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Imunologia

Eduardo Antunes Martins

Imunologia
UNIDADE I
CAPTULO 2

ANTGENOS E ANTICORPOS
Antgeno toda aquela substncia estranha ao organismo, podendo ser representado por outro organismo vivo, protenas, toxinas, enzimas, entre outros constituintes. Esses compostos podem ou no estimular uma resposta imune, sendo que aqueles que o fazem so chamados de imungenos. O presente captulo ir apresentar os conceitos bsicos da estrutura, funes e distribuio dos anticorpos (Ac). Os seguintes objetivos devem ser alcanados: Entender e explicar a definio de Ac; Conhecer a estrutura bsica de um anticorpo; Listar as propriedades gerais de todos os subtipos de Ig; Conhecer a distribuio dos Ac pelo organismo e a razo para tal fato; Imunogentica dos anticorpos; Conhecer a cintica de produo dos Ac; Discorrer sobre os Ac monoclonais.

Imunologia Unidade I
Os anticorpos (ou Ac) so os principais compostos formadores da diviso humoral da imunidade adquirida, produzidas pelos linfcitos B. Eles so protenas circulantes nos lquidos corporais (principalmente associados mucosas) que so produzidos a partir de um estmulo prprio. Eles compem, juntamente com as molculas de MHC e dos receptores dos linfcitos T (TCR), as molculas que reconhecem os antgenos. Dentre esse grupo ele mais especfico, mais diverso, com maior capacidade de discriminao e de maior fora de ligao com a substncia estranha. Eles apresentam inmeras funes, sendo relacionadas intimamente com sua estrutura e distribuio pelo organismo. Podemos dividir os Ac em dois grandes grupos: aqueles livres (que so passveis de ligao com o antgeno e posteriormente com outras clulas para coordenar e mediar a resposta imune) e os ligados membranas celulares permanentemente (geralmente relacionadas linfcitos B). Dentre suas funes mais importantes podemos citar: neutralizao de micro-organismos e produtos txicos produzidos por eles, ativao suplementar do complemento, opsonizao dos patgenos (facilita a fagocitose), citotoxicidade dependente de anticorpo (ADCC, que marcam os micro-organismos que so muito grandes para fagocitose, sendo que posteriormente sero atacados por outros componentes do sistema imunolgico, guiados por essas marcaes), e hipersensibilidade imediata (resposta patolgica que ser estuda de forma aprofundada na Unidade II). Histria e Anticorpos Monoclonais Os primeiros trabalhos no sentido do descobrimento dos anticorpos e de suas funes no organismo foram realizados pelos pesquisadores Paul Ehrlich e Elie Metchnikoff, vencedores do Prmio Nobel em 1908. Eles estabeleceram uma teoria, chamada de teoria da cadeia lateral de Ehrlich, na qual se promulgava que uma clula (que seria o futuro linfcito) produz receptores que se ligam ao corpo estranho (antgeno) e produz receptores para erradicao desses compostos (que seriam os Ac). Na realidade o conhecimento sobre a estrutura e morfologia dos anticorpos se desenvolveu fortemente somente por volta de 1975, poca em que os pesquisadores Georges Keler e Cesar Milsten criaram a tcnica para desenvolvimento de anticorpos monoclonais. Isso porque esse procedimento permitiu a produo de anticorpos especficos, em larga escala e imortais.
Figura 1 Figura representando a teoria

Os Ac monoclonais so clulas produtoras de anticorpos especficos lateral de Ehrlich. que tem uma vida ilimitada, decorrente de seu processo de diviso celular semelhante ao que ocorre em clulas cancergenas. Essa tcnica se baseia na fuso de clulas B ativadas com clulas de um mieloma mltiplo. Antes de iniciar a descrio do procedimento deve-se ter em mente que as clulas normais crescem normalmente em um meio chamado de HAT (com presena das enzimas HPRT e TK, que realizam processos de vias de novo para obter substratos e se desenvolver). No entanto as clulas do mieloma podem se tornar defeituosas nessas enzimas mediante a mutagnese seguida de seleo em um meio que contenha substratos para essas enzimas que levem produo de substncias letais. Sendo assim, sero selecionadas apenas aquelas clulas com deficincia na HPRT e TK, e dessa forma, que no sobrevivem no meio HAT.

Figura 2 Mtodo de seleo de clulas de mieloma mutante que no se desenvolvem em meio HAT.

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Inicia-se a produo de Ac monoclonais com a inoculao de um antgeno X em um rato, para que este desenvolva os linfcitos B ativados e, consequentemente, os anticorpos para este antgeno em especfico. Simultaneamente deve-se gerar as clulas mutantes de mieloma para o meio HAT. Aps isso, retiram-se os linfcitos do rato e funde-os, por meio do polieilenoglicol, com as clulas mutantes. Isso formar inmeras linhagens de clulas hbridas, assim como clulas do mieloma e do linfcito B inalteradas.

Figura 3 Primeira parte do procedimento de produo de Ac monoclonais, para o antgeno X.

Em seguida cultiva-se o resultado em um meio HAT por ~2 semanas. Isso faz com que sobre somente as clulas hbridas, chamadas de hibridomas, pois o mieloma mutante no cresce no meio e os linfcitos B normais apresentam vida curta durao.

Figura 4 Processo de seleo dos hibridomas.

O prximo passo clonar as clulas, de tal modo que ocorra o cultivo em diversos recipientes com meios adequados para selecionar somente aqueles que sejam realmente produtores de anticorpos para o antgeno X. Estas clulas so chamadas de Ac monoclonais.

Figura 5 Processo de seleo dos anticorpos monoclonais desejados.

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Alm de serem extremamente importantes para o estudo da morfologia dos anticorpos, atualmente os Ac monoclonais so largamente utilizados na medicina. So exemplos de seus usos: Identificao de marcadores fenotpicos caractersticos de determinados tipos celulares; Imunodiagnstico; Diagnstico de tumores; Terapia; Anlise funcional de molculas de superfcie e secretadas.

Estrutura dos Anticorpos As protenas plasmticas so separadas por sua solubilidade em albumina e globulina, podendo ainda ser melhor divididas de acordo com seu padro de migrao em um campo eltrico (processo chamado de eletroforese). A maioria dos anticorpos do soro pertencente ao terceiro grupo, ou seja, aos das gamaglobulinas. Como veremos mais a frente, existem inmeros tipos de Ac, sendo que cada um deles tem um padro de movimentao na eletroforese (devido a diferenas estruturais mnimas resultando em diferenas no peso molecular e densidade). Com isso os anticorpos so largamente chamados de imunoglobulinas (Ig, decorrente de seu papel imune associado a esse padro de movimentao). Mais especificamente, em relao eletroforese temos: IgG (IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4): cadeia pesada ; IgA (IgA1 e IgA2): cadeia pesada ; IgM: cadeia pesada ; IgE: cadeia pesada ; IgD: cadeia pesada .

Figura 6 Padro de distribuio das diversas protenas contidas no plasma, inclusive das Ig.

Toda Ig formada por quatro cadeias que interagem fortemente entre si. So dois pares homlogos, sendo denominadas de cadeias leves e pesadas. Isso decorre da diferena de tamanho e, por conseguinte de peso molecular das duas (a primeira com 24 kD, e a segunda com 55 a 70 kD). Ambas apresentam uma srie de unidades homlogas repetidas, cada uma com ~110 aminocidos, que se dobram independentemente em uma forma globular chamada de domnio Ig (no sendo as nicas molculas que apresentam tais estruturas). Ambas as cadeias apresentam duas extremidades: uma aminoterminal, ou V, e uma carboxiterminal, ou C (sendo que as provenientes da cadeia leve so chamadas de Vl e Cl, e as da cadeia pesada so denominadas de Vh e Ch). Na realidade podemos dividir o Ac em duas grandes partes: aquela varivel (que contempla a regio V) e aquela mais estvel (que contempla a regio C, mais uniforme em todos os tipos de Ig). Temos quatro regies amino, sendo dispostas aos pares e formando assim dois pontos importantes que servem para interao com o antgeno. De modo mais especfico, dentro dessa regio varivel temos as chamadas reas hipervariveis (ou ento as regies de

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determinantes de complementariedade, CDRs) que so os locais mais modificveis dos anticorpos. Essas regies mudam de linhagem de Ac para outra, sendo determinadas pela interao do linfcito B imatura, ou nave, com determinado antgeno (elas que originam a grande diversidade de imunoglobulinas). A extremidade carbnica mais uniforme em sua estrutura, sendo que utilizada para diferenciar as diferentes classes de Ig. Ela tambm utilizada para insero do anticorpo nas membranas celulares (tanto de sua clula residente, como o linfcito T, como sua clula efetora, como um macrfago). As ligaes realizadas entre as duas cadeias so muito heterogneas, sendo muito recorrente as pontes dissulfeto, pontes de hidrognio, interaes dipolo-dipolo, foras de Var der Walls, dentre outras. Uma regio em especfico especial pela conformidade de ligaes distintas do resto da molcula de Ig: a Figura 7 Representao esquemtica de uma molcula tpica de Ig. dobradia. Esta se localiza mais ou menos no meio da molcula, entre as duas cadeias pesadas, unindo-as. Ela importante para: formao da conformidade caracterstica da molcula (em Y), gerao de mobilidade, alteraes na avi dez da molcula, poder de aglutinao do Ac, dentre outros (todos esses conceitos so referentes s funes dos anticorpos, que sero vistas mais a frente). Podemos ainda dividir os anticorpos de outras formas mediante a utilizao de substncias especiais. Se adicionarmos papana a uma mistura contendo Ig a molcula ir ser dividida no nvel da dobradia (um pouco mais acima), resultando em trs outras molculas: duas homlogas (chamadas de Fab) contendo as cadeias leves e parte das pesadas; e uma diferente (chamada de Fc) contendo grande parte das cadeias pesadas. Sua funes sero descritas mais a frente. Se utilizarmos pepsina ao invs de papana ocorre a formao de somente uma molcula, pela exciso do Ac abaixo do nvel da dobradia, chamada de F(ab)2, alm de fragmentos peptdicos. Ela contm ambas as cadeias leves e grande parte das cadeias pesadas (alm da prpria dobradia), sendo a representao da unidade funcional da Ig, diferente entre as imunoglobulinas somente na regio hipervarivel.

Funes dos Anticorpos

Figura 8 Representao da clivagem enzimtica de uma Ig humana (mais especificamente uma IgG).

Suas principais funes so a neutralizao e a eliminao de micro-organismos infecciosos e toxinas microbianas. Eles esto localizados em todos os lquidos corporais, sendo extensamente distribudos nas mucosas (intestinal e da rvore respiratria), circulao, tecidos linfoides e at mesmo para placenta da gestante (passando assim para o filho). Suas funes so realizadas por uma das extremidades da molcula do Ac. As funes realizadas pela extremidade Fab so: Reconhecimento da ligao com o antgeno; Inativao de toxinas;

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O reconhecimento da ligao com o antgeno define uma caracterstica essencial das imunoglobulinas (ver a frente), a especificidade. Na realidade somente uma parte do antgeno, geralmente, se liga a essa regio, sendo esta chamada de eptopo ou determinante. Pode-se ter mais de uma regio determinante para cada antgeno, determinando assim vrios locais de ligao de diferentes Ac. Quando dois ou mais se ligam e no influenciam um ao outro (em decorrncia da maior distncia entre essas regies de ligao de Ac), tais eptopos so chamados de no sobreposto; quando ocorre influncia na ligao do outro so chamados de sobrepostos. Em raros casos a ligao do anticorpo causa modificaes na estrutura do antgeno, influenciando de maneira positiva ou negativa de outra Ig que se ligar mais tarde. Tais interferncias so chamadas de efeitos alostricos. De acordo com a maneira como o eptopo se liga regio Fab podemos ter trs tipos: Conformacional: aminocidos que no esto em sequencia, mas se tornam justapostos pelo dobramento da protena; Linear: formados por vrios aminocidos em sequncia; Neoantignico: produo de novos eptopos pela glicosilao, fosforilao ou protelise das protenas que o formam.
Figura 9 Esquema representando a especificidade da regio Fab.

Todo esse aparato de identificao do eptopo correto pela regio Fab depende das modificaes nas sequncias de modificaes hipervariveis de aminocidos (gerando regies determinantes de complementariedade). A regio Fab tambm pode se ligar toxinas bacterianas, por exemplo, e inibir seu contato com os receptores da membrana celular. Isso faz com que a interao com as clulas no ocorra e, sendo assim, iniba suas aes deletrias na clula. Esse processo denomina-se neutralizao.

Figura 10 Processo de neutralizao pela IgA.

J as funes realizadas pela extremidade carboxi, ou seja, regio Fc : Opsonizao; Ativao de complemento; Citotoxicidade celular dependente de anticorpo (CCDA).

O processo de opsonizao ocorre na destruio de organismos maiores, como bactrias. Nele h a distribuio de molcula de Ac por toda superfcie (por meio da interao das regies Fab com a prpria clula invasora). Isso faz com que o antgeno seja marcado para sofrer a fagocitose que estimulada pelo contato com as regies Fc das Ig retidas na superfcie celular-alvo. Esse processo ativo de englobar o micro-organismo s ocorre quando h interao de pelo menos duas regies Fc com o macrfago/clula dendrtica (por essa razo as IgM so mais propensas a opsonizar).

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Figura 11 Processo de opsonizao de uma bactria para fagocitose por um macrfago. Perceber que h mais de duas Ig e, sendo assim, o nmero necessrio de regies Fc para que o processo ocorra.

A ligao da imunoglobulina nos antgenos dessa mesma maneira tambm pode ativar o complemento. Essa estrutura na realidade um complexo proteico presente em todo organismo e de forma inata, sendo que no necessita dos Ac para sua ativao. Contudo a utilizao dessas substncias estimula ainda mais o complemento a destruir o antgeno marcado (seu processo ser visto em outro captulo). Necessita dos mesmos requisitos que o anterior para sua ativao.

Figura 12 Ativao do Complemento pela IgM (perceber que apenas uma molcula desse tipo de Ig pode ativar esse sistema, assim como a opsonizao, decorrente de sua estrutura pentamrica).

A CCDA muito semelhante ao processo de opsonizao, s que utilizada para o ataque de clulas maiores que no conseguem ser fagocitadas. O processo de alocao de Ig na superfcie o mesmo, assim como a marcao para morte celular. No entanto a clula efetora nesse caso so os linfcitos NK, geralmente, que identificam as imunoglobulinas presentes na membrana da clula e iniciam a liberao de substncias digestivas (enzimas e afins).

Figura 13 Representao do processo de CCDA.

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Tipos de Anticorpos Como j comentado extensamente nesse texto, existem diversas espcies de imunoglobulinas sendo diferenciadas por meio de sua regio Fc. Suas funes geralmente so diferentes umas das outras, assim como suas principais localizaes. De modo geral dois anticorpos podem ser: Istipos: tipos de Ig que existem em uma mesma espcie (ex: no ser humano, com 9 istipos);

Figura 14 Representao de dois Ac istipos.

Altipos: tipos diferentes dentro de uma espcie. Ocorre substituio de um ou mais aminocidos nas molculas de Ig, sendo que no so muito comuns e so modificaes pequenas (isso pode induzir respostas imunes em transfuses, por exemplo);

Figura 15 Representao de dois Ac altipos.

Iditipos: a variao na regio varivel do Ac e, geralmente, especfico para cada clone de linfcito. Esta diretamente ligado especificidade do Ac (e, consequentemente, regio Fab).

Figura 16 Representao de dois Ac iditipos.

Existem ao todo cinco (ou 9) istipos humanos, cada qual com sua funo especfica. So eles: IgG: o mais recorrente no organismo, sendo que apresenta quatro subtipos (1 a 4). a nica que consegue atravessar a placenta, sendo que tambm se localiza nas mucosas em geral. Nos trs primeiros meses de vida do ser humano os anticorpos IgG da me que geram a proteo do filho. A partir dessa idade as Ig maternas ainda esto presentes (detectveis at 1,5 anos), mas no tem mais funo protetora. Suas funes so: o Fixao de complemento (IgG1 e IgG 3); o Neutralizao; o Opsonizao; o Bloqueadora; o Aglutinante.

Figura 17 Representao de uma IgG.

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IgM: um pentmero (10 regies Fab) ligados por junes J (e por isso no apresentam dobradias muito bem especificadas, tornando sua neutralizao muito dependente do tamanho do antgeno sendo que aqueles muito grandes no consegue se ligar). Ela est localizada principalmente na corrente sangunea e sempre o incio de uma resposta inflamatria. Com isso se o processo infeccioso for agudo sua concentrao estar elevada, enquanto se for crnico est mdia ou baixa (decorrente de suas inativaes e ativaes de outras imunoglobulinas). Suas aes so: o Fixao de complemento; Figura 18 Representao de uma IgM. o Neutralizao de toxinas; o Aglutinante (em menor escala). IgE: encontrada na superfcie dos mastcitos. O antgeno reage com IgE na superfcie do mastcito que transfere grande quantidades da mesma para regio (processo de aglutinao). Aps esse fato h a ativao de vias do cido aracdnico. Suas funes: o Unio a basfilos e mastcitos; o Participao de respostas alrgicas; o Participao de respostas helmintos.

Figura 19 - Representao de uma IgE.

Figura 20 - Representao de uma IgA.

IgA: est presente nas mucosas, lgrimas, leite materno (colostro), saliva, ou seja, em secrees em geral. Geralmente associado ao lmen dos rgos viscerais, como o intestino e o pulmo, sendo que necessita de um componente secretrio para sua passagem da clula para a regio superficial do rgo (impede protelise e auxilia na secreo para mucosas). Tambm passa do colostro para a criana, mas no totalmente absorvida e por isso no aprece no sangue (restrita ao trato digestrio). Como esta presente nas mucosas ele impede a fixao bacteriana pelas fmbrias. Suas aes so: o Neutralizao; o Ao antiviral; o Aglutinao; o Ao contra o pili bacteriano (fixao das bactrias a nvel intestinal).

Figura 21 Representao do processo de translocao da IgA para o lmen do rgo.

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IgD: esta presente na superfcie de toda clula B nave como receptor (BCR), assim como receptores de IgM. Quando estimulada pela primeira vez produz IgM, IgA, IgG ou IgE. Quando estimulada uma segunda vez produz somente IgA, IgG ou IgE (ao processo de modificao de imunoglobulinas d-se o nome de rrecombinao de troca do istipo da cadeia pesada). Suas funes so: o Atividade de Ac contra certos antgenos, como: Nucleares; Tireoidianos; Insulina; Penicilina; Protenas do leite.
Figura 22 Representao de uma IgD.

Imunogentica da Produo dos Anticorpos Os linfcitos so clulas diferenciadas a partir de uma clula tronco na medula ssea; atravs do estmulo de vrios fatores (molculas), uma clula-tronco se diferencia em pr-linfcito e em seguida em pr-linfcito. O prlinfcito ainda no apresenta na sua superfcie o receptor de antgeno (que pode ser uma imunoglobulina ou um receptor de linfcito T). A expresso do receptor de antgeno no depende da presena do antgeno. Isto quer dizer que os mamferos produzem um imenso repertrio de diferentes imunoglobulinas (ou anticorpos) ou de linfcitos T sem que os pr-linfcitos tenham sequer sido apresentados previamente a qualquer antgeno. Esta diferenciao celular e expresso de receptor ocorrem ainda na medula ssea e, no caso dos linfcitos T, tambm no timo. Inicialmente s uma das cadeias do receptor produzida, sendo a pesada (H) a nica a ser produzida no pr-linfcito; no caso do receptor de linfcito B tambm h duas cadeias, a e b ou g e d, mas s a b produzida no pr-linfcito (ou a g). Quando o pr-linfcito evolui para o linfcito imaturo, as duas cadeias esto finalmente presentes. ento que os linfcitos podem responder aos auto-antgenos, isto , protenas e outras molculas de nossas prprias clulas que podem ser reconhecidas pelos anticorpos ou peptdeos derivados de nossas protenas que podem ser reconhecidos pelos receptores de linfcitos T. Nosso sistema imune (e o dos demais mamferos) elimina em geral os linfcitos que respondem aos auto-antgenos, antes que eles saiam de seu stio de origem e migrem para os rgos linfoides perifricos e para outros pontos do nosso organismo, onde iro finalmente encontrar os antgenos externos.

Figura 23 - As clulas podem representar linfcitos T ou B, mas a ltima direita, o plasmcito, a diferenciao final de um linfcito B depois que ele encontra seu antgeno especfico.

Uma vez diferenciados em linfcitos maduros, tanto os linfcitos B como os T s iro proliferar se encontrarem o antgeno para o qual esto "predestinados", isto , s vo se multiplicar se seus receptores reconhecerem um antgeno presente no local para onde migraram. Caso contrrio, depois de alguns dias, so eliminados. Assim, ao longo de todo o processo de gnese dos linfcitos, h momentos onde a seleo negativa e outros onde ela positiva. Assim, refazendo os passos da maturao de um linfcito, podemos perceber que, se um pr-linfcito no expressar a parte esperada do receptor de antgeno, ele ser eliminado (morte celular). Numa etapa posterior, se o

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pr-linfcito no expressar o receptor de antgeno completo, ele ser eliminado. Por fim, se um linfcito maduro reconhecer fortemente um auto-antgeno, ele tambm ser eliminado. Restaro aqueles que vo reconhecer antgenos no prprios, provenientes de agentes infecciosos ou materiais antignicos injetados no corpo do mamfero.

Figura 24 - Selees negativas e positivas ao longo da maturao de um linfcito (B ou T).

Lcus mais do que gene, porque ele inclui regies controladoras, vrias opes de segmentos para compor o mRNA final, etc. Neste caso, o lcus contm 45 segmentos de gene do tipo VH, 23 segmentos DH e 6 segmentos JH. Estes trs segmentos so responsveis pelas alas da extremidade iditica da cadeia pesada, justamente a parte do anticorpo que vai interagir com o antgeno, e a mais varivel em termos de sequncia de aminocidos. Do "pote" ou pool de segmentos D um escolhido (em princpio, ao acaso) pelas enzimas que faro a recombinao de DNA. Estas enzimas so as Rag1 e Rag2. Da mesma forma as Rag escolhem um J, e unem a cadeia de DNA fita dupla, aproximando o D ao J escolhidos. Todo o segmento de DNA que estiver entre o D e o J ser descartado. Novamente as Rag escolhem um V qualquer do pool e unem o V composio DJ previamente criada. Mais uma vez todo o trecho de DNA entre o V escolhido e o D da composio DJ descartado. Assim, se os segmentos escolhidos forem o V17 o D12 e o J3, sobraro ainda no DNA todos os segmentos V anteriores ao V17', seguidos da composio V17D12J3. Depois da composio Figura 25 Regies de recombinao V, D, J e C para formao do Ac pela clula B. ainda estaro no DNA todos os segmentos J restantes depois do escolhido (no caso, os J4, J5 e J6) e todos os demais segmentos de gene que vo compor os domnios constantes da cadeia pesada ou as regies controladoras (os enhancers, ou ativadores, os stios de poli-adenilao e os introns). Uma vez que o processo esteja completado (sempre num nico cromossomo), poder haver a produo da cadeia pesada da imunoglobulina, que caracteriza o MARTINS, Eduardo A. Pgina 10

Imunologia Unidade I pr-linfcito B. Caso a recombinao falhe, ento as Rag vo tentar fazer uma recombinao no outro cromossoma do par. Se, ainda assim, a recombinao fracassar, a clula ser eliminada. No homem h dois tipos de cadeia leve, a kappa (k) e a lambda (l). Qualquer uma das duas pode formar par com a cadeia pesada, mas nunca haver uma Ig com uma cadeia leve kappa e outra lambda. Observe que o lcus da cadeia kappa tem 35 opes de segmento V e 5 opes de segmento J, mas no existem segmentos D. O mesmo ocorre no lcus da cadeia lambda. Ento, as enzimas Rag s precisam fazer uma recombinao, neste caso VJ, para determinar a estrutura do idiotipo da cadeia leve da Ig.

Figura 26 - Quadro sinptico das vrias etapas necessrias sntese de uma imunoglobulina, iniciando em cima pela recombinao somtica necessria gerao da diversidade de idiotipos e terminando com a montagem da imunoglobulina madura. No foram discutidos no texto o processamento e a glicosilao das cadeias, que no so importantes para a discusso da gentica do processo de diversidade e mudana de classe dos anticorpos.

Referncias Abbas AK, Lichtman AH, Pillai S. Cellular and Molecular Immunology, 6a ed, Editora Saunders 2007. Janeway CA, Travers P, Walport Mark, Shlomchik M. Imunobiologia O sistema imune na sade e na doena, 7 ed, Editora Artmed, 2010. RODRIGUES, Lus Augusto de Almeida. Influncia da Aplicao de um Programa de Exerccio Fsico na Aptido Fsica e nas Respostas ao Teste da Tuberculina numa Populao Idosa. Universidade de Coimbra Faculdade de Cincias do Desporto e Educao Fsica. Coimbra, 2006.

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SANTOS, Rosaly V. dos, et al. Aplicaes teraputicas dos anticorpos monoclonais. Rev. bras. alerg. imunopatol. Vol. 29, N 2, 2006. http://www.ufpe.br/biolmol/Aula-Imunogenetica/aula-imuno-02.htm

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