UNIVERSIDAD TECNICA DE MACHALA FACULTAD DE CIENCIAS QUIMICAS Y DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA CATEDRA DE PATOLOGIA MEDICA

DOCTORA SILVANA CUENCA

ALUMNA DANIELA TELLO MATAMOROS TERCER AO MEDICINA A MACHALA EL ORO ECUADOR 2013-2014

SEGUNDO TRIMESTRE 7 NEOPLASIAS

NOMENCLATURA
Neoplasia nuevo crecimiento = tumor. Es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y est descoordinado con el de los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva despus de cesar los estmulos que desencadenaron el cambio debido a las alteraciones en los genes que se pasan a las clulas hijas. Se les denomina clonales porque toda la poblacin neoplsica se origina de una nica clula con cambio gentico. Oncologa oncos = tumor , loga = estudio / tratado Desmoplasia tumor con un estroma abundante en colgeno. Tumor ptreo o escirro desmoplasia dura

COMPONENTES DE LOS TUMORES 1. Clulas neoplsicas clonales ( parnquima) 2. Estroma reactivo , formado por tejido conjuntivo , vasos sanguneos y cantidades variables de macrfagos y linfocitos CLASIFICACIN Generalmente se les aade OMA (Clula oma) Los tumores de clulas mesenquimatosas siguen esta regla. BENIGNO Adenoma ( neoplasia epitelial de las glndulas) Papiloma ( neoplasia epitelial que produce proyecciones digitiformes o verrugosas Cistoadenomas ( neoplasia que forma masas qusticas) Cistoadenomas papilares (tumores que producen patrones apilares que protruyen a los espacios qusticos

TUMOR

Plipo proyeccin macroscpicamente visible sobre una superficie mucosa Tumores mixtos o adenoma pleomrfico diferenciacin de un nico clon neoplsico hacia dos estirpes (frecuente en las glndulas salivales de tipo benigno) - SARCOMA (carnoso) Del tejido mesenquimatoso, tienen poco estroma de tejido conjuntivo (Clula- sarcoma). Carcinoma (neoplasia epitelial derivada de cualquiera de las tres capas germinales. Clasificacin : 1. Carcinoma de clulas escamosas o epidermoide (clulas que se asemejan al epitelio escamoso estratificado) 2. Adenocarcinoma ( neoplasia con patrn glandular) Tumor maligno indiferenciado ( tumor de clulas indiferenciadas de origen tisular desconocido)

MALIGNOS Cnceres (cangrejo)

Teratoma son tumores originados en clulas totipotenciales .

TERATOMA

o o o

Benigno ( maduro) bien diferenciado Maligno ( inmaduro ) menos diferenciados Qustico ( dermoide) ovrico tumor qustico recubierto por piel llena de pelo , glndulas sebceas y estructuras dentarias.

MASAS ANORMALES NO NEOPLSICAS HARMATOMAS malformacin de aspecto benigno que se desarrolla como una masa de clulas maduras desorganizadas en tejidos donde se suelen encontrar. Ej. Masa desorganizada de cartlago, epitelio bronquial y msculo liso situada en el pulmn (hamartoma bronquial).

CORISTOMA Resto heterotpico de clulas al haber anormalidades originadas en el desarrollo embrionario con componentes que no son propios del rea. En otras palabras, es un tejido completo en un lugar donde no corresponde. Ej. Tejido pancretico en la pared intestinal.

CARACTERSTICAS DE LAS NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS

1. 2. 3. 4. Diferenciacin y anaplasia Velocidad de crecimiento Invasin local Metstasis

1. DIFERENCIACIN Y ANAPLASIA DIFERENCIACIN grado en el que las clulas parenquimatosas neoplsicas se asemejan a las clulas parenquimatosas normales correspondientes tanto morfolgicamente como funcionalmente. ANAPLASIA Ausencia de diferenciacin. Es un marcador de malignidad. Los tumores bien diferenciados, sus clulas conservan la capacidad de diferenciacin mientras que en los pocos diferenciados esa capacidad se pierde.

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CAMBIOS MORFOLGICOS PLEOMORFISMO MORFOLOGA NUCLEAR ANORMAL Variacin del tamao entre las diferentes clulas neoplsicas El ncleo normalmente se agranda hasta alcanzar casi la totalidad de la clula , la cromatina se distribuye groseramente cerca de la membrana del ncleo

MITOSIS ATPICAS Elevado nmero de mitosis con presencia de husos tripolares , cuadripolares o multipolares PRDIDA DE LA Se disponen desordenadamente ya no en filas sino arbitrariamente. POLARIDAD OTROS CAMBIOS Formacin de clulas gigantes tumorales con uno o varios ncleos grandes polimrficos Centro tumoral necrtico por isquemia

METAPLASIA Sustitucin de un tipo de clula por otro tipo. DISPLASIA Crecimiento celular desordenado que puede o no evolucionar hacia el cncer. En ella se encuentra una pleomorfismo considerable y a menudo tienen grandes ncleos. Cuando se detiene el estmulo el tejido displsico puede volver a su estado normal.

Neoplasia preinvasiva o Carcinoma in situ Cuando los cambios displsicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio pero la lesin sigue estando limitada por la membrana basal . Carcinoma invasivo cuando las clulas tumorales rompen la membrana basal .

Los tumores bien diferenciados tanto benignos como malignos funcionan prcticamente igual que sus homlogas normales por lo cual la elevacin de las sustancias que secretan pueden utilizarse en clnica. SECRECIONES Carcinomas de clulas escamosas( epidermis) queratina Carcinomas hepatocelulares bilis

2. VELOCIDAD DE CRECIMIENTO Clula neoplsica = 10 m dimetro. Debe duplicarse 30 veces = 9 Masa mnima detectable = 10 9 = 1g . Si no se perdiera ni una clula mientras se da el crecimiento esto se dara en 90 das . Tamao mximo compatible con la vida = 10 que sufran 10 ciclos de duplicacin = 10 12 clulas = 1 kg

DETERMINANTES DE LA VELOCIDAD DE CRECIMIENTO TIEMPO DE DUPLICACIN DE LAS CLULAS El crecimiento tumoral no se asocia con un acortamiento de la duracin del ciclo celular ya que TUMORALES demoran igual o hasta ms tiempo que las clulas normales sino se asocia a que no tienen las restricciones habituales.

FRACCIN DE CLULAS TUMORALES EN EL Cuando los tumores crecen , las clulas FONDO COMN REPLICATIVO o fraccin de abandonan el fondo comn por su emisin , flata de nutrientes, necrosis, apoptosis , diferenciacin crecimiento y reversin a la fase G0 VELOCIDAD DE ELIMINACIN / MUERTE DE En algunos tumores la proliferacin excede la muerte por lo que su crecimiento es rpido. Ej : LAS CLULAS linfomas , leucemias , algunos cnceres pulmonares

La cintica tumoral : 1. Los tumores de rpido crecimiento pueden tener un alto recambio celular (proliferacin y muerte). Si el tumor crece es porque la proliferacin supera la eliminacin. 2. Los frmacos anticancerosos actan sobre las clulas en crecimiento (ciclo celular) si hay pocas en el fondo replicativo no se producir mucho efecto para ello se reduce la masa con ciruga o radiacin para inducir a las sobrevivientes a que entren en proliferacin. En general la velocidad de crecimiento de los tumores se correlaciona con su nivel de diferenciacin por ello los malignos crecen ms rpidamente que los benignos. CLULAS MADRE CANCEROSAS Y ESTIRPES CELULARES DEL CNCER Se piensa que existen clulas madres cancerosas con elevada resistencia a los tratamientos debido a su baja velocidad multiplicacin y a la expresin de MDRI que le proporciona resistencia farmacutica. T-IC (Clula iniciadora de tumores) clulas que permiten que un tumor humano crezca encontrados en el carcinoma de mama, glioblastoma uniforme , cncer de colon y LMA ( linfoma mieloide agudo) No se sabe si los tumores se originan en los T-IC o los T-IC son clulas madres BMI1 Factor que promueve la maternidad de las clulas madres y hematopoyticas WNT regulador que mantiene a las clulas madres del adenocarcinoma del colon

3. INVASIN LOCAL Tumores benignos forman una cpsula fibrosa formada por la MEC por la atrofia de las clulas parenquimatosas bajo la presin tumoral que los limita . Pero tambin puede que no estn encapsulados como los hemangiomas Tumores malignos infiltracin invasin destruccin progresiva del tejido circundante. Algunos poseen una pseudocpsula con hileras de clulas lo que le da la imagen de un cangrejo.Debido a la capacidad infiltrativa es casi imposible la reseccin quirrgica y cuando se la hace se debe extraer un margen adicional del tejido aparentemente sano. Los cnceres epiteliales presentan caractersticas citolgicas de malignidad sin invasin de la membrana basal.

4. METSTASIS Metstasis implantes tumorales sin continuidad con el tumor primario, que marcan un tumor como maligno. Prcticamente todos los cnceres malignos producen metstasis menos los gliomas (clulas gliales) y los carcinomas de clulas basales de la piel. VAS DE DISEMINACIN Siembra directa de las cavidades o superficies corporales. Tanto por instrumentos quirrgicos como por las secreciones propias del tejido neoplsico. Ejemplo seudomixoma peritoneal (moco cancergeno producido por los carcinomas apendiculares Extensin linftica La va ms usada y afectan los ganglios ms prximos anatmicamente. Ganglio centinela primer ganglio que recibe la clula tumor primario. Necesario para saber el tratamiento y se lo encuentra mediante la inyeccin de marcadores etiquetados radiactivamente. Aumento de tamao se debe a : Diseminacin y crecimiento de las clulas cancerosas Hiperplasia reactiva Extensin hematgena Normalmente no se da en las arterias por su espesor, sino en las venas siendo el HGADO y PULMONES los ms afectados.

Diseminacin hematgena Los cnceres que se originan cerca de la columna vertebral embolizan y producen metstasis vertebrales (carcinoma tiroideo y prosttico). Ciertos cnceres tienen propensin a la invasin de las venas: Carcinoma de clulas renales vena renal sobre como serpiente hasta la VCI Carcinoma hepatocelular radculas portales y hepticas

Diseminacin preferente: Carcinoma de mama hueso Carcinoma broncgeno glndulas suprarrenales y el cerebro Neuroblastomas hgado y huesos

Caractersticas
Diferenciacin / anaplasia

Benignos

Malignos

Bien diferenciados, estructura en ocasiones tpica del Cierta falta de diferenciacin con anaplasia, tejido de origen estructura a menudo atpica Generalmente progresiva y lenta pueden llegar a Errtica puede ser desde lenta hasta rpida , las estabilizarse o regresar figuras mitticas raras y figuras mitticas pueden ser numerosas y normales anormales Expansivas, cohesivas, bien delimitadas que no Localmente invasivos , infiltrado al tejido invaden ni infiltran los tejidos normales circundantes circundante , en ocasiones pueden ser aparentemente cohesivos y expansivos ausentes

Velocidad de crecimiento

Invasin local

Metstasis

frecuentes

EPIDEMIOLOGA
INCIDENCIA DEL CNCER

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FACTORES GEOGRFICOS Y AMBIENTALES

Los ms importantes son los Factores ambientales (65%) que se relacionan directamente con la ubicacin del paciente (factor geogrfico) y en menor medida los genticos (26-42%). Factores ambientales cancergenos: Rayos ultravioletas Niebla txica Medicamentos Qumicos ( asbesto, cloruro de vinilo ) Alimentacin Rica en grasas La obesidad se asocia con un 14 % de muertes por cncer en hombre sy 20 % en mujeres) Alcohol carcinoma bucofarngeo, larngeo, esofgico, cirrosis, carcinoma hepatocelular Fumar cncer pulmonar y digestivo alto Relaciones sexuales precoces y promiscuidad ( VPH)

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EDAD
La mayora aparecen > 55 aos tipo CARCINOMA Mujeres = 40 79 aos Hombres = 60-79 aos Nios 10 % del total de muertes de menores de 15 aos. Tipo LEUCEMIA AGUDA NEOPLASIAS PRIMITIVAS DEL S.N.C

PREDISPOSICIN GENTICA AL CNCER

La predisposicin gentica juega un papel muy importante en el padecimiento del cncer pero siempre va a estar mediada por el Factor Ambiental pues ambos juegan juntos. La predisposicin gentica al cncer puede dividirse en tres grupos: Sndromes Cancerosos hereditarios autosmicos dominantes Retinoblastoma infantil (Mutacin del RB1) Poliposis Adenomatosa familiar ( mutacin del PAC Poliposis Adenomatosa del Colon - ) Sndrome de Li Fraumeni (Mutacin del gen p53) NEM 1 Neoplasia Endocrina Mltiple (Mutacin del gen que codifica el factor de transcripcin de menina) NEM 2 ( mutacin del gen codificador de la tirosina cinasa RET ) Sndromes de reparacin defectiva del ADN Estas enfermedades se caracterizan por defectos en la reparacin del ADN y la consiguiente inestabilidad del ADN, que generalmente tienen un patrn autosmico recesivo. o o o o Xerodermia pigmentaria Ataxia Telangiectasia Sndrome de Bloom CCNPH cncer de colon no polipsico hereditarioCnceres Familiares Se caracterizan por: a) No poseen patrn definido de transmisin b) Edad precoz de inicio c) Tumores que se originan en dos o ms familiares cercanos Carcinomas de colon , mama , ovario , cerebro Melanomas Linfomas

ENFERMEDADES PREDISPONENTES NO HEREDITARIAS

Entre ellas tenemos: 1. Inflamacin crnica y cncer 2. Enfermedades precancerosas INFLAMACIN CRNICA La presencia de un agente capaz de producir una inflamacin crnica en cualquier tejido acta como un predisponente pues conduce a la adaptacin, displasia y cncer. Como en: o o o o Colitis ulcerosa ( bacterias o clculos) Gastritis por H. pylori Hepatitis vrica ( virus de la hepatitis B o C) Pancreatitis crnica ENFERMEDADES PRECANCEROSAS Son aquellos trastornos no neoplsicos que se relacionan directamente con el posterior padecimiento de cncer como:

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Gastritis atrfica crnica de la anemia perniciosa Queratosis solar de la piel Colitis ulcerosa crnica Leucoplasia de la cavidad oral, vulva y pene.

BASE MOLECULAR DEL CNCER

Principios fundamentales 1. En la base de la carcinogenia subyace un dao gentico (mutacin) no letal, de tipo espontnea o inducida por agentes ambientales, sustancias qumicas, radiacin o virus o heredadas. 2. Un tumor se forma de la expansin clonal de una nica clulas precursora que ha sufrido dao gentico 3. Las principales dianas del dao gentico son genes reguladores normales PROTOONCOGENES (de carcter dominante ya que transforman las clulas a pesar de tener un alelo normal) PROMOTORES DEL CRECIMIENTO GENES SUPRESORES TUMORALES (de carcter recesivo deben daar los dos alelos) INHIBIDORES DEL CRECIMIENTO GENES QUE REGULAN LA APOPTOSIS GENES IMPLICADOS EN LA REPARACIN DEL ADN Haploinsuficiencia la prdida de la funcin gnica causada por la lesin de un nico alelo. Recientemente se han descubierto las molculas reguladoras micro ARN (ARNmi) que aunque no codifican protenas si actan como oncogenes o supresores tumorales. 4. La carcinogenia es un proceso en mltiples pasos, tanto a novel fenotpico como gentico, resultante de la acumulacin de mutaciones mltiples. Progresin tumoral incremento de la malignidad y agresividad de un cncer en un periodo de tiempo

ALTERACIONES ESENCIALES PARA LA TRANSFORMACIN MALIGNA

Los principales genes que se mutan para que se de cncer son: o o o P53 ABL1 RB

Junto a la EVASIN DEL ATAQUE INMUNITARIO se dan siete cambios fundamentales en la fisiologa celular que determinan el fenotipo maligno: 1. Autosuficiencia en las seales de crecimiento ( tienen capacidad de proliferar sin necesidad de estmulos externos ) 2. Insensibilidad a las seales inhibitorias del crecimiento 3. Evasin de la apoptosis ( consecuencia de la inactivacin del p53 o la activacin de genes antiapoptsicos) 4. Potencial replicativo ilimitado 5. Angiogenia mantenida ( pues inducen la angiogenia) 6. Capacidad de invadir y metastatizar 7. Defectos en la reparacin del ADN

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AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEALES DE CRECIMIENTO

Oncogn gen que promueve el crecimiento celular autnomo en las clulas cancerosas. Un oncogn es un gen anormal o activado que procede de la mutacin de un alelo de un gen normal llamado protooncogn.Los oncogenes son los responsables de la transformacin de una clula normal en una maligna que desarrollar un determinado tipo de cncer. Los oncogenes promueven el crecimiento celular en ausencia de seales promotoras y su producto se llama ONCOPROTENA. Protooncogn son genes cuyos productos promueven el crecimiento y la divisin de la clula. Codifican factores de transcripcin que estimulan la expresin de otros genes, molculas de transduccin de seales que estimulan la divisin celular y reguladores del ciclo celular que hacen que la clula progrese a travs de este ciclo. Las protenas codificadas por los protooncogenes pueden actuar como factores de crecimiento o sus receptores, transductores de seales, factores de transcripcin o componentes del ciclo celular.

FACTORES DE CRECIMIENTO Muchas clulas cancerosas tienen la capacidad de sintetizar sus propios factores de crecimiento a los que responden generando un ciclo autocrino.

RECEPTORES DE FACTOR DE CRECIMIENTO Algunos oncogenes tienen capacidad de formar sus propios receptores para factor de crecimiento que no necesitan de un factor de crecimiento para ser activados. PROTENAS TRANSDUCTORAS DE LA SEAL Algunas oncoprotenas situadas en la capa interna de la membrana plasmtica imitan la funcin de las protenas traductoras de seal citoplasmtica normal donde reciben las seales del exterior y la transmiten al interior. La familia de oncoprotenas traductora de seales mejor estudiada es la familia RAS QUE SE UNE A LA PROTENA G Y La molcula de GTP Oncogn RAS Existen tres en el genoma humano: 1. HRAS tumores de vejiga 2. KRAS carcinomas de colon y pncreas 3. NRAS tumores hematopoyticos Ras funciona a favor de la mitosis. Las molculas RAS en estado normal se encuentran unidas al GDP y la llegada de un factor de crecimiento al receptor permite que GDP GTP activando a RAS. RAS activo estimula los reguladores de la proliferacin a favor de corriente como la cascada de la protena cinasa activa por mitgenos (MAP) que inunda el ncleo de seales para la proliferacin celular. La mutaciones producen un RAS activo que no cesa de estimular la mitosis. GDP + RAS inactivo Factor de crecimiento Receptor ( GDP + RAS ) + adenilciclasa = GTP + RAS (activo) RAS (activo ) activa la va MAP cinasa proliferacin celular Oncogn MYC Los genes Myc son una familia de protooncogenes compuesta por varios miembros (L-myc, N-myc y c-myc). Se encuentran en las clulas normales y codifican protenas del ncleo de la clula que se unen al ADN y facilitan su transcripcin, regulan por lo tanto la actividad de otros genes. La activacin del protooncogen Myc lo transforma en un oncogen que se expresa mediante un mecanismo de amplificacin que determina su sobreexpresin. Esta alteracin est presente en algunos pacientes afectos de cncer de pulmon, P53 cncer de mama, neuroblastoma, glioblastoma, cncer de estmago, cncer de colon, linfoma de Burkitt y otros tumores. Las importantes acciones observadas del gen Myc sobre la proliferacin celular se deben a su accin sobre el crecimiento y divisin de las clulas en el paso de la fase G0/G1 a S. P53

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Otros

INSENSIBILIDAD A LA INHIBICIN DEL CRECIMIENTO Y EVASIN DE LA SENESCENCIA: GENES SUPRESORES TUMORALES

Los principales supresores tumorales son: 1. RB. Para explicar el retinoblastoma producido por su alteracin se cre la hiptesis de los dos golpes : a. Se requiere de dos mutaciones que afecten ambos alelos del RB b. En pacientes que heredan una sola mutacin es necesario que el segundo alelo se mute espontneamente c. En casos espordicos ambos alelos RB deben mutarse para producir la enfermedad 2. p53 acta de la siguiente manera a. activacin de la detencin transitoria del ciclo celular ( quiescencia) b. induccin de una detencin permanente del ciclo celular ( senescencia) c. desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis)

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EVASIN DE LA APOPTOSIS
En estado normal cualquier clula anormal como el dao en el ADN o la anoiquis (prdida de adhesin a la membrana basal) es llevada a apoptosis para evitar su multiplicacin. Las clulas cancerosas tienen la capacidad de evitarla.

ANGIOGENIA
Las clulas cancerosas pueden estimular la neoangiogenia tanto desde capilares preexistentes como por clulas precursoras de la mdula sea .Estos vasos se presentan dilatados, agujereados y con un patrn catico.

INVASIN Y METSTASIS
La invasin y metstasis son los marcadores biolgicos de los tumores malignos. La cascada metastsica se divide en dos fases:

I.

Invasin de la matriz extracelular ( MEC) Es un proceso activo que se determina en varios pasos A. Prdida de uniones intercelulares ( E-Cadherinas que las mantiene unidas entre ellas y de las cateninas que las unen al citoesqueleto ) B. Degradacin local de la membrana basal por enzimas proteolticas o inducen a las clulas estromales para que elaboren proteasas. C. Fijacin D. Migracin ameboide

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II.

Diseminacin vascular , alojamiento de las clulas tumorales , colonizacin

DISEMINACIN VASCULAR Y ALOJAMIENTO DE LAS CLULAS TUMORALES

Una vez en la circulacin las clulas tumorales tienden a agregarse a clulas sanguneas (principalmente plaquetas) con el fin de sobrevivir en este medio. Estos agregados pueden actuar como mbolos que se adhieren al endotelio de una regin distante seguida del egreso a la membrana basal.

ALTERACIONES METABLICAS: EL EFECTO WARBURG

EFECTO WARBURG en presencia de oxgeno abundante, las clulas cancerosas desplazan el metabolismo de la glucosa desde la mitocondria, vida de oxgeno pero eficaz para la glucosa.La mayor parte de las clulas cancerosas producen energa principalmente en el citosol, por un proceso de gliclisis anaerbica, es decir, gracias altas tasas de gliclisis seguidas por un proceso de fermentacin lctica; en vez de producir energa por la va de oxidacin aerbica del piruvato en las mitocondrias como es lo habitual en la mayor parte de las clulas normales.

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AGENTES CARCINGENOS Y SUS INTERACCIONES CELULARES

AGENTES CARCINGENOS De accin directa (No requieren conversin metablica para hacerse cancergenos) Frmacos quimioteraputicos De accin indirecta (Requieren conversin metablica para ser carcingenos finales) Hidrocarburos policclicos Benzopireno (tabaco) Aminas aromticas Colorantes azoicos

RAYOS ULTRAVIOLETA ( UVA / UVB / UVC )

CARCINOGENIA POR RADIACIN

RADIACIN IONIZANTE ( RAYOS X , Y ) ( PARTCULAS a, PARTCULAS b , PROTONES ,NEUTRONES)

VIRUS ARN ONCGENOS

Virus de la leucemia de clulas t humano tipo 1 (HTLV 1)

VIRUS ADN ONCGENOS

ADENOCARCINOMA GSTRICO CARCINOG ENIA MICROBIA NA

MALTOMAS

Virus de Epstein Barr ( VEB) Virus de la hepatitis B ( VHB) Virus herpes del sarcoma de Kaposi Poliomavirus de clulas Merkel

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HELICOBACTER PILORY

Antgenos oncofetales son protenas que se expresan en niveles altos en las clulas cancerosas y normales en desarrollo (fetales) pero no en tejidos adultos.

MECANISMOS EFECTORES ANTITUMORALES

Actan liberando citocinas (TNF, INT y ) o la propia fagocitosis.

Tratamiento de linfomas: Anticuerpos monoclonales

LINFOCITOS T CITOTXICOS (CD8)

ANTICUERPOS

CLULAS ANTITUMORALES

CLULAS NK (innata)

MACRFAGOS

VIGILANCIA Y EVASIN INMUNITARIA

Las clulas tumorales tienen la capacidad de escapar o evadir el sistema inmunitario en anfitriones inmunocompetentes mediante los siguientes mecanismos: 1. Sobrecrecimiento selectivo de variantes antgeno negativas, se eliminan subclones muy inmunognicos. 2. Prdida o reduccin de la expresin de molculas del CPH necesaria para el ataque inmunitario 3. Falta de coestimulacin, para el ataque inmunitario adems de las molculas CPH se necesita una molcula estimuladora y no las expresan. 4. Inmunosupresin, muchos agentes oncgenos como sustancias qumicas o radiacin ionizante tienen actividad inmunosupresoras .Sustancias como el TGF b secretado en grandes cantidades por un tumor es un potente inmunosupresor. 5. Enmascaramiento del antgeno, los antgenos tumorales pueden quedar cubiertos por una capa de mucopolisacridos. 6. Apoptosis de las clulas T citotxicas muchas clulas tumorales que expresan FasL tienen la capacidad de matar los linfocitos que expresan Fas.

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ASPECTOS CLNICOS DE LA NEOPLASIA

EFECTOS LOCALES HORMONALES La localizacin del tumor tanto benigno como maligno es crucial, un tumor en la hipfisis por muy benigno que sea puede ser mortal. En caso de que se origine en clulas endocrinas o que metaticen en ella pueden causar insuficiencia de la glndula o liberacin exagerada de sus hormonas. CAQUEXIA CANCEROSA La caquexia probablemente es producida por la accin de factores solubles como las citocinas (TNF) producidas por el tumor y el anfitrin ms que de la ingesta alimentaria reducida. TNF elevado puede movilizar las grasas de los depsitos y suprimir el apetito. Il- 1, INT y, Factor inhibitorio de la leucemia actan sinrgicamente con el TNF. Factor inductor de protelisis, factor movilizador de lpidos incrementan el catabolismo del msculo y el tejido adiposo.

SNDROMES PARANEOPLSICOS Son complejos sintomticos en los individuos portadores de cncer. 1. ENDOCRINOPATAS produccin hormonal ectpica Sndrome de Cushing 2. HIPERCALEMIA* es la que se da principalmente y est asociada a : Ostelisis inducida por el cncer Produccin de sustancias humorales calcmicas por neoplasias extraseas 3. NEUROMIPATAS 4. ACANTOSIS NIGRANS 5. OSTEOARTROPATA HIPERTRFICA (de 1 -10% en los carcinomas broncgenos). Se caracteriza por :

Formacin de nuevo hueso peristico, principalmente en los extremos distales de los huesos largos , metatarsianos, metacarpianos y falanges proximales. Artritis de las articulaciones adyacentes Dedos en palillo de tambor 6. VASCULARES Y HEMATOLGICAS Tromboflebitis migratoria (en Carcinomas de pncreas o pulmn) Coagulacin intravascular diseminada (en leucemia promielocitica aguda adenocarcinoma prosttico) Endocarditis trombtica no bacteriana (Adenocarcinomas secretores de mucina)

GRADACIN Y ESTADIFICACIN
GRADACIN se basa en el grado de diferenciacin de las clulas tumorales y en algunos cnceres en el nmero de mitosis o las caractersticas arquitecturales. ESTADIFICACIN se basa en el tamao de la lesin primaria, la amplitud de la diseminacin a los ganglios linfticos regionales y la presencia o ausencia de metstasis sanguneas. Tamao Ndulo Nx desconocido el compromiso linftico No ausencia de afectacin N1 N2 N3 T0 lesin in situ T1 T2 T3 T4

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Metstasis Mx desconocida porque no se envan los ganglios para su estudio M0 M1 M2

DIAGNSTICO DE LABORATORIO DEL CNCER

MTODOS HISTOLGICOS Y CITOLGICOS Reseccin o biopsia Puncin aspiracin con aguja Frotis citolgico Triple toma cervicovaginal (para deteccin selectiva de carcinoma de cuello uterino a menudo in situ) tambin para carcinoma endometrial, broncgeno, vesical, prosttico,

gstrico. Identificacin de clulas tumorales en lquido abdominal, pleural, articular y cefalorraqudeo. INMUNOHISTOQUMICA La inmunohistoqumica es un procedimiento histopatolgico que se basa en la utilizacin de un anticuerpo especfico, previamente marcado mediante un enlace qumico con una enzima que puede transformar un sustrato en visible, sin afectar la capacidad del anticuerpo para formar un complejo con el antgeno, aplicado a una muestra de tejido orgnico, correctamente fijada e incluida en parafina. Utilidad Clasificacin de los tumores malignos indiferenciados , permite identificar filamentos intermedios caractersticos de las clulas de origen Determinacin del lugar de origen de los tumores metastsicos Deteccin de molculas que tienen importancia pronstica o teraputica, es de importancia tanto en el pronstico como el tratamiento. Las clulas en el cncer de mama con receptores de hormonas (estrgenos / progesterona) son susceptibles al tratamiento antiestrognico. Generalmente los cnceres de mama receptores + tienen buen pronstico mientras que los productos oncognicos como ERBB2 visibles mediante FISH tienen un peor pronstico. CITOMETRA DE FLUJO Permite: Determinar las caractersticas de las clulas individuales ( antgenos de membrana, contenido de ADN de las clulas tumorales) Identificacin y clasificacin de tumores de origen de los linfocitos T , B y en las clulas mononucleares fagocticas. DIAGNSTICO MOLECULAR Diagnstico de neoplasias malignas Diferenciar las proliferaciones de clulas T o B benignas (policlonales) o malignas (monoclonales). Deteccin mediante PCR de los genes de receptores de clulas t o de inmunoglobulinas permite distinguir entre proliferacin monoclonal (neoplsica) o policlonal (reactiva). Detectar enfermedades residuales que salen negativas con los anlisis convencionales. Diagnstico de sarcomas Cariotipado espectral permite examinar todos los cromosomas en un nico experimento. Hibridacin genmica comparativa permite analizar de ganancias y prdidas cromosmicas en las clulas tumorales. Pronstico de neoplasias malignas Deteccin de enfermedad residual mnima Diagnstico de predisposicin hereditaria al cncer

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MARCADORES TUMORALES
PSA para el adenocarcinoma prosttico, que se encuentra elevado en sangre CEA elaborado en carcinomas de colon, pncreas, estmago y mama AFP producida por carcinomas hepatocelulares, restos del saco vitelino en las gnadas y ocasionalmente teratocarcinomas y carcinomas de clulas embrionarias

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MAMA
MAMA FEMENINA
ANATOMA Sistemas conductales principales (6 10) Epitelio escamoso queratinizado epitelio cbico de doble capa que tapiza los conductos

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Los conductos y los lobulillos estn tapizados por dos tipos de clulas: 1. Mioepitelilaes contrctiles con miofilamentos sobre la membrana basal 2. Epitelilaes luminales ( secretoras de leche) Tambin existen dos tipos de estroma:

Interlobulillar tejido conectivo fibroso +adiposo Estroma Intralobulillar rodea al acino (clula similar al fibroblasto con respuesta hormonal + linfocitos)

Esquema de la condicin de los lobulillos segn la etapa del ciclo ovrico.

Aumentan lobulillos Estroma intralobulillar edematoso

Lobulillos quiescentes

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Durante el embarazo los lobulillos aumentan en forma y nmero para prepararse para la lactancia, una vez que esta cesa las clulas epiteliales sufren apoptosis y los lobulillos se atrofian disminuyendo el tamao total de la mama.

TRASTORNOS DEL DESARROLLO

Restos de la cresta mamaria a lo largo de la cresta mamaria Tejido mamario axilar accesorio el tejido ductal se extinde hasta la axila ( cola de Spencer) Inversin congnita del pezn

PRESENTACIONES CLNICAS DE LA ENFERMEDAD MAMARIA

CAUSAS ( QUISTES ROTOS, LESIN FSICA E INFECCIONES). EL 95 % - BENIGNAS- 10 % - MALIGNAS

5 % MASTALGIA O MASTODINIA

12 % MASA PALPABLE

CAUSAS( CARCINOMAS INVASIVOS , FIBROADENOMAS Y QUISTES) LLEGA A SER PALPABLE A LOS 2 CM SU PROBABILIDAD AUMENTA CON LA EDAD 25

1% NODULARIDAD

7 %TELORREA

SEROSA- SANGUINOLIENTA ( BENIGNO) CAUSAS PAPILOMAS DUCTALES GRANDES SOLITARIOS Y QUISTES GALACTOREA , NO SE ASOCIA CON MALIGNIDAD

MTODOS DE DETECCIN

RESONANCIA MAGNTICA

ECOGRAFA

MAMOGRAFA

ULTRASONIDO

MAMOGRAFA Su sensibilidad y especificidad aumenta con la edad del paciente. Los signos mamogrficos principales del carcinoma de mama son: Densidades, producidos por carcinomas invasivos, fibroadenomas o quistes. til para detectar cnceres no palpables pequeos. Calcificaciones, se forman en secreciones, restos necrticos o estroma hialinizado. Tenemos: Calcificaciones benignas (quistes apocrinos, fibroadenomas hialinizados, adenosis esclerosante) Calcificaciones malignas pequeas, irregulares, numerosas y agrupadas

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Aproximadamente el 10 % no se detectan en la mamografa, principalmente por la presencia de tejido radiodenso adyacente que oculta el tumor, la ausencia de calcificaciones, el tamao pequeo, patrn infiltrante difuso son escasa o ninguna respuesta desmoplsica o localizacin prxima a la pared torcica. ECOGRAFA Distingue entre lesiones slidas y qusticas y permite definir con mayor precisin sus mrgenes.

TRASTORNOS INFLAMATORIOS

MASTITIS AGUDA

MASTITIS GRANULOMATOSA

MASTITIS PERIDUCTAL

TRASTORNOS INFLAMATORIOS

MASTOPATA LINFOCTICA

ECTASIA DUCTAL MAMARIA

NECROSIS GRASA

MASTITIS AGUDA Principalmente en el primer mes de lactancia por infeccin ductal de estafilococos Aureus. Esta infeccin puede llegar a afectar a toda la mama y sufrir necrosis.

MASTITIS PERIDUCTAL ABSCESO SUBAEROLAR RECIDIVANTE METAPLASIA ESCAMOSA DE LOS CONDUCTOS GALACTOFOROS- ENFERMEDAD DE ZUSKA Se presenta como una masa subareolar eritematosa dolorosa. Principalmente se da en fumadores. No se relaciona con la lactancia, edad ni historia especfica. En los casos repetitivos se forma una fstula de drenaje desde el absceso y pezn invertido.Ocurre tanto por infecciones bacterianas como por tapones de quratina producidas por el propio epitelio que se extiende hasta el interior del conducto.

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ECTASIA DUCTAL MAMARIA Se da entre los 50 60 aos, usualmente en multparas. Se presenta una masa periaerolar palpable poco palpable asociada a secrecin blanca espesa por el pezn y en ocasiones con retraccin cutnea. Los conductos se encuentran dilatados llenos de detritos granulosos con una secrecin mamaria espesa e inflamacin crnica periductal e intersticial.

NECROSIS GRASA Masa palpable indolora, engrosamiento o retraccin de la piel, densidad mamogrfica o calcificaciones. Se relaciona con traumatismos o cirugas previas mamarias, cuyas lesiones agudas pueden ser hemorrgicas.

MASTOPATA LINFOCTICA (lobulitis linfoctica esclerosante) Cursa con una o ms masas palpables duras de estroma colagenizado alrededor de los conductos y lobulillos atrficos , que pueden ser bilaterales y detectarse como densidades. Principalmente se da en mujeres con diabetes tipo 1 ( dependientes de insulina o enfermedad tiroidea)

MASTITIS GRANULOMATOSA (rara) Se dan tanto por enfermedades granulomatosas sistmicas como infecciones granulomatosas por hongos y bacterias. Predominan en inmunodeprimidos, adyacentes a cuerpos extraos (prtesis de mama) o perforaciones ornamentales. Ej mastitis granulomatosa tuberculosa.

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS

Las lesiones mamarias se pueden dividir en tres grupos dependiendo del riesgo de cncer:

LESIONES EPITELIALES BENIGNAS

Mayor riesgo de cncer de mama

Clnica: ndulos Rx: mama densa con quistes

ALTERACIN NO PROLIFERATIVA (FIBROQUSTICA) ENFERMEDAD PROLIFERATIVA

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QUISTES

FIBROSIS

ADENOSIS

SIN ATIPIA

CON ATIPIA

Por dilatacin y estiramiento de

los lobulillos, pueden unirse y formar ms grandes Calcificaciones comunes Alarma: quiste solitario + firme

Por la inflamacin crnica del quiste roto

Aumento del nmero de acinos por lobulillo pero no distorsionados Embarazo: normal, el resto es anormal

ENFERMEDADES MAMARIAS PROLIFERATIVAS SIN ATIPIA

Hiperplasia epitelial Adenosis esclerosante Lesin esclerosante compleja papilomas

Hiperplasia ductal atpica Hiperplasia lobulillar atpica

HIPERPLASIA EPITELIAL producida por la presencia de dos capas de clulas tanto luminales como mioepiteliales que llenas y distienden los conductos y lobulillos. ADENOSIS ESCLEROSANTE los acinos por conducto terminal se multiplican y se comprimen y distorsionados y dilatados. Las clulas mioepiteliales predominan. LESIN ESCLEROSANTE COMPLEJA Presenta un nido central de glndulas atrapadas en un estroma hialinizado con proyecciones radiales larga en el estroma. PAPILOMAS se componen de mltiples ejes fibrovascular ramificados cada uno de ellos con un rea central de tejido conjuntivo tapizado por clulas luminales mioepiteliales. El crecimiento se produce dentro de un conducto dilatado. Tenemos Papilomas ductales grandes solitarios hallados en los senos galactforos del pezn. Productores de telorrea que al experimentar torsin se infartan y originan telorrea sanguinolenta. Papilomas ductales pequeos mltiples hallados a mayor profundidad dentro de los conductos.

CON ATIPIA HIPERPLASIA DUCTAL ATPICA parecida al Carcinoma ductal in situ (con ganancia y prdida gentica adquirida) consiste en una proliferacin monomorfa de clulas dispuesta regularmente a veces con espacios cribiformes. Se diferencian de los CDIS por su extensin limitada y rellena los conductos de forma parcial. HIPERPLASIA LOBULILLAR ATPICA Proliferacin idntica a la del carcinoma lobulillar in situ pero no llenan ni distienden ms del 50 % de los acinos dentro de un lobulillo. Tambin puede afectar a conductos contiguos en la que las clulas lobulillares atpicas estn situadas entre la membrana basal ductal y las clulas epiteliales ductales normales supraadyacentes.

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SIGNIFICADO CLNICO DE LOS CAMBIOS EPITELIALES BENIGNOS

La reduccin del riesgo se puede obtener mediante mastectoma profilctica bilateral o tratamiento con estrogenolticos. CARCINOMA DE MAMA (Neoplasia maligna no cutnea ms frecuente) La mayora de los carcinomas son positivos para receptores de estrgenos (RE) .Entre los tumores negativos para RE muchos pertenecen a un grupo llamado similar al basal - . INCIDENCIA
SEXO EDAD EDAD DE LA MENARQUIA ( < 11a) EDAD DEL PRIMER PARTO(< 20 a) FAMILIARES DE 1 GRADO CON CA HIPERPLASIA ATPICA RAZA / ETNIA (blancas no hispanas) EXPOSICIN A ESTRGENOS DENSIDAD MAMARIA EXPOSICIN A LA RADIACIN CARCINOMA DE LA MAMA CONTRALATERAL DE MAMA O ENDOMETRIO GEOGRAFA (USA- Europa) DIETA(alcohol - estrgenos - bajo s folatos) OBESIDAD EJERCICIO LACTANCIA BAJA TOXINAS MEDIOAMBIENTALES TABACO

FACTORES DE RIESGO

ETIOLOGA Y PATOGENIA

ETIOLOGA
CNCER DE MAMA HEREDITARIO CNCER ESPORDICO

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CNCER DE MAMA HEREDITARIO la herencia de uno o varios genes de susceptibilidad es la causa principal de aproximadamente 12% de los cnceres de mama. Las mutaciones de los genes BRCA 1 Y BRCA2 son las principales mutaciones nicas y producen alrededor del 3% de todos los cnceres de mama, adems de aumentar el riesgo de padecer otros cnceres epiteliales (prstata, pncreas) BRCA1 carcinoma ovrico mayor riesgo. Produce un cncer mamario poco diferenciado, patrn de crecimiento sincitial, mrgenes compresivos y respuesta linfoctica, RE negativo ni sobrexpresin HER2/ neu. BRCA2 carcinoma ovrico menor riesgo, cncer de mama en hombres. En mama producen un cncer poco diferenciado RE positivo

La Penetrancia porcentaje de portadores que desarrollan cncer de mama, vara entre 30 90 %. Es importante detectar esta mutacin principalmente en con antecedentes familiares importantes, judos asquenazes a pesar de que se dificulta por los polimorfismos sin consecuencias. P53 Sx Li Fraumeni PTEN Sx Cowden LKBI / STK 11 Sx Peutz Jeghers ATM Ataxia Telangiectasia CNCER DE MAMA ESPORDICO Principalmente se relaciona con la exposicin a hormonas: sexo, edad de la menarquia y menopausia, historia reproductiva, lactancia y estrgenos exgenos. Su incidencia principal se da en posmenopusicas y son RE positivos. Los metabolitos estrognicos pueden causar mutaciones o generar radicales libres dainos para el ADN.

CARCINOGENIA Y PROGRESIN TUMORAL

CAMBIOS PROLIFERATIVOS (MS MITOSIS MENOS APOPTOSIS)

CAMBIOS EPIGENTICOS Y GENTICOS

PRDIDA DE HETEROCIGOSIDA D

INESTABILIDAD DEL ADN

INMORTALIDAD CELULAR

NEOANG IOGENIA

CLASIFICACIN DEL CARCINOMA DE MAMA

Neoplasia maligna limitada a la membrana basal. Generalmente son unilaterales y con un solo foco CARCINOMA DUCTAL IN SITU (CDIS - INTRADUCTAL) COMEDOCARCINOMA

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SOLIDO

CRIBIDORME

PAPILAR

CARCINOMAS IN SITU CARCINOMA INVASIVO CARCINOMA IN SITU (CLIS) DUCTAL

MICROPAPILAR Por invasin de la membrana basal de 0,1 cm JVENES - PRDIDA DE E CADHERINA

LOBULILLAR

CARCINOMA INVASIVO ( INFILTRANTE) CARCINOMA INVASIVO SIN TIPO ESPECIAL ( STE- DUCTAL INVASIVO) CARCINOMA LOBULILLAR INVASIVO CARCINOMA MEDULAR CARCINOMA MUCINOSO ( COLOIDE) CARCINOMA TUBULAR CARCINOMA PAPILAR INVASIVO CARCINOMA METAPLSICO

METTASIS GANGLIONAR - LINFEDEMA (70 - 80 % ) FIRMES , DUROS , BORDE IRREGULAR - SONIDO ARENOSO BILATERALES - MASA PALPABLE O DENSIDAD CON BORDES IRREGULARES DIFICILES A LA PALPACIN 60 A- MASA BIEN DEFINIDA CARNOSA Y FLEXIBLE. 71 A - BLANDO, GOMOSO , GELATINOSO 40 - 50 A - POCO FRECUENTES -MULTIFOCALES -BILATERALES RARO - RE POSITIVO - PRONSTICO FAVORABLE SUPER RARO , COMPRENDE LOS CARCINOMAS PRODUCTORES DE MATRIZ , ESCAMOSOS Y CON UN COMPONENTE FUSOCELULAR PROMINENTE.

Todos los carcinomas se originan en las clulas de los lobulillos de conductos terminales pero an persiste la divisin lobulillar y ductal.

CARCINOMA DUCTAL IN SITU COMEDOCARCINOMA Presenta lminas slidas de clulas pleomorfas con ncleos hipercromticos y reas centrales de necrosis, cuyas membranas necrticas se calcifican comnmente. CRIBIFORME los espacios intraepiteliales se distribuyen como moles para galletas, llenando por completo los espacios afectados. PAPILAR crece en espacios a lo largo de los fibrovasculares que en los casos tpicos carecen de la capa normal de clulas mioepiteliales MICROPAPILAR produce protrusiones bulbosas sin un eje fibrovascular

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ENFERMEDAD DE PAGET erupcin eritematosa unilateral con una costra escamosa. Con frecuente prurito similar a un eccema. Las clulas malignas de Paget se extienden desde el CDIS dentro del sistema ductal a la piel sin cruzar la membrana basal. el tratamiento de eleccin para los CDIS es la mastectoma , y os principales factores de riesgo de recidiva son : 1. Grado 2. Tamao 3. Mrgenes

FACTORES PRONSTICOS Y PREDICTIVOS

El pronstico est determinado por el examen anatomopatolgico del carcinoma primario y los ganglios linfticos axilares. Factores mayores: 1. Que el carcinoma sea invasivo 2. Presencia de metstasis a distancia 3. Metstasis ganglionar el estado de los ganglios linfticos axilares es el factor pronstico ms importante. Importante la detectar los ganglios centinela. Hay tipos de metstasis: Macrometstasis (> 0,2 cm) Micrometstasis (< 0, 2 cm) 4. Tamao del tumor segundo ms importante. 5. Enfermedad localmente avanzada los que invaden la piel o el msculo esqueltico suelen ser difciles de tratar quirrgicamente. 6. Carcinoma inflamatorio Pronstico malo aquellos que producen hinchazn de la glndula , engrosamiento de la piel por afectacin de los linfticos drmicos. Factores menores: Subtipo histolgico Grado histolgico Receptores de estrgenos y progesterona HER2/ nu , su sobreexpresin se asocia a menor supervivencia.

Invasin linfovascular Tasa de proliferacin detectando el Ki 67 presente cuando la clula est en mitosis Contenido de ADN , que se determina mediante citometra de flujo determinando la cantidad de ADN por clula tumoral Respuesta al tratamiento neoadyuvante , es decir como responde a los tratamientos que se proporciona antes y espus de la ciruga . Perfil de expresin gentica

TUMORES ESTROMALES
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Ms comunes ( 20 - 40 a) Mltiples y bilaterales originados en el estroma intralobulillar. Responden a hormonas . Su estroma se hialiniza despus de la menopausia y se puede calcificar. Se originan en el estroma intralobulillar ( 60 a) . Su extirpacin debe ser con amplios mrgenes para evitar recidivas.
SOLO SE VE AFECTADO EL ESTROMA Y NO EL TEJIDO EPITELIAL ACOMPAANTE ANGIOSARCOMA RABDOMIOSARCOMA LIPOSARCOMA TUMORES ESTROMALES MALIGNOS LEIOMIOSARCOMA CONDROSARCOMA OSTEOSARCOMA

FIBROADENOMAS

TUMORES FILOIDES LESIONES ESTROMALES BENIGNAS

TUMORES ESTROMALES

OTROS TUMORES MALIGNOS DE LA MAMA

Se pueden originar en: Piel Glndulas sudorparas Glndulas sebceas Folculos pilosos Linfomas