas propriedades.
Desde a dcada de 80, tomgrafos por impedncia eltrica vm sendo construdos e
aprimorados para uso mdico. Apesar da qualidade da imagem no ser ainda satisfatria,
principalmente se comparada s imagens de tomografia computadorizada e ressonncia
magntica, a tomografia de impedncia eltrica vem sendo estudada para ser utilizada
BEVILACQUA, RAFIKOV, GUEDES 9
em diferentes especialidades: para monitorao de perfuso pulmonar e funo cardaca
[23], deteco de cncer de mama [12], mapeamento da atividade cerebral, etc.. As
vantagens dessa tcnica residem nos seguintes fatores: no-invasiva, o equipamento
relativamente barato, porttil e pode ser usado continuamente.

Tecido sadio Condutividade (mS/cm)
Sangue 6.7
Fgado 2.8
msculo longitudinal 8.0
msculo transversal 0.6
msculo cardaco - longitudinal 6.3
msculo cardaco - transversal 2.3
tecido neural 1.7
pulmo expirao 1.0
pulmo inspirao 0.4
Gordura 0.36
Osso 0.06

Tabela 1.1: condutividades nos tecidos do corpo humano

Muitos avanos foram conquistados desde os primeiros tomgrafos de impedncia
eltrica, mas ainda h um vasto campo de pesquisa tanto para aperfeioamento do
hardware, quanto dos algoritmos de reconstruo. Em relao ao hardware so questes
em aberto:
i. tipo de eletrodo: formato, otimizao dos materiais condutores, propriedades bio-
fsico-qumicas;
ii. cabos e conectores: blindagem, transmisso;
iii. fonte de corrente: preciso e padres de injeo;
iv. medidor de voltagens: preciso e padres de medio.

A preciso e os padres definidos para a fonte de corrente e para os medidores de
voltagens tambm impem limitaes severas aos algoritmos de reconstruo. Mesmo
com um nmero de eletrodos grande (64 ou 128) o nmero de medidas independentes
geradas nfimo se comparado ao nmero de incgnitas do problema. Para ser utilizado
para diagnstico a imagem de TIE deve ser capaz de identificar variaes de
condutividade em regies de aproximadamente 1 cm
2
, o que significa que cada varivel
do domnio computacional, que neste caso uma seco transversal do trax, deve
representar uma regio com no mnimo essa rea.
Diferentes estratgias so utilizadas nos algoritmos de reconstruo: mtodos
iterativos[11,31,34], mtodos baseados em projees [4,7,8,17], mtodos variacionais
[9]. Independente da estratgia a propagao de erros numricos muito grande, pois o
problema matemtico mal-posto no sentido de Hadamard [10,30]. Introduo de
informaes a priori, algoritmos de regularizao [33] e filtros para tratamento da
imagem so indispensveis [26]. Para aplicaes em tempo real o tempo de
processamento tambm outro fator importante. Pr-processamentos e paralelizao do
cdigo devem ser introduzidos.

Mesmo com todas essas limitaes imagens consistentes e alguns resultados
significativos podem ser obtidos em tempo real.

1.2 Tomografia de impedncia eltrica (TIE)
O princpio de tomografia por impedncia eltrica (TIE) muito semelhante ao do
tomgrafo computadorizado. Uma fonte injeta corrente eltrica em eletrodos
posicionados sobre a superfcie do objeto do qual se quer obter a imagem do interior.
Aps a injeo de corrente, as voltagens so medidas no contorno e, a partir destes
dados, calculada a variao de condutividade no interior do objeto (Figura 1.2). A
imagem final, que representa o interior de objeto, a da distribuio de condutividades.

Figura 1.2. esquema do tomgrafo por impedncia eltrica.

O equipamento pode ser dividido em 4 partes principais: cinto de eletrodos, fonte de
corrente, medidor de voltagens e processador central. Como vimos resumidamente na
seo anterior, para cada uma das partes, existem ainda muitas questes em aberto em
relao tecnologia que deve ser utilizada. Detalharemos algumas delas.
Devido ao grande nmero de eletrodos que devem ser colocados no paciente, os
eletrodos devem estar conectados a um cinto, capaz de guiar o tcnico na instalao. Em
geral, para a obteno de cortes transversais do trax, os equipamentos so construdos
com 8, 16 ou 32 eletrodos. A Figura 1.3 mostra uma verso ainda em desenvolvimento
do cinto. Neste caso, alm da quantidade de eletrodos, o formato, as propriedades
bioqumicas do gel condutor, a blindagem do fio e o controle da fuga de corrente
tambm so objetos de pesquisa[22,24].
Para a fonte de injeo de corrente e configuraes para injeo, o desafio
conseguir a maior quantidade de informaes independentes com a melhor qualidade
possvel [29]. Para uma nica fonte de corrente, as configuraes de injeo mais usuais
so a adjacente e a diametral. Na configurao adjacente, correntes iguais e de sinais
opostos so injetadas em eletrodos adjacentes. Na diametral, como o nome sugere, os
eletrodos de injeo esto localizados em posies diametralmente opostas. Nos dois
casos as voltagens so medidas em todos os pares adjacentes de eletrodos, excluindo os
pares formados com os eletrodos de injeo. Para um total de N eletrodos posicionados
no paciente, obtm-se N(N-3)/2 e N(N-4)/2 medidas independentes de voltagens, para as
configuraes adjacente e diametral, respectivamente. Existem outras configuraes com
mltiplas fontes de correntes, que injetam corrente e medem voltagem em todos os
eletrodos simultaneamente[11]. Neste texto trataremos apenas o caso adjacente.

Figura 1.3: verso preliminar do cinto que est em desenvolvimento

Um conjunto completo de medidas obtido quando a injeo de corrente j
percorreu todos os pares possveis de injeo. No caso do prottipo que estamos
utilizando em nossos experimentos, 32 eletrodos igualmente espaados esto
posicionados na superfcie do objeto de estudo, a configurao adjacente e obtemos
464 medidas independentes.
A preciso nas medidas coletadas fundamental neste problema. A interferncia
muito difcil de controlar em situaes reais. O desenvolvimento de medidores de
voltagens precisos e estveis tambm um desafio.
Uma vez obtidos os dados, a imagem do interior do objeto reconstruda baseada nas
informaes da fronteira. Diversos aspectos do problema j foram tratados tanto do
ponto de vista terico geral [3,16,21,25], como de aplicao especfica, tais como
algoritmos de reconstruo de imagens 2D [27,28], reconstruo de imagens 3D[19],
modelos de eletrodos para melhor representao das condies da fronteira [16],
diversos mtodos numricos com abordagens determinsticas e probabilsticas [35]
Em relao aplicao da TIE para monitoramento contnuo, o tempo de execuo
do algoritmo fundamental. Para obter a marca de 24 quadros por segundo, a cada 40
milisegundos uma nova imagem deve ser reconstruda, ou seja, o processo todo, da
aquisio apresentao do resultado final deve ser realizado por volta de 40
milisegundos. Neste caso, conciliar preciso e velocidade envolve pr-processamento e
utilizao de linguagens de baixo nvel alm da paralelizao do cdigo.
Vrias estratgias so utilizadas nos algoritmos de A proposta para este mini-curso
analisar com mais detalhe um algoritmo clssico, o Backprojection que, assim como no
algoritmo da tomografia computadorizada baseado em projees [18].
Nas sees seguintes, vrios aspectos de modelagem deste problemaespecfico e da
estratgia do algoritmo Backprojection utilizado na soluo numrica sero abordados.
Alguns so absolutamente gerais e so observados em problemas de reconstruo de
imagens a partir de projees em diferentes reas de aplicao.

Finalizando, sero apresentados os resultados obtidos at o momento na reconstruo
de imagens de uma seco transversal do trax, em diferentes instantes do ciclo
respiratrio. [5].

1.3 Modelagem matemtica

Considere um domnio O c 9
n
de condutividade o, no caso um corte transversal do
trax, em cuja fronteira cO sero instalados N eletrodos. Denotando cada eletrodo por e
k
,
1s k s N, correntes I
k
sero aplicadas, respectivamente, aos e
k
s e a voltagem resultante
V
k
medida em cada eletrodo. Se
T
N
) I ,..., I , I ( I
2 1
=

tal que a condio de conservao das cargas verificada,
=
=
N
k
k
I
1
0 (1.1)

dizemos que I define um padro de corrente. Neste caso, a voltagem padro
T
N
) V ,..., V , V ( V
2 1
=

onde o terra foi fixado
=
=
N
k
k
V
1
0 . (1.2)

Temos, portanto, a clssica relao entre voltagens, corrente e resistncia
I R V

= ,

onde R a matriz de resistividade. Cada elemento R
i,j
est relacionado com a
condutividade do interior do objeto, V
e I
, atravs das Leis do Eletromagnetismo

definidas pela Fsica clssica. A partir das equaes de Maxwell, as propriedades
eletromagnticas do objeto podem ser relacionadas e o campo eltrico campo magntico,
linhas equipotenciais de corrente e voltagens podem ser determinadas. Este um
problema inverso e mal-posto onde o nmero de incgnitas associado matriz R muito
superior que o nmero de medidas independentes que podemos coletar em V.
As equaes de Maxwell do eletromagnetismo so dadas por:

E E
B
B E
B . E .
t t

c + = . V c = . V
= V = V
c o
0

onde
E
e B
so, respectivamente, os campos eltrico e magntico, c a permissividade

eltrica, a permeabilidade magntica, o a condutividade eltrica (o recproco da
resistividade , o = 1 / ).
A simplificao destas equaes pode ser obtida assumindo que o evento esttico,
ou considerando que as solues so peridicas em relao ao tempo e assumindo,
simultaneamente, que a permeabilidade magntica desprezvel. Ambos chegam a
equaes finais equivalentes, entretanto com hipteses intermedirias distintas que
devem ser levadas em considerao num estudo mais aprofundado do problema. Vamos
assumir que o domnio linear (condutividade e permissividade so independentes do
campo eletromagntico), isotrpico (independem do referencial) e no-dispersivos, ou
seja, valem as seguintes relaes
H B
E J
E D

o
c
=
=
=

para D
o deslocamento eltrico, J
a densidade de corrente e H
o campo de
intensidade magntica.
Considerando o caso esttico, como todas as derivadas em relao ao tempo se
anulam, temos
E
B
E
B . E .
= . V = . V
= V = V
0
0

e, portanto, existe um potencial eltrico u
tal que
u E

V = . (1.3)

Calculando o divergente de
( ) E .
B
.

V =
|
|
.
|
\
|
. V V
obtemos
( ) ( ) 0 0 = V V = V u . E .

o o
uma equao diferencial de 2
a
ordem que modela o potencial eletrosttico no domnio
que est sendo estudado.
Devemos definir as condies de contorno para esta equao diferencial parcial,
que dependem da corrente injetada, do modelo de representao dos eletrodos e sua
interao com a pele. Estudos especficos envolvendo a bioqumica e formato de
eletrodos no sero abordados neste trabalho. Estamos utilizando eletrodos disponveis
comercialmente, analisando apenas sua distribuio no trax e a modelagem da corrente
injetada.
Em funo da densidade de corrente na fronteira podemos escolher como condio
de contorno
n
j
n
u
=
c
c
o ,

onde n
a normal unitria orientada para fora do trax e v
. J j
n
= a corrente aplicada.

Como mencionamos na introduo, definio da corrente aplicada est associada
a distinguibilidade de estruturas no interior do domnio. Teoricamente, podemos
introduzir um modelo contnuo para corrente, com
) k cos( ) k sen( j u u =

porm, apesar das facilidades de tratamento da equao do ponto de vista terico este
no um modelo adequado. Em realidade no s o nmero de eletrodos finito como
tambm no h como aumentar muito esse nmero, principalmente, devido s
interferncias. A introduo da discretizao nos leva ao modelo chamado de gap-model,
onde
N ,..., , k ,
s ' e dos fora
e em ,
| e |
I
j
k
k
k
k
2 1
0
=
=

O gap-model superestima e resistividade pois, no contempla o efeito shunt dos
eletrodos. Para introduzir este efeito a expresso da densidade de corrente redefinida
para
c
c
= =
c
c
}
s ' e dos fora
n
u
N ,..., , k , I dS
n
u
k
e
k
k
o
o 2 1
,

onde, a voltagem representada por
k
U u =
, sobre e
k
, para k = 1, 2, ..., N.

Entretanto, neste modelo no est representada a impedncia de contato pele-
eletrodo. No modelo completo esse efeito introduzido
c
c
= =
c
c
}
s ' e dos fora
n
u
N ,..., , k , I dS
n
u
k
e
k
k
o
o 2 1

onde, a voltagem representada por
k k
U
u
z u =
c
c
+
u
o

, sobre e
k
, para k = 1, 2, ..., N.

As equaes que modelam o problema so definidas por uma equao diferencial
parcial com condio de Neumann,
c e =
c
c
e = V V
O o
O o
x ), x ( j ) x (
n
u
x , )) x ( u .(
n
0
(1.5)

onde o domnio O c 9
2
, neste caso particular, compacto, simplesmente conexo e cO
uma curva regular fechada orientada positiva. As condies de compatibilidade para
existncia de uma soluo para (1.5) so
o uds
ds j
n
=
=
}
}
c
c
O
O
0

que equivalem s expresses (1.1) e (1.2).

1.3.1 Modelo linearizado

Assumindo que uma pequena perturbao da condutividade oo implica em uma
pequena perturbao ou no potencial e vice-versa, a imagem reconstruda para um
instante t pode ser vista tambm como uma perturbao de uma imagem de um problema
cuja soluo seja conhecida . Escolhendo o potencial u nas equaes (1.5) como o
potencial do meio homogneo, a imagem do problema linearizado identifica a variao
da distribuio de condutividade no interior do domnio, em relao ao meio
homogneo. Alm da correlao entre as perturbaes de condutividade e potencial,
outras hipteses sero introduzidas para a simplificao do problema:
i. o domnio O circular;
ii. a variao da condutividade nula na fronteira;
iii. a corrente aplicada J normal superfcie;
iv. o fenmeno bi-dimensional.

Partindo das equaes completas de Maxwell e introduzindo todas as hipteses
restritivas, o modelo matemtico do problema definido por uma equao de Poisson
com condio de Neumann:
O oo
o
o
O oo o o
c e
c
c
=
c
c
e V V = V V
x ,
n
u
) x (
n
) u (
x ), u .( )) u ( .(

(1.6)

Fixando a configurao adjacente para injeo de corrente, 1mA injetado no
eletrodo e
k
e -1mA no eletrodo e
k+1
, posicionado no sentido anti-horrio em relao a e
k
.
A imagem final obtida atravs da mdia de N imagens, cada uma reconstruda para k
de 1 a N.
Resumindo, para cada par de injeo assumido que a corrente normal
superfcie e que pertence ao plano da imagem, isto , o fenmeno bi-dimensional. Isto
permite mais uma aproximao do potencial eletrosttico, pelo potencial do dipolo
eltrico

1.3.2 O dipolo eltrico

Considerando (x,y) o plano da imagem como um corte de um cilindro infinito, o
campo eltrico pelo par de injeo pode ser aproximado pela superposio dos campos

gerados por duas linhas de cargas infinitas de sinais opostos, perpendiculares ao plano.
No plano essa situao equivalente a duas cargas puntiformes de sinais opostos. Se
considerarmos pequena a distncia entre as cargas se comparada distncia de um ponto
do domnio que se quer determinar a condutividade, podemos aproximar o potencial
gerado pelo par de eletrodos de injeo pelo potencial do dipolo eltrico.
O campo de uma linha infinita de cargas radial e paralelo ao plano (x,y), e sua
intensidade a uma distncia r do eixo z, dada pela expresso
r
E
r
tc
2
= .

O potencial u, em coordenadas cilndricas pode ser obtido atravs de (1.3)
|
.
|
\
|
c
c
c
c
c
c
= |
.
|
\
|
V =
z
u
,
u
r
,
r
u
, ,
r
u E
u tc
1
0 0
2

logo,

) r ln(
r
) r ( u
r r
u
tc
tc
2 2

=
=
c
c

Seja x
um ponto do domnio,
d
x
o ponto mdio entre as duas cargas e h
um vetor
tal que h x
d

+ e h x
d

representam as posies das cargas positiva e negativa,

respectivamente. O campo total determinado pela superposio dos campos gerados
pelos potenciais de cada uma das cargas
{ } | h x x | ln | h x x | ln ) x ( u ) x ( u ) x ( u
d d

+ = + =
+
tc
4
(1.7)

+ =
=
+
| h x x | ln ) x ( u
| h x x | ln ) x ( u
d
d

tc
tc
4
4

As linhas equipotenciais sero construdas a partir de uma aproximao de primeira
ordem do potencial dado em (22). Esta anlise ser feita no domnio complexo.
Introduzindo as variveis complexas z, z
d
, t, que esto relacionadas com as
variveis h , x , x
d

de 9
2
definidas at o momento pelas expresses
h h
d d d d
iy x t h
iy x z x
iy x z x
+ =
+ =
+ =

o potencial complexo dado por
{ } | t z z | Ln | t z z | Ln ) z ( U
d d
+ =
tc
4
(1.8)

onde Ln representa o ramo principal do logaritmo complexo e a parte real de U
corresponde ao potencial dado por (1.7).
A partir da expresso do potencial e propriedades da funo logaritmo podemos
escrever
|
|
.
|
\
|
+ =
(
(
|
|
.
|
\
|
=
d
d
d
d d
z z
t
Ln ) z z ( Ln
z z
t
). z z ( Ln ) t z z ( Ln
1
1

com a hiptese do dipolo definida por 1 <<
d
z z
t
.
Desenvolvendo os logaritmos em srie de Taylor na vizinhana de z = 0, truncando
na primeira ordem e substituindo em (1.8), temos
d
d
z z
t
) z ( U ) z ( U
= ~
tc
2
.

Separando em parte real e imaginria temos:
| | ) x ( iv ) x ( u
) y y ( ) x x (
) y y ( x ) x x ( y
i
) y y ( ) x x (
) y y ( y ) x x ( x
) z ( U
d d
d d
d h d h
d d
d h d h
d

=
(
(
+

+
+
+
=
tc
tc
2
2
2 2 2 2

observando que
a rotao de t/2 de h
e
2
2
d
d
d
d
d
d
x x
) x x ( h
) x ( v
x x
) x x ( h
) x ( u

.

Concluindo, u
d
o potencial eltrico associado ao dipolo em um meio de condutividade
constante igual a o.
No domnio circular, 1 =
d
x
e h
tomado tangente borda, ou seja,
=
d
x h

, e9.
As funes u
d
e -v
d
so harmnicas conjugadas. A transformao conforme
) v , u ( ) x ( U
d d d

leva pontos do domnio O no semi-plano superior {v
d
>1/2 }. As linhas equipotenciais
de voltagem e corrente so definidas, respectivamente, quando u
d
e v
d
so constantes.
O algoritmo backprojection, que ser estudado a seguir projeta os valores de
voltagens medidos para o interior do domnio, atravs das equipotenciais de voltagens,
utilizando a funo v
d
na ponderao da projeo.

Nas variveis U
d
, V
d
o problema linearizado (1.6) se escreve como uma equao de
Poisson com condio de Neumann
} / v { em ,
V
) U (
} / v { em ,
U
) (
U
d
d
d
d
d
d
2 1 0
2 1
= =
c
c
>
c
c
=
o
oo
o A

A variao oo, que queremos determinar funo de U
d
, V
d
e d:
( )( ) d ), d , x ( U U
U
d / V d
d
d
d
2 1 =
c
c
= o oo

No entanto, esta funo possui uma singularidade quando x est prximo do dipolo.
Uma sugesto [27] aproximar oo pela integral
( )
}
=
= =
|
|
.
|
\
|
c
c
=
1
2 1
2
1
d
d ) d , x ( U s / V d
d
ds ) d , x ( ) d , s ( U
U
) x ( B
d
| o (1.9)

considerando s a equipotencial que passa pelo ponto x e o dipolo d. A funo |, pondera
atravs da projeo a informao proveniente da fronteira.

1.4 O algoritmo Backprojection

A idia do algoritmo Backprojection bastante simples e intuitiva. Consiste em
estimar a densidade em um ponto x do domnio a partir da contribuio de todos os raios
projetados a partir da fronteira que passam por esse ponto. No caso da tomografia
computadorizada, os raios X so projetados em linha reta e possvel obter um nmero
muito grande de informaes, pois a variao angular pode ser realmente muito pequena.
No caso da tomografia de impedncia eltrica, alm da limitao fsica do nmero
total de eletrodos, a projeo no em linha reta, sendo necessria a modelagem da linha
equipotencial que definir a trajetria da projeo, que neste caso o modelo do dipolo.
Assumindo que o problema de injeo adjacente pode ser aproximado por um dipolo
posicionado entre os eletrodos de injeo, na Figura 1.4 temos uma idia de como o
Backprojection constri a imagem em um nico ponto do domnio. O par de injeo
e
k
,e
k+1
, define um dipolo posicionado d
k
. Para cada ponto x do domnio traada a
equipotencial que passa por x e pelo dipolo d
k
. O valor de voltagem determinado. por
interpolao dos valores conhecidos do vetor V. Fazendo k variar de 1 at N, a mdia
das N projees define a condutividade no ponto.


Figura 1.4. Reconstruo atravs do Backprojection

A integral (1.9) discretizada por
=
=
~
N
j
j
) d , x ( U s
j
) ) d , x ( V ( ) d , s ( W
N
B
j
1
1 2
1
. (1.10)

assim como o domnio computacional. A funo peso neste caso est associada a funo
harmnica conjugada V
d
, onde os ndices d foram excludos para no sobrecarregar a
notao.
O algoritmo Backprojection pode ser esquematizado como

para cada dipolo d
para cada ponto xeO
constri a equipotencial s
d
que passa por x e d;
calcula a interseco x
f
da equipotencial com a fronteira;
interpola o valor de voltagem para o ponto x
f
;
multiplica pela funo peso | e guarda na posio x da matriz
prximo ponto
prximo dipolo

Como apenas N valores de voltagens so conhecidos na fronteira, os valores de
voltagens intermedirios so determinados por interpolao. Introduzimos os esquemas
de Fourier e spline cbico para a obteno de novos valores na fronteira [6,13,14].
imagem final aplicado um filtro de vizinhana para suavizao.
Atravs de uma interface grfica possvel escolher quantos eletrodos simulados por
interpolao sero introduzidos, se ser utilizado o filtro da mdia e para qual
vizinhana, ajuste de escala, visualizao 2D, 3D, curvas de nvel, malha computacional,
resoluo da imagem final.

Apesar das inmeras simplificaes que foram introduzidas para a resoluo deste
problema, as imagens reconstrudas contm informaes significativas. No prximo item
sero mostradas algumas reconstrues.

1.5 Obteno de dados

O algoritmo Backprojection determina a variao de condutividade oo em relao ao
meio homogneo. Portanto, preciso conhecer a soluo do problema homogneo direto
com bastante preciso: dada uma distribuio de condutividade constante em todo o
domnio e conhecido o padro de corrente, determinar os valores de voltagens na
fronteira.
Nas simulaes que sero mostradas, os dados de voltagens so de duas naturezas:
i. problema direto simulado: dados de voltagens calculados a partir de uma
distribuio de condutividade conhecida
ii. experimentais: dados obtidos com medidas feitas na bancada experimental

Para gerar os dados de voltagens simuladas sero considerados os seguintes casos
do problema direto:
i. homogneo: domnio circular com condutividade constante e igual a 1
ii. 1_copo: domnio circular com condutividade constante exceto numa regio
circular
iii. 2_copos: domnio circular com condutividade constante exceto em duas
regies circulares
iv. tomo: valores de condutividade identificados com os tons de cinza de uma
tomografia computadorizada

Em todos os casos o resultado final dos valores de voltagens deve ter um erro inferior
a 0.01%, que a preciso estimada para os valores de voltagens medidos pelo prottipo.
Para os dados experimentais, as mesmas situaes podem ser simuladas:
i. homogneo: cuba com soluo salina
ii. 1_copo: cuba com soluo salina e um copo de vidro
iii. 2_copos: cuba com soluo salina e dois copos de vidro
iv. tomo: dados obtidos com eletrodos posicionados numa seco transversal do
trax de uma pessoa

A partir desse banco de dados de voltagens podemos aprimorar o Backprojection,
alterando a funo interpoladora na fronteira, a funo peso, regularizaes, etc.

1.5.1 Dados simulados -problema direto

O problema direto que gera os dados simulados consiste num domnio circular, onde
a distribuio de condutividade conhecida a priori. Para casos bem especficos de
domnio e corrente aplicada, possvel obter a soluo exata, entretanto, nosso objetivo
com a resoluo numrica identificar um algoritmo estvel para ser utilizado para
determinar a soluo do homogneo em reconstrues de seces do trax. Neste caso,
o papel do homogneo ser feito por alguma imagem de referncia, que poder ser,
por exemplo, definida quando os pulmes esto vazios.
A soluo do problema homogneo direto foi implementada na malha polar,
considerando que N eletrodos igualmente espaados esto dispostos sobre a fronteira.
Nas simulaes utilizamos N = {32, 64, 128, 256 e 512}. A Figura 1.5, mostra o grfico
das voltagens calculadas, para um meio circular, de condutividade constante igual a 1 e
correntes de (1) e (-1) mA aplicadas nos pares dos 128 eletrodos adjacentes.

Figura 1.5. Voltagens calculadas pelo problema direto

Atravs do grfico observamos uma oscilao nos valores das voltagens de
eletrodos consecutivos. A magnitude da amplitude dessa oscilao pode ser interpretada
pelo algoritmo que ser usado para resolver o problema inverso como decorrente de uma
variao de condutividade no interior do domnio, independente do tipo de algoritmo
utilizado. No caso do problema direto terico, o refinamento da malha computacional
diminui o tamanho dessa amplitude.
Uma vez calculadas as voltagens V
h
pelo problema direto, uma pequena perturbao
introduzida nos valores de voltagens, gerando assim as diferenas de voltagens que
sero usadas como entrada no Backprojection e calculada a variao de condutividade.
Para avaliar a reconstruo do Backprojection do prprio problema homogneo,
foram testadas diferentes porcentagens de perturbao. A Figura 1.6 mostra os valores da
variao de condutividade obtidos pelo Backprojection, para perturbaes de 0.1%,
0.01% e 0.001%, identificadas, respectivamente, pelas imagens da esquerda para a
direita.
O resultado desejado no caso do problema homogneo seria que a variao de
condutividade em cada pixel da imagem fosse algo prximo de zero. No caso especfico
do Backprojection conhecido o fato que ele perde resoluo na regio central do
domnio, portanto era esperado o comportamento global apresentado nos trs casos.
A Tabela 1.2 mostra os valores da mdia e desvio padro para cada uma das trs
imagens Os valores da mdia e desvio padro Uma reduo de aproximadamente 50%
para os valor da mdia e A comparao entre os valores da mdia e desvio padro de
cada uma das imagens cujos erros so 0.01% e 0.001%, com a do erro de 0.1%


Figura 1.6. Erro na reconstruo do problema

A partir desses resultados fica claro que os dados experimentais para gerarem
resultados consistentes devem ter a preciso de 1/10000.

imagem mdia desvio padro
0.1% 1.011 1.483
0.01% 0.512 0.847
0.001% 0.034 0.084

Tabela 1.2: mdia e desvio padro para cada uma das imagens reconstrudas

Dados de voltagens foram simulados a partir de uma seqncia de tomografia
computadorizada, identificando cada pixel (tom de cinza) com um valor de
condutividade. Por se tratar de uma situao idealizada, foram simulados 256 eletrodos,
com corrente adjacente, interpolados para 1024 valores na fronteira. A Figura 1.7 exibe a
imagem tomogrfica e a imagem reconstruda pelo Backprojection. O resultado
demonstra que, possvel observarmos variaes no nvel alveolar, caso tenhamos um
nmero suficiente de medidas independentes com bastante preciso.

Figura 1.7. Comparao entre TIE e CT

1.5.2 Dados experimentais

Os dados experimentais de voltagens foram obtidos com o prottipo de 32 eletrodos,
padro adjacente.
Assim como no caso dos dados de voltagens simulados, as voltagens coletadas
tambm apresentam oscilaes com grande amplitude. No entanto, neste caso no
possvel aumentar o nmero de dados. Utilizando quadrados mnimos, os 32 dados
brutos so aproximados por um polinmio de grau 9 o que provoca uma suavizao na
funo da voltagem. A partir dessa funo suavizada so determinadas as medidas de
voltagens que sero usadas no algoritmo de reconstruo. A Figura 1.8 mostra a
reconstruo dos dados de bancada do homogneo com e sem suavizao dos dados.

Figura 1.8. Imagens sem suavizao (acima) e com suavizao (abaixo)

1.6 Imagens reconstrudas

Mesmo com a dificuldade que o Backprojection possui em recuperar a informao
na regio central do domnio, outros atributos favorecem sua utilizao, neste problema
em particular. Por ser um algoritmo no iterativo, o tempo de processamento depende
basicamente da magnitude das matrizes envolvidas no processo. Otimizado com pr-
processamento e considerando apenas 32 medidas, num domnio computacional
representado por 64X64 pixels, o tempo computacional para a reconstruo de
aproximadamente 70 mseg, num Pentiun 4, 512RAM e 2 GHz. Considerando que o
algoritmo completamente paralelizvel possvel atingir a marca de 40 mseg.
O grande desafio em relao preciso da imagem. Nos exemplos mostrados nesta
seco mostraremos algumas investigaes considerando diferentes esquemas para a

interpolao dos dados de voltagem da fronteira, filtros de imagens e modificaes da
funo peso |. Considerando todfos esses aspectos o algoritmo de reconstruo com
base no Backprojection pode ser esquematizado como

para cada dipolo d
leitura pelo equipamento das 32 medidas V
k
de voltagens
aproximao dos V
k
por p
9
(quadrados mnimos)
clculo do vetor das voltagens W
k
a partir de p
9

para cada ponto da imagem
constri a equipotencial s
d
que passa por x e d;
calcula a interseco x
f
da equipotencial com a fronteira;
interpola o valor de voltagem para o ponto x
f
(Fourier ou
spline cbico);
multiplica pela funo peso | e guarda na posio x da matriz
prximo ponto
prximo dipolo
filtros/algoritmos de restaurao

1.6.1 Fourier e spline cbico
A interpolao linear ponderada para os valores de voltagens na fronteira foi
substituda pelos esquemas de Fourier e spline cbico. Foram avaliados: os tempos
computacionais e a qualidade da imagem avaliada atravs da mdia e desvio padro do
homogneo. A Tabela 1.3 mostra os tempos computacionais e a Tabela 1.4 os valores de
mdia e desvio padro.

N
o
de voltagens interpoladas spline (seg) Fourier(seg)
32 0.41 0.6
64 0.78 1.23
128 1.46 2.46

Tabela 1.3: tempos computacionais para as interpolaes de Fourier e spline cbico

Tabela 1.4: mdia e desvio padro para as interpolaes de Fourier e spline cbico

Exceto para o valor da mdia no caso de 32 eletrodos, todas os parmetros de
avaliao foram favorveis para spline cbico. Na Figura 1.9 esto os resultados com
cada uma das interpolaes.

N
o
de
voltagens
interpoladas
spline (seg) Fourier(seg)
mdia desvio padro mdia desvio padro
32 0.00141 0.022208 0.00098 0.015321
64 0.00094 0.011332 0.00099 0.012738
128 0.00092 0.010571 0.00096 0.011739

Figura 1.9. Comparao entre Fouries (acima) e spline cbico (abaixo)

1.6.2 Modificando a funo peso

A funo peso sugerida para o algoritmo na integral discretizada (1.10), foi obtida
atravs da introduo das novas variveis (U
d
, V
d
). Porm, estamos explorando outras
possibilidades [33].
Prximo ao dipolo o valor de V
d
tende para infinito, e essa singularidade afeta muito os
valores de voltagens projetados nessa regio. Por outro lado, a medida que a
equipotencial se afasta do dipolo essa funo atenua muito a informao projetada.
Alguns testes foram feitos com a funo peso definida por
)) ( f exp( ) ( f ) ( q , , ,
2 1
= ,

onde , significa o comprimento de arco sobre a equipotencial entre o dipolo e o ponto do
domnio. A Figura 1.10 mostra imagens reconstrudas com duas escolhas diferentes de
q(,) para os dados de bancada de dois copos dentro da cuba com soluo salina. As
imagens. As imagens superiores correspondem visualizao 2D e 3D da imagem de
2_copos, com a funo peso dada por

) . exp( ) ( q
2
5 0 , , , =

Para as imagens da parte inferior da figura a funo peso foi definida por
) exp( ) ( q
2
5, , , =


Figura 1.10. Aplicando ponderaes diferentes na projeo

Estes resultados ainda esto em fase inicial de investigao, entretanto demonstram
ser bastante promissores. No caso apensa da modificao de um parmetro possvel
identificar ou no os dois copos. Dificilmente estas mesmas ponderaes devem
funcionar para o caso do trax. Entretanto, esta investigao numrica poder dar
subsdios para a identificao de funes adequadas para esse fim.

1.6.3 Aplicando alguns filtros clssicos

Aps a reconstruo da imagem final,algoritmos de regularizao devem ser
implementados, na tentativa de recuperar ainda alguma informao. Alguns filtros
clssicos como filtro da mdia, da mdia ponderada local, iterativo da mdia
condicional, de freqncia, etc. foram implementados e seu desempenho est sendo
investigado. Na Figura 1.11, pode ser observada uma seqncia de filtros sendo
aplicados imagem originalmente gerada pelo Backprojection.


Figura 1.11. Seqncia de filtros da mdia ponderara e iterativo da mdia condicional

1.6.4 Reconstruo dinmica num ciclo respiratrio

Finalizando esta srie de simulaes, dados de voltagem foram obtidos de um
voluntrio, durante a respirao normal. Os dados foram processados posteriormente
gerando uma seqncia de imagens de uma seco transversal do trax. Na Figura 1.12,
apenas 4 dessas imagens esto representadas, As duas superiores do incio da inspirao
e as duas inferiores a fase final da inspirao.

Figura 1.12. Seco transversal do trax durante a inspirao.

1.7 Concluso

Do ponto de vista da reconstruo da imagem, os principais aspectos que devem ser
considerados foram tratados nesse captulo: preciso e tempo de processamento.
A preciso da soluo numrica final passa pelo controle minucioso da qualidade do
modelo matemtico e do algoritmo de reconstruo. Cada estratgia introduzida na
soluo numrica deve ser testada com problemas padro, para os quais conhecemos a
soluo analtica ou pelo menos uma boa aproximao dela. Nem sempre as melhores
estratgias para um problema padro so as melhores no problema real, mas ajudam a
construir o conhecimento em torno do problema.
Preciso e tempo de processamento esto geralmente em posies opostas. Para este
problema no podemos abrir mo nem de uma nem da outra. Qualquer ganho de tempo
imediatamente revertido na melhoria da preciso, que faz com que o tempo de

processamento aumente novamente e o desafio recomece. No discutimos a otimizao
do tempo de processamento, j que ainda estamos explorando os algoritmos de
reconstruo, apenas mencionamos algumas estratgias futuras.
O tomgrafo de impedncia eltrica, apesar de todas as limitaes de hardware e
software que foram detalhadas neste captulo, aparece como uma opo bastante vivel
para ser utilizado para monitoramento de pacientes, como pode ser comprovado pelas
simulaes reais. Portanto, gerar imagens em tempo real e com qualidade o desafio
para os pesquisadores das reas mdica, de engenharia e matemtica.

1.8 Agradecimentos

Todos os dados e simulaes apresentadas neste captulo contaram com a
participao de vrias pessoas, integrantes do grupo multidisciplinar sob coordenao do
prof. Marcelo Amato, da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo. Um
carinho especial aos estudantes que contribuem ativamente para o projeto: Masaishi
Yoshikawa (Backprojection), Janana Marques (problema direto), Rafael Souza (filtros
de imagem) e Elisa Kameda (funo peso).

1.9 Referncias Bibliogrficas

[1] M.B.P. Amato, C.S.V. Barbas, C.R.R. Carvalho, Protective ventilation for the acute
respiratory distress syndrome, N Engl J Med , 339 (1998),196-199.
[2] M.B.P. Amato, C.S. Barbas, D.M. Medeiros, et al. Effect of a protective-ventilation
strategy on mortality in the acute respiratory distress syndrome, N Engl J Med, 338
(1998), 347-54.
[3] A. Allers, F. Santosa, Stability and Resolution Analisys of a Linearized Problem in
Electrical Impedance Tomography, Inverse Problems, 7 (1991), 515-533.
[4] N.J. Avist, D.C. Barber, Incorporating a priori Information into the Sheffield
Filtered Backprojection Algorithm, Physiol.Meas. 16, (1995), A111-A122.
[5] J. Bevilacqua, R.M. Yoshikawa, Monitoring Lungs with Electrical Impedance
Tomography, aceito para o ICIAM, Julho 2003.
[6] J.Bevilacqua, R.M. Yoshikawa, Interpolated Data in Conductivity Domain
Reconstruction: Comparison Between Fourier and Cubic Spline Techniques, aceito
para COBEM, 2003.
[7] D.C. Barber, B.H. Brown, Applied Potential Tomography, J. Phys. E: Sci. Instrum.,
17 (1984), 723-733.
[8] D.C. Barber, Quantification in Impedance Imaging, Clin. Physiol. Meas., 11 (1990),
Suppl A, 45-56.
[9] L. Borcea, Electrical impedance tomography, Inverse Problems, 18 (2002), R99 -
R136.
[10] A.P. Caldern, On an inverse boundary value problem, em Seminar on Numerical
Analysis and its applications to Continuum Physics, pp. 65-73, LNCC, Rio de
Janeiro, 1980.
[11] M. Cheney, D. Isaacson, J.C. Newell, Electrical Impedance Tomography, SIAM
Review, Vol. 41 (1), pp. 85-101, 1999.
[12] V. Cherepenin, A. Karpov, A. Korjenevsky, V. Kornienko, A. Mazaletskaya, D.
Mazourov,D. Meister, A 3D electrical impedance tomography (EIT) system for
breast cancer detection, Physiol. Meas., Vol 22(1), pp. 9-18, 2001.
[13] M. Frigo, S.G. Johnson, FFTW: An Adaptive Software Architeture for the FFT, in
Proceedigns of the ICASSP Conference, Vol 3, pp. 1381-1384, 1998.
[14] C.F. Gerald, P.O. Wheatley, Applied Numerical Analysis, Addison-Wesley
Publishing Company, Inc.,New York, 1996.
[15] G.A.Gray, A Variational Study of the Electrical Impedance Tomography Problem
PhD. Thesis, Rice University, Houston, Texas, USA, 2002.
[16] D.G. Gisser, D. Isaacson, J.C. Newell, Electric Current Tomography and
Eigenvalues, SIAM, J. Appl. Math., vol. 50, n
o
6, 1623-1634, 1990.
[17] R. Guardo, C. Boulay, B. Murray, M Bertrand, An Experimental Study in Electrical
Impedance Tomography Using Backprojection Reconstruction, IEEE Trans. on
Biom. Engin, vol. 38, n
o
7, 616-627, 1991.
[18] G.T. Herman, Image Reconstruction from Projections, Computer Science and
Applied Mathematics, Werner Rheinboldt, Academic Press, New York, 1980.
[19] L. Hyriac, M.K.Pidcock, A One Step Image Reconstruction Algorithm for Electrical
Impedance Tomography in Three Dimensions, Physiol. Meas. 21 , 95-98, 1999.
[20] J. Kepler, www.if.ufrgs.br/ast/med/imagens/ , Instituto de Fsica da Universidade
Federal do Rio Grande do Sul, 2000.
[21] R. Kohn, M. Vogelius, Determining Conductivity by Boundary Measurements,
Communications on Pure and Applied Mathematics, vol. XXXVII, 289-298,
1984.
[22] J. Li, A Method of Reducing the Error Caused by Boundary Shape and Electrode
Positions in Electrical Tomography, Physiol. Meas. 101-106, 1994.
[23] F.J. MacArdle, A.J. Suggett, B.H. Brown, D.C. Barber, An Assessment of Dynamic
Images by Applied Potential Tomography for Monitoring Pulmonary Perfusion,
Clin. Physiol. Meas., Vol. 9, Suppl A, pp. 87-91, 1988.
[24] J.C. Munck, T.J.C. Faes, R.M. Heethaar, The Boundary Element Method in the
Forward and Inverse problem of Electrical Impedance Tomography, IEEE Trans. on
Biom. Eng., vol. 47, n
o
6, 792-800, 2000.
[25] A. Nachmann, Reconstructions from Boundary Measurements, Annals of
mathematics, 128, 531-576, 1988.
[26] G.X. Ritter, J.N., Wilson, Hadbook of Computer Vision Algorithms in Image
Algebra 2
nd
Edition, CRC Press, Florida, USA, 2001.

[27] F. Santosa, M. Vogelius, A backprojection algorithm for electrical impedance
image, SIAM J. Appl. Math. vol. 50, no. 1, pp. 216243, 1990.
[28] R.W.M. Smith, I.L. Freeston, B.H. Brown, A Real-Time Electrical Impedance
Tomography System for Clinical Use Design and Preliminary Results, IEEE
Transactions on Biomedical Engineering, vol 42, n
o
2, 133-140, 1995.
[29] E. Somersalo, M. Cheney, Existence and Uniqueness for Electrode Models for
Electric Current Computed Tomography, SIAM, J. Appl. Math, vol 52, n
o
4, 1023-
1040, 1992.
[30] J. Sylvester, G. Uhlmann, A Global Uniqueness Theorem for an Inverse Boundary
Value Problem, Annals of Mathematics, 125, 153-169, 1987.
[31] T. Muray, Y. Kagawa, Electrical Impedance Computed Tomography Based on a
Finite Elements Model, IEEE Trans. Biomed. Eng., 32, 1985.
[32] M. Tang, W. Wang, J. Wheeler, M. McCormick, X. Dong, The Number of
Electrodes and Basis Functions in EIT Image Reconstruction, Physiol. Meas. Vol
23, pp. 129-140, 2002.
[33] A.N. Tikhonov, V.Y. Arsenin, Solutions of Ill- Posed Problems, V.H. Winston &
Sons, N.W., Washington, D.C., 1977.
[34] M.Vauhkonen, Electrical Impedance Tomography and Prior Information, PhD.
Thesis, Kuopio University Publications C. Natural and Environmental Sciencies,
Finland, 1997.
[35] T.J. Yorkey, J.G. Webster, A Comparison of Impedance Tomography
Reconstruction Algorithms, Clin. Phys. Physiol. Measur., vol 8, suppl. A, 55-62,
1987.

Captulo 2
Controle timo de Sistemas Populacionais

Marat Rafikov

2.1 Introduo

Dinmica de Populaes uma poderosa sntese matemtica que permite identificar,
transferir e interfertilizar diversas teorias da Biologia Terica, desde o nvel molecular
em Processos Fsico - Qumicos, passando pelo nvel celular em Fisiologia, e chegando
at a Epidemiologia e a Sociobiologia de organismos superiores, o que inclui
naturalmente as sociedades humanas [11]. Em Dinmica Populacional as informaes
biolgicas so transformadas em hipteses tericas bsicas que alimentam
conceitualmente um modelo matemtico cuja finalidade descrever a evoluo temporal
do sistema a partir de cada dado inicial.
O estudo matemtico de dinmica de populaes surgiu em 1798, quando foi
publicado anonimamente o artigo An Essay on the Principle of Population as it Affects
the Future Improvement of Society do economista e demgrafo britnico Thomas
Robert Malthus. Seu trabalho previa um crescimento em progresso geomtrica para a
populao e em progresso aritmtica para os meios de sobrevivncia, porm Malthus
no considerou em seus modelos que vivemos em um sistema ecolgico fechado e por
isso, mais cedo ou mais tarde, toda a populao seria forada a encontrar limitaes de
alimento, gua, ar ou espao fsico e por isso, manteria-se estvel em um limite mximo
de sobrevivncia. Apesar disso, seu trabalho serviu como um alerta s autoridades e a
populao em geral sobre o problema que poderia ocorrer se as taxas de natalidade no
fossem controladas, ou seja, no houvesse alimento suficiente para toda a populao,
resultando em guerra, fome e misria. Um pouco mais tarde, por volta de 1838, a
limitao dos recursos foi estudada por Pierre Verhulst, a pedido do governo da Blgica
que estava preocupado com o crescimento populacional. Verhulst incorporou essa
limitao ao modelo de Malthus e apresentou a equao do crescimento populacional
[40]. A dinmica populacional s tornou-se mais conhecida na dcada 20 do sculo XX,
interessando a muitos cientistas, entre eles o qumico Lotka [23] e o matemtico Volterra
[41], que focalizaram a interao entre duas espcies num modelo que hoje chamado
de Lotka Volterra. Este modelo foi aperfeioado por vrios cientistas, entre eles Gause
[13], Holling [19], Rosenzweig, MacArtur [31], entre outros. Nos ltimos anos surgiu
um grande nmero de modelos populacionais, aplicados s reas de biologia, ecologia,
epidemiologia, imunologia, gentica, bioqumica, engenharias biomdica e sanitria,
entre outras [23]. Estes modelos descrevem a dinmica de populaes cujos indivduos

podem ser molculas bioqumicas, bactrias, neurnios, clulas, insetos, indivduos
infectados, colnias de formigas ou abelhas, etc.
As primeiras publicaes sobre aplicaes da teoria do controle timo aos problemas
ecolgicos apareceram somente no final da dcada 60 incio da dcada 70. Na mesma
poca vrios autores comearam a publicar os resultados semelhantes
independentemente um de outro [1,6,14,35,44]. Em maioria dos problemas formulados
as funes de controle so as taxas de eliminao ou introduo de populaes que
entram nas equaes em forma linear (ou bilinear). Neste caso o controle no influi
diretamente em processos de reproduo, competio e interao entre espcies de
populao. Este tipo de modelos aplicvel quando so feitas pequenas, mas freqentes,
retiradas de uma populao de grande dimenso, por exemplo, a pesca no mar ou
oceano. Uma outra forma de introduo de funes de controle em equaes da dinmica
populacional que admite imediatamente a influncia de funes de controle nos
processos de reproduo, competio e interao entre espcies, foi proposta por
Svireghev e Elizarov [35]. Nas prximas sesses ser apresentada uma generalizao
desta forma de introduo de funes de controle.
Neste trabalho so apresentadas as aplicaes de teoria de controle timo em alguns
problemas populacionais nos quais foram obtidas as solues analticas. No se pretende
apresentar todos os tipos de problemas do controle timo que foram resolvidos para
sistemas populacionais. Alguns outros problemas do controle timo de sistemas
populacionais podem ser procurados nas referncias [4,5,7,16,17,35,46].

2.2 Modelos matemticos de populaes

Nesta sesso sero apresentados os modelos da dinmica populacional que so
usados no trabalho atual. Como foi comentado acima, os primeiros modelos
populacionais eram de Malthus e Verhulst. Malthus descreveu o crescimento
populacional atravs da seguinte equao:
rN
dt
dN
= (2.1)

onde r a taxa de crescimento da populao N .
Verhulst apresentou a seguinte equao como uma descrio do crescimento
populacional [40]:
N
K
N
r
dt
dN
|
.
|
\
|
= 1 (2.2)

onde K o capacidade de suporte e caracteriza o nvel de saturao da populao.
Nesse caso a populao no ultrapassa o limite K .
Lotka e Volterra modelaram a interao entre duas espcies, onde a primeira (presa)
dispe de alimento em abundncia e a segunda espcie (predador) alimenta-se da
primeira. Este modelo do tipo presa-predador apresenta-se na seguinte forma:
+ =
=
NP bP
dt
dP
NP aN
dt
dN
|
o
(2.3)

onde N e P representam as populaes de presas e predadores, respectivamente; a
representa a taxa de crescimento das presas, b a taxa de mortalidade dos predadores, o
e | representam as medidas de interao entre as duas espcies.
De uma forma geral, as interaes entre pragas e seus inimigos naturais numa lavoura
podem ser representadas por um modelo do tipo presa-predador:

=
=
) , (
) , (
y x yg
dt
dy
y x xf
dt
dx
(2.4)

onde x(t) a densidade de presas e y(t) a densidade de predadores, em um tempo
t >0.
Uma forma particular do modelo (2.4) o modelo de Lotka-Volterra com competio
[24]:
+ =
=
xy by
dt
dy
xy x ax
dt
dx
|
o
2
(2.5)

onde e o

so os coeficientes positivos que representam a competio intraespecfica
de populaes de presas e predadores, respectivamente.
A forma geral de um sistema de Lotka Volterra para uma populao de n espcies
seguinte [23]:
) (
1
j
n
j
ij i i
i
x a r x
dt
dx
=
= i=1, 2, . . ., n, (2.6)

2.3 Otimizao do tratamento de guas
residuais nas lagoas de aguap

A utilizao de plantas aquticas, especialmente do aguap (Eichornia Crassipes),
para tratamento de guas residurias, tem recebido, recentemente, ateno especial
devido a sua significativa capacidade assimiladora de alguns tipos de substncias
poluidoras.
O aguap uma planta aqutica originria da regio tropical da Amrica Central,
sendo hoje distribuda por mais de 50 pases do mundo. Devido ao seu grande potencial
de proliferao, srios problemas operacionais tm sido provocados nos sistemas
hdricos onde esta planta foi introduzida, sendo considerada praga de gua. Tal
imagem negativa, entretanto, foi parcialmente alterada pelas vrias investigaes
realizadas nos ltimos anos, em que ficou demonstrado que h boa perspectiva de
aproveitamento do aguap no s para remoo de materiais poluidores, mas tambm
como fonte de energia, de protenas e outras finalidades.
Nos trabalhos [8,20,21,45] foi estudada a relao entre produtividade e remoo de
nutrientes no sistema de lagoa de aguap. Os resultados destes estudos demonstraram
que a produtividade lquida da biomassa representa o parmetro mais adequado para

avaliar a eficincia de remoo de nutrientes. Como mostraram os experimentos o
crescimento de aguap tem a forma de sigmide. Aps aproximadamente oito a dez dias
da fase de adaptao, observa-se um crescimento exponencial, sucedido por fase
estacionria de crescimento. Quando o aguap ultrapassa uma determinada densidade na
lagoa, sua taxa de crescimento tende a decrescer e, conseqentemente, diminuem suas
atividades biolgicas relacionadas assimilao de substncias presentes no meio
lquido. Por esse motivo, do ponto de vista operacional da lagoa, necessrio efetuar um
controle constante da quantidade de aguap para manter melhor rendimento na eficincia
de tratabilidade do sistema.
A fim de se determinar a quantidade de aguap necessria para o funcionamento da
lagoa de forma eficiente foi formulado o problema do controle timo de aguap na
lagoa. O modelo matemtico que descreve o crescimento de uma populao de plantas
tem a seguinte forma [40]:
2
x b x a
dt
dx
= (2.7)

onde x(t) densidade de aguap no momento t, medida em gramas de peso seco por
metro quadrado, o coeficiente a caracteriza o crescimento exponencial que acontece na
parte inicial do crescimento, b coeficiente de competio entre plantas de aguap.
Seja u(t) quantidade de aguap recolhida no dia t, ento a equao diferencial que
modela o crescimento de aguap, admitindo o recolhimento dirio de plantas, tem a
seguinte forma:
u k u x b u x a
dt
dx
=
2
) ( ) ( (2.8)

Como visto da equao (2.8) a funo de controle u entrou nela em forma no linear.
Isto permite modelar a influncia da retirada de grandes e pequenas quantidades de
aguap nos processos de reproduo e competio entre plantas. A funo x tem que
satisfazer a seguinte condio inicial:
0
) 0 ( x x = (2.9)

Na equao (2.8) o coeficiente k caracteriza a capacidade tcnica de recolhimento de
aguaps. Quanto maior k tanto mais rpido so recolhidas as plantas da lagoa. A
funo do controle u obedece s seguintes limitaes:

) ( ) ( 0 t x t u s s (2.10)

A fim de formular o problema da produtividade mxima da lagoa de aguap, foi
escolhido o critrio a ser maximizado em seguinte forma:
) ( ) (
0
T x dt t u k I
T
+ =
}
, (2.11)
onde o primeiro termo considera a quantidade da massa de aguap recolhida durante o
perodo do funcionamento da lagoa e o segundo termo caracteriza a quantidade mxima
de aguap na lagoa no momento final T.
O problema em questo pode ser formulado como o seguinte problema do controle
timo: para o sistema (2.8) com condies iniciais (2.9) encontrar a funo do controle
u(t), ] , 0 [ T t e , que satisfaz as limitaes (2.10) e que maximiza o funcional (2.11). Este
problema foi resolvido atravs de aplicao do Princpio do Mximo de Pontryagin [25].
Para formular o problema em forma de Mayer foi introduzida a funo:
}
+ =
t
t
dt t u k t x t w
0
) ( ) ( ) ( , (2.12)
a derivada desta funo :
2
) ( ) ( u x b u x a
dt
dw
= (2.13)

e a condio inicial :

0
) 0 ( x w = (2.14)

Neste caso o problema do controle timo de aguap pode ser formulado como:
Encontrar a funo do controle u(t) para o sistema (2.8),(2.13) com condies iniciais
(2.9), (2.14) que satisfaz as limitaes (2.10) e que maximiza o funcional:

) (T w I =

Designando:
) (t u x = , (2.15)

temos a funo de Hamilton em forma:
)] ( ) [( ] [
1 0
t u k b a b a H + = (2.16)

onde
0
e
1
so variveis adjuntas determinadas pelo seguinte sistema:
x
H
dt
d
w
H
dt
d
c
c
c
c
=
= =
1
0
0
, 2(.17)
e condies finais:

0 ) (
1 ) (
1
0
=
=
T
T
, (2.18)

Conforme o Princpio do Mximo, a funo de controle timo maximiza a funo H.
No incio consideraremos a funo de controle u sem limitaes. Neste caso a
condio necessria para maximizar a funo H :
0
1 1
=
c
c
=
c
c

k
H
u
H
(2.19)

Da primeira equao do sistema (2.17) tem-se:

=
0
constante

Admitindo a primeira condio final (2.18) obtm-se:

1
0
(2.20)

Da equao (2.19) tem-se:

1 1
k
H
=
c
c
.

Por outro lado,

c
c
=
c
c H
x
H
,

ento a segunda equao do sistema (2.17) pode ser assim escrita:
1 1
1

k
dt
d
= (2.21)

A soluo geral da equao (2.21) :
t k
e A
1
1
= .

Aplicando a segunda condio final (2.18) obtm-se: A = 0, e conseqentemente:

0
1
. (2.22)

Aplicando (2.20) e (2.22) em (2.16) tem-se:

] [ b a H = (2.23)

agora de (2.19) e (2.23) obtm-se:

b
a
2
= (2.24)

Ento para valores > ) (t x de (2.9) segue que = x t u ) ( . Admitindo as limitaes
da funo de controle (2.10) chegamos a seguinte estratgia de controle:

s
>
=

x
x x
t u
se 0
se
) ( (2.25)

onde o valor de determinado de (2.24).
O valor
b
a
chamado capacidade de suporte e neste caso significa a capacidade
mxima de crescimento de aguaps. O resultado acima obtido determina que o controle
de aguaps tem que ser aplicado quando a sua quantidade supera a metade do valor da
capacidade mxima de crescimento de aguaps. A equao que descreve a variao da
quantidade de aguaps na lagoa com controle :
<
> +
=
b
a
t x bx a x
b
a
t x kx
b
ak
b
a
dt
dx
2
) ( ) (
2
) (
2 4
2
(2.26)
Para
b
a
x
2
) 0 ( > a soluo da equao (2.26) :
b
a
kb
a
e
b
a
kb
a
x t x
kt
2 4
)
2 4
) 0 ( ( ) (
2 2
+ + =

(2.27)

A funo (2.27) descreve a variao da quantidade de aguaps na lagoa em cada
instante t. Quando t , ou seja, perodo do funcionamento controlado da lagoa
bastante grande, a funo (2.27) tende a um valor constante:
b
a
kb
a
x
2 4
*
2
+ = (2.28)

A quantidade de aguaps que deve ser recolhida diariamente nessa situao
operacional :
kb
a
t u
4
) (
2
= (2.29)

Para calcular os parmetros do controle timo no controle de aguaps na lagoa,
utilizou-se a curva de crescimento de aguaps apresentados por Kawai e Grieco [20], que
descreveram a curva de crescimento de aguaps na forma da seguinte funo:
t
e
t x
103 , 0
78 , 5 1
700
) (

+
= , (2.30)

onde x(t) a densidade de aguaps medida em g/m
2
e t o tempo em dias. A funo
(2.30) a soluo da equao (2.7) sem aplicao do controle. Neste caso, os
coeficientes da equao (2.7) so: a = 0,103 e b = 0,000147. A comparao das curvas
mostrando o crescimento natural e o crescimento com aplicao do controle timo de
aguaps conforme (2.25) apresentado na Figura 2.1.
Como observado na Figura 2.1, o controle timo de aguaps comeou no dcimo
stimo dia. A quantidade de aguaps foi estabilizada no nvel de 368,4 g/m
2
em um
perodo de trs dias aps do incio de aplicao do controle timo. Isto significa que a
quantidade de aguaps que deve ser recolhida diariamente depois deste perodo,
calculada conforme a frmula (2.29), de
2
04 , 18
m
g
u = para k = 1.
Para confirmar o resultado terico acima referido, foi realizado um estudo
experimental, utilizando-se trs tanques, com capacidade de 400 litros cada; o tanque T
1

com 25% de rea mantida com as plantas, o T
2
com 50% e o T
3
com 75% [9]. Uma
comparao da remoo do Nitrognio total nos diferentes tanques mostrou que a
performance do tanque com 50% da rea, ocupada pelas plantas, foi melhor que os
demais. Este resultado confirma os valores obtidos atravs da modelagem, onde uma
lagoa com 50% de rea ocupada por aguaps teve a mxima eficincia de remoo;
acima ou abaixo deste percentual de rea ocupada a eficincia tende a diminuir.


0
100
200
300
400
500
600
700
0 10 20 30 40 50 60 t
(days)
t (dias)
X

(

g

/
m
2
)

crescimento natural
crescimento controlado

Figura 2.1. Densidade de aguaps sem aplicao de controle (curva tracejada) e
com aplicao de controle (curva cheia).

2.4 Problemas do Controle timo de Pragas

2.4.1 Observaes Preliminares sobre o Controle
Biolgico

Nos ltimos anos os agricultores do pas queixam-se cada vez mais que o
Baculovirus, o inceticida biolgico principal contra a lagarta da soja, perdeu a sua
capacidade de combater pragas com eficcia. Entre os fatores que causam esta perda de
eficcia geralmente so mencionadas condies climticas, baixa qualidade do
Baculovirus, entre outras. Mas o fator principal que causa este fenmeno surgimento
de geraes de pragas resistentes ao vrus. Uma sada neste caso procurar outros
inimigos naturais, ou seja, predadores, parasitides ou patgenos para combater as
pragas. Os bilogos e ecologistas h muito tempo esto a procura estes inimigos.
Escolha de um inimigo natural exige muitas pesquisas no laboratrio e testes no campo
para saber como, quando e em que quantidade fazer aplicao do controle de pragas na
lavoura.
Conforme DeBach [10] controle biolgico a ao de inimigos naturais (parasitides,
predadores, ou patgenos), mantendo a densidade de populao de um outro organismo
(praga) abaixo do nvel mdio que ocorreria na ausncia deles. Entende-se por
parasitide um inseto que parasita somente os estgios imaturos, matando o hospedeiro
durante o seu processo de desenvolvimento, vivendo livre quando adulto.
Van den Bosch et al. [38] definiu controle biolgico aplicado como a manipulao de
inimigos naturais por homem para controlar pragas. Do ponto de vista ecolgico, a
espcie considerada como uma praga se sua densidade de populao ultrapassa o nvel
de danos econmicos. Assim, a premissa de controle biolgico uma reduo e
estabelecimento da densidade de populao de pragas em nvel de equilbrio abaixo do
nvel de danos econmicos.
H trs tipos principais do controle biolgico de pragas: 1) conservao de inimigos
naturais; 2) controle biolgico clssico; 3) aumento de inimigos naturais. O primeiro tipo
acontece quando os humanos so ativamente envolvidos no melhoramento de condies
ambientais para favorecer os inimigos naturais. O controle biolgico clssico baseado,
em parte, no conhecimento que muitas pragas foram introduzidas na lavoura
acidentalmente de outras partes do mundo. Por isso, o termo controle biolgico clssico
refere-se introduo intencional de organismos exticos (no nativos a um particular
ecossistema ou pas) para o controle em longo prazo de uma determinada praga,
objetivando reduzir a abundncia mdia da praga e, conseqentemente, reduzir a chance
de prejuzos futuros. H muitos exemplos de sucesso que usa este tipo de controle, como
o complexo de parasitas importados que controlam praga de alfafa. Infelizmente,
tambm h muitos casos onde simplesmente no foram encontrados inimigos naturais
exticos efetivos ou no foram com sucesso estabelecidos na rea designada [37]. O
terceiro mtodo de controle conta com a possibilidade artificialmente aumentar a
populao do inimigo natural nativo atravs da liberao de espcies criados em
laboratrios. Os inimigos naturais a ser liberados podem ser da mesma espcie que j
existe na lavoura, ou uma outra espcie que tem a eficincia maior que a natural.
Os dois tipos principais de controle biolgico, controle clssico e controle de aumento
(augmentation), exigem a liberao de grandes quantidades de inimigos naturais na
lavoura na inteno de que nenhuma praga escape ao ataque. Em muitos casos, esta
tcnica pode levar a um regime em que ambas as espcies vo para a extino. Neste
caso, as pragas podem recolonizar a lavoura, no havendo ento inimigos naturais para
combat-las. Conforme Thomas e Willis [37] menos que 40% de aplicaes de controle
biolgico foram feitas com sucesso.
Modelos matemticos tm sido bastante utilizados para o estudo de problemas
agrcolas, pois com o uso de ferramentas de simulao o sistema meio ambiente praga
inimigos naturais pode ser melhor compreendido [36]. Isto permite que o pesquisador
possa ter uma viso geral do sistema e possa posicionar-se como um experimentador
do sistema real, operando somente um modelo do sistema, possibilitando uma economia
de prejuzos materiais e tempo, quando comparado a experimentos reais. Alm disso,
pesquisadores da rea podem fazer uso de modelos para auxiliar o delineamento de
experimentos de campo, atravs da indicao dos parmetros a serem observados.
Mais especificamente, a utilizao da modelagem matemtica aplicada a problemas de
controle biolgico de pragas permite uma avaliao qualitativa e quantitativa do impacto
entre as populaes de uma praga e de seus inimigos naturais. Ento, a modelagem
matemtica pode ser usada como ferramenta para projetar sistemas estveis do tipo
presa-predador ou hospedeiro-parasitide. Isto pode ser obtido buscando-se um inimigo
natural com caractersticas tais que forneam estabilidade ao sistema. A matemtica
til neste caso, pela possibilidade da determinao da regio dos parmetros na qual o
sistema estvel. Outra forma em que a modelagem matemtica pode ser usada no
controle de pragas na formulao de uma boa estratgia de controle, atravs da
manipulao dinmica de variveis de controle do sistema praga-inimigo natural. A
modelagem matemtica, quando aplicada ao controle biolgico de pragas, permite a
minimizao de custos, riscos ambientais e a realizao de previses, causando um
menor impacto ao meio ambiente. Desta forma, os possveis cenrios alternativos
resultantes de simulao dos modelos permitem analisar a eficincia do controle
biolgico no campo.

A viso ecolgica que considera um inseto como praga se e somente se a quantidade
deste inseto na lavoura causa danos econmicos, pode servir como base para a
formulao do problema do controle timo de pragas. O controle timo de pragas no
sistema presa - predador, neste caso, tem a finalidade de manter a populao de pragas
num nvel de equilbrio abaixo de danos econmicos. A estratgia do controle biolgico
de pragas tem que satisfazer s seguintes condies importantes:
i) o ecossistema praga inimigo natural atravs do controle biolgico deve chegar a
um estado de equilbrio em que a populao de pragas se estabilize num nvel abaixo de
danos econmicos e a populao de inimigos naturais se estabilize num certo patamar
para controlar o nvel de pragas;
ii) este estado de equilbrio do ecossistema controlado tem que ser estvel;
iii) o controle biolgico de pragas tem que ser econmico no sentido de minimizao
da quantidade de aplicaes no ecossistema.

2.4.2 Controle Biolgico timo atravs de Duas
Funes de Controle

Consideremos o modelo presa predador (2.4)

) , (
) , (
y x g y
dt
dy
y x f x
dt
dx
=
=

onde x e y so, respectivamente, as densidades de presas e predadores no instante t ;
) , ( y x f e ) , ( y x g so funes contnuas das variveis x e y . O sistema (2.4) descreve
o desenvolvimento natural do sistema presa predador sem aplicao de controle.
No ecossistema praga inimigo natural o controle biolgico de pragas implica que,
aps a sua aplicao, grande quantidade da espcie praga removida do sistema e
grande quantidade da espcie inimigo natural introduzida no sistema. As pragas
retiradas no participam mais do processo reprodutivo, competitivo e de interao. Ao
contrrio, os inimigos naturais comeam imediatamente a participar nos processos de
reproduo, competio e interao com as pragas.
Sejam ) (t U e ) (t V , respectivamente, o nmero de presas retiradas do sistema e o
nmero de predadores introduzidos no sistema no instante t . As equaes que
descrevem a dinmica do sistema com a aplicao do controle podem ser escritas na
seguinte forma [29,30]:
V k V y U x g V y
dt
dy
U k V y U x f U x
dt
dx
2
1
, (( ) (
) , ( ) (
+ + + =
+ =
(2.31)

onde
1
k e
2
k so constantes positivas que caracterizam a capacidade tcnica de retirada
de espcies de populao de praga e introduo de espcies de populao de inimigos
naturais, respectivamente, ) (t U e ) (t V satisfazem as limitaes:
V
x U
s
s s
0
0
(2.32)

Suponha que desejvel manter o nvel de pragas abaixo daquele responsvel por
danos econmicos e ter um baixo custo no uso da varivel de controle. Para atingir estes
objetivos, usado o critrio de otimizao:
(
+
(
+ =
} }
T
t
T
t
T y dt t V k c dt t U k T x c I
0 0
) ( ) ( ) ( ) (
2 2 1 1
(2.33)

onde
1
c e
2
c so constantes positivas que caracterizam a influncia de cada tipo de
controle e
0
t e T so, respectivamente, os momentos inicial e final da aplicao do
controle. Minimizando o critrio (2.33), estamos minimizando os valores das funes de
controle e da populao de pragas e maximizando a populao de predadores.
O problema do controle timo consiste em escolher um programa de controle
admissvel, que levar o sistema (2.31) do estado inicial
0 0
) 0 ( ) 0 ( y y x x = = (2.34)

para o estado final, tal que o critrio (2.33) seja minimizado.
Este problema de otimizao de um sistema dinmico tambm pode ser resolvido
atravs do Princpio do Mximo de Pontryagin [25].
Para formular o problema em forma de Mayer foi introduzida a funo w:
(
+
(
+ =
} }
t
t
t
t
t y dt t V k c dt t U k t x c t w
0 0
) ( ) ( ) ( ) ( ) (
2 2 1 1
(2.35)

cuja derivada :
(
+
(
+ =
dt
dy
t V k c t U k
dt
dx
c
dt
dw
) ( ) (
2 2 1 1
(2.36)

Substituindo-se (2.31) na expresso (2.36), tem-se:
) , ( ) ( ) , ( ) (
2 1
V y U x g V y c V y U x f U x c
dt
dw
+ + + = (2.37)

Denotando-se:
) (
) (
2
1
t V y
t U x
+ =
=
,
,
, (2.38)

define-se a funo de Hamilton:

| |
| | | | ) ( ) , ( ) ( ) , (
) , ( ) , (
2 2 1 2 2 1 2 1 1 1
2 1 2 2 2 1 1 1 0
t V k g t U k f
g c f c H
+ + +
+ =
, , , , , ,
, , , , , ,
, (2.39)

onde
1 0
, e
2
so variveis conjugadas determinadas pelas seguintes equaes:

y
H
dt
d
x
H
dt
d
w
H
dt
d
c
c
=
c
c
=
=
c
c
=
2
1
0
0
(2.40)

e condies finais:
0 ) (
0 ) (
1 ) (
2
1
0
=
=
=
T
T
T
(2.41)
Conforme o Princpio do Mximo, as funes de controle timo maximizam a funo
H . Se as funes de controle no so limitadas as condies necessrias para o mximo
da funo H so:
0
0
2 2
2
1 1
1
=
c
c
=
c
c
=
c
c
=
c
c
,
k
H
V
H
k
H
U
H
. (2.42)

Da primeira equao do sistema (2.40), tem-se:
.
0
const =

Aplicando-se a primeira condio final (2.41), obtm-se:
1
0
(2.43)

Da primeira equao do sistema (2.42), tem-se:
1 1
1

,
k
H
=
c
c

Por outro lado,
1
, c
c
=
c
c H
x
H

consequentemente, a segunda equao do sistema (2.40) pode ser escrita:
1 1
1

k
dt
d
= (2.44)

A soluo geral da equao (2.44) :
t k
Ae
1
1
=

Aplicando-se a segunda condio final (2.41) obtm-se:
0 = A

e, conseqentemente:
0
1
(2.45)

Para a terceira equao do sistema (2.40), por anlise similar, obtm-se:

0
2
(2.46)

Aplicando-se (2.43), (2.45) e (2.46) em (2.49), obtm-se:

) , ( ) , (
2 1 2 2 2 1 1 1
, , , , , , g c f c H + = (2.47)

Agora, admitindo (2.47) a partir de (2.42), obtm-se o sistema de duas equaes:
0 ) , (
0 ) , (
2
2 2 2 1 2
2
1 1
1
2 2
1
1 1 2 1 1
=
c
c
+ +
c
c
=
c
c
c
c
+
,
, , ,
,
,
,
,
,
, , ,
g
c g c
f
c
g
c
f
c f c
(2.48)

Utilizando-se as expresses (2.32) e (2.38) e os valores de
1
, e
2
, calculados do
sistema (2.48) obtm-se ) (t U e ) (t V . Da primeira equao de (2.38) obtemos

1
) ( = x t U (2.49)

para valores
x U < < 0
Se
1
> x de (2.49) segue que 0 > U o que satisfaz (2.32).
Se
1
= x de (2.49) segue que
0 = U (2.50)

Se
1
< x de (2.49) segue que 0 < U o que contradiz (2.32), neste caso temos que fazer
0 = U se
1
< x (2.51)

Unindo (2.49), (2.50) e (2.51) chega-se a:

s
>
=
1
1 1
0
) (
,
, ,
x quando
x quando x
t U (2.52)

Com raciocnio semelhante para a segunda equao de (2.38), chega-se a:

>
<
=
2
2 2
0
) (
,
, ,
y quando
y quando y
t V (2.53)

Considerando o modelo Lotka Volterra com competio intraespecfica (2.5) que
um caso particular do modelo (2.4) se as funes f(x,y) e g(x,y) so:

b y x y x g
y x a y x f
=
=
o |
o
) , (
) , (

O sistema (2.48) neste caso pode ser escrito:

( )
( ) 0
0
2 2 2 1 2 1 1
2 2 1 1 1 2 1
= + +
=
o, o, |, o,
|, , , o,
c b c c
c c a c
(2.54)

Resolvendo-se (2.54), obtm-se:
( )
( )
( )
( ) o | o
| o
,
o | o
o | o
,
2 1
2
2 1
2 1 2 1 1
2
2 1
2
2 1
2 1 2 1 2
1
4
2
4
2
c c c c
c bc c c ac
c c c c
c ac c c bc
+ +
+
=
+ +
+ +
=
(2.55)

Para o modelo clssico de Lotka Volterra 0 = e 0 = o , nesse caso
| o
,
| o
,
2 1
1
2
2 1
2
1
c c
ac
c c
bc
+
=
+
=
(2.56)

A estratgia proposta de controle timo de pragas foi aplicada para realizar a
simulao do controle timo na lavoura de soja. Foram considerados as relaes presa -
predador entre a lagarta da soja (Anticarsia gematalis) e seus predadores (Nabis spp,
Geocoris, Arachnid, etc.). Os coeficientes do modelo foram identificados em [26].
Na Figura 2.2 est presente o diagrama de fase da estratgia tima para vrias
condies iniciais para os seguintes valores dos parmetros de modelo
, 0029 . 0 , 173 . 0 , 0108 . 0 , 216 . 0 = = = = | o b a , 2 , 1 , 78 . 1 , 1
2 1 2 1
= = = = k k c c
. 0 , 0 = = o
Os valores de
1
c e
2
c foram escolhidas para estabelecer um nvel de pragas
abaixo do limiar recomendado pela EMBRAPA (a densidade de 20 lagartas da soja
grandes (com mais de 1,5 cm) por metro quadrado ou a densidade de 40 lagartas
pequenas ( de 0,5 1,5 cm) por metro quadrado). Densidades abaixo destes valores no
causam danos econmicos a lavoura..
As retas
1
= x e
2
= y so as curvas de comutao que dividem o quadrante
positivo em quatro partes A, B, C e D. Os valores de
1
=19.3 e
2
=13.5 foram
encontrados da frmula (2.26).
Se a condio inicial est na parte D, as funes de controle de sistema so V=
2
-
y e U = 0, estes valores das funes de controle permanecem at a trajetria de fase
interceptar a reta de comutao
1
= x . Em ponto de interseo a funo de controle U
assume a forma
1
= x U , e mantm esta relao at o sistema chegar no ponto de
equilbrio P.

0
5
10
15
20
25
30
35
0 5 10 15 20 25 30 35
X (presas por m
2
)
y

(
p
r
e
d
a
d
o
r
e
s

p
o
r

m
2

)
A
B
C D
P

Figura 2.2. Diagrama de fase do controle timo da lagarta da soja

Se a condio inicial est na parte A, o sistema permanece sem controle at a
trajetria de fase interceptar a reta de comutao
2
= y . Em ponto de interseo a
funo de controle V torna-se V=
2
- y e a funo U = 0, e o sistema passa em D.
Se a condio inicial est na parte B, as funes de controle de sistema so
1
= x U
e U = 0. Neste caso existem dois tipos de trajetrias. As trajetrias do primeiro tipo
interceptam a reta de comutao
1
= x e o sistema passa na parte A. Outras trajetrias
que comeam na parte B interceptam a reta de comutao
2
= y e o sistema passa em
C, onde as variveis de controle tornam-se
1
= x U e V =
2
- y e mantm-se esta
relao at o sistema chegar no ponto de equilbrio P. Para manter o sistema no ponto de
equilbrio P preciso atribuir s funes de controle os seguintes valores: U = 0,67 e
V = 1,59. Os grficos de funes de controle para as condies iniciais 32
0
= x ,
16
0
= y esto na Figura 2.3. Na Figura 2.4 esto os grficos de oscilaes de populao
de pragas sem aplicao de controle e estabilizao de densidade de populao com
aplicao de controle.
As simulaes realizadas, para vrios valores dos parmetros dos modelos, mostraram
que os coeficientes
2 1
,k k no influenciam muito na dinmica do sistema ao longo
prazo., e a alterao dos coeficientes
2 1
e c c influenciam na dinmica do sistema,
alterando a posio do ponto de equilbrio.
A anlise das funes de controle da Figura 2.3 e densidades de populao de pragas
da Figura 2.4 permite discutir a realizao prtica do controle biolgico ou qumico no
ecossistema considerado.


0
2
4
6
8
10
12
14
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
t (dias)
F
u
n
e
s

d
e

c
o
n
t
r
o
l
e
Funo de controle U
Funo de controle V

Figura 2.3. Funes de controle para aplicao do controle para as condies
iniciais 32
0
= x , 16
0
= y

0
20
40
60
80
100
120
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40
t(dias)
x

(
p
r
a
g
a
s
)

Sem controle
Controle timo

Figura 2.4. Populao de praga para as condies iniciais 32
0
= x , 16
0
= y

A curva com controle da Figura 2.4 mostra uma brusca diminuio da populao de
pragas e, aps o tempo de quase dois dias, a populao de pragas chega at o nvel
desejado. Neste caso a funo de controle U pode ser realizada atravs de aplicao do
inseticida biolgico ou qumico (que atinge somente este tipo de espcie), pois existem
normas que regulam o nvel da mortalidade das pragas conforme a concentrao do
inseticida. Depois da aplicao do inseticida, pode ser realizado a introduo de
predadores. Existe tecnologia tal que esta introduo possa ser programada conforme o
algoritmo acima apresentado.
Um nico momento que apresenta dificuldades para sua realizao retirada
diria de pragas em pequenas quantidades U (para o exemplo apresentado 0,67
lagartas da soja por metro quadrado) aps o segundo dia do controle a fim de manter o
sistema no ponto de equilbrio desejado. Por isso, se o sistema controlado estiver num
estado com densidades de pragas prximas do limiar de danos econmicos, preciso
formular e resolver o problema de controle timo de pragas, usando somente uma
funo de controle V, ou seja, introduo de inimigos naturais. Este problema ser
considerado na prxima subseo.

2.4.3 Controle timo atravs de introduo de
inimigos naturais

O objetivo desta subseo obter uma estratgia de controle de pragas atravs de
introduo de inimigos naturais, que leve o sistema a um estado de equilbrio em que a
densidade de pragas se estabilize sem causar danos econmicos, e que a populao de
inimigos naturais se estabilize em um valor suficiente para controlar as pragas.
Um caso particular do modelo Lotka Volterra com competio (2.5) que considera
somente a competio entre pragas, tem a seguinte forma:
+ =
=
xy by
dt
dy
xy x ax
dt
dx
|
o
2

onde x e y so densidades de presas e predadores respectivamente.
Como j foi mencionado existe um certo limite de densidade de pragas que caracteriza
a margem de danos econmicos, ou seja, a partir do qual a lavoura sente a influncia
negativa das pragas. Esse limite chama-se limiar de danos econmicos que podemos
designar
d
x . Por exemplo, conforme informaes da EMBRAPA, a densidade de 20
lagartas de soja grandes (com mais de 1,5 cm) por metro quadrado ou a densidade de 40
lagartas pequenas ( de 0,5 1,5 cm) por metro quadrado representam um limiar para o
valor da densidade. Densidades abaixo deste valor no causam danos econmicos a
lavoura, ou seja, neste caso
d
x = 20 ou
d
x = 40 para lagartas de soja grandes ou
pequenas, respectivamente. O objetivo principal do controle biolgico estabelecer o
nvel de equilbrio do sistema abaixo de danos econmicos, ou seja, deve-se estabelecer
o equilbrio num nvel
d
x <
d
x .
Harrison [18] mostrou que a condio 0 > suficiente para a estabilidade global.
Mesmo sendo sempre estvel, o modelo (2.5) pode possuir o ponto de equilbrio do
sistema a nveis muito altos. Neste caso, h necessidade de aplicar o controle. Na seo
anterior foi considerado o controle timo de pragas que levou o ecossistema ao estado
prximo do limiar de danos econmicos, usando duas funes de controle. Como j foi
discutido, esta estratgia de controle pode ser realizada durante os primeiros dias de

aplicao de controle quando acontece a retirada de pragas em grandes quantidades, o
que pode ser realizado atravs do inseticida biolgico ou qumico. A retirada diria de
pequenas quantidades de pragas nas proximidades do ponto de equilbrio desejado nas
lavouras de grande porte invivel. Por isso, formularemos um problema de controle de
pragas atravs de uma funo do controle que caracteriza a introduo de inimigos
naturais no ecossistema controlado.
O modelo que descreve a dinmica do sistema com uma funo de controle pode ser
escrito da seguinte forma:

+ + =
=
) (
2
U x b y
dt
dy
xy x ax
dt
dx
|
o
(2.57)

A funo de controle U consiste de duas partes e tem a seguinte forma:
U= u y + o
,
onde a parte y o

representa a introduo de inimigos naturais para levar o
sistema ao ponto de equilbrio desejado, e a parte u garante a estabilidade deste ponto
de equilbrio.
O ponto de equilbrio desejado P=( x
*
, y
*
) pode ser encontrado da primeira equao
do sistema (2.57), considerando
d
x x =
*
e 0 =
dt
dx
, ou seja:
, 0
* *
= y x a o

de onde resulta:
0
*
>
=
o
d
x a
y (2.58)

Geralmente, o coeficiente de competio entre as pragas bastante pequeno, e a
condio de positividade
0 >
d
x a

satisfeita.
Considerando que 0 u

quando t , da segunda equao do sistema (2.57)
obtm-se:
0
*
= + + y x b
d
o |

de onde resulta:
o =
-
y
d
x b |
(2.59)

Como visto de ( .59) o coeficiente o tem que ser positivo, pois caso contrrio ser

|
b
x
d
> (2.60)

onde
|
b
nvel de equilbrio de pragas sem controle, ento a desigualdade (2.60)
significa que o nvel de equilbrio de pragas desejado maior que o nvel de equilbrio
de pragas sem controle e o problema do controle perde o sentido.
Objetivando agora encontrar u, foi formulado o seguinte problema do controle timo:
encontrar a funo de controle u que transfere o sistema (2.57) do estado inicial:

x(0)=x
0
y(0)=y
0

ao estado final
( )
*
x x x
d
= =
( )
*
y y =
minimizando o funcional
I= dt u y y m x x m ] ) ( ) ( [
2 2 *
2
2
0
*
1
+ +
}
(2.61)

A funo u deve estabilizar o sistema (2.57) no ponto de equilbrio P=( x
d
, y
*
)
abaixo de danos econmicos.
No funcional (2.61) m
1
e m
2
so constantes positivas.
Denota-se:
w =
2 2 *
2
2 *
1
) ( ) ( u y y m x x m + +

Para resolver o problema acima formulado utiliza-se a Programao Dinmica [2].
Conforme a Programao Dinmica o problema formulado do controle timo reduz-se a
resoluo da seguinte equao diferencial parcial de Hamilton Jacobi - Bellman [3]:
0 min =
|
.
|
\
|
+ w
dt
dV
u
(2.62)

Num caso geral a equao de Hamilton Jacobi - Bellman (2.62) uma equao
diferencial parcial no linear e ainda com operador de minimizao. Sabe-se que a
soluo V(x,y) da equao (2.62) de um problema de controle timo para o sistema
linear com funcional quadrtico pode ser procurada como uma forma quadrtica que,
por um lado, satisfaz a equao (2.62), e, por outro lado, uma funo de Lyapunov
[22]. No trabalho [28] foi proposto procurar a soluo da equao (2.62) entre funes
de Lyapunov para modelos de tipo Lotka Volterra. Para o caso no linear do sistema
(2.57) a soluo V(x,y) da equao (.62) foi procurada na seguinte forma:
V(x,y) = v
1
+
|
|
.
|
\
|
|
.
|
\
|

-
- -
x
x
x x x ln

v
2
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|

-
- -
y
y
y y y ln
(2.63)

onde v
1
e v
2
so

constantes positivas a determinar.
A funo de Lyapunov do tipo (2.63) foi utilizada nos trabalhos [17] e [42] para
demonstrar a estabilidade global do sistema de Lotka Volterra. O objetivo deste
trabalho encontrar os valores de v
1
e v
2
que satisfazem a equao de Hamilton
Jacobi Bellman.
Considerando a derivada de (2.63) ao longo das trajetrias de (2.57), obtm-se:

) )( ( ) )( (
2 1
u y x b y y v y x a x x v
dt
dV
+ + + + =
- -
o | o (2.64)

Substituindo (2.64) na equao de Hamilton Jacobi - Bellman (2.62), obtm-se:

0 ] ) ( ) (
) )( ( ) )( ( min[
2 2
2
2
1
1 1
= + + +
+ + + + +
- -
- -
u y y m x x m
u y x b y y v y x a x x v o | o
(2.65)

A funo u(t) no limitada e pode ser encontrada da equao;
+ + + + + +
c
c
- - - 2
1 2 1
) ( ) )( ( ) )( ( [ x x m u y x b y y v y x a x x v
u
o | o
0 ] ) (
2 2
2
= + +
-
u y y m

de onde segue:

) (
2
2
0
-
= y y
v
u (2.66)
onde u
0
o valor timo da funo de controle, o valor de y u
0
representa o fluxo de
inimigos naturais que devem ser introduzidos no sistema em cada instante t.
Substituindo u=u
0
na equao (2.65) obtm-se:
+ + +
- - - - - - 2 2
2
2 2 1
2
1
) )(
2
( ) )( ( ) )( ( ) ( y y
v
v x x y y v y y x x v x x v o | o

+ ( ) 0
4
) ( ) (
2
*
2
2 2 *
2
2 *
1
= + + y y y y m x x m
v
(2.67)

Por comparao resulta

0
1 1
= + m v (2.68)

0 4 4
2 2
2
2
= m v v o (2.69)

0
2 1
= + | o v v (2.70)

As razes da equao (2.69) so:

) ( 2
2
2
2
m v + = o o

Para que 0
2
> v , escolhe-se:

) ( 2
2
2
2
m v + + = o o (2.71)

Da equao (2.70) obtm-se:

2 1
v v
o
|
= (2.72)
e da equao (2.68), obtm-se:

1 1
v m = (2.73)

Finalmente, analisa-se a estabilidade do sistema (2.57) atravs da funo de
Lyapunov. A funo V(x,y) definida positiva por definio. O sistema (2.57) com
controle timo (2.66) ser assintoticamente estvel se
dt
dV
for definida negativa.
Substituindo m
1
, v
2
e u em
dt
dV
obtm-se:
( ) ( ) 0
2
*
2
2
2
*
1
<
|
.
|
\
|
+ = y y m x x m
dt
dV
o

Como m
1
, o

e
2
m so constantes positivas, pode-se afirmar que
dt
dV
definida
negativa. .

Os clculos podem ser efetuados na seguinte ordem:
1. Escolher o coeficiente
2
m ;
2. Calcula-se o valor de
2
v atravs da equao (2.71);
3. Da equao (2.72) calcula-se
1
v ;
4. Calcula-se o valor de
1
m atravs da equao

(2.73)
5. O controle timo para o problema formulado pode ser encontrado da
frmula 2.66).

Para realizar as simulaes numricas foi considerado o mesmo ecossistema com as
relaes presa - predador entre a lagarta da soja (Anticarsia gematalis) e seus predadores
(Nabis spp, Geocoris, Arachnid, etc.) que foi modelado na subseo anterior. Foi
suposto que a estratgia tima com duas funes de controle foi aplicada somente no
primeiro dia. Ao atingir o valor de densidade 21 lagartas da soja por metro quadrado, foi
realizado o controle somente atravs de introduo de predadores conforme o algoritmo,
apresentado nesta subseo. A simulao do controle timo de pragas na lavoura de soja
foi realizada com os parmetros que esto presentes na Tabela 1.

Tabela 1
a b o

0
x

0
y

|

d
x

0.216 0.173 0.0108 21 16 0.001 0.0029 19

Na Figura 2.5, esto presentes os resultados de simulaes com base no modelo (2.5),
sem aplicao de controle biolgico. Como visto da Figura 2.4 a populao de pragas
apresenta estabilizao num nvel x
*
= 59.66. Mas este valor muito maior que o valor
de limiar de danos econmicos 20, recomendado pela EMBRAPA. Existe necessidade
de aplicao de controle. Para garantir o nvel recomendado o valor desejado de
equilbrio foi escolhido x
d
= 19. Este nvel de equilbrio de pragas pode ser controlado
por predadores em quantidade y
*
= 14.48, calculado atravs da formula (2.58) . Neste
caso o foi calculado atravs da frmula (2.59), onde obteve-se o valor o =0.006464.
A Figura 2.6 apresenta a variao de populaes de pragas e predadores com o controle
timo realizado conforme o algoritmo acima referido para o valor do parmetro
m
2
=0.003.
A funo de controle timo neste caso
( ) 48 14 061796 0
0
. y . u = (2.74)


Figura 2.5. Variao de populaes de (pragas contnua) e predadores (linha
tracejada) sem controle conforme o modelo (2.5)

Figura 2.6. Variao de populaes de pragas (linha contnua) e predadores
(linha tracejada) com o controle timo (2.66).

Como foi mencionado, a idia de procurar a soluo de equao de Hamilton
Jacobi Bellman entre as funes de Lyapunov inicialmente foi utilizada para sistemas
lineares com o funcional quadrtico. Nos ltimos anos surgiu o interesse para aplic-la
para sistemas no-lineares. Nesta seo foi apresentada uma abordagem para os sistemas
populacionais. Aplicao de funes de Lyapunov ao controle de outros tipos de
sistemas no-lineares pode ser encontrada nas referncias [12,34].

2.5 Controle timo de Caos num Sistema
Presa - Predador
Estudando interaes entre um predador e duas presas atravs do modelo Lotka
Volterra para trs espcies Vance [39] encontrou as trajetrias que chamou quase-
cclicas. Gilpin [14] chamou este comportamento do sistema como caos espiral.
Nesta seo considerado o controle timo deste sistema a fim de leva-lo do regime
catico a um ponto de equilbrio estvel. O modelo Lotka Volterra 2(.6) para um
predador e duas presas tem a seguinte forma:
) (
3
1
j
j
ij i i
i
x a r x
dt
dx
=
= i=1,2,3, (2.75)
onde
1
x ,
1
x e
1
x so densidades da primeira presa, segunda presa e predador,
respectivamente. Conforme Vance [39] o sistema (2.75) apresenta o comportamento
catico para os seguintes valores de parmetros:
1
r =
2
r = -
3
r = 1,
11
a =
12
a = 0.001,
22
a = 0.001,
21
a = 0.0015,
13
a = 0.01,
23
a = 0.001,
31
a = - 0.005,
32
a = - 0.0005,
33
a = 0. O diagrama de fase da Figura 2.7 mostra este comportamento.

Figura 2.7. Comportamento catico do sistema Lotka Volterra.

Tentaremos controlar a dinmica do sistema (2.75), manipulando somente a densidade
de populao do predador. As equaes do sistema controlado tm a seguinte forma:
) (
3
1
j
j
ij i i
i
x a r x
dt
dx
=
= i=1,2, (2.76)

) (
2
1
3 3 3
3
U x a r x
dt
dx
j
j
j
+ =

=
(2.77)
A funo de controle U consiste de duas partes:

u x U + =
3
o (2.78)

O primeiro termo
3
x o da funo (2.78) leva o sistema ao ponto de equilbrio desejado
e o segundo termo u assegura a estabilidade do ponto de equilbrio. Se o ponto de
equilbrio desejado ) , , (
*
3
*
2
*
1
x x x , ento o valor de o pode ser encontrado atravs da
seguinte frmula:
*
3
3
*
2 32
*
1 31
x
r x a x a +
= o (2.79)

Para encontrar a funo u pode ser formulado o seguinte problema do controle timo:
encontrar a funo de controle u que transfere o sistema (2.76),(2.77) do estado inicial

0
) 0 (
i i
x x = i = 1,2,3 (2.80)

ao estado final
*
) (
i i
x x = i = 1,2,3 (2.81)

minimizando o funcional

dt u Y Q Y u I
T
}
+ =
0
2
] [ ] [ , (2.82)

onde a matriz simtrica Q semidefinida positiva, e o vetor Y tem componentes
*
i i
x x .
Para resolver o problema de controle timo (2.76),(2.77),(2.80)-(2.82) foi
utilizada a Programao Dinmica [3]. A equao de Hamilton Jacobi - Bellman :

0 min
0
=
|
.
|
\
|
+ =
|
.
|
\
|
+
=
e
u u
U u
w
dt
dV
w
dt
dV
(2.83)
onde
2
u Y Q Y w
T
+ =

e a funo de controle u pertence a um conjunto no limitado. Num caso geral a
equao de Hamilton Jacobi - Bellman (2.83) uma equao diferencial parcial no-
linear. A soluo V desta equao deve satisfazer a condio final:

0 ) ( = V 2(.84)

Neste trabalho a funo de Bellman V procurada em forma analtica e, por um lado,
deve satisfazer a equao (2.83) e a condio final (2.84) e, por outro lado, tem que
fornecer ao sistema (2.76),(2.77) a estabilidade assinttica. A forma da funo de
Lyapunov para sistema presa predador [17]:
=
|
|
.
|
\
|
|
|
.
|
\
|
=
3
1
*
* *
ln ) , (
i
i
i
i i i i
x
x
x x x v y x V (2.85)

onde v
i
so constantes positivas a determinar. Encontraremos estas constantes da
condio que a funo V satisfaz a equao de Hamilton Jacobi Bellman (2.83).
A derivada da funo V , calculada em virtude do sistema (2.76),(2.77) :
) )( ( ) )( (
3 2 32 1 31 3
*
3 3 3
3
1
2
1
*
u x x a x a r x x v x a r x x v
dt
dV
j
j ij i
i
i i i
+ + + =

= =
o (2.86)
Levando em conta (2.87) e as equaes de equilbrio:
0
3
1
*
=

= j
j ij i
x a r
0
*
3
*
2 32
*
1 31 3
= + x x a x a r o

a equao de Hamilton Jacobi - Bellman obtm-se:

{
} 0
87 2
3 3 3
2
3 3 3 2 2 3 3 32 3 1 1 3 3 31 3
3 3 2 2 23 2
2
2 2 22 2 1 1 2 2 21 2
3 3 1 1 13 1 2 2 1 1 12 1
2
1 1 11 1
= + +
+ +

e
w u ) x x ( v
) x x ( v ) x x )( x x ( a v ) x x )( x x ( a v
) . ( ) x x )( x x ( a v ) x x ( a v ) x x )( x x ( a v
) x x )( x x ( a v ) x x )( x x ( a v ) x x ( a v min
*
* * * * *
* * * * *
* * * * *
U u
o

A funo u(t) no limitada e pode ser encontrada da condio:
{ } 0 ... =
c
c
u
(2.88)

onde atravs de { } ... designada a expresso dentre as chaves da equao (2.87). De
(2.88) segue:
( )
*
3 3
3
2
x x
v
u
o
= (2.89)

Substituindo u = u
o

na equao (2.87) e comparando os termos semelhantes, obtm-se:
0
11 1 11
= + q v a
0 2
12 2 21 1 12
= + q v a v a
0 2
13 3 31 1 13
= + q v a v a
0
22 2 22
= + q v a (2.90)
0 2
23 3 32 2 23
= + q v a v a
0
4 2
33
2
3
2
3
3
= + + q
v v
v o


Do sistema (2.90) podem ser encontrados os valores de v
i
e tambm trs
componentes da matriz Q.
Os resultados de simulaes do sistema controlado esto nas Figuras 2.8 e 2.9.

Figura 2.8. As trajetrias do sistema controlado para os valores =
*
1
x 180,
=
*
2
x 720, =
*
3
x 10, = = =
33 22 11
q q q 1.

Figura 2. 9. Diagrama de fase do sistema controlado
2.6 Concluses

Este captulo teve como objetivo apresentar as aplicaes de teoria de controle timo
em alguns problemas da dinmica populacional tais como a otimizao do tratamento de
guas residuais de lagoas de aguap e o controle timo de pragas. A utilizao da teoria
de controle timo para o primeiro problema determinou a estratgia tima de tratamento
de lagoas de aguap, ou seja, foram encontradas: a quantidade de plantas, necessria
maximizar a remoo de poluentes da lagoa de aguap, e a estratgia tima para mant-
la neste nvel. Os experimentos, realizados no Centro Nacional de Sunos e Aves -
CNPSA da Empresa Brasileira de Pesquisas Agropecurias - EMBRAPA,
Concrdia/SC, Brasil, confirmaram os resultados fornecidos pela modelagem e
otimizao.
A meta principal do controle de pragas manter a densidade da populao de pragas
num nvel de equilbrio positivo abaixo de danos econmicos. Para alcana-la o
problema do controle de pragas foi dividido em duas partes. Na primeira parte,
determina-se um nvel de equilbrio abaixo de danos econmicos e encontram-se as
funes de controle que levam o ecossistema praga inimigo natural na vizinhana deste
nvel. E na segunda parte encontra-se a funo de controle timo, minimizando o
funcional que caracteriza desvios quadrticos do ponto de equilbrio sugerido. A
utilizao de funes de Lyapunov para procurar a soluo de equao de Hamilton
Jacobi Bellman permitiu encontrar a soluo de ltimo problema, e, tambm, resolver
o problema do controle de caos num sistema presa-predador.


[1] N.G. Becker, Control of a pest population, Biometrics, 26, (1970), 365-375.
[2] R. Bellman, Dynamic Programing, Princeton, New Jersey, 1957.
[3] A.E. Bryson and Y.C. Ho, Applied optimal control, Blaisdell, Waltham, Mass.,
1969.
[4] M.A.L. Caetano and T. Yoneyama, Optimal and sub-optimal control in Dengue
epidemics, Optimal Control Applications and Methods, V. 22, Issue 2, (2001), 63-
73.
[5] Y. Cherruault, Mathematical modeling in biomedicine: optimal control of
biomedical systems, D. Reidel Publishing Company, Dordrecht, 1986.
[6] C.W. Clark, Economically optimal policies for the utilization of biologically
renewable resources, Math. Biosci., 12, (1971), 245-260.
[7] M.I.S. Costa, J.L. Boldrini, and R.C. Bassanezi. Optimal chemical control of
populations developing drug resistance, IMA J. Math. Appl. Med. Biol., 9, (1992),
215-226.
[8] R.H.R. Costa, A.S.L. Bavaresco, W. Medri, L.S. Philipi, Tertiary treatment of
piggery wastes in water hyacinth ponds, Water Science and Tecnology. Vol. 42 N
o

10-11, (2000), pp 211-214.
[9] R.H.R. Costa, C.T. Zanotelli, D.M. Hoffmann, P. Belli Filho, C.C. Perdomo and M.
Rafikov, Optimization of the treatment of piggery wastes in water hyacinth ponds,

em Proceedings of 5th International IWA Specialist Group Conference on Waste
Stabilisation Ponds, NZ Water & Wastes Association Inc., Auckland, 2002.
[10] P. Debach, Biological control by natural enemies,Univ. Press, 1974.
[11] W.C. Ferreira Jr., Comportamento individual e disperso social, em Proceedings do
Congresso Latino Americano de Biomatemtica, X ALAB V ELAEM, pp. 1-17,
IMECC UNICAMP, Campinas, 2001.
[12] R. Freeman and J. Primbs, Control Lyapunov functions: New ideas from an old
source, em Proceedings of the 35 IEEE Conference on Decision and Control, pp.
3926-3931, Kobe, Japan, 1996.
[13] G.F. Gause, The Struggle for Existence, Williams and Wilkins, Baltimore, 1934.
[14] M.E. Gilpin, Spiral chaos in a predator prey model. American Naturalist, 113,
(1979), pp 306 308.
[15] B.S. Goh, Optimal control of a fish resource. Malay. Sci., 5, (1969), 65-70.
[16] B.S. Goh, G. Leitman and T. L. Vicent, The optimal control of a prey-predator
system. Math. Biosc., 19, (1974), 263-286.
[17] B.S. Goh, Management and analysis of biological populations, Elsevier Scietific
Publishing Company: Amsterdam, 1980.
[18] G.W. Harrison, Global stability of predator-prey interactions, J. Math. Biology, 8,
(1979), 159-171.
[19] C.S. Holling, The Components of predation as revealed by a study of small mammal
predation of the european pine sacufly. Can. Entomology, 91, (1959), pp. 293-320.
[20] H. Kawai e V.M. Grieco, Utilizao do aguap para tratamento de esgoto
domstico. Estabelecimento de critrios de dimensionamento de lagoa de aguaps e
abordagem de alguns problemas operacionais. Revista DAE, v.44, n.135, (1983), 79-
80.
[21] X.Li, Z. Wu and G. He, Effects of low temperature and physiological age on
superoxiddismutase in water hyacinth, Aquatic Botany. 50, (1995), 193 200.
[22] A.M. Letov, The analytical design of control systems, Automation and Remote
Control, 22, (1961), 363-372.
[23] A.J. Lotka, Elements of physical biology, William and Wilkins, Baltimore, 1925.
[24] J.D. Murray, Mathematical Biology, Springer- Verlag, Berlim, Heidelberg, New
York, London, Paris, Tokio, 1989.
[25] L.S. Pontryagin, V.G. Boltyanskii, R.V.Gamkrelidze and E.F. Mischenko, The
Mathematical Theory of Optimal Processes, Interscience Publishers, Inc., New
York, 1962.
[26] M. Rafikov, Determinao dos parmetros de modelos biomatemticos, Cincia e
Natura, UFSM, Santa Maria, Volume 19, (1997), 7- 20.
[27] M. Rafikov, R.H.R. Costa, C.C. Perdomo, C.T. Zanotelli, Otimizao do tratamento
de guas residuais nas lagoas de aguap, em Resumo das comunicaes do XXIV
CNMAC, v. 2, p.461, SBMAC, 2001.
[28] M. Rafikov, C.C. Feltrin, Otimizao do controle de pragas: mtodo de funes de
Lyapunov, em Proceedings do Congresso Latino Americano de Biomatemtica, X
V ELAEM, pp. 71-80, IMECC UNICAMP, Campinas, 2001.
[29] M. Rafikov, E.R. Maleico, Controle timo de pragas com base no modelo de presa
predador, em Seleta do XXII CNMAC (J.M.Balthazar, S.M.Gomes e A. Sri
Ranga, eds.), Tendncias em Matemtica Aplicada e Computacional, Vol. 1,pp.215-
222, SBMAC, 2000.
[30] M, Rafikov and L. C. Sakr, Optimal pest control of prey-predator systems, em
Nonlinear Dynamics, Chaos, Control and Their Applications to Engineering
Sciences (J.M. Balthazar, P.B. Gonalvez, I.L. Caldas, R.M.F.L.P.F. Brasil, F.B.
Rizotto, eds), v.6, p.323-330, Rio Claro, 2002.
[31] M.L. Rosenzwieg, R.H. MacArthur, Graphical Representation and
stabilityconditions of predator-prey interactions, Am. Nat. 97, (1963), 209-223.
[32] L.A. Segel, Modeling dynamic phenomena in molecular and cellular biology,
Univ.Press, Cambridge, 1984.
[33] C.A. Shoemaker, Optimization of Agricultural Pest Management III: Results and
Extension of a Model, Math. Bioci., 1973.
[34] E.D. Sontag, A universal construction of Artsteins theorem on nonlinear
stabilization, Syst. Contr. Lett., 13(2), (1989), 117-123.
[35] Y.M. Svireghev, E.Y. Elizarov, Mathematical modeling of biological systems,
Nauka, Moscou, 1972. (em russo)
[36] S. Ternes e H.M. Yang, Estudo Introdutrio de Avaliao da Interao entre
Parasitide Nativo e Extico no Controle biolgico de Pragas, Revista de
Biomatemtica, 10, Unicamp, Campinas, (2000), 16-34.
[37] M.B. Thomas and A.J. Willis, Biocontrol- risky but necessary, Trends in Ecology
and Evolution, 13, 1998, 325-329.
[38] R. Van den Bosh, P.S. Messenger, and A.P. Gutierrez, An Introduction to
Biological Control, Plenum Press, New York, 1982.
[39] R.R. Vance, Predation and resource partitioning in one predator two prey, model
community. American Naturalist, 112, (1978), 797 813.
[40] P.F. Verhult, Notice sur la loi que la population suit dans son accroissement,
Correspondances Mathematiques et Physiques, 10, (1838), 113-121.
[41] V. Volterra, Fluctuations in the abundance of a species considered mathematically,
Nature, 118, (1926), 558-560.
[42] V. Volterra, Leons sur la thorie mathematique de la lutte pour la vie, Gauthier-
Villars, Paris, 1931.
[43] H. Wacker, Optimal harvesting of mutualistic ecological systems, Resource and
Energy Economics, 21, (1999), 89-102.
[44] K.E.F. Watt, Ecology and resource management: a quantitative approach,
McGraw-Hill, New York, 1968.

[45] J.L. Yount and R.A. Crossman, Eutrophication control by plant harvesting.
JWPCF, v.42. (1970).
[46] X. Zhang, L. Chen, A.U. Neumann, The stage-structured predator-prey model and
optimal harvesting policy, Math. Biosci., 168, (2000), 201-210.

Captulo 3
Simulao Numrica de Modelos da Dinmica
do HIV

Claudia de Lello Courtouk Guedes

3.1 Introduo

Apesar dos avanos extraordinrios na compreenso dos vrus e nas clulas do
sistema imunolgico, ainda no existe um modelo claro para explicar o curso e a
variabilidade da patognese da AIDS. Tais lacunas no entendimento limitam o
desenvolvimento de terapias e vacinas eficientes.
Usando modelos matemticos aliados s simulaes numricas possvel explorar
como populaes de vrus e clulas do sistema imunolgico interagem em circunstncias
diversas, como as doenas infecciosas se espalham dentro dos indivduos; sugerir
propostas e estratgias para aes de droga-terapia; e auxiliar no entendimento do
aparecimento da resistncia viral.
fundamental destacarmos que determinadas caractersticas relacionadas evoluo
e progresso da AIDS, provm da modelagem matemtica. Protocolos de tratamento
usando uma nica droga foram substitudos por aqueles que usam combinaes de
drogas, como resultado desse entendimento. Os modelos matemticos associados com os
resultados clnicos da combinao de drogas tm sido utilizados para obter estimativas
mnimas para perodos de tratamento, [14].
Nossa proposta nesse trabalho apresentar alguns modelos matemticos que
descrevem a dinmica do agente etiolgico causador da AIDS e o efeito de perturbaes
em alguns parmetros usando os recursos das simulaes numricas. Para tanto,
mostraremos inicialmente aspectos biolgicos dessa infeco e um panorama geral da
evoluo desses modelos ao longo dos anos.

3.2 Aspectos Biolgicos

Os vrus so muito diferentes dos outros microorganismos, como as bactrias, os
protozorios, os fungos e as algas, uma vez que so acelulares. Sabe-se hoje que os vrus
parasitam todos os tipos de organismos vivos, inclusive fungos, bactrias e plantas.

Os avanos na tecnologia em biologia molecular, nas dcadas de 1980 e 1990,
permitiram a identificao de novos vrus humanos. Vrus identificados recentemente
so denominados vrus emergentes, que no so necessariamente novos, mas que o so
para a medicina ocidental. Como exemplo de vrus emergentes, destacamos o
Hantavirus, o vrus da febre hemorrgica Ebola, que infectou, em 1995, 315 pessoas no
Zaire e o vrus da imunodeficincia adquirida (HIV), que ser o objeto de nosso trabalho.

3.2.1 Sndrome da Imunodeficincia Adquirida (AIDS)

Entre 1980 e 1983, alguns jovens do sexo masculino foram diagnosticados com um
tipo de pneumonia extremamente raro, em Los Angeles, Estados Unidos, que
freqentemente ocorria em pessoas com imunossupresso. Por volta da mesma poca, o
sarcoma de Kaposi, tipo de cncer que afeta a pele e os vasos sangneos, foi
diagnosticado com crescente incidncia em homens jovens. As pessoas afetadas por
estas doenas tinham uma caracterstica em comum: todas eram do sexo masculino,
jovens e homossexuais e, alm disso, todas apresentavam uma deficincia do sistema
imunolgico. Estas observaes eram indcios de que talvez uma nova doena
emergente estaria por vir. De fato, mais tarde esta doena foi denominada de AIDS,
Acquired Immune Deficiency Syndrome.
O Servio de Sade Pblica dos Estados Unidos em 1981, comeou a reunir esforos
para tentar compreender e definir esta nova doena. Para tanto, desenvolveu as seguintes
linhas de pesquisa:
caracterizao epidemiolgica da doena;
definio da etiologia e patognese;
desenvolvimento do tratamento.

Uma evidncia epidemiolgica ocorrida em 1982 apontava para uma rota de
transmisso sexual, especialmente atravs do smen. Neste mesmo ano, alguns casos
desta nova doena foram observados entre pessoas hemoflicas, pessoas que receberam
transfuses sangneas, viciados em drogas endovenosas e crianas nascidas de mes
que tinham alto risco da nova doena, apontavam ser o sangue tambm rota de
transmisso e, mais ainda, confirmaram a suspeita de que um agente infeccioso estava
envolvido.
No Instituto Pasteur, na Frana, cientistas e pesquisadores, em 1983, conseguem
isolar e cultivar um retrovrus, denominado de linfodenoptico-associado (LAV) [2].
Pouco tempo depois, um grupo de cientistas americanos, dos Institutos Nacionais de
Sade, identificaram o vrus em pacientes com a nova doena e chamaram este vrus de
vrus linfotrpico da clula T tipo III (HTLV-III) [6].
Os isolamentos virais de ambos, franceses e americanos, provaram ser da mesma
linhagem e o Comit para Taxonomia de Vrus chamou de vrus da imunodeficincia
adquirida humana (Human Immunodeficiency Virus - HIV), o agente etiolgico da
AIDS.
Vrias hipteses surgiram com o objetivo de esclarecer a origem da AIDS. Alguns
estudos sugerem que o vrus HIV j estava presente nos Estados Unidos desde 1976-7
[13]. Na Europa, estudos similares sugerem que o vrus HIV foi introduzido na
populao por volta de 1978-80, e que veio dos Estados Unidos. O trabalho [13],
sugere que no h uma evidncia conclusiva de que o vrus HIV seja originrio da
frica. Contudo, aponta a ocorrncia de casos de doenas consistentes com a AIDS,
entre africanos, em meados dos anos 70, tais como: a soropositividade em crianas de
Uganda em 1972-3 e o isolamento e identificao de retrovrus relacionados com o vrus
HIV tanto em humanos como em primatas no humanos. Sugere ainda que se o vrus
novo na frica na sua forma atual, ento provavelmente ele j existia como um vrus no
patognico em humanos ou vinha de outra populao primata. O que se torna claro que
o HIV africano isolado tem maior diversidade gentica do que aqueles obtidos nos
Estados Unidos e na Europa [10].
Segundo o trabalho [1], estudos relacionados seqncia molecular do vrus HIV
humano e de vrus correlacionados em primatas sugerem que o HIV pode ter aparecido
inicialmente h cerca de 150 anos.

3.2.2 Vrus HIV

O vrus HIV um retrovrus, um vrus de RNA cuja cadeia dupla. Possui
em seu interior a enzima transcriptase reversa, necessria na replicao e, em seu
envoltrio, so encontradas espculas que servem para a fixao do vrus na
clula hospedeira (Figura 3.1).

Figura 3.1. Vrus HIV

Aps o vrus ter se fixado ao receptor CD4, encontrado nas clulas T auxiliares, nos
macrfagos e nas clulas dendrticas, os principais alvos da infeco por HIV, o RNA
viral liberado e ocorre sua transcrio em DNA atravs da enzima transcriptase
reversa. Este DNA torna-se ento integrado ao DNA cromossmico da clula
hospedeira, com o auxlio de outra enzima, chamada integrase (Figura 3.2).
O DNA viral, denominado provrus, pode controlar a produo de novos vrus que
brotam da clula do hospedeiro, caracterizando a infeco ativa. Alternativamente,
este DNA integrado pode no produzir novas partculas virais de HIV, mas pode
permanecer escondido no cromossomo da clula hospedeira como provrus,
caracterizando dessa forma a infeco latente, e o sistema imunolgico no consegue
detect-lo.
Uma razo pela qual os anticorpos anti-HIV desenvolvidos pelos indivduos
infectados falham em inibir o progresso da infeco a habilidade do vrus de

permanecer como um provrus ou vrus latente. O vrus HIV pode mover-se de uma
clula infectada para uma outra adjacente no infectada, atravs do processo de fuso,
ocultando-se desta forma do sistema imune.

Figura 3.2. Esboo do ciclo de vida do vrus HIV

Alm disso, os vrus de RNA, com a etapa da transcrio reversa, possuem uma alta
taxa de mutao gentica, em relao aos vrus de DNA. Como resultado disto, o
genoma do HIV sofre mudanas muitas vezes por dia em uma pessoa infectada e,
portanto, isto dificulta o desenvolvimento de vacinas e testes diagnsticos.

3.2.3 Resposta Imunolgica do Organismo

Quando uma substncia estranha, chamada de antgeno introduzida no organismo o
corpo emite uma resposta imunolgica na tentativa de eliminar esta substncia o mais
rpido possvel. Esta resposta caracterizada de duas formas:
Resposta imune humoral
Resposta imune celular
Inicialmente, o antgeno encontrado pelos macrfagos, clulas que examinam
as partculas estranhas e apresentam suas concluses para os linfcitos T CD4
positivo, clulas T CD4+. O termo CD4 denota uma protena que existe na
superfcie da clula T, e T refere-se ao timo, rgo responsvel pelo
amadurecimento desta clula aps ter migrado da medula ssea onde produzida.
Estas clulas freqentemente so chamadas de clulas T auxiliadoras (T helper) e
funcionam como o centro de comando para o sistema imunolgico. Se estas clulas
consideram que uma resposta imunolgica deve ser dada, ento um sinal inicial
enviado. Primeiro, as clulas T auxiliadoras se proliferam a fim de reunir esforos,
os quais podem emitir tanto a resposta celular como a resposta humoral.
Alm disso, ocorre a ativao de um segundo tipo de clulas T, os linfcitos T CD8
positivo, as clulas T CD8+, conhecidas como clulas T assassinas (T killer). Uma
vez dado um alvo para estas clulas, elas o procuram, destruindo as clulas
infectadas com aquela patognese.
Na resposta imune humoral, ou mediada por anticorpos, as clulas T auxiliadoras
avisam um terceiro grupo de clulas denominadas de linfcitos B (clulas B). Estas
so as clulas sangneas que produzem os anticorpos. A principal funo dos
anticorpos destruir a patognese e, portanto, auxiliar na eliminao dos
antgenos.
Uma vez que a resposta imunolgica foi bem sucedida, algumas clulas
mantm um registro de memria do antgeno. Estas clulas so chamadas de clulas
de memria. Se a mesma patognese, ou uma semelhante, introduzida no
organismo novamente, uma resposta mais agressiva e muito mais rpida executada, e
o antgeno erradicado de maneira mais eficiente e mais rpida.
Esta a idia que est por trs das vacinas. Uma pequena verso mais fraca da
patognese introduzida, incentivando uma resposta imunolgica; se o
indivduo infecta-se de forma agressiva, a resposta imediata e poderosa,
portanto, a patognese no tem chance de se desenvolver.
A infeco causada pelo vrus HIV-1 tem muitas caractersticas quantitativas. Por
exemplo, existe uma mdia de tempo de aproximadamente 10 anos entre a infeco com
o vrus e o princpio da AIDS em adultos (Figura 3.3) [17].

Figura 3.3. A evoluo da infeco por HIV [17]

A razo para este perodo de tempo ainda permanece desconhecida, embora isto
parea estar ligado a mudanas no nmero de clulas T CD4+. O perodo de incubao
da doena resultante da infeco primria entre os pacientes varivel, na faixa de 2 a 6
semanas. A durao dos sintomas da infeco primria por HIV tambm varivel, na
faixa de 5 a 24 dias e, em mdia, 8 dias. Dando continuidade a esta fase, pode se seguir
um perodo longo ou curto da infeco por HIV assintomtico, em que as clulas e os
fluidos corpreos abrigam o vrus.
O Centro de Controle e Preveno de Doenas (CDC), rgo do Servio de Sade
Pblica americano responsvel por informaes epidemiolgicas, classifica o progresso
das infeces por HIV baseado na contagem da populao de clulas T CD4+. Quando a
contagem destas clulas, que normalmente em torno de 1000 mm
-3
, atinge 200 mm
-3

ou fica abaixo deste valor em um paciente infectado por HIV, ento esta pessoa
diagnosticada como tendo AIDS.

Devido ao papel fundamental das clulas T CD4+ no equilbrio do sistema
imunolgico, sua perda tem efeitos desastrosos no funcionamento do sistema
imunolgico como um todo e permite a imunodeficincia que caracteriza a AIDS. A
razo para a queda da contagem de clulas T desconhecida, bem como os processos
que determinam a taxa de decaimento [17].
Existem dois tipos de HIV atualmente: HIV-1 e HIV-2. Mundialmente, o vrus
predominante o HIV-1 e geralmente, quando as pessoas referem-se ao HIV sem
especificar o tipo de vrus, esto referindo-se ao HIV-1. Tanto o HIV-1 como o HIV-2
so transmitidos por contato sexual, atravs do sangue e de me para filho e causam
AIDS indistinguivelmente. Contudo, o HIV-2 menos transmissvel e o perodo entre a
infeco primria e a doena maior no caso do HIV-2. O HIV-1 um vrus altamente
varivel, que alcana mutao muito rapidamente.
Em nosso trabalho estaremos interessados somente no vrus HIV-1.

3.3 Modelos da Dinmica do Vrus HIV

Durante a dcada passada, muitos modelos, tanto os determinsticos como os
estocsticos, foram desenvolvidos com o intuito de se compreender fenmenos
associados infeco por HIV-1, seus impactos no sistema imunolgico e o decaimento
da contagem de clulas T CD4+. Os modelos estocsticos podem ser usados para
descrever uma contagem para estgios iniciais da doena, quando existem poucos vrus e
poucas clulas infectadas, ou em situaes onde a variabilidade de indivduos
relevante. J os modelos determinsticos analisam as mudanas na mdia do nmero de
clulas e so mais aplicveis a estgios posteriores do processo de infeco por HIV-1
nos quais as populaes de clulas so grandes em nmero.
Neste trabalho abordaremos somente modelos determinsticos, uma vez que
desejamos estudar o comportamento da infeco a longo prazo e a utilizao de droga
terapia em diferentes perodos da infeco.

3.3.1 Modelos com e sem droga-terapia

Em todos os modelos que iremos abordar, trs populaes esto presentes: a das
clulas T CD4+ no infectadas, a das clulas T CD4+ infectadas e a de vrus livres,
denominadas respectivamente, por T, T
*
e V.
O modelo mais simples da infeco por HIV para as dinmicas das populaes pode
ser representado pelo seguinte sistema de equaes diferenciais ordinrias:

kVT T d pT s
dt
dT
T
+ = (3.1)
*
*
T kVT
dt
dT
o = (3.2)
cV T
dt
dV
=
*
o (3.3)

As condies iniciais, T(0), T
*
(0) e V(0), usualmente so tomadas no ponto de
equilbrio do sistema de equaes diferenciais ou tomadas prximas ao equilbrio. O
sistema de equaes ir apresentar um ponto de equilbrio em que V
0
= 0, denotado por
no infectado e outro(s) para o(s) qual(is) V
0
= 0, denominado infectado.
Os parmetros so:

s : taxa de suprimento de clulas T CD4+ a partir de clulas precursoras
p : taxa de crescimento para a populao de clulas T CD4+
d
T
: taxa de morte da populao de clulas T CD4+ no infectadas
o : taxa de morte da populao de clulas T CD4+ infectadas produtivamente
c : taxa de morte de vrus livres
k : taxa pela qual as clulas T CD4+ tornam-se infectadas produtivamente por vrus livres

O termo, s, representa a fonte de novas clulas T CD4+ a partir do timo ou da medula
ssea. Se uma clula T CD4+ encontra um antgeno ao qual especfica, ela pode ser
estimulada a proliferar. Para este modelo, assume-se que todas as clulas T CD4+ so
especficas ao HIV. Como simplificao toma-se uma frao constante da populao de
clulas T CD4+ que est se proliferando, denominada p. O prximo termo, d
T
, representa
a morte natural destas clulas uma vez que possuem tempo finito de vida. O termo kVT
modela a taxa pela qual um vrus livre infecta uma clula T CD4+. Uma vez que o vrus
penetra na clula, esta se torna infectada e, ento o termo kVT subtrado da equao
(3.1).
A replicao viral ativa e o brotamento destas clulas assumido como o. Portanto, o
parmetro o representa um termo de perda para a equao (3.2) e um termo de ganho
para a equao (3.3), pois novos vrus so produzidos a uma taxa o. Em muitos
modelos, assume-se que uma clula T CD4+ infectada ativamente produz N
partculas virais, e esta idia foi introduzida em [15] .
A equao (3.3) representa a dinmica da populao de vrus livres infectantes. O
ltimo termo desta equao, cV, representa a perda de infectividade viral, morte viral
e/ou eliminao pelo prprio organismo.
De um modo geral, os modelos que apresentaremos adiante utilizam este modelo
simples, o qual identificaremos como bsico, com algumas complementaes que
oportunamente sero discutidas.

Modelo 1 Alan S. Perelson, Denise E. Kirschner e Rob de Boer 1993 [16]

Como vimos anteriormente, quando o HIV infecta uma clula T CD4+, pode
permanecer latente no dando sinal algum de sua presena ou pode ocorrer o brotamento
de novas partculas virais a partir da superfcie das clulas T CD4+ infectadas. Este
modelo subdivide a populao de clulas T CD4+ infectadas em produtivamente e em
latentemente, ou seja, alm das populaes T e V, o modelo introduz a varivel T
*
que
agora representar as clulas infectadas latentemente e T
**
passar a representar as
clulas infectadas produtivamente. Ento,

VT k
T
T T T
pT T d s
dt
dT
T 1
max
* * *
1
|
|
.
|
\
|
+ +
+ = (3.4)

*
2
*
1
*
T k T d VT k
dt
dT
T
= (3.5)

* * *
2
* *
T T k
dt
dT
= (3.6)
cV VT k T N
dt
dV
=
1
* *
o (3.7)

com as condies iniciais T(0), T
*
(0), T
**
(0) e V(0).

Alm de s, p e c, os parmetros so:

d
T
: taxa de morte da populaes de clulas T CD4+ no infectadas e infectadas
latentemente
T
max
: nvel mximo da populao de clulas T CD4+
o : taxa de morte da populao de clulas T CD4+ infectadas produtivamente
k
1
: taxa pela qual as clulas T CD4+ tornam-se infectadas por vrus livres
k
2
: taxa de pela qual as clulas T CD4+ infectadas latentemente tornam-se ativamente
infectadas
N: nmero de partculas virais produzidas por lise das clulas infectadas

Os valores das constantes e dos parmetros usados so dados em [16] e
descritos na Tabela 3.1.

CONDIES INICIAIS PRXIMAS AO EQUILBRIO
T(0) 10
3
mm
-3

T
*
(0) 0 mm
-3

T
**
(0) 0 mm
-3

V(0) 10
-3
mm
-3

PARMETROS E CONSTANTES
s 10 dia
-1
x mm
-3

p 0.03 dia
-1

T
max
1500 mm
-3

d
T
0.02 dia
-1

o
0.24 dia
-1

c 2.4 dia
-1

k
1
2.4 x 10
-5
mm
3
x dia
-1

k
2
3.0 x 10
-3
dia
-1

N Varia
Tabela 3.1. Condies iniciais, parmetros e constantes modelo 1

Aqui, a proliferao da populao de clulas T CD4+ a seguinte funo logstica
dependente de T, T
*
,

T
**

|
|
.
|
\
|
+ +
max
* * *
1
T
T T T
pT (3.8)

Uma vez que a clula infectada, ela se torna latentemente infectada e ento o
termo k
1
VT subtrado das equaes (3.4) e (3.7) e adicionado equao (3.5). As
clulas infectadas produtivamente so geradas presumivelmente a partir das clulas
infectadas latentemente, portanto um termo de perda inserido em (3.5), k
2
T
*
, e
adicionado em (3.6).
Embora as clulas infectadas produtivamente possam se dividir uma ou duas
vezes gerando poucas clulas filhas [12], este evento negligenciado neste modelo.
Outra aproximao ocorre na representao correta do nmero total de partculas virais
infectantes produzidas por uma nica clula infectada durante sua vida, inclusive
qualquer uma de suas clulas filhas. Esta quantidade denotada por N. Tanto o
parmetro o como o parmetro N so caractersticos de uma espcie viral particular.
Deveramos esperar que linhagens virais com altas taxas de replicao poderiam possuir
elevados valores de N. No entanto, a taxa de morte o, pode tambm depender da
replicao viral [16].
A equao (3.7) representa a dinmica da populao de vrus livres infectantes.
Assume-se que uma clula T CD4+ infectada produtivamente produz N partculas virais.
Por simplicidade, toma-se a taxa de produo viral igual a N vezes a taxa de morte da
clula.
Nas simulaes numricas, estamos considerando trs casos para o parmetro N
(Figura 3.4) : N = 1400 (), N = 1200 () e N = 1000 (- - -), porm este parmetro
pode ser alterado.
Para os trs valores mostrados na Figura 3.4, vemos que a doena caracterizada por
uma fase inicial na qual no existe uma perda discernvel de clulas T, seguida por uma
fase de declnio destas mesmas clulas.
Para valores de N maiores, a fase inicial ocorre durante um perodo de tempo mais
curto e por outro lado, a queda das clulas T mais substancial. Vemos ainda que, o
comportamento da dinmica das populaes de clulas infectadas, T
*
e T
**
,
essencialmente o mesmo, exceto pela escala de valores.
Para a populao de vrus, V, independente do valor de N, aps um rpido declnio
devido ao brotamento celular e ao ataque sofrido pelas clulas T, a populao viral
cresce exponencialmente e se estabiliza em torno de um valor em mdia da ordem de
10
2
. Comparando a dinmica das clulas infectadas com a dos vrus, vemos que V segue
essencialmente o mesmo comportamento de T
*
e T
**
.
O nmero de vrions livres, N, um indicador de alteraes para a populao viral.
Quando N decresce, o aumento da populao de vrus ocorre mais lentamente. Este fato
conduz a escolha de um valor crtico para N, denotado por N
crit
, e dado por:

( )( )
0 1 2
0 1 2
T k k
T k c d k
N
T
crit
+ +
= , (3.9)

em que T
0
= T(0).
Para os parmetros da Tabela 3.1, encontramos N
crit
= 774.
A Figura 3.5 representa nossas simulaes numricas em trs casos
diferentes, N = 600 (), N = 1000 (- - -) e N =774 (), respectivamente.
Para N < N
crit
, V decresce indicando que a infeco no causar a doena e o
sistema retornar ao estado no infectado. Vemos tambm que se N > N
crit
, o vrus
crescer aps um declnio inicial e o caso em que N = N
crit
o vrus atinge um nvel
constante e nenhuma perda de clulas T vista.

Figura 3.4. Simulao numrica do modelo 1: N =1400(), N =1200() e N =1000(- - -)

Figura 3.5. Simulao numrica do modelo 1: N =600 (), N =1000 (- - -) e N =774 ()

Modelo 2 Alan S. Perelson, Patrick W. Nelson 1999, [17]

Este modelo uma reviso do modelo 1, que considera as seguintes populaes : a
das clulas T CD4+, a das clulas infectadas produtivamente e a de vrus, denotadas
respectivamente de T, T
*
e V, e dado pelo sistema de equaes diferenciais ordinrias:
kVT T d
T
T
pT s
dt
dT
T

|
|
.
|
\
|
+ =
max
1 (3.10)
*
*
T kVT
dt
dT
= (3.11)
cV T N
dt
dV
*
= o (3.12)

com as condies iniciais T(0), T
*
(0) e V(0).
Os valores das constantes e dos parmetros usados foram retirados a partir de [16] e
descritos na Tabela 3.2.

CONDIES INICIAIS PRXIMAS DO EQUILBRIO
T(0) 10
3
mm
-3

T
*
(0) 0 mm
-3

V(0) 10
-3
mm
-3

PARMETROS E CONSTANTES
s 10 dia
-1
x mm
-3

p 0.03 dia
-1

T
max
1500 mm
-3

d
T
0.02 dia
-1

o
0.24 dia
-1

c 2.4 dia
-1

k 2.4 x 10
-5
mm
3
x dia
-1

N Varia
Tabela 3.2. Condies iniciais, parmetros e constantes modelo 2

O termo T
*
na expresso

|
|
.
|
\
|
+
max
*
1
T
T T
pT , (3.13)

pode ser ignorado devido ao fato de que a proporo de clulas infectadas
produtivamente da ordem de 10
-4
a 10
-5
do total de clulas T, [4]. Portanto, ficamos
com apenas

|
|
.
|
\
|
max
1
T
T
pT . (3.14)

Na equao (3.10), o termo kVT que simboliza a infeco da clula pelo vrus_ um
termo de perda nesta equao_ ignorado na equao (3.12), pois pequeno se
comparado ao termo cV, [9]. Observe que no modelo 1, este termo incorporado
dinmica da populao viral.
Assumindo que para um perodo curto de tempo logo aps o incio da infeco a
populao de clulas T CD4+ permanece constante [17], as equaes dadas por (3.10) e
(3.11), tornam-se:
0
) ( 0 T t T
dt
dT
= = (3.15)

*
0
*
T V kT
dt
dT
o = (3.16)
determinando os valores no equilbrio :
0
0
0
*
0
*
0 0 0
kT
c
N c NkT
cV T N
T T kV
= =
=
=
o
o
(3.17)

Escolhemos valores para N tais que:
100
10 10 4 . 2
4 . 2
3 5
0
=

= =

N N
kT
c
N (3.18)
100
10 10 4 . 2
4 . 2
3 5
0
>

> >

N N
kT
c
N (3.19)
100
10 10 4 . 2
4 . 2
3 5
0
<

< <

N N
kT
c
N (3.20)

de modo a avaliar o que ocorre nos casos em que o sistema est em equilbrio, ou seja,
N = 100, ou no est em equilbrio para os demais valores de N.
Para N = 100 (), c =NkT
0
, e como vemos na Figura 3.6, as populaes no
apresentam alteraes em suas dinmicas. Quando c >NkT
0
, N = 10 (), o sistema
retorna para um ponto de equilbrio no infectado, alm disso, esta condio pode ser
entendida como uma eliminao maior do que uma produo viral e isto levaria
erradicao do vrus.
Finalmente, para c < NkT
0
, N = 1000 (- - -), os comportamentos das populaes de
clulas infectadas T
*
, e de vrus V essencialmente so os mesmos. Para V ocorre uma
queda inicial logo nos primeiros dias, seguida de um aumento e ento caindo
exponencialmente at encontrar um novo ponto de estabilidade. Para as clulas T CD4+,
observamos o seguinte comportamento: uma diminuio em sua contagem nos
aproximadamente 36 primeiros dias, seguida de um aumento at chegar a uma
estabilidade.


Para modelar a ao de uma nica droga-terapia, como um inibidor de transcriptase
reversa, o modelo 2 pode ser transformado em:
) 1 ( 1
max
kVT T d
T
T
pT s
dt
dT
T TR

|
|
.
|
\
|
+ = (3.21)
*
*
) 1 ( T kVT
dt
dT
o =
TR
(3.22)

*
cV T N
dt
dV
= o (3.23)

em que q
TR
denota a eficcia do inibidor. Quando q
TR
tomado igual a 1, significa que o
inibidor tem 100% de eficincia e que bloqueia totalmente a infeco. Se a transcriptase
reversa inibida, o HIV pode penetrar na clula, porm no ir infect-la com sucesso:
uma cpia do genoma do DNA viral no ser feita e, portanto, a clula no se replicar.

Figura 3.6. Simulao numrica do modelo 2: N =100 (), N =10 () e N =1000 (- - -)

As condies iniciais aqui so tomadas como sendo o ponto de equilbrio infectado
do sistema de equaes diferenciais ordinrias dado pelo modelo 2. De fato,
0 1 0
0 0 0
max
0
0
=
|
|
.
|
\
|
+ = T kV T d
T
T
pT s
dt
dT
T
(3.24)
0 0
*
0 0 0
*
= = T T kV
dt
dT
o (3.25)
0 0
0
*
0
= = cV T N
dt
dV
o (3.26)
e portanto,
Nk
c
T T = =
0
) 0 ( (3.27)
o
0 0 *
0
*
) 0 (
T kV
T T = = (3.28)
max
2
0
) 0 (
T Nk
pc
k
d p
c
sN
V V
T

+ = = (3.29)

A justificativa para esta escolha est no fato de que se deseja demonstrar que,
aplicando-se uma perturbao no parmetro k, e isto feito utilizando-se uma droga-
terapia do tipo inibidor de transcriptase reversa, possvel se analisar o comportamento
da dinmica da infeco em um paciente que est em equilbrio, ou aproximadamente
em equilbrio, antes do tratamento ser iniciado e, alm disso, pode-se ainda observar
aspectos de erradicao da populao de vrus a longo prazo. Observe que o outro ponto
de equilbrio deste sistema dado quando V
0
= 0, denominado equilbrio no infectado
e portanto no serve para esta anlise.
Os parmetros e as constantes utilizadas neste modelo so dados pela Tabela 3.2.

Nas simulaes numricas, estamos tomando N = 200 e variando a eficincia da
droga-terapia atravs do parmetro q
TR
(Figura 3.7).
Os resultados esto tabulados a seguir:

N
equilbrio

q
TR
(1-q
TR
)N
Resultado
200 0.25 150 Inicialmente os vrus sofrero um aumento, seguido
por uma queda exponencial, finalmente se
estabilizando.
200 0.5 100 Recuperao da contagem de clulas no infectadas,
declnio acentuado T
*
e V.
200 0.75 50 Recuperao da contagem de clulas no infectadas,
declnio acentuado T
*
e V.

Portanto, conclumos que quanto maior o valor de q
TR
, maior a chance de erradicao
do vrus.

Figura 3.7. Simulao numrica do modelo 3, q
TR
= 0.75 (), q
TR
= 0.5 () e
q
TR
= 0.25 (- - -)


possvel tambm modelar a ao da monoterapia atravs de um inibidor de protease.
Os inibidores de protease fazem com que as clulas infectadas produzam vrions no
infectantes. No entanto, os vrions que j foram produzidos permanecem infectantes.
Logo, na presena deste inibidor devemos considerar duas subpopulaes da populao
de vrus: uma formada por vrus infectantes e a outra por vrus no infectantes.
Para este modelo as populaes so as seguintes: a das clulas T CD4+, T, a das
clulas infectadas, T
*
, a dos vrus infectantes V
I
e a dos vrus no infectantes, V
NI
.
Portanto o modelo 2 torna-se :

T kV T d
T
T
pT s
dt
dT
I T

|
|
.
|
\
|
+ =
max
1 (3.30)
*
I
*
T T kV
dt
dT
= (3.31)
I IP
I
cV T )N (
dt
dV
=
*
1 o (3.32)
NI
*
IP
NI
cV T N
dt
dV
= o (3.33)

em que q
IP
denota a eficcia do inibidor. Quando q
IP
tomado igual a 1, significa que o
inibidor tem 100% de eficincia e que bloqueia totalmente a replicao viral. Com as
condies iniciais:
0 ) 0 ( ) 0 (
) 0 ( ) 0 (
0 0 *
0
*
max
2
0 0
= = =
+ = = = =
NI
T
I
V
T kV
T T
T Nk
pc
k
d p
c
sN
V V
Nk
c
T T
o
(3.34)

A condio inicial V
NI
(0) = 0 deve-se ao fato de que antes do tratamento ter sido
iniciado, no possvel a produo de vrus no infectantes. Como novamente quer se
analisar o comportamento da infeco sujeita monoterapia de um paciente que est em
equilbrio, ou prximo ao equilbrio, antes do tratamento, tomam-se as condies iniciais
restantes como o ponto de equilbrio dado por (3.27), (3.28), (3.29).
Os parmetros e as constantes utilizados neste modelo so dados pela Tabela 3.2.
Na Figura 3.8, vemos que para um indivduo em equilbrio, cuja eficincia de
monoterapia est entre 10% (- - -) e 30% (), as populaes de clulas infectadas, T
*
e
de vrus, V
I
e V
NI
, possuem basicamente as mesmas caractersticas : uma queda inicial
seguida por um perodo de crescimento, repetindo este comportamento at chegar a uma
nova estabilidade.
Para as clulas no infectadas, T, o comportamento o inverso: um crescimento
inicial para os primeiros dias, seguido por uma queda que pode ser retardada dependendo
da eficincia do inibidor. Quanto maior a eficincia do inibidor, maior ser o tempo para
que o crescimento seja iniciado. Efetivamente, a erradicao total da carga viral acontece
com uma eficincia em torno de 50% ().


A ao de uma monoterapia no suficiente para deter o vrus HIV. Para sustentar uma
resposta eficiente do organismo a longo prazo, uma combinao de terapias
antiretrovirais fundamental. As terapias combinam tanto os inibidores de protease
como os de transcriptase reversa no intuito de bloquear o ciclo de vida do vrus em dois
momentos distintos.


Figura 3.8. Simulao numrica do modelo 4, q
IP
= 0.1(- - - ), q
IP
= 0.3 (),
q
IP
= 0.5 ()

Com a utilizao de uma nica droga ocorre uma queda brutal na concentrao
viral no plasma logo nas primeiras duas semanas aps o tratamento ter sido iniciado.
Porm com a monoterapia continuada, a concentrao viral permanece caindo, mas bem
mais lentamente do que anteriormente. O trabalho [17], sugere que esta segunda fase de
decaimento tem uma origem biolgica, uma vez que no h evidncia de vrus
emergentes que so resistentes droga, entre a 16
a
e a 20
a
semanas de tratamento.
Utilizando-se uma combinao de terapias, temos as seguintes populaes : a das
clulas no infectadas, T, a das clulas infectadas, T
*
, a dos vrus infectantes V
I
e a dos
vrus no infectantes, V
NI
. Portanto o modelo 3 reescrito como :

T )kV ( T d
T
T
pT s
dt
dT
I TR T

|
|
.
|
\
|
+ = 1 1
max
(3.35)
*
I TR
*
T T )kV (
dt
dT
= 1 (3.36)
I
*
IP
I
cV T )N (
dt
dV
= o 1 (3.37)

(3.38)

em que q
TR
e q
IP
denotam as eficcias dos inibidores de transcriptase reversa e protease
respectivamente.
As condies iniciais so dadas em (3.34).
Na Figura 3.9, apresentamos uma simulao numrica que mostra que uma
comparao entre o caso em que no h tratamento, ou seja, q
TR
= 0 e q
IP
=0 (- - -),
e o caso em que usamos um inibidor de transcriptase reversa com eficincia de 10% e
um de protease cuja eficincia de 50%, ou seja, q
TR
= 0.5 e q
IP
=0.1 (). Vemos que o

NI
*
IP
NI
cV T N
dt
dV
o =
primeiro caso exibe um decrescimento na carga viral, seguido por uma fase de aumento,
repetindo esta caracterstica at se estabilizar em um certo nvel. J no segundo vemos
nitidamente que o vrus ser erradicado, ao passo que a contagem de clulas T
recuperada.

Figura 3.9 : Simulao numrica do modelo 5, q
TR
= 0 e q
IP
= 0 (- - -), q
TR
= 0.5 e
q
IP
= 0.1()

Simulamos uma situao em que o indivduo infectado no est em equilbrio, e nem
prximo a ele e na Figura 3.10, apresentamos este resultado.
Tomamos como condio inicial T(0) = 200 mm
-3
, T
*
(0) = 100 mm
-3
,
V
I
(0) = 100 mm
-3
e V
NI
(0) = 0 mm
-3
, com 50% de eficincia para cada inibidor utilizado.
Podemos observar que neste caso, h uma recuperao da contagem de clulas T CD4+
com a populao de vrus infectantes decaindo para um nvel da ordem de 10
-18
.

3.3.2 Observaes sobre os modelos
Nesta seo, todos os modelos foram implementados e resolvidos numericamente de
acordo com condies iniciais, constantes e parmetros dados pelas referncias
bibliogrficas. Muitas referncias no fornecem todos os valores dos parmetros do
problema e, neste caso, optamos por defini-los para completar a simulao.
Tentamos abordar diversos modelos que incorporam as caractersticas bsicas da
dinmica da infeco por HIV: a presena das clulas T CD4+ infectadas latentemente e
os efeitos da droga-terapia.


Figura 3.10. Simulao numrica-modelo 5 - indivduo infectado que no est em
equilbrio, e nem prximo a ele e com q
TR
= q
IP
= 0.5

Para cada um destes modelos possvel realizar uma srie de simulaes, pois os
parmetros, constantes e condies iniciais esto livres para serem modificadas.
possvel observar o comportamento do modelo para cada conjunto novo de dados e
comparar os diferentes desempenhos dos mtodos numricos para resoluo dos
sistemas de equaes diferenciais dados em cada modelo.

3.4 Implementao Numrica

Sistemas de equaes diferenciais ordinrias, cujas equaes so no lineares, no
possuem solues analticas triviais de serem determinadas. Estudos locais, em torno de
posies de equilbrio permitem, uma anlise quantitativa da variao de parmetros e
condies iniciais. Os modelos apresentados na seo 3.3 tm esta caracterstica. No
caso especfico do HIV, o prprio modelo matemtico ainda no est completamente
definido.
Solues numricas, por outro lado, permitem vrias simulaes e comparaes com
resultados observacionais. A abordagem numrica permite, ainda, a alterao do
conjunto de parmetros, constantes, mesmo aqueles que so mal definidos, variaes nas
condies iniciais, utilizao de droga-terapia em diferentes momentos do ciclo de vida
do HIV, teste de eficcia de uma nica droga, ou uma combinao delas, a no
necessidade de analisar uma classe de indivduos em particular que est em equilbrio ou
prximo ao equilbrio.
Para que as concluses obtidas por experimentos numricos possam ser utilizadas na
resoluo do problema original ou mesmo na anlise da importncia de um termo ou
equao, preciso analisar a convergncia e estabilidade dos resultados numricos.
Nesta seo, faremos uma anlise do erro de discretizao local dos mtodos
estudados.

3.4.1 Estimativa Inicial para o Passo de Integrao

Para cada modelo, a soluo numrica pode ser obtida atravs dos seguintes mtodos:
de passo nico : Euler, Euler Aprimorado, Euler Modificado, Runge-
Kutta 3x3, Runge-Kutta 4x4 e Runge-Kutta-Fehlberg
de passo mltiplo : Adams-Moulton (preditor corretor) e Simpson.

Introduzindo uma notao vetorial, que por exemplo, para o modelo 1, :

) . (
) y , y , y , y , t ( f ) V , T , T , T , t ( f cV VT k T N
dt
dV
y
) y , y , y , y , t ( f ) V , T , T , T , t ( f T T k
dt
dT
y
) y , y , y , y , t ( f ) V , T , T , T , t ( f T k T d VT k
dt
dT
y
) y , y , y , y , t ( f ) V , T , T , T , t ( f VT k
T
T T T
pT T d s
dt
dT
y
* * * * * '
* * * * * *
* *
'
* * * * *
T
*
'
* * *
max
* * *
T
'
39 3
1
4 3 2 1 4 4 1 4
4 3 2 1 3 3 2 3
4 3 2 1 2 2 2 1 2
4 3 2 1 1 1 1 1
= = = =
= = = =
= = = =
= =
|
|
.
|
\
|
+ +
+ = =
o

com as condies iniciais y
1
(0)=T(0)=q
1
, y
2
(0)=T
*
(0)= q
2
, y
3
(0)=T
**
(0)= q
3
e
y
4
(0)=V(0)= q
4
.
Ento:
| | | |
T T T
t f f f f f y y y y
4 3 2 1 4 3 2 1 4 3 2 1
, ) , ( , ] [ y f y = = = = (3.40)

e (3.39), tornam-se :
y y f y = = ) 0 ( ), , ( ' t (3.41)
Independentemente do mtodo e das condies iniciais precisamos garantir que a
soluo numrica no ultrapasse os valores dos desvios observacionais de cada uma das
variveis. O erro de discretizao local ser utilizado para executar este controle,
garantindo que a ordem do erro de discretizao local seja menor ou igual ao desvio
padro observado.
Pelo fato da ordem do erro de discretizao local do mtodo de Euler ser menor ou
igual ordem de qualquer outro dos mtodos implementados, o valor h
0
, que
determinado para o mtodo de Euler, ser utilizado como primeira aproximao em
qualquer um dos outros mtodos.
A preciso foi estabelecida pelos valores dos desvios padres de cada varivel,
encontrados nas tabelas das observaes clnicas.
Como nosso objetivo executar uma anlise do comportamento da soluo numrica
para diferentes conjuntos de dados, ou seja, de parmetros e condies iniciais, o clculo
do passo inicial, h
0
, pelo mtodo de Euler, foi automatizado.
Para todos os modelos utilizamos a mesma estratgia para a determinao do passo e
mostraremos em detalhe para o modelo 1, o algoritmo que encontra o passo para o
mtodo de Euler.

No mtodo de Euler, o erro de truncamento ou de discretizao local definido por:

4 , 3 , 2 , 1 ), ( ) (
! 2
3 ) 2 (
2
= + = i h O t
h
E
n
y
y
TEuler
i
i
y (3.42)

Vamos supor que para cada varivel, os desvios padres, c
1
, c
2
, c
3
e c
4
,

so os dados
observacionais dados em [9]. Ento:

,..., i
t
h t
h
E
n
y
n
y
y
i
i
i
TEuler
4 1 ,
) (
2
) (
! 2

) 2 (
) 2 (
2
= s s s
y
y
c
c c (3.43)

em que c = mn{c
1
, c
2
, c
3
, c
4
}.
Para que fosse possvel a automatizao do clculo do passo h
0
, introduzimos
algumas hipteses sobre os valores mximo e mnimo para as variveis envolvidas,
baseadas em referncias bibliogrficas estudadas, pois precisamos determinar os
majorantes para as derivadas de 2
a
ordem.
De acordo com [19], quando a contagem de clulas T CD4+ alcana um valor
mximo (T
mximo
) em um indivduo recm-infectado, a quantidade de carga viral
mnima (V
mnimo
), uma vez que seu sistema imunolgico est tentando combater o
antgeno, e o contrrio desta afirmao tambm vlido. Assim sendo, estudaremos
estes dois casos separadamente. Tomaremos como base para nossa anlise,
T
mximo
= 1500 mm
-3
, V
mnimo
= 0 mm
-3
, T
mnimo
= 0 mm
-3
e V
mximo
= 1500 mm
-3
. Cabe aqui
uma justificativa para a escolha destes valores : em um indivduo saudvel a
contagem de clulas T CD4+ est na faixa de 1000 a 1500 mm
-3
de sangue e
de acordo com [16], durante o curso da infeco, a concentrao viral nunca toma
valores altos comparados ao da contagem de clulas T CD4+. Como as populaes de
clulas infectadas produtivamente e latentemente fazem parte da populao de clulas T
CD4+, iremos adotar o critrio de o que vale para T vale para T
*
e T
**
.
Desta forma, calculamos as derivadas de segunda ordem para o Caso 1, T
mximo
e
V
mnimo
, e para o Caso 2, T
mnimo
e V
mximo
. A seguir, calculamos os passos de integrao:
2 1, j e 1,...,4 i ,
2
) 2 (
= = =
i
CASOj
y
y
h
i
c
(3.44)

Ento, escolhemos:
{ } 2 1, j e 4 ..., 1, i , = = =
CASOj
y
y
i
i
h mn h (3.45)

e portanto,
{ } 4 ..., 1, i ,
0
= =
i
y
h mn h (3.46)

No caso do modelo 1, o valor de h
0
igual a 0.009118, para N = 1000.
Em nossos clculos todas as aproximaes foram realizadas a favor da segurana;
logo, o valor de h
0
obtido muito inferior ao que poderia ser usado de fato na integrao.
Na Tabela 3.3, identificamos para cada mtodo numrico o passo denotado por h
timo
,

o qual simboliza o maior passo de integrao que

ainda garante a convergncia do
mtodo numrico. Comparando-se os mtodos de mesma ordem, mtodo de Runge-
Kutta 4x4 e o mtodo preditor-corretor, e mtodo de Runge-Kutta 3x3 e o mtodo de
Simpson, os mtodos de passo nico apresentam valores maiores para h
timo
, do que os
de passo mltiplo.
O maior valor de h
timo
obtido pelo mtodo de Runge-Kutta-Fehlberg

Mtodos h
timo

Euler 0.8
Euler Aprimorado 0.8
Euler Modificado 0.8
Runge-Kutta 3x3 1.0
Runge-Kutta 4x4 1.1
Runge-Kutta-Fehlberg 1.2
Simpson 0.6
Adams-Moulton (preditor corretor)
(sem controle de passo)
0.065
Tabela 3.3. Comparao entre o mtodo numrico e h
timo

modelo 1

3.4.2 Comentrios sobre a natureza dos erros

Em geral, para as solues numricas estamos interessados em avaliar a qualidade de
uma aproximao. Obtemos uma estimativa do erro cometido pela aproximao, quando
reduzimos o passo h. A soluo gerada pelo mtodo ir convergir para a soluo do
problema de valor inicial, quando fizermos h tender a zero. Neste caso, dizemos que o
mtodo converge para a soluo exata.
A propriedade da convergncia apenas indica o que ocorre quando h tende a zero.
Porm, isto no garante que a soluo ser aceitvel quando h tomado um valor fixo,
no nulo e pequeno.
Os erros podem ser de dois tipos :
erros de truncamento, local e global;
erros de arredondamento.
Os erros de truncamento so provenientes do fato de estarmos aproximando um
problema contnuo com informaes sobre um conjunto infinito por um problema
discreto com informao sobre um conjunto finito. O erro de arredondamento por sua
vez, deve-se ao fato de que os computadores trabalham com a aritmtica de ponto
flutuante e, portanto, com uma preciso finita.
Nesta seo, para avaliar a qualidade da aproximao, usamos uma estimativa para
erro de truncamento local, dado para o mtodo de Euler. Neste caso, utilizamos
argumentos externos sobre o fenmeno biolgico para determinar os majorantes para as
derivadas de 2
ordem.
O erro de truncamento local nos d a idia da magnitude do erro cometido pela
aproximao quando partimos da soluo exata, como no caso da condio inicial.
Contudo, conforme as iteraes dos mtodos prosseguem, os erros vo se acumulando.
J, o erro de truncamento global, envolve todos os erros de truncamento feitos em
cada aplicao do mtodo numrico. Em particular, se a estimativa para o erro local da
ordem de h
p+1
, ento a estimativa para o erro global ser da ordem de h
p
, [11].

As anlises que executamos em relao aos erros de truncamento levam em conta o
fato de que a preciso nos clculos matemticos infinita. Isto no ocorre quando
implementamos um mtodo numrico computacionalmente. O erro de arredondamento
est diretamente relacionado ao nmero de operaes matemticas realizadas com os
dados. Desta forma, quando diminumos o passo inicial de integrao, h, estamos
realizando uma aproximao mais precisa do ponto de vista do erro de truncamento. No
entanto, as aproximaes esto mais vulnerveis aos erros de arredondamento.
Nesta seo, apresentamos para cada modelo, um passo timo, denotado por h
timo
,
que forneceu um melhor desempenho, considerando tanto o erro de truncamento como o
erro de arredondamento.

3.5 Estudo de Variao de Parmetros

Nesta seo, escolhemos o modelo 1 para executar um estudo relacionado ao efeito
de perturbaes nos parmetros. Este estudo nos permitir analisar quais parmetros so
mais sensveis s perturbaes e correlacionar este fato com o significado biolgico.
Tabela 3.4. Variaes nos parmetros modelo 1
Como abordamos na seo 3.4, o passo de integrao escolhido de acordo com o
conjunto de parmetros dados inicialmente.
Para todos os parmetros que iremos estudar usamos as seguintes condies para as
variaes: de +10%, +20% e +50%.
O modelo 1 dado por (3.4), (3.5), (3.6) e (3.7). Os dados para cada parmetro sob
variao, para este caso, esto descritos na Tabela 3.4. O valor 0% denota o
correspondente ao valor original de cada parmetro para o modelo 1.
Os testes foram feitos supondo que um parmetro varia, enquanto os outros
permanecem inalterados em relao aos dados originais dados em [16]. As condies
iniciais foram tomadas iguais a T(0) = 1000 mm
-3
, T
*
(0)=0 mm
-3
, T
**
(0)=0 mm
-3
,
V(0)=10 mm
-3
. Isto significa que estamos estudando um indivduo infectado que no est
em equilbrio, nem prximo a ele, e que no est em tratamento.
Parmetros
-50% -20% -10% 0% 10% 20% 50%
s 5 8 9 10 11 12 15
p 0.015 0.024 0.027 0.03 0.033 0.036 0.045
T
max
750 1200 1350 1500 1650 1800 2250
d
T
0.01 0.016 0.018 0.02 0.022 0.024 0.03
o

0.12 0.192 0.216 0.24 0.264 0.288 0.36
c

1.2 1.92 2.16 2.4 2.64 2.88 3.6
k
1
1.20E-05 1.92E-05 2.16E-05 2.40E-05 2.64E-05 2.88E-05 3.60E-05
k
2
1.50E-03 2.40E-03 2.70E-03 3.00E-03 3.30E-03 3.60E-03 4.50E-03
N 500 800 900 1000 1100 1200 1500
-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

Em alguns casos, optamos por colocar em uma nica figura, parmetros que
apresentaram comportamentos semelhantes.

3.5.1 Variao no Parmetro o

Figura 3.11. Variao no parmetro o modelo 1

Nenhuma variao aplicada ao parmetro o proporcionou uma modificao
significativa nas dinmicas originais, como podemos observar na Figura 3.11 .
Inicialmente, a populao de clulas no infectadas, T, permanece constante, seguida
por uma queda at atingir uma estabilidade. As populaes de clulas infectadas T
*
e T
**
,
e de vrus, V, permanecem constantes no incio, seguidas de um aumento e alcanando,
ento, uma nova estabilidade.
As curvas correspondentes soluo numrica original () podem ser comparadas
com as curvas da soluo para as quais a variao mais significativa foi a de -50%(--).
Apesar disto as dinmicas originais so preservadas.

3.5.2 Variaes nos Parmetros s e p


-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

Figura 3.12. Variaes nos parmetro s e p modelo 1

Tanto o parmetro s como o parmetro p possuem um comportamento similar s
variaes aplicadas em seus valores originais (Figura 3.12). Os parmetros mostram-se
ligeiramente perturbados quando aplicam-se a eles a variao de 50% (- -) em seus
valores originais (), apresentando comportamentos sutilmente distintos dos esperados :
uma queda inicial da populao de clulas no infectadas, T, seguida por uma fase de
estabilidade. Os comportamentos de ambas as clulas infectadas T
*
e T
**
so
semelhantes: um aumento gradativo em seu nmero, que deve ser seguido por uma
estabilidade.
Para a populao de vrus, V, um aumento bem gradativo ocorre.
Para as demais variaes as dinmicas originais so preservadas.

3.5.3 Variao no Parmetro T
max

Para uma variao de 50% (- -) em seu valor original (), v-se que as dinmicas
das populaes mudam totalmente. As populaes de clulas infectadas, T
*
e T
**
, aps
um aumento inicial, diminuem tendendo a zero, ao passo que a populao de vrus, V,
decai para um valor da ordem de 10
-5
. A populao de clulas T no infectadas tem uma
queda logo no incio, estabilizando-se em seguida.
Para as demais variaes, as dinmicas preservam a soluo numrica original.
Observamos ainda que, quanto menor o valor de T
max
, mais rapidamente o vrus ser
erradicado, e as clulas T CD4+ alcanaro um novo valor de estabilidade. Isto poderia
ser considerado uma explicao para o fato de que, apesar de o indivduo estar infectado
por um longo perodo de tempo, sua contagem de clulas T e de carga viral permanecem
constantes.
-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

Figura 3.13. Variao no parmetro T
max
modelo 1

3.5.4 Variao no Parmetro d
T

Figura 3. 14. Variao no parmetro d
T
modelo 1

Para as variaes de +20% () e +10% () em seu valor original (), observa-se
um comportamento diferente do esperado. A populao de clulas no infectadas, T, cai
inicialmente, atingindo uma estabilidade. J as populaes de clulas infectadas, T
*
e T
**
,
aps um aumento inicial, comeam a decair_ mais lentamente para a variao de
+20% (), se comparada variao de +50% ()_ chegando a uma contagem, em
mdia, da ordem de 10
-3
. A carga viral de cai logo nos primeiros dias. Ento, este

-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

comportamento sugere que um tratamento poderia ser realizado usando uma variao no
tempo sobre este parmetro.
Observamos ainda que quanto maior o valor da variao aplicada a este parmetro,
mais rapidamente ambas_ carga viral e populao de clulas infectadas_ sero
eliminadas, e a populao de clulas T CD4+ atingir uma nova estabilidade. Isto
previsto, pois o tempo mdio de vida das clulas no infectadas, 1/d
T
, diminui conforme
d
T
aumenta.

3.5.5 Variaes nos Parmetros k
1
, k
2
e N

Estes parmetros apresentam comportamentos similares quando sujeitos s variaes de
+10%, +20% e +50%, como mostra a Figura 3.15.
Para a variao de 50% (- -) em relao ao valor original de cada parmetro,
observa-se que a populao de clulas no infectadas, T, permanece constante, enquanto
as populaes de clulas infectadas, T
*
e T
**
, aumentam inicialmente, decaindo logo em
seguida tendendo a zero; e a populao de vrus, V, decai.
Para a variao de 20% (), a populao de clulas T tambm permanece constante.
No entanto, as populaes de clulas infectadas apresentam um aumento em suas
contagens iniciais, o mesmo acontecendo para a populao de vrus, embora, neste caso,
mais tardiamente. As demais variaes no proporcionam mudanas significativas nas
dinmicas originais.

Figura 3.15. Variaes nos parmetros k
1
, k
2
e N modelo 1

Logo, quanto menores os valores destes parmetros em relao aos seus valores
originais, mais rapidamente a populao de vrus ser erradicada, ao passo que a
populao de clulas T CD4+ ser mantida sem alteraes.
Ento, este comportamento sugere que um tratamento poderia ser realizado
introduzindo uma variao no tempo sobre estes parmetros, de tal forma que
diminussem seus valores.
-- -50%-20% -10% 0% +10% +20%+50%

3.5.6 Variao no Parmetro c

Conforme as variaes aplicadas neste parmetro diminuem, as dinmicas das
populaes vo se tornando similares s originais. No caso em que a variao de
50% (- -), essas dinmicas so ligeiramente distintas da original : para a populao de
clulas T no infectadas, aps um declnio inicial, ocorre um aumento, seguido de um
perodo de estabilidade. Para as populaes de clulas infectadas e de vrus, ocorre um
comportamento inverso.
Para a variao de +50% () em seu valor original, observa-se uma mudana da
dinmica das populaes. A populao de clulas no infectadas, T, permanece
constante, enquanto que as populaes de clulas infectadas, T
*
e T
**
, inicialmente
aumentam, em seguida, decrescem exponencialmente, atingindo zero e a populao de
vrus, V, diminui.

Figura 3.16. Variao no parmetro c modelo 1

Portanto, quanto maior a variao aplicada a este parmetro, mais rapidamente as
populaes de clulas infectadas decrescero at atingir o valor zero, enquanto as
populaes de clulas T e de vrus iro permanecer constantes. Este fato tambm
esperado, pois o tempo mdio de vida da populao de vrus, 1/c, diminui com o
aumento de c. Alm disso, um tratamento poderia ser realizado usando uma variao no
tempo sobre este parmetro, de tal forma que aumentasse seu valor.

3.5.7 Resumo dos resultados das simulaes

De acordo com o estudo feito anteriormente sobre as variaes dos parmetros do
modelo 1, conclumos que os parmetros que sugerem mudanas no tempo so : T
max
, d
T
,

k
1
, k
2
, N e c. Para o parmetro T
max
, uma mudana no faz sentido, do ponto de vista
biolgico, uma vez que simboliza o valor mximo que a populao de clulas T no
infectadas pode atingir e isto no poderia, a priori, ser modificado no decorrer do
tempo.A utilizao de droga-terapia pode estar vinculada s modificaes no tempo dos
demais parmetros (por exemplo, para imitar o efeito de um inibidor de transcriptase
reversa, no trabalho [16], aplicam-se ao parmetro N algumas variaes). Em outros
modelos que vimos na seo 3.3, por exemplo, os modelo 3 e 5, a aplicao de droga-
terapia foi utilizada em parmetros que modelam as taxas de infectividade.

3.6 Concluses

Neste trabalho, apresentamos uma srie de modelos matemticos que tm como
objetivo representar caractersticas das dinmicas entre as populaes de vrus, clulas
infectadas e clulas no infectadas. Como mostrado na seo 3.2, a infeco por HIV
um processo biolgico complexo e ainda existem questes relacionadas a ela que no
esto completamente resolvidas, como por exemplo, a eliminao viral, as clulas de
memria que guardam informaes sobre o antgeno (e, portanto, devem ser englobadas
de alguma maneira aos modelos), a prpria atividade anti-HIV do organismo e o fato de
que o vrus HIV capaz de atacar outras clulas do organismo.
Em todas as implementaes utilizamos dados observacionais a fim de obtermos as
precises para o passo de integrao. Contudo, estes dados so referentes a uma classe
de indivduos que se encontram no equilbrio, ou prximo a ele. Logo, nem todo
conjunto de dados fornecido ir gerar uma soluo numrica convergente e estvel.
Assim, necessrio um estudo que envolva as outras classes de indivduos infectados,
pois desta maneira poderemos melhorar as precises.
Mesmo analisando uma classe especfica, foi possvel identificar parmetros que
induzem alteraes nos comportamentos das solues ao longo do tempo.
Uma proposta para o detalhamento na modelagem a introduo de funes que
representem estes parmetros ao longo do tempo. Observamos que isto s possvel para
parmetros que podem ser obtidos e acompanhados ao longo da evoluo da doena para
um grupo de indivduos da mesma classe.
Ajustes de curvas tambm podem ser definidos para classes especficas de indivduos
e testados.
Lacunas na modelagem do fenmeno evolutivo, ou aes de droga-terapia, tambm
podem ser preenchidas com experimentos numricos, mesmo que no exista uma base
de dados consistentes.

[1] : R.M. Anderson e R.M. May, Infectious Diseases of Humans : Dynamics and
Control, Oxford University Press, Londres, 1991.

[2] : F. Barre - Sinoussi, J.C. Chermann, F. Rey et al. Isolation of a T-lymphotropic
retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS),
Science, 220 (1983), 868-70.

[3] : B. Carnahan, H.A. Luther e J.O. Wilkes, Applied Numerical Methods, New York,
Wiley, 1969.

[4] : T.W. Chun, L. Carruth, D. Finzi, , X. Shen, J. A. DiGiuseppe, H. Taylor, M.
Hermankova, K. Chadwick, J. Margolick, T.C. Quinn, Y.H. Kuo, R. Brookmeyer, M. A.
Zeiger, P. Barditch-Crovo, e R. F. Siliciano, Quantification of latent tissue reservoirs
and total body viral load in HIV-1 infection, Nature, 387 (1997), pp. 183-188.

[5] : B. D. Davis, et al, Microbiologia - Vol. IV Virologia, EDART, So Paulo,
1973.

[6] : R.C. Gallo, S. Z. Salahuddin, M. Popovic et al, Frequent detection and isolation of
a cithopatic retroviruses (HTLV-III) from patients with AIDS and at risk of AIDS,
Science, 224 (1984), pp. 497-500.

[7] : C.L.C. Guedes e J. S. Bevilacqua, Simulao Numrica de Modelos
Determinsticos da Dinmica do HIV, Dissertao de Mestrado, IME, USP, So Paulo,
SP, 2001.

[8] : C.F. Gerald e P. O. Wheatley, Applied Numerical Analysis, 4
a
. Ed., Addison-
Wesley Pub. Co., 1989.

[9] : P.P. Ho, A. U. Neumann, A. S. Perelson, W. Chen, J. M. Leonard e M. Markowitz,
Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes in HIV-1 infection, Nature,
373 (1995), pp. 123-126.

[10] : P. J. Kanki, S. M. M'Boup, D. Ricard, et al, Human T-lymphotropic virus type-4
and the human immunodeficiency virus in West Africa, Science, 236 (1987), pp. 827-
31.

[11] : J. D. Lambert, Computational Methods in Ordinary Differential Equations, John
Wiley & Sons, 1973.

[12] : R. Leonard, D. Zagury, I. Desportes, J. Bernard, J. F. Zagury, e R. Gallo,
Cytopathic effect of human immunodeficiency virus in T4 cells is linked to the last
stage of virus infection, Proc. Natl. Acad. Sci. , U.S.A., 85:3570-3574 (1988).

[13] : M. Melbye, R. Madhok, P. S. Sarin, et al , HTLV-III seropositivity in European
haemophiliacs exposed to factor VIII concentrate imported from the USA, The Lancet,
ii, pp. 1444-6 (1984).

[14] : M. Nowak e R. May, Virus Dynamics : Mathematical Principles of Immunology
and Virology, Oxford University Press, Londres, 2000.

[15] : A. S. Perelson, Modeling the interaction of the immune system with HIV,
Mathematical and Statistical Approaches to AIDS Epidemiology. Lect. Notes in
Biomath., C. Castillo-Chavez (Ed.), 83 (1989), pp. 350-370. New York: Springer-
Verlag.


[16] : A.S. Perelson, D. E. Kirschner, e R. De Boer, Dynamics of HIV infection of
CD4+ T cells, Math. Biosci., 114: 81-125 (1993)

[17] : A. S. Perelson, e P. W. Nelson, Mathematical analysis of HIV-1 dynamics in
vivo, SIAM Review, Vol. 41 (1999), pp. 3-44.

[18] : W. H. Press, Numerical Recipes in C : the Art of Scientific Computing, New
York, Cambridge University Press, 1992.
[19] : D. Schenzle, A model for AIDS pathogenesis, Stat. Med., 13 (1994), pp.
2067-2079.

[20] : G. J. Tortora, B. R. Funke, C. L. Case, Skyline College 2001, 887 pp,
Microbiology: An Introduction, including Microbiology Place Website, Student
Tutorial CD-ROM, and Bacteria ID CD-ROM, 7/e , Cloth Bound w/CD-ROM format

ndice remissivo
Adams-Moulton, 78, 80
Bellman, 47, 48, 51, 53, 54, 56
condies de compatibilidade, 13
controle biolgico, 37, 38, 44, 45, 50
controle timo, 3, 30, 32, 33, 35, 38,
39, 40, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 51,
52, 53, 55, 56
convergncia, 77, 80
dinmica de populaes, 29
equao diferencial parcial, 11, 12, 47,
53
equilbrio do ecossistema, 38
erro de discretizao, 78
estabilidade, 38, 46, 48, 49, 52, 53, 71,
74, 77, 82, 83, 84, 85, 86
Euler, 78, 79, 80, 81
Fourier, 17, 22, 27
funo de controle, 32, 33, 34, 43, 45,
46, 47, 48, 50, 52, 53, 56
Hamilton, 33, 40, 47, 48, 51, 53, 54, 56
Jacobi, 47, 48, 51, 53, 54, 56
Lotka-Volterra, 31
Lyapunov, 48, 49, 51, 53, 56, 57
Malthus, 29, 30
Maxwell, 10, 13
Mayer, 33, 39
Neumann, 12, 13, 16, 58, 88
passo de integrao, 80, 81, 87
Pasteur, 61
ponto de equilbrio, 43, 44, 45, 46, 47,
51, 52, 56, 65, 71, 72, 74
Pontryagin, 33, 39, 57
potencial eltrico, 11, 15
problema inverso, 10, 19
Resposta imune celular, 63
Resposta imune humoral, 63
Runge-Kutta, 78, 80
Simpson, 78, 80
spline cbico, 17, 22, 23
Verhulst, 29, 30
vrus de RNA, 62

Modelagem em Biomatemática - Bevilacqua Rafikov Guedes PDF

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Modelagem em Biomatemática - Bevilacqua Rafikov Guedes PDF

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

MODELAGEM EM BIOMATEMTICA

JOYCE DA SILVA BEVILACQUA

, atravs das Leis do Eletromagnetismo

so, respectivamente, os campos eltrico e magntico, c a permissividade

a normal unitria orientada para fora do trax e v

o ponto mdio entre as duas cargas e h

representam as posies das cargas positiva e negativa,

tomado tangente borda, ou seja,

Você também pode gostar