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Cincia Rural, Santa Maria, v.32, n.4, p.

529-534, 2002

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ISSN 0103-8478

ALTERAES FETAIS INDUZIDAS PELO USO DE ANTIINFLAMATRIOS DURANTE A GESTAO

FETAL ALTERATIONS INDUCED BY THE USE OF ANTIINFLAMMATORY DRUGS DURING GESTATION

Cludia Sampaio Fonseca1 Marlene Isabel Vargas Viloria2

Leandro Repetti3

- REVISO BIBLIOGRFICA

RESUMO Em geral, todos os efeitos dos antiinflamatrios esto relacionados com a inibio da ciclo-oxigenase (COX) do cido araquidnico e, portanto, inibio da produo de prostaglandinas e tromboxanos. Existem dois tipos de COX, quais sejam COX-1 e COX-2. A COX-1 uma enzima constitucional expressa em muitos tecidos, incluindo plaquetas sangneas, e est envolvida na homeostase tecidual. Por outro lado, a COX-2 induzida em clulas inflamatrias quando elas so ativadas, sendo considerada a enzima que produz os mediadores da inflamao da classe dos prostanides. A ao dos antiinflamatrios est relacionada inibio da COX-2 e provvel que seus efeitos indesejados se devam principalmente inibio da COX-1. Tratamentos maternos com antiinflamatrios no esteroidais (AINEs) tm sido associados, com freqncia, vasoconstrio do ducto arterioso fetal, hipertenso arterial pulmonar e inibio da agregao plaquetria. Alteraes na hemostasia so alguns dos efeitos colaterais produzidos pelo uso incontrolado dos AINEs, os quais induzem a um desequilbrio na liberao de prostaglandinas e tromboxanos, que se reflete na adesividade e agregao plaquetria. As alteraes hemostticas observadas em neonatos, decorrentes do uso de salicilatos pela me, ocorrem devido inibio da agregao plaquetria e diminuio da atividade do fator XII relacionado coagulao sangnea. Estudos em camundongos revelaram que o uso de corticides durante a gestao pode levar a anormalidades no desenvolvimento fetal, por alteraes na diferenciao celular. Palavras-chave: antiinflamatrios, gestao, alteraes fetais.
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SUMMARY In general, all effects of the antiinflammatory drugs are related to the inhibition of the arachidonic acid and inhibition of prostaglandins and tromboxans production. Two types of ciclooxygenasis (COX) exist, which are COX-1 and COX-2. COX-1 is a constitutional enzyme expressed in many sites, including platelets, and is involved in tecidual homeostasis. On the other hand, COX-2 is induced in inflammatory cells when they are activated, and it is considered as being the enzyme that produces the mediators of the inflammation. The action of antiinflammatory drugs is related to the inhibition of COX-2 and is probable that their undesirable effects are due mainly to the inhibition of COX1. Maternal treatments with NSAIDs have been frequently associated, with the vasoconstriction of the fetal ductus arteriosus, lung arterial hypertension and inhibition of platelet aggregation. Alterations in hemostasis are some of the collateral effects produced by the indiscriminate use of NSAIDs, which induce to an unbalance in the prostaglandins and tromboxans liberation, that are reflected in the adhesiveness and platelet aggregation. The haemostatic alterations observed in neonates, caused by salicilatess ingestion by the mother, are due to inhibition of the platelet aggregation and the decrease of the activity of the factor XII related to the clotting. Studies in mice revealed that corticoidss use during the gestation can lead to abnormalities in fetal development, because of the alterations in the cellular differentiation. Keywords: antiinflammatory drugs, pregnancy, fetal alterations.

Mdico Veterinrio, Doutorando em Medicina Veterinria, rea de Concentrao Cirurgia Veterinria, pela Faculdade de Cincias Agrrias e Veterinrias, Universidade Estadual Paulista (UNESP), Campus de Jaboticabal. Rodovia Carlos Tonanni, Km 5, 14870-000, Jaboticabal, SP. Professor de Tcnica Cirrgica, Anestesiologia e Patologia Cirrgica da Universidade de Marlia. E-mail: cfonsecaca@bol.com.br. Autor para correspondncia. 2 Mdico Veterinrio, Professor Adjunto IV do Departamento de Veterinria da Universidade Federal de Viosa, MG. 3 Mdico Veterinrio, Mestrando em Nutrio e Produo Animal pela UNESP, Campus de Botucatu, SP.
Recebido para publicao em 18.12.00. Aprovado em 12.09.01

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Fonseca et al.

Os agentes antiinflamatrios agem no processo de reduo da reao inflamatria por inibirem a liberao de prostaglandinas, atuando em etapas prestabelecidas na via do cido araquidnico (GUYTON, 1992). Os glicocorticides constituem um grupo de drogas com efeitos antiinflamatrios e imunossupressores comumente utilizados em Medicina Veterinria. So agentes recomendados para o tratamento de doenas alrgicas e imunomediadas, choque sptico e cardiognico e traumatismos do sistema nervoso central e da coluna vertebral (OSTENSEN, 1998). Outro grupo de drogas com efeitos antiinflamatrios diz respeito aos agentes antiinflamatrios no esteroidais, comumente referidos como AINEs. Seus maiores efeitos farmacolgicos so reduo do edema, eritema e dano tecidual resultante de processos inflamatrios (OSTENSEN, 1998). Tratamentos maternos com AINEs tm sido associados, com freqncia, vasoconstrio do ducto arterioso fetal, hipertenso arterial pulmonar e inibio da agregao plaquetria (HICKOK et al., 1989). Estudos sobre os efeitos dos antiinflamatrios demonstram alta incidncia de sndrome de hipertenso pulmonar persistente no recm-nascido e de anormalidades na hemostasia (OSTENSEN, 1998). A escassez de dados na literatura Mdica Veterinria relativos aos efeitos destas drogas durante a gestao e suas implicaes nos fetos justifica a importncia desta reviso bibliogrfica. PROSTAGLANDINAS E ANTIINFLAMATRIOS As prostaglandinas (PGs) constituem famlia complexa de derivados de cidos graxos, sintetizadas por quase todas as clulas dos mamferos. Possuem efeitos intracelulares importantes, sendo liberadas nos lquidos teciduais tanto em condies fisiolgicas como patolgicas (GUYTON, 1992; MILLER & MARKS, 1994). A sntese de PGs ocorre quando as clulas so estimuladas a liberar o cido araquidnico atravs da ativao dos receptores especficos ou ainda pela ativao inespecfica induzida pelo estresse mecnico (DAVIES & MACINTYRE, 1992). Estmulos fisiolgicos, farmacolgicos e patolgicos ativam a enzima fosfolipase A2, liberando cido araquidnico dos fosfolipdeos celulares. O primeiro passo na sntese das PGs e dos tromboxanos (TXs) mediado pela enzima ciclo-oxigenase (COX), a qual catalisa a

incorporao de oxignio ao cido araquidnico com subseqente formao de endoperxidos cclicos (ADAMS, 1992). Sabe-se que a COX o stio de bloqueio dos AINEs, deste modo, tais drogas impedem a converso do cido araquidnico nos endoperxidos cclicos e, conseqentemente, a formao de PGs e TXs igualmente prejudicada. Entretanto, a aspirina inibe a COX de maneira irreversvel sendo que seu efeito inibidor sobre a produo das PGs, a partir das plaquetas, persiste at que novas plaquetas sejam produzidas pela medula ssea (ADAMS, 1992; BAVOUX et al., 1992). Existem dois tipos de COX, quais sejam COX-1 e COX-2. A COX-1 uma enzima constitucional expressa em muitos tecidos, incluindo plaquetas sangneas, e est envolvida na homeostase tecidual. Por outro lado, a COX-2 induzida em clulas inflamatrias quando elas so ativadas, e considerada como sendo a enzima que produz os mediadores da inflamao da classe dos prostanides. A ao dos antiinflamatrios est relacionada inibio da COX-2 e provvel que seus efeitos indesejados se devam principalmente inibio da COX-1 (DARMMANN, 1999; SIMON, 1999). Segundo SIMON (1999), a COX-1 a forma constitutiva predominante da enzima e est expressa em toda parte do organismo, desempenhando determinadas funes homeostticas, como proteo da mucosa gstrica, influncia no fluxo sangneo renal e atuao na coagulao sangnea, controlando a agregao plaquetria. Ao contrrio, a COX-2 a forma induzida da enzima, expressa em resposta ao estmulo inflamatrio, estando envolvida na produo daquelas prostaglandinas que so mediadores da dor e suportam o processo inflamatrio. Os efeitos teraputicos dos AINEs so o resultado da inibio da COX-2, enquanto os efeitos txicos se devem principalmente inibio da COX1. Diferentes AINESs exibem potncias diferentes contra a COX-1 em comparao COX-2, o que explica a variao de efeitos colaterais dos AINEs (DARMMANN, 1999). Por outro lado, os corticides tm sido considerados como agentes inibidores da produo de prostaglandinas, pela ao inibitria que exercem sobre a fosfolipase A2, por meio da liberao de lipocortina-1 (mediador protico antiinflamatrio). O resultado final da ao destes antiinflamatrios a parcial ou total reduo da liberao dos mediadores pr-inflamatrios. A lipocortina-1 atua por seqestrar o substrato fosfolipdico e/ou inibir diretamente a enzima. Qualquer um desses mecanismos poderia contribuir para a reduo na Cincia Rural, v. 32, n. 4, 2002.

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produo tanto do fator ativador de plaquetas quanto dos eicosanides, observada na presena de corticides (OSTENSEN, 1998; SIMON, 1999). Os glicocorticides exgenos inibem a expresso da COX-2, inibindo a transcrio do gene relevante, reduzindo a gerao de prostanides nas clulas inflamatrias, porm exercem pouco ou nenhum efeito sobre a enzima constitutiva COX-1 (SIMON, 1999). TOXICIDADE MATRIOS FETAL DOS ANTIINFLA-

Fechamento Prematuro do Ducto Arterioso Fetal O sistema circulatrio fetal, por meio de arranjos anatmicos especiais, atua de modo diferente do adulto. O sangue que vem da placenta pela veia umbilical passa pelo ducto venoso, desviando-se do fgado. A seguir, a maior parte de sangue que entra no trio direito, proveniente da veia cava, dirigida atravs do forame oval para o trio esquerdo. Deste modo, o sangue oxigenado proveniente da placenta entra para o lado esquerdo do corao, sendo bombeado pelo ventrculo esquerdo para os vasos da cabea e membros superiores. O sangue que entra no trio direito pela veia cava superior dirige-se, atravs da vlvula tricspide, para o ventrculo direito. Esse sangue, em sua maior parte desoxigenado, bombeado pelo ventrculo direito para a artria pulmonar e, a seguir, em grande parte, atravs do canal arterial, para a aorta descendente s duas artrias umbilicais, para a placenta, onde o sangue oxigenado (GUYTON, 1992). Ao nascimento, ocorrem alteraes circulatrias que consistem na perda do elevado fluxo sangneo pela placenta, o que duplica a resistncia vascular sistmica, elevando a presso artica, bem como a presso no trio e ventrculo esquerdos. Por outro lado, a resistncia vascular pulmonar diminui em conseqncia da expanso dos pulmes (GUYTON, 1992). O ducto arterioso tambm se fecha ao nascimento. O aumento da resistncia sistmica eleva a presso artica, enquanto a diminuio da resistncia pulmonar reduz a presso arterial pulmonar. Em conseqncia, dentro de poucas horas aps o nascimento, o sangue comea a fluir em sentido retrgrado, da aorta para a artria pulmonar, atravs do ducto arterioso, em vez de seguir na direo oposta como ocorria na vida fetal. Todavia, depois de poucas horas, a parede muscular do ducto arterioso sofre contrao acentuada e, dentro de poucos dias, a constrio suficiente para interromper todo o fluxo sangneo (GUYTON,

1992). A causa do fechamento do ducto arterioso est relacionada ao aumento de oxigenao do sangue que flui atravs dele (GOOTMAN & GOOTMAN, 1983). Durante a gestao, observa-se que as prostaglandinas vasodilatadoras (PGE2 e PGI2) encontram-se em nveis elevados, enquanto o tromboxano A2 (TXA2), potente vasoconstritor, encontra-se em seu nvel basal. Imediatamente aps o nascimento, ocorre aumento sbito dos nveis de TXA2 que, segundo REYES (1993), o responsvel pelo fechamento dos vasos umbilicais e do ducto arterioso. Estudos experimentais sugerem que a prostaglandina E (PGE) e a prostaglandina F (PGF) esto envolvidas na regulao da resistncia vascular do ducto arterioso. No tero, o bloqueio na produo das PGs tem produzido vasoconstrio ou fechamento do ducto arterioso em ovelhas e ratos (MANCHESTER et al., 1976). Segundo GORDON & SAMUELS (1995), isto ocorre porque a prostaciclina (PGI2) e a PGE2 so as responsveis pela manuteno do ducto arterioso. RUDOLPH (1981) demonstrou o fechamento do ducto arterioso fetal em ovelhas gestantes submetidas a tratamento com 30mg/kg de aspirina, a cada 24 horas, durante trs dias, no tero final de gestao. Ele relatou aumento significativo da presso arterial pulmonar fetal, diminuio do consumo sangneo por meio do ducto arterioso e aumento das resistncias no interior do ducto arterioso por vasoconstrio. O autor confirma que esta vasoconstrio devida inibio da sntese de PGE2. Assim, o fechamento prematuro do ducto arterioso pode resultar em falncia cardaca ao nascimento devido a alteraes valvulares, tais como insuficincia da tricspide (LOFFREDO et al., 1989). BAVOUX (1992) relatou a importncia de se realizar um estudo epidemiolgico sobre os efeitos cardiopulmonares induzidos pelos AINEs quando utilizados durante a gestao. Segundo o autor, os efeitos cardiopulmonares destas drogas incluem fechamento prematuro do ducto arterioso, que pode ser importante para ocasionar hipertenso pulmonar pelo aumento da presso arterial pulmonar, alm de insuficincia da vlvula tricspide. A este respeito, CABROL et al. (1987) concluram que os antiinflamatrios promovem a vasoconstrio do ducto arterioso e aumentam a resistncia vascular pulmonar, o que resulta em elevao da presso ventricular direita, podendo causar isquemia subendocardial e calcificao no msculo papilar da vlvula tricspide e, conseqentemente, insuficincia valvular. Cincia Rural, v. 32, n. 4, 2002.

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REIN et al. (1999) administraram diclofenaco, um AINEs, a uma mulher na 36a semana de gestao, pois a mesma queixava-se de fortes dores na regio plvica. Os autores observaram que o ducto arterioso do feto apresentava vasoconstrio com evidncia de hipertenso ventricular direita, o que foi resolvido com a interrupo do tratamento. Alteraes na Hemostasia Alteraes na hemostasia so alguns dos efeitos colaterais produzidos pelo uso indiscriminado dos AINEs, os quais induzem a um desequilbrio na liberao de prostaglandinas e tromboxanos, que se reflete na adesividade e agregao plaquetria (BAVOUX, 1992). As alteraes hemostticas observadas em neonatos, decorrentes do uso de salicilatos pela me, ocorrem devido inibio da agregao plaquetria e diminuio da atividade do fator XII relacionado coagulao sangnea. A aspirina rapidamente transferida da me ao feto, atravs da barreira placentria, e significantes concentraes do salicilato podem ser encontradas no neonato (DEKKER & SIBAI, 1993). Segundo SCHROR (1997), o efeito antitrombtico do cido acetilsaliclico devido inibio da funo plaquetria pela acetilao da ciclo-oxigenase plaquetria, inibindo a formao do TX de maneira irreversvel. Como o cido acetilsaliclico inibe somente a produo materna de TX, sem alterar a produo de PGI2, VIINIKA et al. (1993) recomendam cautela durante o uso em pacientes gestantes, para evitar alteraes na hemostasia fetal. STUART et al. (1982) observaram alteraes hemostticas somente em crianas recmnascidos cujas mes haviam ingerido salicilato 10 dias antes do parto previsto, e concluram que os neonatos so mais susceptveis aos efeitos da aspirina que as mes. Esta susceptibilidade pode ser devida a alteraes nas plaquetas do neonato que apresentam anormalidades fisiolgicas na adesividade, agregao e liberao de grnulos do citosol, prejudicando a funo plaquetria. Alteraes hemorrgicas associadas dose da aspirina nos ltimos cinco dias de gestao foram relatadas por STUART et al. (1982), caracterizadas na me por hemorragia antes, durante e aps o parto e por petquias, hematomas e hemorragia subconjuntival nas crianas recmnascidas. BAVOUX et al. (1992) relataram que a toxicidade de outros AINEs relacionados com a funo plaquetria e o aparecimento de hemorragias menos significativo e concerne apenas aspirina.

STUART et al. (1982) observaram petquias, prpura e hematoma ceflico em crianas recm-nascidas cujas mes ingeriram salicilato durante a gestao; sendo que em um caso descrito, a criana teve que ser submetida transfuso sangnea devido intensa hemorragia gastrointestinal. Demonstraram, ainda, que a ingesto de aspirina antes do parto est associada a alteraes clnicas importantes no mecanismo hemosttico do neonato, tendo sido observado equimoses, petquias, hemorragia subconjuntival, hematomas ceflicos, hemorragias internas. Alteraes sseas Uma evidncia do papel das PGs na osteognese, veio no incio de 1980 a partir de observaes feitas em crianas com doena cardaca congnita, as quais foram tratadas com PGE1 para manter a patncia do ducto arterioso, tendo sido observado proliferao ssea na superfcie do peristeo como efeito colateral. Por outro lado, proliferao periosteal semelhante tambm foi observada em ces que receberam PGE1 para estudo de seus efeitos sobre o sistema cardiovascular (MILLER & MARKS, 1994). As PGEs possuem efeitos potentes sobre a reabsoro ssea in vitro e sobre a formao ssea, remodelao e modelao ssea in vivo. Quando administradas por via sistmica, as PGEs possuem efeitos anablicos potentes. Elas aumentam a taxa de formao ssea, modelao e remodelao, aumentam a formao ssea periosteal, assim como a massa ssea. As PGEs estimulam a replicao de osteoblastos e a formao ssea, conforme observado por MILLER & MARKS (1994), sendo que as PGE1 e PGE2 aumentam a formao de tecido sseo em cultura celular de crnio de rato, sugerindo que elas podem estimular clulas osteoprogenitoras. A seqncia de eventos para o crescimento sseo a proliferao de clulas no peristeo, as quais mantm a populao de clulas precursoras de osteoblastos e suprem o osso central com osteoblastos (CHYUN et al., 1984). TURNER COLLINS (1975) & demonstraram que crianas recm-nascidas cujas mes ingeriram salicilatos regularmente durante a gestao, apresentaram peso reduzido ao nascimento associado a aumento da taxa de mortalidade. SLOTKIN et al. (1991), estudando o efeito dos glicocorticides em fetos de rato, observaram que o tratamento pr-natal com dexametasona induzia a diminuio da proliferao celular em diversos tecidos, refletindo provavelmente uma ao seletiva destes medicamentos sobre certos tipos celulares e ainda Cincia Rural, v. 32, n. 4, 2002.

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sobre diversas fases da diferenciao celular, o que poderia ocasionar em retardo do crescimento psnatal. J CHYUN et al. (1984) sugeriram que os corticides parecem exercer efeito inibitrio sobre as clulas precursoras de osteoblastos no peristeo, com conseqente diminuio da formao ssea. HANSEN et al. (1999), em estudo experimental em ratos, administraram dexametasona na dose de 0,8mg/kg, por via subcutnea, a fmeas gestantes do 9 ao 14 dia de gestao. No vigsimo dia de gestao, estes animais foram submetidos a eutansia e colhidos fragmentos maternos e fetais para anlise. Os autores observaram que os fetos do grupo tratado com dexametasona apresentaram menor peso em comparao ao grupo no tratado, assim como alta taxa de mortalidade e fenda palatina. Os glicocorticides influenciam o metabolismo sseo regulando o metabolismo do clcio e do fosfato, exercendo efeito sobre a sntese de colgeno pelos osteoblastos e sobre degradao do colgeno pela colagenase, sendo que um dos principais efeitos indesejados desses agentes a osteoporose (CHYUN et al. 1984). CONCLUSES possvel que a inibio da sntese de PGs durante a vida fetal, pelo uso de antiinflamatrios, possa provocar alteraes na adaptao vida extra-uterina, expondo o neonato a um risco cuja incidncia difcil de apreciar. At a obteno de maiores informaes, na Medicina Veterinria, sobre os efeitos metablicos, hematolgicos e hemodinmicos dos antiinflamatrios em fetos e recm nascidos, o uso destas drogas deve ser limitado a casos de extrema urgncia e com controle por parte do profissional responsvel. importante que os clnicos tenham conhecimento da base farmacolgica dos diferentes antiinflamatrios e seu mecanismo de ao (COX-1 ou COX-2) para que faam uma avaliao crtica prevendo os possveis efeitos colaterais, principalmente durante a vida fetal. Agentes inibidores da COX-2, enquanto preservam a COX-1, representam grande avano no tratamento de vrias patologias e podem ser indicados com maior segurana para tratamento de afeces das fmeas domsticas. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
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