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I
(Actos cuja publicao uma condio da sua aplicabilidade)

DIRECTIVA 2001/82/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO de 6 de Novembro de 2001 que estabelece um cdigo comunitrio relativo aos medicamentos veterinrios

O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIO EUROPEIA,

(2)

Qualquer regulamentao em matria de produo e de distribuio dos medicamentos veterinrios deve ter como objectivo principal a proteco da sade pblica. Porm, este objectivo deve ser conseguido atravs de meios que no prejudiquem o desenvolvimento da indstria e o comrcio de medicamentos na Comunidade. Os Estados-Membros tm j determinadas disposies legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinrios. Estas divergem em princpios essenciais, criando assim obstculos ao comrcio de medicamentos na Comunidade e prejudicando, portanto, o funcionamento do mercado interno. importante, por consequncia, eliminar estes obstculos e, para atingir este objectivo, necessria uma aproximao das disposies em questo. Do ponto de vista da sade publica e da livre circulao dos medicamentos veterinrios, necessrio que as autoridades competentes disponham de todas as informaes teis relativas a medicamentos veterinrios autorizados sob forma de resumos aprovados das caractersticas dos produtos. Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao processo comunitrio centralizado de autorizao previsto no Regulamento (CEE) n.o 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos comunitrios de autorizao e fiscalizao dos medicamentos de uso humano e veterinrio e institui uma Agncia Europeia de Avaliao dos Medicamentos (7), a autorizao de introduo de um medicamento veterinrio no mercado dada pela autoridade competente de um Estado-Membro deve ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantes Estados-Membros, a menos que haja fortes indcios para pressupor que a autorizao do medicamento veterinrio em questo pode constituir um risco para a sade humana ou animal, ou para o ambiente. Em caso de divergncia entre os Estados-Membros relativamente eficcia, qualidade ou

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e, nomeadamente, o seu artigo 95.o, Tendo em conta a proposta da Comisso, Tendo em conta o parecer do Comit Econmico e Social (1), Deliberando nos termos do artigo 251.o do Tratado (2), Considerando o seguinte:
(1)

(3)

(4)

A Directiva 81/851/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa aproximao das legislaes dos Estados-Membros respeitantes aos medicamentos veterinrios (3), a Directiva 81/852/CEE do Conselho, de 28 de Setembro de 1981, relativa aproximao das legislaes dos Estados-Membros respeitantes s normas e protocolos analticos, txico-farmacolgicos e clnicos em matria de ensaios de medicamentos veterinrios (4), a Directiva 90/677/CEE do Conselho, de 13 de Dezembro de 1990, que alarga o mbito de aplicao da Directiva 81/851/CEE, relativa aproximao das legislaes dos Estados-Membros respeitantes aos medicamentos veterinrios e que estabelece normas adicionais para medicamentos imunolgicos veterinrios (5), a Directiva 92/74/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o mbito de aplicao da Directiva 81/851/CEE, relativa aproximao das disposies legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aos medicamentos veterinrios e que estabelece disposies complementares para os medicamentos homeopticos veterinrios (6), foram por diversas vezes alteradas de modo substancial. conveniente, por uma questo de lgica e clareza, proceder codificao das referidas directivas num nico texto.

(5)

(6)

(7)

(1) JO C 75 de 15.3.2000, p. 11. (2) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda no publicado no Jornal Oficial) e deciso do Conselho de 27 de Setembro de 2001. (3) JO L 317 de 6.11.1981, p. 1. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pela Directiva 2000/37/CE da Comisso (JO L 139 de 10.6.2000, p. 25). (4) JO L 317 de 6.11.1981, p. 16. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pela Directiva 1999/104/CE da Comisso (JO L 3 de 6.1.2000, p. 18). (5) JO L 373 de 31.12.1990, p. 26. (6) JO L 297 de 13.10.1992, p. 12.

(7) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redaco que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 649/98 da Comisso (JO L 88 de 24.3.1998, p. 7).

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segurana de um medicamento, deve ser realizada a nvel comunitrio, uma anlise cientfica da questo que resulte numa deciso inequvoca nessa matria e vinculativa dos Estados-Membros em questo. A referida deciso deve ser adoptada na sequncia de um procedimento rpido que assegure a cooperao estreita entre a Comisso e os Estados-Membros.

As autoridades competentes devem tambm poder proibir a utilizao de um medicamento imunolgico veterinrio caso a resposta imunolgica dos animais tratados interfira com o funcionamento de um programa nacional ou comunitrio de diagnstico, erradicao ou controlo de uma dada doena veterinria.

(16) (8)

Para este fim, conveniente criar o Comit dos Medicamentos Veterinrios no mbito da Agncia Europeia de Avaliao dos Medicamentos, instituda pelo referido Regulamento (CEE) n.o 2309/93.
(17)

Relativamente aos medicamentos homeopticos, importa fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicaes muito claras quanto ao seu carcter homeoptico e garantias bastantes quanto sua qualidade e inocuidade.

(9)

A presente directiva apenas constitui uma fase na realizao do objectivo da livre circulao dos medicamentos veterinrios. Para este efeito sero necessrias novas medidas, tendo em conta a experincia adquirida, nomeadamente no seio do Comit dos Medicamentos Veterinrios, a fim de eliminar os obstculos livre circulao que ainda subsistem.

As regras relativas ao fabrico, controlo e inspeces dos medicamentos homeopticos veterinrios devem ser harmonizadas, por forma a permitir a circulao de medicamentos seguros e de boa qualidade em toda a Comunidade.

(18)

(10)

Os alimentos medicamentosos no esto abrangidos pela presente directiva, mas necessrio, tanto por razes de sade pblica como econmicas, proibir a utilizao de medicamentos no autorizados para o fabrico de alimentos medicamentosos.

Dadas as caractersticas especificas dos medicamentos homeopticos veterinrios, como o seu reduzidssimo teor de princpios activos e a dificuldade de se lhes aplicar a metodologia estatstica convencional dos ensaios clnicos, se afigura aconselhvel prever um processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopticos veterinrios tradicionais colocados no mercado sem indicaes teraputicas e sob uma forma teraputica e uma dosagem que no apresentem riscos para o animal.

(11)

As noes de nocividade e de efeito teraputico s podem ser examinadas em relao recproca e apenas tm um significado relativo, que varia de acordo com o progresso do conhecimento cientfico e com o fim a que se destina o medicamento. Os documentos e informaes que devem ser juntos ao pedido de autorizao de introduo no mercado devem demonstrar que o benefcio conjuntamente com a eficcia do medicamento se sobrepem aos riscos potenciais. Se tal no for demonstrado, o pedido deve ser rejeitado.

(19)

No que respeita aos medicamentos homeopticos veterinrios comercializados com indicaes teraputicas ou com uma apresentao susceptvel de acarretar riscos, a ponderar em funo do efeito teraputico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais de autorizao de introduo dos medicamentos veterinrios no mercado. No entanto, os Estados-Membros devem poder aplicar regras especficas na avaliao dos resultados dos ensaios destinados a determinar a segurana e a eficcia destes medicamentos destinados a animais de companhia e s espcies exticas, desde que as notifiquem Comisso.

(12)

A autorizao de introduo no mercado deve ser recusada quando o efeito teraputico no existe ou no est suficientemente provado. A noo de efeito teraputico deve entender-se como o efeito prometido pelos fabricantes.

(20)

(13)

A autorizao de introduo no mercado deve ser tambm recusada quando o perodo de espera indicado insuficiente para eliminar os perigos que os resduos apresentam para a sade.

Por forma a proteger melhor a sade humana e animal e a evitar duplicaes desnecessrias de esforos ao analisar os pedidos de autorizao de introduo de medicamentos veterinrios no mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamente relatrios de avaliao para cada medicamento veterinrio que autorizem, bem como proceder ao intercmbio de relatrios, mediante pedido. Alm disso, os Estados-Membros devem poder suspender a anlise de um pedido de autorizao de introduo de medicamentos veterinrios no mercado que j esteja em estudo noutro Estado-Membro, com vista a reconhecerem a deciso tomada por este ltimo.

(14)

Antes da concesso de uma autorizao de introduo no mercado de um medicamento imunolgico veterinrio, o fabricante deve comprovar a sua capacidade de garantir de modo contnuo a conformidade dos lotes.

(21)

A fim de facilitar a circulao dos medicamentos veterinrios e de evitar que os controlos realizados num Esta-

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do-Membro sejam feitos de novo noutro Estado-Membro, necessrio aplicar aos medicamentos veterinrios requisitos mnimos de fabrico e de importao de pases terceiros e requisitos mnimos para a concesso das autorizaes correspondentes.

Por outro lado, a recolha de dados sobre reaces adversas em caso de utilizao no contemplada na rotulagem, sobre os estudos feitos para determinar a validade do perodo de espera e sobre os riscos potenciais ambientais pode contribuir para a melhor vigilncia regular da boa utilizao dos medicamentos veterinrios. necessrio tomar em considerao as mudanas decorrentes quer da harmonizao internacional das definies e da terminologia, quer da evoluo tecnolgica no domnio da farmacovigilncia. A utilizao crescente de meios electrnicos de transmisso de informao sobre reaces adversas aos medicamentos veterinrios introduzidos no mercado comunitrio destina-se a contribuir para a criao de um ponto nico de comunicao das referidas reaces que permita, alm do mais, a utilizao dessa informao pelas autoridades competentes de todos os Estados-Membros. A Comunidade est interessada em assegurar a coerncia dos sistemas de farmacovigilncia veterinria, abrangendo, por um lado os medicamentos objecto de um processo de autorizao centralizada e, por outro, os medicamentos objecto de processos de outro tipo. tambm necessrio que os titulares de autorizaes de introduo no mercado assumam a responsabilidade de uma farmacovigilncia contnua, centrada sobre a preveno, no que respeita aos medicamentos veterinrios que introduzam no mercado. As medidas necessrias execuo da presente directiva sero aprovadas nos termos da Deciso 1999/468/CE do Conselho, de 28 de Junho de 1999, que fixa as regras de exerccio das competncias de execuo atribudas Comisso (1). A fim de aumentar a proteco da sade pblica, importa especificar que os alimentos para consumo humano no podem provir de animais utilizados em ensaios clnicos de medicamentos veterinrios a menos que tenha sido fixado um limite mximo de resduos do medicamento veterinrio em questo, em conformidade com o disposto no Regulamento (CEE) n.o 2377/90 do Conselho, de 26 de Junho de 1990, que prev um processo comunitrio para o estabelecimento de limites mximos de resduos de medicamentos veterinrios nos alimentos de origem animal (2). Deve ser conferida Comisso competncia para adoptar quaisquer modificaes ao anexo I necessrias sua adaptao ao progresso cientfico e tcnico.

(22)

Deve-se garantir a qualidade dos medicamentos veterinrios fabricados na Comunidade, mediante a exigncia de observncia dos princpios de boa prtica de fabrico de medicamentos, independentemente do seu destino final.

(31)

(23)

Devem igualmente ser tomadas medidas para que os distribuidores de medicamentos veterinrios sejam autorizados pelos Estados-Membros e conservem registos adequados.

(32)

(24)

As normas e protocolos para a execuo dos ensaios dos medicamentos veterinrios so um meio eficaz para o controlo desses medicamentos e, por conseguinte, para a proteco da sade pblica, podendo igualmente facilitar a circulao dos medicamentos veterinrios ao fixarem normas comuns para a conduo dos ensaios e a constituio dos processos e permitem que as autoridades competentes se pronunciem com base em ensaios uniformizados e em funo de critrios comuns, contribuindo assim para evitar as divergncias de apreciao.

(33)

(34) (25)

desejvel definir de modo mais preciso os casos em que no necessrio fornecer os resultados dos testes farmacolgicos, toxicolgicos, ou dos ensaios clnicos para obter autorizao para a introduo no mercado de um medicamento veterinrio anlogo a um produto inovador, garantido simultaneamente que as firmas inovadoras no sejam prejudicadas. Convm, contudo, por razes de interesse pblico, no repetir, sem que haja absoluta necessidade, os testes efectuados com animais.

(35)

(26)

Aps a realizao do mercado interno, os controlos especficos tendentes a garantir a qualidade dos medicamentos veterinrios de Estados terceiros apenas podero cessar se a Comunidade tiver adoptado medidas adequadas para garantir a realizao dos controlos necessrios no pas exportador.

(36)

(27)

Para continuar a garantir a segurana dos medicamentos veterinrios disponveis, necessrio que os sistemas de farmacovigilncia da Comunidade sejam continuamente adaptados ao progresso cientfico e tcnico.
(37)

(28)

Por razes de proteco da sade pblica, devem ser recolhidos e analisados dados relevantes sobre reaces adversas no ser humano associadas utilizao dos medicamentos veterinrios.

(29)

Os sistemas de farmacovigilncia devem atender aos dados disponveis sobre ineficcia.

(1) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificao no JO L 269 de 19.10.1999, p. 45). (2) JO L 224 de 18.8.1990, p. 1. Regulamento com a ltima redaco que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1274/2001 da Comisso (JO L 175 de 28.6.2001, p. 14).

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A presente directiva no deve pr em causa as obrigaes dos Estados-Membros no que concerne aos prazos de transposio indicados na parte B do anexo II.

os elementos, matrias qumicas naturais e os produtos qumicos de transformao e de sntese. 5) Mistura prvia para alimentos medicamentosos: qualquer medicamento veterinrio preparado antecipadamente, tendo em vista o fabrico posterior de alimentos medicamentosos. 6) Alimentos medicamentosos: qualquer mistura de medicamento(s) veterinrio(s) e de alimento(s) preparada antes da sua introduo no mercado e destinada a ser administrada aos animais sem transformao, devido s propriedades curativas ou preventivas ou outras propriedades do medicamento referidas no ponto 2. 7) Medicamento imunolgico veterinrio: um medicamento veterinrio, administrado aos animais a fim de provocar uma imunidade activa ou passiva ou diagnosticar o estado imunolgico. 8) Medicamento homeoptico veterinrio: qualquer medicamento veterinrio, obtido a partir de produtos, substncias ou composies denominadas matrias-primas homeopticas, de acordo com um processo de fabrico homeoptico descrito na Farmacopeia Europeia ou, quando dela no conste, nas farmacopeias actualmente utilizadas de modo oficial nos Estados-Membros. Um medicamento homeoptico veterinrio tambm pode conter vrios princpios. 9) Perodo de espera: perodo necessrio entre a ltima administrao do medicamento veterinrio nas condies habituais do seu emprego e a produo de gneros alimentcios provenientes desses animais a fim de garantir que tais gneros alimentcios no contenham quaisquer resduos em quantidades superiores aos limites mximos estabelecidos nos termos do Regulamento (CEE) n.o 2377/90. 10) Reaco adversa: qualquer reaco nociva e involuntria a um medicamento que ocorra com doses geralmente utilizadas no animal na profilaxia, diagnstico ou tratamento de doenas ou na modificao de funes fisiolgicas. 11) Reaco adversa em seres humanos: qualquer reaco nociva e involuntria num ser humano aps exposio a um medicamento veterinrio.

ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA:

TTULO I DEFINIES

Artigo 1.o Para efeitos da presente directiva, entende-se por: 1) Especialidade farmacutica: todo o medicamento preparado antecipadamente, introduzido no mercado com denominao e acondicionamento especiais. 2) Medicamento veterinrio: toda a substncia ou composio apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas relativas a doenas em animais. A substncia ou composio que possa ser administrada ao animal com vista a estabelecer um diagnstico mdico ou a restaurar, corrigir ou modificar as funes fisiolgicas no animal igualmente considerada como medicamento veterinrio. 3) Medicamento veterinrio pr-fabricado: qualquer medicamento veterinrio, preparado antecipadamente e que no corresponda definio das especialidades farmacuticas, introduzido no mercado sob uma forma farmacutica utilizvel sem transformao. 4) Substncia: toda a matria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser: humana, tal como o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano; animal, tal como os microrganismos, animais inteiros, partes de rgos, secrees animais, toxinas, substncias obtidas por extraco, produtos derivados do sangue; vegetal, tal como os microorganismos, plantas, partes de plantas, secrees vegetais, substncias obtidas por extraco,

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TTULO II MBITO DE APLICAO

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12) Reaco adversa grave: qualquer reaco adversa que conduza morte, ponha a vida em perigo, conduza a incapacidade persistente ou significativa, envolva uma anomalia congnita ou conduza a sinais permanentes ou prolongados nos animais tratados.

Artigo 2.o A disposies da presente directiva so aplicveis aos medicamentos veterinrios destinados a serem introduzidos no mercado, quer se apresentem nomeadamente sob a forma de especialidades farmacuticas, de medicamentos veterinrios pr-fabricados, ou de misturas prvias para alimentos medicamentosos. Artigo 3.o A presente directiva no aplicvel: 1) Aos alimentos medicamentosos tal como definidos pela Directiva 90/167/CEE do Conselho, de 26 de Maro de 1990, que estabelece as condies de preparao, colocao no mercado e utilizao dos alimentos medicamentosos para animais na Comunidade (1). Contudo, os alimentos medicamentosos s podem ser preparados a partir de misturas prvias para alimentos medicamentosos que tenham sido autorizados em conformidade com a presente directiva. 2) Aos medicamentos imunolgicos veterinrios inactivados fabricados a partir de organismos patognicos e antigenes provenientes de um animal ou de uma explorao e empregues no tratamento desse animal ou dessa explorao na mesma localidade. 3) Aos medicamentos preparados numa farmcia segundo uma receita destinada a um animal especfico (frmula magistral). 4) Aos medicamentos preparados numa farmcia segundo as indicaes de uma farmacopeia e destinados a ser directamente entregues ao utilizador final (frmula oficinal). 5) Aos medicamentos veterinrios base de istopos radioactivos. 6) Aos aditivos referidos na Directiva 70/524/CEE do Conselho, de 23 de Novembro de 1970, relativa aos aditivos na alimentao para animais (2), e incorporados nos alimentos para animais e aos alimentos suplementares para animais nas condies previstas na referida directiva. Todavia, os Estados-Membros podem, ao aplicarem o artigo 10.o, n.o 1, alnea c) e n.o 2, tomar em considerao os medicamentos a que se referem os pontos 3 e 4 do primeiro pargrafo. Artigo 4.o

13) Reaco adversa inesperada: qualquer reaco adversa cuja natureza, gravidade ou consequncias no sejam compatveis com o resumo das caractersticas do produto.

14) Relatrio peridico actualizado de segurana: o registo peridico de informaes nos termos do artigo 75.o

15) Estudo de segurana ps-autorizao: um estudo farmacoepidemiolgico ou um ensaio clnico efectuado em conformidade com a autorizao de comercializao, destinado a identificar ou quantificar um risco de segurana relativo a um medicamento veterinrio autorizado.

16) Utilizao no contemplada no resumo: qualquer utilizao que no esteja em conformidade com o resumo das caractersticas do produto, nomeadamente o uso incorrecto ou o abuso grave do medicamento.

17) Comrcio por grosso de medicamentos veterinrios: qualquer actividade que compreenda a compra, venda, importao, exportao ou qualquer outra transaco comercial de medicamentos veterinrios, com fins lucrativos ou no, com excepo de: fornecimento, por um fabricante, de medicamentos veterinrios fabricados por si prprio, comrcio a retalho de medicamentos veterinrios por parte de pessoas que podem realizar essa actividade nos termos do artigo 66.o

18) Agncia: A Agncia Europeia de Avaliao dos Medicamentos criada pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93.

1. Os Estados-Membros podem prever no aplicar a presente directiva aos medicamentos imunolgicos veterinrios inactivados fabricados a partir de organismos patognicos e antigenes provenientes de um animal ou de uma explorao e empregues no tratamento desse animal ou dessa explorao na mesma localidade.
(1) JO L 92 de 7.4.1990, p. 42. (2) JO L 270 de 14.12.1970, p. 1. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 45/1999 da Comisso (JO L 6 de 12.1.1999, p. 3).

19) Risco para a sade humana ou animal ou para o ambiente: Qualquer risco relacionado com a qualidade, a segurana e a eficcia do medicamento veterinrio.

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Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 10.o

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2. Os Estados-Membros podem consentir, nos territrios respectivos, no caso de medicamentos veterinrios que se destinem exclusivamente a ser utilizados para os peixes de aqurio, as aves de gaiola, os pombos-correio, os animais de viveiro e os pequenos roedores, derrogaes dos artigos 5.o, 7.o e 8.o, desde que estes medicamentos no contenham substncias cuja utilizao necessite um controlo veterinrio e que tenham sido tomadas as medidas para evitar uma utilizao abusiva destes medicamentos para outros animais.
TTULO III INTRODUO NO MERCADO

1. Caso no exista nenhum medicamento permitido para uma doena e para evitar um sofrimento inaceitvel aos animais, os Estados-Membros podem excepcionalmente permitir que seja ministrado por um veterinrio, ou sob a sua responsabilidade pessoal directa, a um ou a um pequeno nmero de animais de uma determinada explorao agrcola: a) Um medicamento veterinrio autorizado no Estado-Membro em causa, por fora da presente directiva ou do Regulamento (CEE) n.o 2309/93, para utilizao noutras espcies animais, ou para outras doenas na mesma espcie; ou b) Se no existir o medicamento referido na alnea a), um medicamento autorizado para utilizao em seres humanos no Estado-Membro em causa, por fora da Directiva 2001/ /83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um cdigo comunitrio relativo aos medicamentos para uso humano (1), ou do Regulamento (CEE) n.o 2309/93; ou c) Se no existir o medicamento referido na alnea b), e dentro dos limites resultantes da legislao do Estado-Membro interessado, um medicamento veterinrio preparado extemporaneamente segundo receita veterinria por uma pessoa para tal autorizada pela legislao nacional. Para efeitos do primeiro pargrafo, a expresso a um ou a um pequeno nmero de animais de uma determinada explorao agrcola, abrange igualmente os animais de companhia e deve ser objecto de interpretao lata no que respeita espcie de animais menores ou exticos no produtores de alimentos. 2. O disposto no n.o 1 aplica-se no caso de animais produtores de alimentos, desde que tal medicamento apenas contenha substncias existentes num medicamento veterinrio autorizado no Estado-Membro em causa para tais animais, e que o veterinrio responsvel estabelea um perodo de espera adequado para os animais produtores de alimentos. A menos que o medicamento utilizado indique um perodo de espera para as espcies em causa, o perodo de espera especificado no pode ser inferior a: 7 dias: 7 dias: 28 dias: para os ovos, para o leite, para a carne de aves de capoeira e de mamferos, incluindo gorduras e miudezas, para o peixe.

CAPTULO 1

Autorizao de introduo no mercado Artigo 5.o Nenhum medicamento veterinrio pode ser colocado no mercado num Estado-Membro a menos que tenha sido emitida uma autorizao de introduo no mercado pela autoridade competente desse Estado-Membro nos termos da presente directiva ou concedida uma autorizao de introduo no mercado nos termos do Regulamento (CEE) n.o 2309/93. Artigo 6.o A fim de que um medicamento veterinrio possa ser objecto de uma autorizao de introduo no mercado para a administrao a animais produtores de alimentos, as substncias activas que contm devem constar dos anexos I, II ou III do Regulamento (CEE) n.o 2377/90. Artigo 7.o Sempre que a situao sanitria o exija, os Estados-Membros podem autorizar a introduo no mercado ou a administrao a animais de medicamentos veterinrios autorizados por outro Estado-Membro em conformidade com a presente directiva. Artigo 8.o Em caso de doenas epidemiolgicas graves, os Estados-Membros podem permitir provisoriamente a utilizao de medicamentos imunolgicos veterinrios na falta de medicamentos adequados sem autorizao de introduo no mercado, depois de informarem a Comisso das condies circunstanciadas de utilizao. Artigo 9.o Nenhum medicamento veterinrio pode ser ministrado a animais sem que tenha sido emitida a autorizao de introduo no mercado, excepto quando se trate dos ensaios de medicamentos veterinrios mencionados no n.o 3, alnea j), do artigo 12.o que tenham sido aceites pelas autoridades nacionais competentes, aps comunicao ou autorizao, em conformidade com a legislao nacional em vigor.

500 graus-dias:

(1) Ver pgina 67 do presente Jornal Oficial.

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No caso de um medicamento homeoptico veterinrio cujo contedo em substncia activa se encontre presente numa concentrao igual ou menor a uma parte por milho, o perodo de espera referido no primeiro ou no segundo pargrafo ser nulo. Artigo 11.o Sempre que o veterinrio aplicar o disposto no artigo 10.o, registar todas as informaes adequadas, mencionando a data de exame dos animais, a identificao do proprietrio, o nmero de animais tratados, o diagnstico, os medicamentos prescritos, as doses ministradas, a durao do tratamento e os perodos de espera recomendados. Deve manter esses registos disposio para fins de inspeco pelas autoridades competentes durante um perodo de, pelo menos, trs anos. Os Estados-Membros podem alargar esta obrigao a animais no produtores de alimentos. Artigo 12.o 1. Para efeitos de obteno de uma autorizao de introduo no mercado, que no derive do processo estabelecido pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93, deve ser apresentado um pedido autoridade competente do Estado-Membro em causa. 2. Uma autorizao de introduo no mercado s pode ser concedida a um requerente que esteja estabelecido na Comunidade. 3. O pedido deve ser acompanhado das seguintes informaes e documentos, apresentados em conformidade com o anexo I: a) Nome ou firma e domiclio ou sede social do requerente e, se for o caso, do fabricante ou fabricantes envolvidos e dos locais em que se processa o fabrico; b) Denominao do medicamento veterinrio (nome comercial, denominao comum, acompanhada ou no de uma marca ou do nome do fabricante, denominao cientfica ou frmula, acompanhada ou no de uma marca ou do nome do fabricante); c) Composies qualitativas e quantitativas relativamente a todos os componentes do medicamento veterinrio, utilizando a terminologia habitual e no a frmula qumica molecular, e com a denominao comum internacional recomendada pela Organizao Mundial de Sade, caso essa denominao exista; d) Descrio do mtodo de fabrico; e) Indicaes teraputicas, contra-indicaes e reaces adversas; f) Posologia para as diferentes espcies animais a que o medicamento veterinrio se destina, forma farmacutica, modo e via de administrao e prazo de validade proposto;

do medicamento, da sua administrao a animais e da eliminao de resduos, bem como indicaes sobre quaisquer riscos potenciais que o produto apresente para o ambiente e para a sade dos seres humanos, animais ou plantas; h) Indicao do perodo de espera. Se necessrio, o requerente propor e fundamentar um nvel de resduos aceitvel nos gneros alimentcios que no apresente riscos para o consumidor, bem como mtodos de anlise de rotina que as autoridades competentes possam utilizar para a deteco de resduos; i) Descrio dos mtodos de controlo empregues pelo fabricante (anlise qualitativa e quantitativa dos componentes e do produto acabado, testes especficos, por exemplo testes de esterilidade, testes da presena de pirogneos, da presena de metais pesados, testes de estabilidade, testes biolgicos e de toxicidade e testes sobre os produtos intermdios do fabrico); Resultados de: testes fsico-qumicos, biolgicos ou microbiolgicos, testes toxicolgicos e farmacolgicos, ensaios clnicos; k) Um resumo das caractersticas do produto, em conformidade com o artigo 14.o, e uma ou mais amostras ou reprodues do modelo para venda do medicamento veterinrio e da literatura; l) Um documento que comprove que o fabricante est autorizado a produzir medicamentos veterinrios no seu prprio pas;

j)

m) Uma cpia de toda e qualquer autorizao de introduo no mercado do medicamento veterinrio em questo emitida noutro Estado-Membro ou num pas terceiro, bem como uma lista dos Estados-Membros em que estiver a proceder-se anlise dos pedidos de autorizao apresentados nos termos da presente directiva, uma cpia do resumo das caractersticas do produto, apresentado pelo requerente, em conformidade com o artigo 14.o, ou aprovado pela autoridade competente do Estado-Membro, em conformidade com o artigo 25.o, bem como uma cpia do folheto informativo, as informaes pormenorizadas sobre toda e qualquer deciso de recusa de autorizao, quer na Comunidade quer num pas terceiro, e a respectiva fundamentao. Esta informao deve ser actualizada sempre que necessrio; n) No caso dos medicamentos que contenham substncias activas novas no referidas nos anexos I, II ou III do Regulamento (CEE) n.o 2377/90, uma cpia dos documentos apresentados Comisso nos termos do anexo V do referido regulamento.

g) Se for caso disso, motivos de quaisquer medidas de precauo e de segurana a adoptar aquando da armazenagem

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1. Em derrogao do n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e sem prejuzo da legislao relativa proteco da propriedade industrial e comercial: a) No ser exigido ao requerente que fornea os resultados dos testes toxicolgicos e farmacolgicos ou dos ensaios clnicos, caso possa comprovar: i) Ou que o medicamento veterinrio basicamente anlogo a um medicamento autorizado no Estado-Membro em que o pedido foi apresentado e que o titular da autorizao de introduo no mercado do medicamento veterinrio original consentiu em que os dados toxicolgicos, farmacolgicos e/ou clnicos contidos no processo do medicamento veterinrio original fossem utilizados para efeitos da anlise do pedido em questo,

2) Composio qualitativa e quantitativa das substncias activas e dos componentes do excipiente cujo conhecimento seja essencial administrao adequada do medicamento. Devem ser empregues as denominaes comuns internacionais recomendadas pela Organizao Mundial de Sade, quando existam, ou, caso contrrio, a denominao vulgar ou a denominao qumica. 3) Forma farmacutica. 4) Propriedades farmacolgicas e, se tal informao for til para fins teraputicos, caractersticas farmacocinticas. 5) Caractersticas clnicas: 5.1. Espcies a que se dirige. 5.2. Indicaes de utilizao, especificando as espcies a que se dirige. 5.3. Contra-indicaes. 5.4. Reaces adversas (frequncia e gravidade). 5.5. Medidas de precauo especiais aquando da utilizao. 5.6. Emprego durante a gravidez e a lactao. 5.7. Interaces medicamentosas e outras formas de interaco. 5.8. Posologia e modo de administrao. 5.9. Dose excessiva (sintomas, medidas urgentes, antdotos) (se necessrio). 5.10. Advertncias especiais para cada uma das espcies a que se dirige. 5.11. Perodos de espera. 5.12. Precaues especiais de segurana a adoptar pela pessoa que ministra o medicamento a animais. 6) Caractersticas farmacuticas: 6.1. Incompatibilidades principais. 6.2. Prazo de validade, se for caso disso, aps reconstituio do medicamento ou aps o recipiente ter sido aberto pela primeira vez. 6.3. Precaues especiais de conservao. 6.4. Natureza e contedo do recipiente. 6.5. Precaues especiais relativas eliminao de um medicamento no utilizado ou dos seus resduos, caso existam. 7) Nome ou denominao social e domiclio ou sede social do titular da autorizao de introduo no mercado.

ii) Ou, atravs do recurso a referncias pormenorizadas bibliografia cientfica, que o componente ou componentes do medicamento veterinrio tem ou tm indicao teraputica bem determinada, com eficcia comprovada e um nvel de segurana aceitvel, iii) Ou que o medicamento veterinrio basicamente anlogo a um medicamento autorizado na Comunidade h, pelo menos, seis anos segundo as disposies comunitrias em vigor e comercializado no Estado-Membro a que o pedido se refere; esse perodo aumentado para dez anos no caso de medicamentos de alta tecnologia autorizados nos termos do n.o 5 do artigo 2.o da Directiva 87/22/CEE do Conselho (1). Qualquer Estado-Membro pode igualmente alargar esse perodo para dez anos, atravs de deciso nica que abranja todos os medicamentos comercializados no seu territrio, se considerar que as exigncias da sade pblica assim o exigem. Os Estados-Membros podem no aplicar o perodo de seis anos acima mencionado para alm da data-limite da vigncia de uma licena que proteja o medicamento original; b) No caso de novos medicamentos veterinrios com componentes conhecidos, mas cuja associao no tenha ainda sido empregue com fins teraputicos, devem ser fornecidos os resultados dos testes toxicolgicos e farmacolgicos e dos ensaios clnicos relativos associao, embora no seja necessrio fornecer a documentao relativa a cada um dos componentes especficos. 2. Aplica-se por analogia o anexo I quando se apresente uma documentao bibliogrfica pormenorizada nos termos do n.o 1, subalnea ii) da alnea e). Artigo 14.o O resumo das caractersticas do produto deve incluir as seguintes informaes: 1) Denominao do medicamento veterinrio.
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 38. Directiva revogada pela Directiva 93/41/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 40).

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CAPTULO 2

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1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que os documentos e informaes enumerados no n.o 3, alneas h), i) e j), do artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o sejam estabelecidos por peritos que possuam as qualificaes tcnicas ou profissionais necessrias, antes de serem apresentados s autoridades competentes.

Disposies especficas aplicveis aos medicamentos homeopticos veterinrios Artigo 16.o 1. Os Estados-Membros devem velar por que os medicamentos homeopticos veterinrios fabricados e introduzidos no mercado comunitrio sejam registados ou autorizados em conformidade com o disposto nos n.os 1 e 2 do artigo 17.o, no artigo 18.o e no artigo 19.o Cada Estado-Membro deve tomar em devida considerao os registos ou autorizaes j concedidos por outros Estados-Membros. 2. Os Estados-Membros podem abster-se de criar um processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopticos veterinrios referidos nos n.os 1 e 2 do artigo 17.o, devendo informar a Comisso em conformidade. Neste caso, os referidos Estados-Membros devem permitir a utilizao no seu territrio dos medicamentos registados por outros Estados-Membros, em conformidade com os n.os 1 e 2 do artigo 17.o e com o artigo 18.o Artigo 17.o 1. S podem ser submetidos a autorizao por meio de um processo de registo simplificado especial os medicamentos homeopticos veterinrios que preencham todas as condies a seguir enumeradas: quando se destinem a ser administrados a animais de companhia ou a espcies exticas no produtoras de alimentos, quando a via de administrao se encontre descrita na Farmacopeia Europeia ou, na falta desta, nas farmacopeias actualmente utilizadas oficialmente nos Estados-Membros, quando se verifique a ausncia de indicaes teraputicas especficas no rtulo ou em qualquer informao relativa ao medicamento veterinrio, quando apresentem um grau de diluio que garanta a inocuidade do medicamento; em especial, o medicamento no pode conter nem mais de uma parte por 10 000 da tintura-me nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventualmente utilizada em alopatia para as substncias activas cuja presena num medicamento aloptico acarrete a obrigao de apresentar uma receita mdica. Os Estados-Membros estabelecero a classificao em matria de distribuio do medicamento, quando for feito o seu registo. 2. Com excepo da prova de efeito teraputico, ao processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopticos veterinrios mencionados no n.o 1 so aplicveis por analogia os critrios e as normas de processo previstos no captulo III, com excepo do artigo 25.o

Estes documentos e informaes sero assinados pelos referidos peritos.

2.

De acordo com a sua qualificao, a funo dos peritos :

a) Efectuar trabalhos relacionados com a sua especialidade (anlises, farmacologia e cincias experimentais anlogas, clnica) e descrever objectivamente os resultados obtidos (quantitativos e qualitativos);

b) Descrever as verificaes que fizeram em conformidade com o anexo I, e dizer nomeadamente: i) No caso do analista, se o medicamento est de acordo com a composio declarada, justificando os mtodos de controlo que sero utilizados pelo fabricante;

ii) No caso do farmacologista, bem como do especialista com as competncias adequadas: qual a toxicidade do medicamento e quais as propriedades farmacolgicas observadas, se, aps a administrao do medicamento veterinrio, nas condies normais de utilizao, e tendo sido respeitado o perodo de espera indicado, os gneros alimentcios provenientes dos animais tratados no contm resduos que possam apresentar perigos para a sade do consumidor, iii) No caso do clnico, se pde verificar nos animais tratados com o medicamento os efeitos que correspondem s informaes dadas pelo fabricante, nos termos do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, se o medicamento bem tolerado, qual a posologia que aconselha e as eventuais contra-indicaes e reaces adversas;

c) Justificar o eventual recurso documentao bibliogrfica referida no n.o 1 do artigo 13.o, subalnea ii) da alnea a).

3. Os relatrios pormenorizados dos peritos formam parte integrante da documentao que o requerente deve apresentar s autoridades competentes. A cada um desses relatrios ser apenso um breve curriculum vitae do perito.

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3. No entanto, no requerida a prova do efeito teraputico, no que respeita aos medicamentos homeopticos veterinrios registados em conformidade com o n.o 1 do presente artigo ou, eventualmente, admitidos nos termos do n.o 2 do artigo 16.o Artigo 18.o O pedido de registo simplificado especial pode abranger uma srie de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matria(s)-prima(s) homeoptica(s). Este pedido deve ser acompanhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade farmacutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico destes medicamentos: denominao cientfica ou outra denominao constante de uma farmacopeia da(s) matria(s)-prima(s) homeoptica(s), com meno das vrias vias de administrao, apresentaes e graus de diluio que se pretendem registar, processo que descreva o modo de obteno e o controlo da(s) matria(s)-prima(s) e que fundamente o seu carcter homeoptico, com base em bibliografia adequada; no caso dos medicamentos homeopticos veterinrios que contenham substncias biolgicas, uma descrio das medidas tomadas para assegurar a inexistncia de quaisquer agentes patognicos, processo de fabrico e controlo de todas as apresentaes e descrio dos mtodos de diluio e de dinamizao, autorizao de fabrico dos medicamentos em questo, copia dos registos ou autorizaes eventualmente obtidos para os mesmos medicamentos noutros Estados-Membros, uma ou mais amostras ou reprodues da embalagem externa e do acondicionamento primrio dos medicamentos a registar, dados relativos estabilidade do medicamento. Artigo 19.o 1. Os medicamentos homeopticos veterinrios no previstos no n.o 1 do artigo 17.o devem ser autorizados em conformidade com os artigos 12.o a 15.o e com o captulo III. 2. Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu territrio normas especiais para os ensaios farmacolgicos, toxicolgicos e clnicos dos medicamentos homeopticos veterinrios destinados aos animais de companhia e s espcies exticas no produtoras de alimentos, para alm das referidas no n.o 1 do artigo 17.o, em conformidade com os princpios e as particularidades da medicina homeoptica praticada nesse Estado-Membro. Nesse caso, o Estado-Membro notificar a Comisso das normas especiais em vigor.

O presente captulo no abrange os medicamentos veterinrios imunolgicos. As disposies dos ttulos VI e VII so aplicveis aos medicamentos homeopticos veterinrios.
CAPTULO 3

Procedimento relativo autorizao de introduo no mercado Artigo 21.o 1. Os Estados-Membros tomaro as medidas adequadas para que o processo de concesso das autorizaes de introduo de medicamentos veterinrios no mercado esteja concludo no prazo de 210 dias a contar da apresentao de um pedido vlido. 2. Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedido de autorizao de introduo de um medicamento veterinrio no mercado se encontra j em anlise noutro Estado-Membro, o primeiro destes Estados-Membros pode decidir suspender a anlise pormenorizada do pedido, a fim de aguardar o relatrio de avaliao elaborado pelo Estado-Membro da primeira apresentao, em conformidade com o n.o 4 do artigo 25.o O Estado-Membro em questo comunicar ao outro Estado-Membro e ao requerente a deciso de suspender a anlise pormenorizada do pedido em questo. Logo que concluir a anlise do pedido e adoptar uma deciso, este Estado-Membro enviar uma cpia do seu relatrio de avaliao ao Estado-Membro interessado. Artigo 22.o Caso um Estado-Membro seja notificado, em conformidade com o n.o 3, alnea m), do artigo 12.o, de que outro Estado-Membro autorizou um medicamento objecto de um pedido de autorizao no Estado-Membro em questo, o primeiro Estado-Membro deve imediatamente solicitar s autoridades do Estado-Membro que concedeu a autorizao o envio do relatrio de avaliao referido no segundo pargrafo do n.o 4 do artigo 25.o No prazo de 90 dias a contar da recepo do relatrio de avaliao, o Estado-Membro em questo reconhecer a deciso do primeiro Estado-Membro e o resumo das caractersticas do produto por ele aprovado ou, se considerar que existem fortes indcios para pressupor que a autorizao do medicamento veterinrio pode constituir um risco para a sade humana ou animal ou para o ambiente, dar aplicao ao processo previsto nos artigos 33.o a 38.o Artigo 23.o Para instruir o pedido apresentado em execuo do disposto no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o a autoridade competente de um Estado-Membro:

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1) Deve verificar se o processo apresentado est em conformidade com o artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o e examinar, com base nos relatrios estabelecidos pelos peritos, em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 15.o, se esto preenchidas as condies de emisso da autorizao de introduo no mercado. 2) Pode submeter o medicamento veterinrio, as suas matrias-primas e se necessrio os seus produtos intermdios, ou quaisquer outros dos seus componentes, ao controlo de um laboratrio estatal ou de um laboratrio designado para o efeito, e garantir que os mtodos de controlo empregues pelo fabricante e descritos no processo, em conformidade com o n.o 3, alnea i), do artigo 12.o, so satisfatrios. 3) Pode, se for caso disso, exigir ao requerente que complete o processo no que respeita aos elementos referidos no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o Quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos no artigo 21.o ficam suspensos, at que tenham sido fornecidos os dados complementares pedidos. Da mesma forma, os prazos referidos ficam suspensos, se for caso disso, para conceder ao requerente o tempo necessrio para se explicar oralmente ou por escrito. 4) Pode exigir que o requerente apresente substncias em quantidades suficientes para o controlo do mtodo de deteco analtica proposto pelo requerente, em conformidade com o n.o 3, alnea h), do artigo 12.o, e para proceder sua aplicao nos processos de controlo de rotina destinados deteco da presena de resduos do medicamento veterinrio em causa. Artigo 24.o Os Estados-Membros tomaro as medidas adequadas a fim de que: a) As autoridades competentes verifiquem se os fabricantes e os importadores de medicamentos veterinrios provenientes de pases terceiros esto em condies de os fabricar, respeitando as indicaes fornecidas nos termos do n.o 3, alnea d), do artigo 12.o, e de efectuar os controlos de acordo com os mtodos descritos no processo, em conformidade com o n.o 3, alnea i), do artigo 12.o; b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes, nos casos em que tal se justifique, a mandar realizar por terceiros certas fases do fabrico e alguns controlos previstos na alnea a); neste caso, as verificaes das autoridades competentes so igualmente efectuadas nestes estabelecimentos. Artigo 25.o 1. Ao emitir a autorizao de introduo no mercado, a autoridade competente do Estado-Membro em questo deve comunicar ao titular da autorizao o resumo das caractersticas do produto na forma por ela aprovado.

2. A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessrias para garantir que as informaes constantes do resumo estejam em conformidade com as aceites, ao ser emitida a autorizao de introduo no mercado ou posteriormente. 3. A autoridade competente deve enviar de imediato uma cpia da autorizao Agncia juntamente com o resumo das caractersticas do produto. 4. A autoridade competente deve elaborar um relatrio de avaliao e tecer observaes sobre o processo no tocante aos resultados dos ensaios analticos, frmaco-toxicolgicos e clnicos do medicamento veterinrio em questo. O relatrio de avaliao ser actualizado sempre que surjam novas informaes importantes para a avaliao da eficcia, qualidade ou segurana do medicamento em questo. Artigo 26.o 1. A autorizao de introduo no mercado, pode ser acompanhada da obrigao, para o titular da autorizao de introduo no mercado, de mencionar no recipiente e/ou na embalagem externa e na literatura, quando esta exigida, outras referncias essenciais para a segurana ou para a proteco da sade, incluindo as precaues especiais de utilizao e outras advertncias que resultem dos ensaios clnicos e farmacolgicos previstos no n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o, ou que, aps a introduo no mercado, resultem da experincia adquirida atravs da utilizao do medicamento veterinrio. 2. A autorizao pode tambm exigir a introduo de uma substncia marcadora no medicamento veterinrio. 3. Em circunstncias excepcionais e aps consulta ao requerente, pode ser concedida uma autorizao, sob reserva de determinadas obrigaes especficas, e sujeita a reviso anual, incluindo: a realizao de estudos complementares aps a concesso da autorizao, a comunicao de reaces adversas do medicamento veterinrio. Estas decises excepcionais s podem ser tomadas por razes objectivas e verificveis. Artigo 27.o 1. Aps a emisso de uma autorizao, o titular da autorizao de introduo no mercado deve atender aos progressos cientficos e tcnicos, no que respeita aos mtodos de fabrico e controlo constantes do n.o 3, alneas d) e i), do artigo 12.o, bem como introduzir quaisquer alteraes necessrias para que o medicamento possa ser fabricado e controlado atravs de mtodos cientficos geralmente aceites. Estas alteraes devem ser submetidas aprovao das autoridades competentes dos Estados-Membros interessados.

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2. A pedido da autoridade competente, o titular da autorizao de introduo no mercado estudar igualmente os mtodos de deteco analtica previstos no n.o 3, alnea h), do artigo 12.o, e propor quaisquer alteraes necessrias para ter em conta o progresso cientfico e tcnico. 3. O titular da autorizao de introduo no mercado comunicar imediatamente autoridade competente todos os novos elementos que possam implicar a alterao das informaes e documentos a que o artigo 12.o e o n.o 1 do artigo 13.o se referem ou do resumo aprovado das caractersticas do produto. Em especial, o titular da autorizao de introduo no mercado deve comunicar de imediato autoridade competente quaisquer proibies ou restries impostas pela autoridade competente dos pases em que o medicamento comercializado e qualquer reaco adversa grave e inesperada que ocorra nos seres humanos ou nos animais em questo. 4. Exigir-se- ao titular da autorizao de introduo no mercado que conserve registos de todas as reaces adversas observadas em animais ou em seres humanos. Esses registos devem ser conservados durante, pelo menos, cinco anos e ser colocados disposio das autoridades competentes a seu pedido. 5. O titular da autorizao de introduo no mercado comunicar de imediato s autoridades competentes quaisquer propostas de alteraes que pretenda introduzir nas informaes e documentos referidos no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o, a fim de que possam ser autorizadas. Artigo 28.o A autorizao vlida por cinco anos, renovvel por iguais perodos, a pedido do titular, apresentado pelo menos trs meses antes do termo da autorizao e aps anlise de um processo de actualizao das informaes anteriormente apresentadas. Artigo 29.o A concesso de uma autorizao no diminui a responsabilidade legal do fabricante e, se for caso disso, do titular da autorizao de introduo no mercado. Artigo 30.o A autorizao de introduo no mercado recusada quando, aps verificao dos documentos e informaes enumeradas no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o se comprove: a) Que o medicamento veterinrio nocivo nas condies de utilizao indicadas aquando do pedido de autorizao; ou b) Que o efeito teraputico do medicamento veterinrio no existe ou no suficientemente justificado pelo requerente, para a espcie animal que deve ser objecto do tratamento; ou c) Que o medicamento veterinrio no tem a composio qualitativa e quantitativa declarada; ou

d) Que o perodo de espera indicado pelo requerente no suficiente para que os gneros alimentcios provenientes do animal tratado no contenham resduos que possam apresentar perigos para a sade do consumidor, ou no est suficientemente justificado; ou e) Que o medicamento veterinrio apresentado para uma utilizao proibida por fora de outras disposies comunitrias. Todavia, enquanto no existir regulamentao comunitria, as autoridades competentes podem recusar a autorizao de um medicamento veterinrio, se esta medida for necessria para assegurar a proteco da sade pblica, dos consumidores ou da sade dos animais. A autorizao ser igualmente recusada se o processo apresentado s autoridades competentes no estiver conforme com o disposto no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo 13.o e no artigo 15.o

CAPTULO 4

Reconhecimento mtuo das autorizaes Artigo 31.o 1. criado um Comit dos Medicamentos Veterinrios, a seguir denominado Comit, por forma a facilitar a adopo de uma posio comum dos Estados-Membros relativas autorizao de medicamentos veterinrios assente em critrios cientficos de eficcia, qualidade e segurana e a favorecer assim a livre circulao de medicamentos veterinrios na Comunidade. O Comit est integrado na Agncia. 2. Para alm das outras incumbncias conferidas pela legislao comunitria, o Comit deve analisar qualquer questo relativa concesso, alterao, suspenso ou revogao da autorizao de introduo no mercado que lhe seja submetida em conformidade com o disposto na presente directiva. O Comit pode, igualmente, analisar qualquer questo relativa aos ensaios de medicamentos veterinrios. 3. O Comit aprovar o seu regulamento interno. Artigo 32.o 1. O titular da autorizao deve, antes de apresentar um pedido de reconhecimento de uma autorizao de introduo no mercado, informar o Estado-Membro que tiver concedido a autorizao que serve de base ao pedido (Estado-Membro de referncia) de que ir ser apresentado um pedido em conformidade com a presente directiva, bem como comunicar-lhe quaisquer aditamentos ao processo original; o referido Estado-Membro pode exigir que o requerente lhe faculte todos os elementos e documentos que lhe permitam verificar que os processos registados so idnticos ao processo que se pretende apresentar. O titular da autorizao deve solicitar ao Estado-Membro que tiver concedido a autorizao inicial de referncia que elabore

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um relatrio de avaliao sobre o medicamento em causa ou, se necessrio, que actualize um relatrio de avaliao j existente. O referido Estado-Membro elaborar ou actualizar o relatrio de avaliao no prazo de 90 dias a contar da recepo do requerimento. Em simultneo com a apresentao do requerimento efectuada em conformidade com o n.o 2, o Estado-Membro de referncia deve enviar o relatrio de avaliao ao ou aos Estados-Membros a que o pedido diga respeito. 2. Segundo o processo estabelecido no presente captulo, para obter o reconhecimento da autorizao de introduo no mercado emitida por um Estado-Membro, em um ou mais Estados-Membros, o titular da autorizao deve apresentar um pedido nesse sentido autoridade competente do ou dos Estados-Membros em questo, acompanhado da informao e dos elementos constantes no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo 13.o, no artigo 14.o e no artigo 25.o O titular deve certificar que se trata de um processo em tudo idntico ao admitido pelo Estado-Membro de referncia ou indicar quaisquer aditamentos ou alteraes que possa conter. Neste ltimo caso, deve certificar que o resumo das caractersticas do produto que props em conformidade com o artigo 14.o idntico ao aceite pelo Estado-Membro de referncia nos termos do artigo 25.o Deve tambm certificar que todos os processos registados no mbito deste processo so idnticos. 3. O titular da autorizao de introduo no mercado deve comunicar Agncia o referido pedido, bem como quais os Estados-Membros envolvidos e as datas de apresentao do pedido, e enviar Agncia uma cpia da autorizao concedida pelo Estado-Membro de referncia. Deve igualmente enviar Agncia cpias de quaisquer autorizaes de introduo no mercado concedidas por outros Estados-Membros relativamente ao medicamento veterinrio em questo e mencionar se h ou no um pedido de autorizao em estudo noutro Estado-Membro. 4. Salvo no caso excepcional previsto no n.o 1 do artigo o 33. , todos os Estados-Membros devem reconhecer a autorizao de introduo no mercado concedida pelo Estado-Membro de referncia no prazo de 90 dias aps a recepo do pedido e do relatrio de avaliao. Desse facto devem informar o Estado-Membro de referncia, os restantes Estados-Membros a que o pedido diga respeito, a Agncia e o titular da autorizao de introduo no mercado. Artigo 33.o 1. Caso um Estado-Membro considere que existem razes para supor que a autorizao de introduo no mercado do medicamento em questo pode constituir um risco para a sade humana ou animal ou para o ambiente, deve de imediato informar desse facto o requerente, o Estado-Membro de referncia, os demais Estados-Membros a que o pedido diz respeito, bem como a Agncia. O Estado-Membro deve expor pormenorizadamente os seus motivos e indicar quais as medidas eventualmente necessrias para suprir as deficincias do pedido. 2. Todos os Estados-Membros interessados devem envidar esforos no sentido de chegarem a acordo quanto s medidas a adoptar relativamente ao pedido. Devem facultar ao requerente

a possibilidade de expor a sua opinio, oralmente ou por escrito. Todavia, caso os Estados-Membros no cheguem a acordo no prazo previsto no n.o 4 do artigo 32.o, devem informar de imediato a Agncia no sentido de submeter a questo ao Comit, por forma a que seja aplicado o processo previsto no artigo 36.o 3. No prazo referido no n.o 4 do artigo 32.o, os Estados-Membros a que o pedido diga respeito devem apresentar ao Comit uma exposio pormenorizada das questes em que no tenham podido chegar a acordo e dos motivos de divergncia. Deve ser enviada ao requerente uma cpia desta informao. 4. Logo que tenha sido informado da apresentao da questo ao Comit, o requerente deve enviar de imediato ao Comit uma cpia da informao e dos elementos referidos no n.o 2 do artigo 32.o Artigo 34.o Caso tenham sido apresentados vrios pedidos de autorizao de introduo no mercado de um dado medicamento veterinrio, em conformidade com o artigo 12.o, com o n.o 1 do artigo 13.o e com o artigo 14.o, e os Estados-Membros tenham adoptado decises divergentes relativamente sua autorizao ou sua suspenso ou revogao, os Estados-Membros, a Comisso ou o titular da autorizao de introduo no mercado podem submeter a questo ao Comit, a fim de que se aplique o processo constante do artigo 36.o O Estado-Membro interessado, o titular da autorizao de introduo no mercado ou a Comisso devem definir claramente a questo submetida considerao do Comit e, se necessrio, devem informar o titular da autorizao de introduo no mercado. Os Estados-Membros e o titular da autorizao de introduo no mercado enviaro ao Comit todas as informaes disponveis sobre o assunto em questo. Artigo 35.o Em casos especficos em que estejam envolvidos interesses comunitrios, os Estados-Membros, a Comisso, o requerente ou o titular da autorizao podem submeter a questo ao Comit, com vista aplicao do processo previsto no artigo 36.o, antes da adopo de uma deciso sobre o pedido, da suspenso ou revogao de uma autorizao de introduo no mercado ou sobre qualquer outra alterao eventualmente necessria dos termos da referida autorizao, nomeadamente para atender informao obtida em conformidade com o ttulo VII. O Estado-Membro interessado ou a Comisso devem definir claramente a questo submetida considerao do Comit e informar o titular da autorizao de introduo no mercado. Os Estados-Membros e o titular da autorizao de introduo no mercado enviaro ao Comit toda a informao disponvel relativa ao assunto em questo.

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1. Em caso de remisso para o procedimento descrito no presente artigo, o Comit analisar o assunto em questo e emitir parecer fundamentado no prazo de 90 dias a contar da data em que o assunto lhe foi submetido. Contudo, nos casos submetidos apreciao do Comit em conformidade com os artigos 34.o e 35.o, o prazo pode ser prorrogado por um perodo de 90 dias. Em casos urgentes, e sob proposta do seu presidente, o Comit pode acordar num prazo mais curto. 2. Por forma a analisar a questo, o Comit pode nomear relator um dos seus membros. O Comit pode igualmente nomear peritos independentes para consultas relativas a questes especficas. Ao nomear os peritos, o Comit deve definir as suas tarefas e o prazo para a respectiva concluso. e o Comit, 3. Nos casos previstos nos artigos antes de emitir parecer, facultar ao titular da autorizao de introduo no mercado a possibilidade de apresentar explicaes orais ou escritas. o titular da autorizao de No caso previsto no artigo introduo do medicamento no mercado pode ser convidado a apresentar explicaes, oralmente ou por escrito. Sempre que o Comit o considerar oportuno, pode convidar qualquer outra pessoa a prestar-lhe informaes relativamente questo que lhe foi submetida. O Comit pode suspender o prazo previsto no n.o 1 por forma a permitir que o titular da autorizao de introduo no mercado prepare explicaes. 4. A Agncia deve informar de imediato o titular da autorizao de introduo no mercado, caso o parecer do Comit seja que: o pedido no satisfaz os critrios de autorizao, ou o resumo das caractersticas do produto proposto pelo requerente, em conformidade com o artigo 14.o, deve ser alterado, ou a autorizao deva ser concedida com restries, atendendo a condies consideradas essenciais para a utilizao racional do medicamento veterinrio, incluindo a farmacovigilncia, ou a autorizao de introduo no mercado deva ser suspensa, alterada ou revogada. No prazo de 15 dias a contar da recepo do parecer, o titular da autorizao pode comunicar por escrito Agncia de que pretende interpor recurso. Neste caso, deve apresentar Agncia a fundamentao pormenorizada do recurso no prazo de 60 dias a contar da data de recepo do parecer. No prazo de 35.o, 33.o 34.o,

60 dias a contar da recepo da fundamentao do recurso, o Comit deve determinar se o seu parecer deve ou no ser revisto, sendo as concluses adoptadas sobre o recurso apensas ao relatrio de avaliao referido no n.o 5. 5. No prazo de 30 dias aps a sua adopo, a Agncia enviar aos Estados-Membros, Comisso e ao titular da autorizao de introduo no mercado o parecer definitivo do Comit, acompanhado de um relatrio descrevendo a avaliao do medicamento veterinrio e fundamentando as suas concluses. Caso o parecer seja favorvel concesso ou manuteno da autorizao de introduo no mercado do medicamento veterinrio em questo, sero anexados ao parecer os seguintes documentos: a) Um projecto de resumo das caractersticas do produto, nos termos do artigo 14.o; sempre que necessrio, este deve reflectir as especificidades veterinrias existentes nos diferentes Estados-Membros; b) Se necessrio, as condies a que a autorizao estiver sujeita nos termos do n.o 4. Artigo 37.o No prazo de 30 dias aps a recepo do parecer, a Comisso deve elaborar um projecto da deciso a tomar relativamente ao pedido, que tenha em conta o direito comunitrio. Caso se trate de um projecto de deciso que preveja a concesso de uma autorizao de introduo no mercado, devem ser anexos os documentos constantes do n.o 5, alneas a) e b) do segundo pargrafo, do artigo 36.o Caso, excepcionalmente, o projecto de deciso no corresponda ao parecer da Agncia, a Comisso deve fundamentar pormenorizadamente em anexo os motivos de quaisquer divergncias. A Comisso enviar o projecto de deciso aos Estados-Membros e ao requerente. Artigo 38.o 1. A deciso final sobre o pedido ser adoptada nos termos do n.o 2 do artigo 89.o 2. O regulamento interno do Comit Permanente, estabelecido no n.o 1 do artigo 89.o, ser adaptado para ter em conta as atribuies que lhe incumbem nos termos do presente captulo. Essas adaptaes consistem no seguinte: excepto nos casos previstos no artigo 37.o, o parecer do Comit Permanente ser dado por escrito,

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os Estados-Membros disporo de pelo menos 28 dias para enviar Comisso observaes por escrito sobre o projecto de deciso, os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o projecto de deciso seja debatido no Comit Permanente, fundamentando pormenorizadamente a sua pretenso. Se a Comisso considerar que as observaes escritas de um Estado-Membro levantam novas questes importantes de carcter cientfico ou tcnico que no tenham sido abordadas no parecer da Agncia, o presidente interromper o processo, remetendo de novo o pedido para a Agncia, para uma anlise mais aprofundada. A Comisso tomar as disposies necessrias execuo do presente nmero nos termos do n.o 2 do artigo 89.o 3. A deciso referida no n.o 1 ser enviada aos Estados-Membros interessados e comunicada ao titular da autorizao de introduo do medicamento veterinrio no mercado. Os Estados-Membros devem conceder ou revogar a autorizao de introduo no mercado ou alterar os termos dessa autorizao, por forma a darem cumprimento ao disposto na deciso, no prazo de 30 dias a contar da sua notificao. Devem informar desse facto a Comisso e a Agncia. Artigo 39.o 1. Qualquer pedido do titular da autorizao de introduo no mercado com vista alterao dos termos da autorizao de introduo no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente ttulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenham j autorizado o medicamento veterinrio em questo. Depois de consultar a Agncia, a Comisso adoptar as disposies necessrias para a anlise de modificaes aos termos da autorizao de introduo no mercado. Essas disposies devem incluir um sistema de notificao ou processos administrativos para modificaes menores e definir claramente o conceito de modificao menor. As mesmas medidas sero adoptadas pela Comisso sob a forma de regulamento de execuo, nos termos do n.o 2 do artigo 89.o 2. No caso de arbitragem submetida Comisso, as medidas previstas nos artigos 36.o, 37.o e 38.o aplicam-se mutatis mutandis s alteraes introduzidas na autorizao de introduo no mercado. Artigo 40.o 1. Caso um Estado-Membro considere que a alterao dos termos de uma autorizao de introduo no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente captulo, ou a sua suspenso ou revogao, so necessrias para a pro-

teco da sade humana e animal ou do ambiente, submeter de imediato a questo Agncia, com vista aplicao dos processos previstos nos artigos 36.o, 37.o e 38.o 2. Sem prejuzo do disposto no artigo 35.o, nos casos excepcionais em que seja necessria uma aco urgente para proteger a sade humana ou animal ou o ambiente, os Estados-Membros podem suspender a introduo no mercado e a utilizao do medicamento veterinrio em questo no seu territrio, devendo notificar a Comisso e os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia til seguinte, dos motivos dessa medida. Artigo 41.o Os artigos 39.o e 40.o so aplicveis por analogia aos medicamentos veterinrios autorizados pelos Estados-Membros na sequncia de um parecer do Comit emitido antes de 1 de Janeiro de 1995, em conformidade com o artigo 4.o da Directiva 87/22/CEE. Artigo 42.o 1. A Agncia publicar um relatrio anual sobre a aplicao dos processos previstos no presente captulo, que enviar, para informao, ao Parlamento Europeu e ao Conselho. 2. Antes de 1 de Janeiro de 2001, a Comisso publicar um relatrio pormenorizado sobre a aplicao dos processos previstos no presente captulo e propor quaisquer alteraes que se afigurem necessrias para melhorar a sua aplicao. O Conselho deliberar, nas condies previstas no Tratado, sobre a proposta da Comisso, no ano seguinte sua transmisso. Artigo 43.o As disposies dos artigos 31.o a 38.o no so aplicveis aos medicamentos homeopticos veterinrios referidos no n.o 2 do artigo 19.o

TTULO IV FABRICO E IMPORTAO

Artigo 44.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para garantir que o fabrico de medicamentos veterinrios no seu territrio seja condicionado posse de uma autorizao. Essa autorizao de fabrico ser exigida tambm para os medicamentos veterinrios destinados exportao. 2. A autorizao referida no n.o 1 exigida tanto para o fabrico total como parcial, e ainda para as operaes de diviso, acondicionamento ou apresentao.

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Contudo, esta autorizao no exigida para as preparaes, divises, alteraes do acondicionamento ou de apresentao, na medida em que estas operaes sejam efectuadas tendo em vista unicamente a distribuio a retalho, por farmacuticos numa farmcia ou por outras pessoas legalmente autorizadas, nos Estados-Membros, a efectuar as referidas operaes. 3. A autorizao referida no n.o 1 igualmente exigida para as importaes provenientes de pases terceiros com destino a um Estado-Membro; para este efeito, aplicar-se-o s importaes o presente ttulo e o artigo 83.o, do mesmo modo que se aplicam ao fabrico. Os Estados-Membros devem certificar-se de que os medicamentos veterinrios introduzidos no seu territrio provenientes de um pas terceiro e destinados a outro Estado-Membro so acompanhados da autorizao a que se refere o n.o 1. Artigo 45.o Para obter a autorizao de fabrico, o requerente deve preencher, no mnimo, as seguintes condies: a) Especificar os medicamentos veterinrios e as formas farmacuticas que tenciona fabricar ou importar, bem como o local do seu fabrico e/ou do seu controlo; b) Dispor, para o seu fabrico ou importao, dos locais, do equipamento tcnico e das possibilidades de controlo adequadas e suficientes que correspondam s exigncias legais que o Estado-Membro interessado prev, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como da conservao dos medicamentos, conforme o disposto no artigo 24.o; c) Dispor pelo menos de uma pessoa qualificada, nos termos do artigo 52.o O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informaes comprovativas. Artigo 46.o 1. A autoridade competente do Estado-Membro s emitir a autorizao de fabrico aps ter verificado, atravs de uma investigao efectuada pelos seus agentes, que so exactas as informaes fornecidas nos termos do artigo 45.o 2. Para garantir o cumprimento das condies previstas no artigo 45.o, a autorizao pode ser acompanhada de determinadas obrigaes impostas, quer no momento da sua concesso, quer aps a sua emisso. 3. A autorizao s se aplica aos locais indicados no pedido, bem como aos medicamentos veterinrios e s formas farmacuticas referidas neste mesmo pedido. Artigo 47.o Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que a durao do processo de concesso da autorizao de

fabrico no exceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepo do pedido pela autoridade competente. Artigo 48.o Caso o titular da autorizao de fabrico faa um pedido de alterao de um dos elementos referidos no primeiro pargrafo, alneas a) e b), do artigo 45.o, a durao do processo relativo a este pedido no pode exceder 30 dias. Nos casos excepcionais, este prazo pode ser prorrogado at 90 dias. Artigo 49.o A autoridade competente dos Estados-Membros pode exigir do requerente informaes complementares no que respeita s informaes fornecidas nos termos do artigo 45.o, bem como no que respeita pessoa qualificada referida no artigo 52.o; quando a autoridade competente fizer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 47.o e 48.o so suspensos at que tenham sido fornecidos os dados complementares requeridos. Artigo 50.o O titular da autorizao de fabrico deve pelo menos: a) Dispor de pessoal que corresponda s exigncias legais previstas pelo Estado-Membro interessado, tanto do ponto de vista do fabrico como dos controlos; b) S ceder os medicamentos veterinrios autorizados em conformidade com a legislao dos Estados-Membros em causa; c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modificao que deseje fazer numa das informaes fornecidas nos termos do artigo 45.o; a autoridade competente ser informada sem demora, em caso de substituio imprevista da pessoa qualificada referida no artigo 52.o; d) Permitir, em qualquer altura, o acesso aos seus locais dos agentes da autoridade competente do Estado-Membro interessado; e) Pr disposio da pessoa qualificada referida no artigo 52.o todos os meios necessrios ao desempenho das suas funes; f) Respeitar os princpios e linhas de orientao da boa prtica de fabrico de medicamentos estabelecidos pela legislao comunitria;

g) Manter registos pormenorizados de todos os medicamentos veterinrios que tiver fornecido, incluindo amostras, de acordo com a legislao dos pases a que se destinam. Para cada transaco, independentemente de dar ou no lugar a pagamento, registar-se-o pelo menos as seguintes informaes: data, denominao do medicamento veterinrio,

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quantidade fornecida, nome e endereo do destinatrio, nmero do lote. Esses registos devem estar disponveis para fins de inspeco pelas autoridades competentes por um perodo mnimo de trs anos. Artigo 51.o

grafo, desde que os diplomas, certificados ou outros ttulos que sancionam os dois ciclos de formao sejam considerados equivalentes por esse Estado. O ciclo de formao incluir um ensino terico e prtico no que respeita, pelo menos, s seguintes matrias de base: Fsica experimental, Qumica geral e inorgnica, Qumica orgnica, Qumica analtica, Qumica farmacutica, incluindo a anlise dos medicamentos, Bioqumica geral e aplicada (mdica), Fisiologia, Microbiologia, Farmacologia, Tecnologia farmacutica, Toxicologia, Farmacognosia (estudo da composio e dos efeitos das substncias activas naturais de origem vegetal ou animal). O ensino destas matrias deve ser organizado de um modo equilibrado que permita ao interessado assumir as obrigaes referidas no artigo 55.o Se certos diplomas, certificados ou outros ttulos enumerados no primeiro pargrafo no respeitarem os critrios a fixados, a autoridade competente do Estado-Membro assegurar-se- de que o interessado faz prova, nas matrias em causa, dos conhecimentos exigidos para o fabrico e o controlo dos medicamentos veterinrios. 3. A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois anos, numa ou vrias empresas que tenham obtido autorizao de fabrico, as actividades de anlise qualitativa dos medicamentos, de anlise quantitativa das substncias activas, bem como dos ensaios e verificaes necessrios para assegurar a qualidade dos medicamentos. A durao da experincia prtica pode ser reduzida de um ano quando o ciclo de formao universitria durar pelo menos cinco anos, e de um ano e meio quando este ciclo de formao durar pelo menos seis anos. Artigo 54.o 1. Uma pessoa que exera, num Estado-Membro, as actividades da pessoa referida no artigo 52.o, no momento da

Os princpios e linhas de orientao relativas s boas prticas de fabrico de medicamentos veterinrios, referidos na alnea f) do artigo 50.o, devem ser adoptados sob a forma de uma directiva, nos termos do n.o 2 do artigo 89.o A Comisso publicar linhas de orientao pormenorizadas, conformes com tais princpios, que actualizar em funo do progresso cientfico e tcnico. Artigo 52.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que o titular da autorizao de fabrico disponha, de modo permanente e contnuo, de, pelo menos, uma pessoa qualificada que satisfaa as condies previstas no artigo 53.o, e que seja nomeadamente responsvel pela execuo das obrigaes referidas no artigo 55.o 2. O prprio titular da autorizao pode assumir a responsabilidade referida no n.o 1 se preencher, pessoalmente, as condies previstas no artigo 53.o Artigo 53.o 1. Os Estados-Membros assegurar-se-o de que a pessoa qualificada referida no artigo 52.o preenche as condies de qualificao previstas nos n.os 2 e 3. 2. A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado ou outro ttulo sancionando um ciclo de formao universitria ou um ciclo de formao reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa com uma durao mnima de quatro anos de ensino terico e prtico numa das seguintes disciplinas cientficas: farmcia, medicina, medicina veterinria, qumica, qumica e tecnologia farmacuticas, biologia. Contudo, a durao mnima do ciclo de formao universitria pode ser de trs anos e meio quando o ciclo de formao for seguido de um perodo de formao terica e prtica, com uma durao mnima de um ano e incluindo um estgio de pelo menos seis meses num laboratrio de farmcia aberto ao pblico, sancionado por um exame de nvel universitrio. Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formao universitria ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, dos quais um tenha uma durao de quatro anos e outro uma durao de trs anos, o diploma, certificado ou outro ttulo que sancione o ciclo de formao universitria ou considerado equivalente de trs anos considerado como preenchendo a condio de durao referida no primeiro par-

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entrada em vigor da Directiva 81/851/CEE, sem obedecer ao disposto no artigo 53.o, est qualificada para continuar a exercer estas actividades neste Estado. 2. O titular de um diploma, certificado ou outro ttulo, sancionando um ciclo de formao universitria ou um ciclo de formao considerado equivalente pelo Estado-Membro em causa num curso cientfico que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida no artigo 52.o, em conformidade com a legislao deste Estado, pode quando tiver iniciado a sua formao antes de 9 de Outubro de 1981 ser considerado qualificado para assumir, neste Estado, as funes da pessoa referida no artigo 52.o, na condio de ter previamente exercido, antes de 9 de Outubro de 1991, durante pelo menos dois anos, numa ou vrias empresas que tenham obtido a autorizao de fabrico, actividades de fiscalizao da produo e/ou actividades de anlise qualitativa e quantitativa das substncias activas, bem como de ensaios e verificaes necessrios para assegurar a qualidade dos medicamentos veterinrios, sob a autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 52.o Quando o interessado tiver adquirido a experincia prtica referida no primeiro pargrafo antes de 9 de Outubro de 1971, exigir-se- um ano suplementar de experincia prtica que corresponda s condies referidas no primeiro pargrafo e seja efectuado imediatamente antes do exerccio destas actividades. Artigo 55.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que a pessoa qualificada referida no artigo 52.o, sem prejuzo das suas relaes com o titular da autorizao de fabrico, tenha a responsabilidade, no mbito dos procedimentos referidos no artigo 56.o, de assegurar que: a) No caso de medicamentos veterinrios fabricados no Estado-Membro em questo, cada lote de medicamentos veterinrios tenha sido fabricado e controlado em conformidade com a legislao em vigor neste Estado-Membro e obedea s condies previstas para a autorizao de introduo no mercado; b) No caso de medicamentos veterinrios provenientes de pases terceiros, cada lote de fabrico importado tenha sido objecto, no Estado-Membro importador, de uma anlise qualitativa completa, de uma anlise quantitativa de, pelo menos, todas as substncias activas e de quaisquer outros ensaios ou verificaes necessrias para assegurar a qualidade dos medicamentos veterinrios, no respeito das condies previstas para a autorizao de introduo no mercado. Os lotes de medicamentos veterinrios assim controlados num Estado-Membro sero dispensados dos controlos acima referidos, quando forem introduzidos no mercado num outro Estado-Membro, acompanhados dos relatrios de controlo assinados pela pessoa qualificada. 2. No caso de medicamentos veterinrios importados de um pas terceiro, quando existam acordos adequados entre a Comunidade e o pas exportador que garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boa prtica de fabrico,

no mnimo equivalentes s fixadas pela Comunidade, e que os controlos referidos na alnea b), primeiro pargrafo do n.o 1 foram efectuados no pas exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabilidade de efectuar tais controlos. 3. Em todos os casos, e nomeadamente quando os medicamentos veterinrios so postos venda, a pessoa qualificada deve certificar num registo ou documento equivalente previsto para o efeito que cada lote de fabrico corresponde ao disposto no presente artigo; o referido registo ou documento equivalente deve ser mantido em dia, medida que vo sendo efectuadas as operaes e deve permanecer disposio dos agentes da autoridade competente durante o perodo especificado nas disposies do Estado-Membro em causa e, pelo menos, durante um perodo de cinco anos. Artigo 56.o Os Estados-Membros asseguraro que as obrigaes da pessoa qualificada referida no artigo 52.o so cumpridas, atravs de medidas administrativas adequadas ou sujeitando essas pessoas a um cdigo de disciplina profissional. Os Estados-Membros podem prever a suspenso temporria desta pessoa desde o incio do processo administrativo ou disciplinar contra ela instaurado por no cumprimento das suas obrigaes. Artigo 57.o As disposies do presente ttulo so aplicveis aos medicamentos homeopticos veterinrios.

TTULO V ROTULAGEM E LITERATURA

Artigo 58.o 1. Os recipientes e as embalagens externas dos medicamentos veterinrios devem indicar em caracteres legveis, as seguintes informaes, em conformidade com as informaes e documentos fornecidos por fora do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o e aprovados pelas autoridades competentes: a) Nome do medicamento, que pode ser uma denominao comercial ou uma denominao vulgar acompanhada de uma marca ou do nome do fabricante, ou uma denominao cientfica ou frmula acompanhada de uma marca ou do nome do fabricante. Quando o nome especfico de um medicamento que contenha apenas uma substncia activa for uma denominao comercial, essa denominao deve fazer-se acompanhar, em caracteres legveis, da denominao comum internacional recomendada pela Organizao Mundial de Sade, quando exista, ou, na sua falta, pela denominao comum usual;

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Jornal Oficial das Comunidades Europeias o nmero do lote de fabrico, o termo do perodo de validade, a meno para uso veterinrio.

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b) A composio das substncias activas, expressa qualitativa e quantitativamente por dose unitria ou de acordo com a forma de administrao para um dado volume ou peso, que utilize as denominaes comuns internacionais recomendadas pela Organizao Mundial de Sade, quando as haja, ou, caso contrrio, as denominaes comuns usuais; c) O nmero do lote de fabrico; d) O nmero da autorizao de introduo no mercado; e) O nome ou firma e o domiclio ou a sede social do titular da autorizao de introduo no mercado e, se for caso disso, do fabricante; f) As espcies animais a que se destina o medicamento veterinrio, o modo e a via de administrao;

2. No que diz respeito aos pequenos recipientes que no sejam ampolas e que contenham apenas uma dose de utilizao e nos quais seja impossvel mencionar as informaes previstas no n.o 1, o disposto nos n.os 1, 2 e 3 do artigo 58.o aplica-se unicamente embalagem externa. 3. As informaes previstas nos terceiro e sexto travesses do n.o 1 devem ser redigidas, na embalagem externa e no recipiente dos medicamentos, na ou nas lnguas do pas de introduo no mercado.

g) O perodo de espera, mesmo que seja nulo, quando se trate de medicamentos veterinrios ministrados a animais produtores de alimentos; h) Prazo de validade, explicitamente indicado; i) j) As precaues especiais de conservao, se necessrio; Se for caso disso, precaues especiais na eliminao do produto no utilizado ou dos seus resduos.

Artigo 60.o Quando no haja embalagem externa, todas as informaes que, por fora dos artigos 58.o e 59.o, deveriam constar dessa embalagem sero mencionadas no recipiente.

Artigo 61.o 1. obrigatria a incluso de literatura na embalagem dos medicamentos veterinrios, a menos que toda a informao requerida pelo presente artigo conste no recipiente e na embalagem externa. Os Estados-Membros adoptaro todas as medidas adequadas para que a informao contida na literatura inclusa de um medicamento veterinrio diga unicamente respeito a esse medicamento. A literatura deve ser redigida na lngua ou lnguas oficiais do Estado-Membro onde o medicamento comercializado. 2. A literatura deve incluir pelo menos as seguintes informaes, conformes s informaes e documentos fornecidos por fora do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, e aprovadas pelas autoridades competentes: a) Nome ou firma e domiclio ou sede social do titular da autorizao de introduo no mercado e, se for caso disso, do fabricante; b) Denominao e composio qualitativa e quantitativa do medicamento veterinrio em substncias activas. As denominaes comuns internacionais recomendadas pela Organizao Mundial de Sade devem ser utilizadas sempre que estas denominaes existam; c) Indicaes teraputicas; d) Contra-indicaes e reaces adversas, se estas informaes forem necessrias para a utilizao do medicamento veterinrio;

k) As informaes impostas por fora do n.o 1 do artigo 26.o se necessrio; l) A indicao para uso veterinrio.

2. A forma farmacutica e o contedo em peso, em volume ou em doses unitrias s podem ser indicados nas embalagens externas. 3. No que se refere composio qualitativa e quantitativa em substncias activas dos medicamentos veterinrios, as disposies da parte 1, seco A, do anexo I so aplicveis s indicaes previstas na alnea b) do n.o 1. 4. As informaes previstas nas alneas f) a l) do n.o 1 devem ser redigidas, na embalagem externa e no recipiente dos medicamentos, na ou nas lnguas do pas de introduo no mercado. Artigo 59.o 1. Quando se tratar de ampolas, as informaes referidas no n.o 1 do artigo 58.o devem ser mencionadas nas embalagens externas. Em contrapartida, nos recipientes apenas so necessrias as informaes seguintes: a denominao do medicamento veterinrio, a quantidade das substncias activas, a via de administrao,

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Jornal Oficial das Comunidades Europeias prazo de validade explcito (ms, ano), forma farmacutica, capacidade do modelo para venda,

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e) Espcies animais a que se destina o medicamento, posologia em funo destas espcies, modo e via de administrao, indicaes para uma correcta administrao, se necessrio; f) Os perodos de espera, mesmo que nulos, caso se trate de medicamentos veterinrios ministrados a animais produtores de alimentos;

precaues especficas de conservao, se for caso disso, espcies de destino, advertncia especial no caso de o medicamento assim o exigir, nmero do lote de fabrico, nmero de registo.
TTULO VI DETENO, COMRCIO POR GROSSO E DISTRIBUIO DE MEDICAMENTOS VETERINRIOS

g) Precaues especiais de conservao, se necessrio; h) Informaes impostas por fora do n.o 1 do artigo 26.o, se necessrio. i) Se necessrio, precaues especiais na eliminao de medicamentos no utilizados ou dos seus resduos.

3. As informaes referidas no n.o 2 devem ser redigidas na ou nas lnguas do pas de introduo no mercado. As outras informaes devem estar claramente separadas das referidas informaes. Artigo 62.o No caso de no serem respeitadas as disposies previstas no presente ttulo, as autoridades competentes dos Estados-Membros podem, aps notificao ao interessado qual no seja dado seguimento, proceder suspenso ou revogao da autorizao de introduo no mercado. Artigo 63.o As disposies dos Estados-Membros relativas s condies de distribuio ao pblico, indicao do preo dos medicamentos para uso veterinrio e propriedade industrial no so afectadas pelas disposies do presente ttulo. Artigo 64.o 1. Sem prejuzo das disposies do n.o 2, os medicamentos homeopticos veterinrios devem ser (rotulados de acordo com as disposies do presente ttulo e) identificados, na sua rotulagem, pela meno medicamento homeoptico veterinrio, em caracteres claros e legveis. 2. A rotulagem e, eventualmente, a literatura dos medicamentos referidos no n.o 1 do artigo 17.o devem conter, obrigatria e exclusivamente, as seguintes menes, para alm da indicao medicamento homeoptico veterinrio sem indicaes teraputicas aprovadas: denominao cientfica da(s) matria(s)-prima(s), seguida do grau de diluio, utilizando os smbolos da farmacopeia adoptada, de acordo com o ponto 8 do artigo 1.o, nome e endereo do titular da autorizao de introduo no mercado e, eventualmente, do fabricante, modo de administrao e, se necessrio, via de administrao,

Artigo 65.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que o comrcio por grosso de medicamentos veterinrios seja condicionado posse de uma autorizao e para que o perodo de tempo despendido no processo de concesso da autorizao no exceda 90 dias a contar da data em que a autoridade competente receber o pedido. Os Estados-Membros podem tambm excluir os fornecimentos de pequenas quantidades de medicamentos veterinrios de um retalhista a outro. 2. Para que lhe seja concedida a autorizao referida no n.o 1, o requerente deve dispor de pessoal com conhecimentos tcnicos, instalaes e equipamento adequados e suficientes, conformes com as exigncias relativas conservao e manuseamento dos medicamentos veterinrios definidas no Estado-Membro em causa. 3. O titular da autorizao referida obrigado a conservar documentao pormenorizada que, para cada transaco de entrada ou sada, contenha, pelo menos, as seguintes informaes: a) Data; b) Identificao precisa do medicamento veterinrio; c) Nmero do lote de fabrico; prazo de validade; d) Quantidade recebida ou fornecida; e) Nome e endereo do fornecedor ou do destinatrio. Ser efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificao pormenorizada em que as entradas e sadas de medicamentos sero confrontadas com os medicamentos em armazenamento, devendo ser registadas quaisquer discrepncias.

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Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 67.o

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Estes registos devem estar disponveis para efeitos de inspeco pelas autoridades competentes durante um perodo mnimo de trs anos. 4. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que os grossistas apenas forneam medicamentos veterinrios s pessoas que tm autorizao para a venda a retalho, em conformidade com o disposto no artigo 66.o, ou a outras pessoas legalmente autorizadas a obter medicamentos veterinrios dos grossistas. Artigo 66.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que a venda a retalho de medicamentos veterinrios apenas seja confiada a pessoas expressamente autorizadas a exercer essa actividade pela legislao do Estado-Membro em causa. 2. Todas as pessoas habilitadas nos termos do n.o 1 a vender medicamentos veterinrios devem manter uma documentao pormenorizada que inclua, para cada transaco de entrada ou de sada, as seguintes informaes: a) Data; b) Identificao precisa do medicamento veterinrio; c) Nmero do lote de fabrico; d) Quantidade recebida ou fornecida; e) Nome e endereo do fornecedor ou do destinatrio; f) Se for caso disso, nome e endereo do veterinrio que receitou os medicamentos e cpia da receita.

Sem prejuzo de regras comunitrias ou nacionais mais estritas relacionadas com a venda de medicamentos veterinrios e para proteco da sade humana e animal, exigida receita para entrega ao pblico dos seguintes medicamentos veterinrios: a) Medicamentos sujeitos a restries oficiais no que se refere utilizao, nomeadamente: restries resultantes da aplicao das convenes pertinentes das Naes Unidas contra o trfico ilcito de substncias narcticas ou psicotrpicas, restries relativas utilizao de medicamentos veterinrios decorrentes da legislao comunitria; b) Medicamentos relativamente aos quais devam ser tomadas precaues especiais pelo veterinrio no sentido de evitar qualquer risco desnecessrio para: as espcies-alvo, as pessoas que administram os medicamentos aos animais, os consumidores de produtos alimentares obtidos a partir de animais tratados, o ambiente; c) Medicamentos destinados a tratamentos ou processos patolgicos que exijam previamente um diagnstico preciso, ou cuja utilizao possa dificultar ou interferir nas aces de diagnstico ou teraputicas posteriores; d) Frmulas magistrais destinadas a animais. Exige-se, alm disso, uma receita para os novos medicamentos veterinrios que contenham uma substncia activa cuja utilizao nos medicamentos veterinrios seja autorizada h menos de cinco anos, excepto se, tendo em conta as informaes e os pormenores fornecidos pelo requerente ou a informao adquirida pela utilizao prtica do medicamento, as autoridades competentes tiverem a certeza de que no aplicvel nenhum dos critrios referidos no primeiro pargrafo. Artigo 68.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas necessrias para assegurar que apenas as pessoas habilitadas pela respectiva legislao nacional em vigor possuam ou tenham sob controlo medicamentos veterinrios ou substncias susceptveis de ser utilizadas como medicamentos veterinrios e que possuam propriedades anabolizantes, anti-infecciosas, antiparasitrias, anti-inflamatrias, hormonais ou psicotrpicas. 2. Os Estados-Membros devem elaborar uma lista dos produtores e dos distribuidores a quem permitido estar na posse das substncias activas susceptveis de ser utilizadas no fabrico de medicamentos veterinrios com as propriedades referidas

Ser efectuada, pelo menos uma vez por ano, uma verificao pormenorizada em que as entradas e sadas de medicamentos sero confrontadas com os medicamentos em armazenamento, devendo ser registadas quaisquer discrepncias. Estes registos devem estar disponveis para efeitos de inspeco pelas autoridades competentes durante um perodo de trs anos. 3. Os Estados-Membros podem limitar o mbito da obrigao de conservar registos referida no n.o 2. Contudo, essa obrigao continuar a aplicar-se no caso dos medicamentos veterinrios destinados a animais produtores de alimentos que s se podem obter atravs de receita veterinria, ou que exigem um perodo de espera. 4. At 1 de Janeiro de 1992, os Estados-Membros devem comunicar Comisso a lista dos medicamentos veterinrios disponveis que podem ser obtidos sem receita. Aps ter tomado nota da comunicao dos Estados-Membros, a Comisso avaliar se necessrio propor medidas adequadas para a elaborao de uma lista comunitria de tais medicamentos.

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no n.o 1. Essas pessoas devem manter registos pormenorizados de todas as transaces de substncias que possam ser utilizadas no fabrico de medicamentos veterinrios e manter esses registos disponveis para efeitos de inspeco pelas autoridades competentes durante um perodo de, pelo menos, trs anos. 3. As alteraes que necessrio introduzir na lista das substncias referidas no n.o 1 sero adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 89.o Artigo 69.o 1. Os Estados-Membros devem garantir que os proprietrios ou o responsvel por animais produtores de alimentos possam justificar a aquisio, a posse e a administrao de medicamentos veterinrios que contenham as substncias enumeradas no artigo 70.o; os Estados-Membros podem alargar esta obrigao a outros medicamentos veterinrios. 2. Os Estados-Membros podem exigir, nomeadamente, a manuteno de um registo que contenha, pelo menos, as seguintes informaes: a) Data; b) Identificao do medicamento veterinrio; c) Quantidade; d) Nome e endereo do fornecedor do medicamento; e) Identificao dos animais tratados. Artigo 70.o Em derrogao do disposto nos artigos 9.o e 67.o, os Estados-Membros devem garantir que os veterinrios que prestem servios noutro Estado-Membro possam transportar consigo pequenas quantidades que no ultrapassem as necessidades quotidianas e ministrar a animais medicamentos veterinrios pr-fabricados, que no sejam medicamentos veterinrios imunolgicos, cujo emprego no seja autorizado no Estado-Membro em que so prestados esses servios (Estado-Membro de acolhimento), desde que sejam satisfeitas as seguintes condies: a) As autoridades competentes do Estado-Membro em que o veterinrio est estabelecido terem concedido a autorizao de introduo no mercado prevista nos artigos 5.o, 7.o e 8.o; b) Os medicamentos veterinrios serem transportados pelo veterinrio na embalagem de origem do fabricante; c) No caso de medicamentos veterinrios a ministrar a animais produtores de alimentos, terem a mesma composio qualitativa e quantitativa, em termos de substncias activas, que os medicamentos autorizados no Estado-Membro de acolhimento nos termos dos artigos 5.o, 7.o e 8.o; d) O veterinrio que preste servios noutro Estado-Membro de acolhimento se tenha familiarizado com as boas prticas veterinrias aplicadas nesse Estado-Membro. Deve certificar-se de que respeitado o perodo de espera referido na

literatura do medicamento veterinrio, excepto se houver razes para acreditar que no tem conhecimento de que, para respeitar as referidas boas prticas veterinrias, deveria ser especificado um perodo de espera mais dilatado; e) O veterinrio no fornea qualquer medicamento veterinrio aos proprietrios ou aos criadores dos animais tratados no Estado-Membro de acolhimento, a menos que a regulamentao deste o permita; neste caso, apenas fornecer medicamentos veterinrios para os animais sob a sua responsabilidade e unicamente as quantidades mnimas do medicamento necessrias para terminar o tratamento dos animais em causa; f) O veterinrio mantenha registos pormenorizados dos animais tratados, dos diagnsticos clnicos, dos medicamentos veterinrios ministrados, das respectivas doses, da durao do tratamento e do perodo de espera aplicado. Estes registos devem estar disponveis para fins de inspeco pelas autoridades competentes do Estado-Membro de acolhimento durante um perodo de, pelo menos, trs anos;

g) A variedade e a quantidade global dos medicamentos veterinrios transportados pelo veterinrio no excedam as normalmente exigidas pelas necessidades quotidianas de uma boa prtica veterinria. Artigo 71.o 1. Na falta de legislao comunitria especifica relativa ao emprego de medicamentos imunolgicos veterinrios para o controlo ou a erradicao de uma doena veterinria, os Estados-Membros podem proibir, nos termos das respectivas legislaes nacionais, o fabrico, a importao, a deteno, a venda, o fornecimento e/ou a utilizao de medicamentos imunolgicos veterinrios na totalidade ou em parte do seu territrio, caso se verifique que: a) A administrao do medicamento a animais interfere na execuo de um programa nacional de diagnstico, controlo ou erradicao de uma doena veterinria ou tornaria difcil atestar a ausncia de contaminao dos animais vivos ou dos alimentos ou outros produtos obtidos a partir dos animais medicados; b) A doena em relao qual o produto suposto conferir imunidade praticamente inexistente no territrio em questo. 2. As autoridades competentes dos Estados-Membros informaro a Comisso sempre que se verificar a aplicao das disposies do presente artigo.
TTULO VII FARMACOVIGILNCIA

Artigo 72.o 1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas necessrias para estimular a comunicao autoridade competente dos casos de suspeita de reaces adversas dos medicamentos veterinrios.

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2. Os Estados-Membros podem impor aos clnicos veterinrios e a outros profissionais de sade obrigaes especiais no que respeita comunicao de casos de suspeita de reaces adversas graves ou inesperadas ou de reaces adversas em seres humanos, designadamente se a referida comunicao for uma condio para a autorizao de introduo no mercado. Artigo 73.o Por forma a garantir a adopo de decises regulamentares adequadas relativamente aos medicamentos veterinrios autorizados na Comunidade, tendo em conta as informaes obtidas sobre casos de suspeita de reaces adversas de medicamentos veterinrios em condies normais de utilizao, os Estados-Membros devem criar um sistema de farmacovigilncia veterinria. Este sistema deve ser utilizado para a recolha de informaes teis vigilncia dos medicamentos veterinrios, em especial as relativas s respectivas reaces adversas nos animais e no ser humano, e para a avaliao cientfica de tais informaes. Essas informaes devem ser cotejadas com os dados disponveis respeitantes venda e prescrio de medicamentos veterinrios. O sistema deve atender igualmente a eventuais informaes sobre a insuficiente eficcia dos medicamentos veterinrios com relao eficcia prevista, a utilizao no contemplada no resumo das caractersticas do produto e a investigao da validade do perodo de espera e de potenciais problemas ambientais decorrentes da utilizao dos medicamentos interpretadas em conformidade com as directrizes da Comisso referidas no artigo 77.o, n.o 1, susceptveis de influenciar a avaliao dos respectivos riscos e benefcios. Artigo 74.o O titular da autorizao de introduo no mercado ter permanente e continuamente disposio uma pessoa com as qualificaes apropriadas em matria de farmacovigilncia. A essa pessoa incumbe: a) Criar e gerir um sistema que garanta que a informao relativa a todas as suspeitas de reaces adversas comunicadas ao pessoal e aos delegados de informao da empresa seja recolhida, avaliada e coligida para que esteja disponvel em pelo menos um local preciso da Comunidade; b) Preparar e submeter s autoridades competentes os relatrios previstos no artigo 75.o, na forma por elas determinada, em conformidade com as linhas directrizes referidas no artigo 77.o, n.o 1; c) Assegurar resposta pronta e integral a qualquer pedido das autoridades competentes de informaes adicionais necessrias avaliao das vantagens e dos riscos de um medicamento veterinrio, incluindo informaes relativas ao volume de vendas ou de prescrio para o medicamento veterinrio em questo;

d) Fornecer s autoridades competentes quaisquer outros dados relevantes para a avaliao dos riscos e benefcios de um medicamento veterinrio, nomeadamente dados adequados sobre estudos de segurana ps-comercializao.

Artigo 75.o

1. O titular da autorizao de introduo no mercado deve manter registos pormenorizados de todos os casos de suspeita de reaces adversas ocorridos quer na Comunidade quer em pases terceiros.

2. O titular da autorizao de introduo no mercado deve registar e comunicar prontamente, no prazo de 15 dias aps a recepo da informao, autoridade competente do Estado-Membro em cujo territrio o incidente tenha ocorrido, todos os casos de suspeita de reaces adversas graves e de reaces adversas em seres humanos associados utilizao de medicamentos veterinrios de que razoavelmente devesse ter conhecimento ou que lhe tenham sido comunicadas.

3. O titular da autorizao de introduo no mercado deve assegurar que todos os casos de suspeita de reaces adversas graves e inesperados e de reaces adversas em seres humanos que ocorram no territrio de um pas terceiro sejam prontamente comunicados, at 15 dias a contar da recepo da informao, em conformidade com as directrizes referidas no artigo 77.o, n.o 1, a fim de que a Agncia e as autoridades competentes do ou dos Estados-Membros em que o medicamento veterinrio est autorizado deles possam ter conhecimento.

4. No que respeita aos medicamentos veterinrios considerados abrangidos pela Directiva 87/22/CEE, que tenham beneficiado de processos de reconhecimento mtuo nos termos dos artigos 21.o e 22.o e do n.o 4 do artigo 32.o da presente directiva, ou que tenham sido objecto dos processos previstos nos artigos 36.o, 37.o e 38.o da presente directiva, o titular da autorizao de introduo no mercado deve igualmente assegurar que todos os casos de suspeita de reaces adversas graves e de reaces adversas em seres humanos ocorridos na Comunidade sejam comunicados observando-se o formato e os prazos que venham a ser acordados com o Estado-Membro de referncia, ou com a autoridade competente designada como Estado-Membro de referncia, por forma a que estejam acessveis ao Estado-Membro de referncia.

5. A menos que tenham sido estabelecidas outras obrigaes da concesso de autorizao, a comunicao de reaces adversas ser feita autoridade competente, sob a forma de relatrio peridico actualizado de segurana, quer imediatamente, mediante pedido, quer periodicamente (semestralmente, nos primeiros dois anos aps a autorizao, anualmente, nos dois anos subsequentes, e aquando da primeira renovao). Seguidamente, os relatrios peridicos actualizados de segurana

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devem ser apresentados quinquenalmente, juntamente com o pedido de renovao da autorizao. Dos relatrios peridicos actualizados de segurana deve constar uma avaliao cientfica dos riscos e benefcios do medicamento veterinrio. 6. Aps a concesso da autorizao de introduo no mercado, o respectivo titular pode requerer a alterao dos prazos referidos no presente artigo, nos termos do Regulamento (CE) n.o 541/95 da Comisso (1), se for aplicvel.

1. Caso, na sequncia da anlise dos dados de farmacovigilncia veterinria, um Estado-Membro considere que uma autorizao de introduo no mercado deve ser suspensa, revogada ou alterada, a fim de restringir as indicaes ou a disponibilidade, alterar a posologia ou aditar uma contra-indicao ou uma nova medida de precauo, deve informar imediatamente do facto a Agncia, os restantes Estados-Membros e o titular da autorizao de introduo no mercado. 2. Em caso de urgncia, o Estado-Membro em causa pode suspender a autorizao de introduo de um medicamento no mercado, desde que notifique a Agncia, a Comisso e os restantes Estados-Membros, o mais tardar no dia til seguinte. Artigo 79.o Quaisquer alteraes consideradas necessrias para actualizar as disposies do presente ttulo em funo do progresso cientfico e tcnico sero adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 89.o
TTULO VIII FISCALIZAO E SANES

Artigo 76.o 1. A Agncia, em colaborao com os Estados-Membros e a Comisso, deve criar uma rede de processamento de dados para facilitar o intercmbio de dados de farmacovigilncia relativos aos medicamentos veterinrios introduzidos no mercado comunitrio. 2. Atravs do recurso rede prevista no n.o 1, os Estados-Membros devem assegurar que a comunicao de casos de suspeita de reaces adversas graves e reaces adversas em seres humanos, de acordo com as directrizes referidas no artigo 77.o, n.o 1, ocorridos nos respectivos territrios seja prontamente transmitida Agncia e aos restantes Estados-Membros, at 15 dias a contar da comunicao. 3. Os Estados-Membros devem assegurar que a comunicao de casos de suspeita de reaces adversas graves e de reaces adversas em seres humanos ocorridos nos respectivos territrios sejam prontamente enviadas ao titular da autorizao de introduo no mercado, at 15 dias a contar da comunicao.

Artigo 80.o 1. A autoridade competente do Estado-Membro interessado certificar-se-, atravs de repetidas inspeces, de que so respeitadas as exigncias legais relativas aos medicamentos veterinrios. Estas inspeces sero efectuadas por agentes dependentes das autoridades competentes, que devem estar habilitados a: a) Proceder s inspeces dos estabelecimentos de fabrico e de comrcio, bem como dos laboratrios encarregados, pelo titular da autorizao referida no n.o 1 do artigo 44.o, de efectuar controlos por fora do artigo 24.o; b) Colher amostras; c) Tomar conhecimento de todos os documentos referentes ao objecto das inspeces, sem prejuzo das disposies em vigor nos Estados-Membros a 9 de Outubro de 1981, que limitem esta faculdade no que diz respeito descrio do modo de fabrico. 2. Os Estados-Membros adoptaro as disposies consideradas necessrias para que os processos empregues no fabrico de medicamentos imunolgicos veterinrios sejam inteiramente comprovados e permitam assegurar continuamente a conformidade dos lotes, nos termos do presente artigo. 3. Os funcionrios que representam a autoridade competente comunicaro, aps cada uma das inspeces referidas no n.o 1, se o fabricante respeita os princpios e linhas de orientao relativos s boas prticas de fabrico estabelecidos no artigo 51.o O fabricante submetido inspeco ser informado do contedo desses relatrios.

Artigo 77.o 1. Para facilitar o intercmbio de informaes sobre farmacovigilncia na Comunidade, a Comisso, em consulta com a Agncia, os Estados-Membros e os interessados directos, elaborar directrizes para a recolha, verificao e apresentao dos relatrios sobre reaces adversas e nomeadamente os requisitos tcnicos aplicveis ao intercmbio electrnico de dados de farmacovigilncia veterinria, em conformidade com a terminologia internacionalmente aprovada. Estas directrizes sero publicadas no volume 9 das Regras que regem os produtos farmacuticos na Comunidade Europeia e tero em conta os trabalhos de harmonizao internacional no domnio da farmacovigilncia. 2. Para interpretao das definies previstas no artigo 1.o, pontos 10 a 16, e os princpios constantes do presente ttulo, o titular da autorizao de introduo no mercado e as autoridades competentes devem reportar-se s directrizes referidas no n.o 1.
(1) JO L 55 de 11.3.1995, p. 7. Regulamento com a redaco que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 1146/98 (JO L 159 de 3.6.1998, p. 31).

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Jornal Oficial das Comunidades Europeias Artigo 81.o

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1. Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que o titular da autorizao de introduo no mercado e, se for caso disso, o titular da autorizao referida no n.o 1 do artigo 44.o, forneam a prova de que foram efectuados controlos sobre o produto acabado e/ou sobre os componentes e os produtos intermdios do fabrico, de acordo com os mtodos adoptados para a autorizao de introduo no mercado. 2. Para efeitos do n. 1, os Estados-Membros podem exigir que os titulares da autorizao de introduo no mercado de medicamentos imunolgicos veterinrios apresentem s autoridades competentes cpias de todos os relatrios de controlo assinados pela pessoa habilitada em conformidade com o artigo 55.o Os titulares da autorizao de introduo no mercado dos medicamentos imunolgicos veterinrios devem assegurar a conservao de amostras representativas de cada lote de produto acabado, em quantidade suficiente, pelo menos at ao termo do prazo de validade, e fornec-las rapidamente s autoridades competentes, quando tal lhes for solicitado.
o

a) Que o medicamento veterinrio nocivo nas condies de utilizao indicadas aquando do pedido de autorizao ou posteriormente; b) Que no existe efeito teraputico do medicamento veterinrio sobre a espcie animal que objecto do tratamento; c) Que o medicamento veterinrio no tem a composio qualitativa e quantitativa declarada; d) Que o perodo de espera indicado insuficiente para que os gneros alimentcios provenientes do animal tratado no contenham resduos que possam apresentar perigos para a sade do consumidor; e) Que o medicamento veterinrio apresentado para uma utilizao proibida, por fora de outras disposies comunitrias. Todavia, enquanto no existir regulamentao comunitria, as autoridades competentes podem recusar a autorizao de um medicamento veterinrio, se esta medida for necessria para assegurar a proteco da sade pblica, dos consumidores ou da sade dos animais; f) Que esto erradas as informaes que figuram no processo por fora do disposto no artigo 12.o, no n.o 1 do artigo 13.o e no artigo 27.o;

Artigo 82.o 1. Sempre que um Estado-Membro o considerar necessrio, pode exigir que os titulares da autorizao de introduo de medicamentos imunolgicos veterinrios no mercado submetam ao controlo de um laboratrio do Estado ou de um laboratrio reconhecido amostras dos lotes do produto a granel e/ou acabado, antes de este ser introduzido no mercado. No caso de lotes fabricados noutro Estado-Membro, analisados pela autoridade competente de outro Estado-Membro e declarados conformes s especificaes nacionais, esse controlo apenas pode ser efectuado aps a anlise dos relatrios sobre o controlo do lote em causa e aps a sua notificao Comisso, na medida em que a diferena de condies veterinrias entre os dois Estados o justificarem. 2. Excepto no caso de a Comisso ser informada de que necessrio um prazo maior para concluir as anlises, os Estados-Membros devem assegurar a concluso dessa anlise no prazo de 60 dias seguintes recepo das amostras. Os resultados destas anlises sero comunicados ao titular da autorizao de introduo no mercado no mesmo prazo. 3. At 1 de Janeiro de 1992, os Estados-Membros comunicaro Comisso os medicamentos imunolgicos veterinrios sujeitos a controlo oficial obrigatrio antes de serem introduzidos no mercado. Artigo 83.o 1. As autoridades competentes dos Estados-Membros suspendero ou revogaro a autorizao de introduo no mercado sempre que se verificar:

g) Que no foram efectuados os controlos referidos no n.o 1 do artigo 81.o; h) Que no foi respeitada a obrigao referida no n.o 2 do artigo 26.o 2. A autorizao pode ser suspensa ou revogada sempre que se verificar: a) Que as informaes que figuram no processo por fora do disposto no artigo 12.o e no n.o 1 do artigo 13.o no foram alteradas em conformidade com os n.os 1 e 5 do artigo 27.o; b) Que qualquer elemento novo referido no n.o 2 do artigo 27.o no foi comunicado s autoridades competentes. Artigo 84.o 1. Sem prejuzo das disposies previstas no artigo 83.o, os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que seja proibida a distribuio do medicamento veterinrio e para que este seja retirado do mercado quando: a) Se verificar que o medicamento veterinrio nocivo nas condies de utilizao indicadas aquando do pedido de autorizao, de acordo com o n.o 4 do artigo 27.o; b) No existir o efeito teraputico do medicamento veterinrio na espcie animal que objecto do tratamento; c) O medicamento veterinrio no tiver a composio qualitativa e quantitativa declarada;

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d) O perodo de espera indicado for insuficiente para que os gneros alimentcios provenientes do animal tratado no contenham resduos que possam apresentar perigos para a sade do consumidor; e) Os controlos referidos no n.o 1 do artigo 81.o no tiverem sido efectuados ou quando qualquer outra exigncia ou obrigao relativa concesso da autorizao prevista no n.o 1 do artigo 44.o no tiver sido respeitada. 2. A autoridade competente pode limitar a proibio de distribuio e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que so objecto de contestao. Artigo 85.o 1. A autoridade competente de um Estado-Membro suspender ou revogar a autorizao referida no artigo 44.o para uma categoria de preparaes ou para o seu conjunto, quando uma das exigncias previstas no artigo 45.o deixar de ser respeitada. 2. A autoridade competente de um Estado-Membro, alm das medidas previstas no artigo 84.o, pode suspender o fabrico ou a importao de medicamentos veterinrios provenientes de pases terceiros, ou suspender ou revogar a autorizao referida no artigo 44.o para uma categoria de preparaes ou para o seu conjunto, no caso de no serem respeitadas as disposies relativas ao fabrico ou importao provenientes de pases terceiros. Artigo 86.o As disposies do presente ttulo so aplicveis aos medicamentos homeopticos veterinrios. Artigo 87.o Os Estados-Membros tomaro as medidas apropriadas para que os veterinrios e outros profissionais envolvidos comuniquem s autoridades competentes quaisquer reaces adversas dos medicamentos veterinrios.

2. Sempre que se faa referncia ao presente nmero, so aplicveis os artigos 5.o e 7.o da Deciso 1999/468/CE, tendo-se em conta o disposto no artigo 8.o da mesma. O prazo previsto no n.o 6 do artigo 5.o da Deciso 1999/468/CE de trs meses. 3. no. O Comit Permanente aprovar o seu regulamento inter-

TTULO X DISPOSIES GERAIS

Artigo 90.o Os Estados-Membros tomaro todas as medidas adequadas para que as autoridades competentes transmitam entre si as informaes apropriadas especialmente para garantir o respeito pelas condies previstas para a autorizao referida no n.o 1 do artigo 44.o ou para a autorizao de introduo no mercado. A pedido fundamentado, os Estados-Membros transmitiro de imediato s autoridades competentes de outro Estado-Membro os relatrios referidos no n.o 3 do artigo 80.o Se, depois de apreciar estes relatrios, o Estado-Membro que os recebeu considerar no poder aceitar as concluses da autoridade competente do Estado-Membro em que o relatrio foi elaborado, informar a autoridade competente em causa dos seus motivos e poder pedir informaes complementares. Os Estados-Membros interessados esforar-se-o por chegar a um acordo. Se necessrio, em caso de graves divergncias de posies, um dos Estados-Membros interessados informar a Comisso desse facto. Artigo 91.o 1. Cada Estado-Membro tomar todas as medidas adequadas para que as decises de autorizao de introduo no mercado sejam imediatamente levadas ao conhecimento da Agncia, bem como todas as decises de recusa ou de revogao de autorizao de introduo no mercado, de anulao de deciso de recusa ou de revogao de autorizao de introduo no mercado, de proibio de distribuio, de retirada do mercado e respectivos motivos. 2. O titular da autorizao de introduo de um medicamento veterinrio no mercado obrigado a comunicar de imediato aos Estados-Membros qualquer aco no sentido de suspender ou de retirar um medicamento veterinrio do mercado, indicando os motivos de tal aco, se esta disser respeito eficcia do medicamento veterinrio ou proteco da sade pblica. Os Estados-Membros providenciaro no sentido de essa informao ser comunicada de imediato Agncia. 3. Os Estados-Membros providenciaro no sentido de que sejam comunicadas de imediato s organizaes internacionais competentes informaes adequadas sobre as aces empreendidas por fora dos n.os 1 e 2 que possam afectar a proteco

TTULO IX COMIT PERMANENTE

Artigo 88.o As alteraes necessrias para adaptar o anexo I ao progresso tcnico so adoptadas nos termos do n.o 2 do artigo 89.o Artigo 89.o 1. A Comisso assistida por um Comit Permanente dos Medicamentos Veterinrios para a adaptao ao progresso tcnico das directivas destinadas a eliminar os entraves tcnicos ao comrcio no sector dos medicamentos veterinrios (a seguir denominado Comit Permanente).

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da sade em pases terceiros; dessas informaes sero enviadas cpias Agncia. Artigo 92.o Os Estados-Membros devem comunicar entre si todas as informaes necessrias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentos homeopticos veterinrios fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade, nomeadamente as mencionadas nos artigos 90.o e 91.o Artigo 93.o 1. A pedido do fabricante, do exportador de medicamentos veterinrios, ou das autoridades de um pas terceiro importador, os Estados-Membros certificaro que esse fabricante possui a autorizao a que se refere o artigo 44.o Ao emitirem tais certificados, os Estados-Membros devem respeitar as seguintes condies: a) Os Estados-Membros devem tomar em considerao as disposies administrativas vigentes da Organizao Mundial de Sade; b) Relativamente aos medicamentos veterinrios destinados exportao e j autorizados no seu territrio, os Estados-Membros devem fornecer o resumo das caractersticas do produto, aprovado em conformidade com o artigo 25.o, ou, caso no exista, um documento equivalente. 2. Sempre que um fabricante no possua uma autorizao de introduo no mercado, deve fornecer s autoridades competentes, para a emisso do certificado referido no n.o 1, uma declarao que justifique a inexistncia dessa autorizao. Artigo 94.o Qualquer deciso das autoridades competentes dos Estados-Membros prevista na presente directiva s pode ser tomada pelos motivos referidos na presente directiva e deve ser fundamentada de modo preciso. notificada ao interessado com a indicao das vias de recurso previstas pela legislao em vigor, e do prazo no qual pode ser apresentado o recurso.

Cada Estado-Membro publicar no respectivo Jornal Oficial as autorizaes de introduo no mercado, bem como as decises de revogao. Artigo 95.o Os Estados-Membros no podem autorizar alimentos para consumo humano que provenham de animais utilizados em ensaios de medicamentos, a menos que tenham sido fixados pela Comunidade limites mximos de resduos, em conformidade com o disposto no Regulamento (CEE) n.o 2377/90, e um perodo de espera que garanta que os referidos limites no so excedidos nos alimentos.
TTULO XI DISPOSIES FINAIS

Artigo 96.o As Directivas 81/85/CEE e 81/852/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constam da parte A do anexo II, so revogadas, sem prejuzo das obrigaes dos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposio que constam da parte B do anexo II. As referncias feitas s directivas revogadas devem entender-se como feitas presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de correspondncia que consta do anexo III. Artigo 97.o A presente directiva entra em vigor no vigsimo dia seguinte ao da sua publicao no Jornal Oficial das Comunidades Europeias. Artigo 98.o Os Estados-Membros so os destinatrios da presente directiva. Feito em Bruxelas, em 6 de Novembro de 2001. Pelo Parlamento Europeu A Presidente
N. FONTAINE

Pelo Conselho O Presidente

D. REYNDERS

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ANEXO I NORMAS E PROTOCOLOS ANALTICOS, TXICO-FARMACOLGICOS E CLNICOS EM MATRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS VETERINRIOS

INTRODUO Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorizao de introduo no mercado, nos termos do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atendendo s directrizes formuladas nas Informaes aos requerentes de autorizaes de introduo no mercado de medicamentos veterinrios nos Estados-Membros da Comunidade Europeia, publicadas pela Comisso nas Regras que regem os produtos farmacuticos na Comunidade Europeia, volume V: Os medicamentos veterinrios. Ao constiturem o processo de pedido de autorizao de introduo no mercado, os requerentes devem atender s directrizes comunitrias relativas qualidade, segurana e eficcia dos medicamentos veterinrios publicadas pela Comisso nas Regras que regem os produtos farmacuticos na Comunidade Europeia. Dos pedidos devem constar todas as informaes relevantes para a avaliao do medicamento em questo, independentemente de lhe serem ou no favorveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos pertinentes respeitantes a qualquer teste ou ensaio do medicamento veterinrio, ainda que incompleto ou interrompido. Alm disso, devem ser imediatamente enviadas autoridade competente quaisquer informaes que no constem do pedido original, pertinentes para a avaliao risco/benefcio. Os Estados-Membros devem assegurar que todos os testes em animais decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa aproximao das disposies legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes proteco dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins cientficos (1). O disposto no ttulo I do presente anexo aplicvel aos medicamentos veterinrios que no constituam medicamentos imunolgicos veterinrios administrados com vista a criarem imunidade activa ou passiva ou ao diagnstico do estado imunolgico. O disposto no ttulo II do presente anexo aplicvel aos medicamentos imunolgicos veterinrios.

TTULO I Requisitos aplicveis aos medicamentos veterinrios que no constituam medicamentos imunolgicos veterinrios PARTE 1 Resumo do processo A. DADOS ADMINISTRATIVOS O medicamento veterinrio objecto de pedido deve ser identificado atravs da respectiva denominao e da designao da(s) substncia(s) activa(s), bem como da dose e da forma farmacutica, modo e via de administrao e da descrio da apresentao final para venda do produto. Deve-se indicar o nome e morada do requerente, bem como o do(s) fabricante(s) e instalaes envolvidos nas vrias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substncia(s) activa(s)] e, se aplicvel, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o nmero e os ttulos dos volumes de documentao de apoio ao pedido e, caso aplicvel, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexado aos dados administrativos um documento comprovativo de que o fabricante est autorizado a fabricar os medicamentos veterinrios em questo, em conformidade com o artigo 44.o, bem como uma lista dos pases em que foi concedida a autorizao, cpias de todos os resumos das caractersticas do produto, em conformidade com o artigo 14.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros e uma lista dos pases em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO PRODUTO O requerente deve propor um resumo das caractersticas do produto em conformidade com o artigo 14.o
(1) JO L 358 de 18.12.1986, p. 1.

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Alm disso, o requerente deve fornecer uma ou mais amostras ou cpias do medicamento veterinrio na forma em que vendido. C. RELATRIOS DOS PERITOS Em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 14.o, devem ser apresentados relatrios de peritos relativos documentao analtica, txico-farmacolgica, de resduos e clnica. Os relatrios de peritos devem envolver uma avaliao crtica dos vrios testes e/ou ensaios efectuados em conformidade com a presente directiva, bem como realar todos os dados pertinentes para a avaliao. O perito deve indicar se, em sua opinio, a qualidade, segurana e eficcia do medicamento em questo se encontram salvaguardadas. No se considera suficiente um resumo factual. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apndice ao relatrio do perito, tanto quanto possvel sob a forma de quadros ou grficos. Do relatrio do perito e dos resumos devem constar referncias informao contida na documentao de base. Os relatrios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e conter em anexo uma descrio sucinta das habilitaes, formao e experincia profissional do mesmo. Devem ser declaradas relaes profissionais entre o perito e o requerente.

PARTE 2 Testes analticos (fsico-qumicos, biolgicos ou microbiolgicos) dos medicamentos veterinrios que no constituam medicamentos imunolgicos veterinrios Todos os procedimentos analticos devem corresponder aos progressos cientficos do momento e ter sido objecto de validao. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validao. Todo(s) o(s) procedimento(s) analtico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessrio para que sejam reprodutveis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos susceptveis de serem utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrio ser acompanhada por diagramas. As frmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessrio, ser acompanhadas do respectivo mtodo de preparao. No que respeita aos procedimentos analticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrio poder ser substituda por uma referncia pormenorizada farmacopeia em questo. A. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorizao de introduo no mercado, por fora do disposto no n.o 3, alnea c), do artigo 12.o, devero ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composio qualitativa Entende-se por composio qualitativa, no que respeita aos componentes do medicamento, a designao ou descrio de: substncia(s) activa(s), componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar, aromatizantes, etc., componente(s) destinados a ser ingeridos ou administrados ao animal que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos cpsulas, cpsulas de gelatina, etc. Estas informaes devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicvel, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermdio dos quais o medicamento ir ser utilizado ou administrado e que sero fornecidos junto com o medicamento. 2. Entende-se por terminologia habitual, a utilizar na descrio dos componentes de medicamentos, sem prejuzo da aplicao de outras disposies do n.o 3, alnea c), do artigo 12.o: no que respeita s substncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela no constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominao principal no cabealho da respectiva monografia, com indicao da farmacopeia em questo,

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no que respeita a outras substncias, a denominao comum internacional recomendada pela Organizao Mundial de Sade, que pode ser acompanhada por uma outra denominao comum ou, caso no exista, a denominao cientfica exacta; as substncias que no disponham de denominao internacional comum nem de denominao cientfica exacta devem ser descritas atravs de uma meno da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessrio, por outros elementos pertinentes, no que respeita s matrias corantes, a designao atravs do cdigo E que lhes foi atribudo pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa aproximao das legislaes dos Estados-Membros respeitantes s matrias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua colorao (1). 3. 3.1. Composio quantitativa Por forma a especificar a composio quantitativa das substncias activas dos medicamentos, importa, dependendo da apresentao farmacutica em questo, especificar a massa ou o nmero de unidades de actividade biolgica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume de cada substncia activa. Especificar-se-o unidades de actividade biolgica no que respeita s substncias que no possam ser definidas quimicamente. Caso a Organizao Mundial de Sade tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biolgica, dever-se- utilizar a referida unidade. Caso no esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biolgica deve ser expressa por forma a que veicule informao desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substncia. Sempre que possvel, deve especificar-se a actividade biolgica por unidade de massa ou volume. H que acrescentar a esta informao: no que respeita s preparaes injectveis, a massa ou unidades de actividade biolgica de cada substncia activa contidas no recipiente unitrio, atendendo ao volume utilizvel do medicamento, se aplicvel aps reconstituio, no que respeita aos medicamentos administrados em gotas, a massa ou unidades de actividade biolgica de cada substncia activa contidas no nmero de gotas correspondente a 1 ml ou a 1 g da preparao, no que respeita aos xaropes, emulses, granulados ou outras apresentaes teraputicas que envolvam medidas, a massa ou unidade de actividade biolgica de cada substncia activa por medida. 3.2. 3.3. As substncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser descritas quantitativamente atravs da respectiva massa total e, se necessrio ou pertinente, atravs da massa das fraces activas da molcula. No que respeita aos medicamentos com uma substncia activa objecto de um primeiro pedido de autorizao de introduo no mercado num dos Estados-Membros, a composio quantitativa de uma substncia activa que seja um sal ou hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa das fraces activas da molcula. A composio quantitativa de todos os medicamentos posteriormente utilizados nos Estados-Membros deve ser expressa na mesma forma no que respeita mesma substncia activa. Desenvolvimento de medicamentos A escolha da composio, dos componentes e dos recipiente e a funo prevista dos excipientes no produto acabado deve ser justificada e apoiada por dados cientficos no domnio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. B. DESCRIO DO MODO DE FABRICO A descrio do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorizao, por fora do n.o 3, alnea d), do artigo 12.o da presente directiva, deve ser redigida por forma a que constitua uma sequncia adequada da natureza das operaes utilizadas. Para este efeito deve incluir, no mnimo: a meno das diversas fases de fabrico, por forma a que se possa apreciar se os processos empregados na obteno das formas farmacuticas so susceptveis de provocar uma alterao dos componentes, no caso de fabrico contnuo, todas as informaes sobre as precaues a adoptar para garantir a homogeneidade do produto acabado, a frmula real de fabrico e os elementos quantitativos sobre todas as substncias utilizadas, podendo todavia as quantidades de excipiente ser especificadas de modo aproximado, caso a forma farmacutica o torne necessrio; deve ser feita meno s substncias susceptveis de desaparecer durante o fabrico. Deve ser indicada e justificada qualquer eventual hiperdosagem,
(1) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pelo Acto de Adeso de 1985.

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indicao das fases de fabrico em que se procede a colheitas de amostras para testes de controlo durante o fabrico, sempre que outros elementos constantes dos documentos justificativos do pedido comprovem a sua necessidade para o controlo da qualidade do produto acabado, estudos experimentais de validao do processo de fabrico, caso se trate de um mtodo de fabrico no normalizado ou tal se afigure crtico para o produto, no que respeita aos produtos esterilizados, informaes sobre os processos de esterilizao e/ou de assepsia utilizados. C. CONTROLO DAS MATRIAS-PRIMAS 1. Para efeitos do presente ponto, entende-se por matrias-primas o conjunto dos componentes do medicamento e, se necessrio, do recipiente, referidos no ponto 1 da seco A. Caso se trate de: uma substncia activa no descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, ou de uma substncia activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-Membros obtida atravs de um mtodo susceptvel de conduzir a impurezas que no constem da monografia da farmacopeia e relativamente s quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade, e no fabricada pelo requerente, este poder tomar medidas no sentido de a descrio pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico e do processo de validao ser enviada directamente s autoridades competentes pelo fabricante da substncia activa. Neste caso, o fabricante deve porm fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessrios para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que ir assegurar a homogeneidade dos lotes e que no alterar nem o processo de fabrico nem as especificaes sem primeiro informar o requerente. Devem ser fornecidos s autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alterao. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados, incluindo as anlises dos lotes, especialmente no que respeita s substncias activas, e ser apresentados em conformidade com as disposies que se seguem. 1.1. Matrias-primas constantes das farmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia so aplicveis a todas as substncias que dela constem. No que se refere s restantes substncias, cada Estado-Membro pode requerer a observncia da respectiva farmacopeia no que respeita aos medicamentos fabricados no seu prprio territrio. Considera-se satisfeito o n.o 3, alnea i), do artigo 12.o caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrio dos mtodos analticos pode ser substituda por uma referncia pormenorizada farmacopeia em questo. Todavia, caso uma matria-prima constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros tenha sido preparada atravs de um mtodo susceptvel de conduzir a impurezas no referidas na monografia da farmacopeia, devem especificar-se as referidas impurezas e os respectivos limites de tolerncia mxima, devendo descrever-se um mtodo adequado para a sua pesquisa. As matrias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matrias-primas devem ser os especificados no pedido de autorizao de introduo no mercado. Caso se utilizem testes que no constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matrias-primas preenchem os critrios de qualidade da mesma. Caso a especificao constante de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou de uma farmacopeia nacional de um Estado-Membro no permita garantir a qualidade da substncia, as autoridades competentes podero requerer especificaes mais adequadas ao titular da autorizao de introduo do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsveis pela farmacopeia em questo. O titular da autorizao de introduo do medicamento no mercado deve fornecer s autoridades responsveis pela referida farmacopeia elementos relativos insuficincia alegada, bem como as especificaes adicionais utilizadas.

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Caso a matria-prima no se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poder ser aceite a observncia da monografia constante da farmacopeia de um pais terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma cpia da monografia e, se necessrio, a validao dos mtodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas tradues. 1.2. Matrias-primas que no constam de qualquer farmacopeia Os componentes que no constem de qualquer farmacopeia devem ser objecto de uma monografia descritiva que abranja os seguintes pontos: a) Denominao da substncia, em conformidade com o disposto no ponto 2 da seco A, a que h que acrescentar outras designaes comerciais ou cientficas;

b) Definio da substncia, em forma anloga utilizada na Farmacopeia Europeia, acompanhada de quaisquer dados explicativos eventualmente necessrios, nomeadamente, se aplicvel, os relativos estrutura molecular; deve ser acompanhada por uma descrio adequada do mtodo de sntese. No que respeita s substncias que apenas possam ser descritas atravs do respectivo modo de fabrico, a descrio deve ser suficientemente pormenorizada para que caracterize uma nica substncia, em termos quer da sua composio quer dos seus efeitos; c) Mtodos de identificao, descritos atravs quer de todas as tcnicas utilizadas na produo da substncia quer dos testes que se devem efectuar por rotina;

d) Testes de pureza, descritos para todo o conjunto das impurezas previstas, nomeadamente as susceptveis de provocar efeitos nocivos, e, se necessrio, as que, atendendo associao de substncias a que o pedido se refere, possam afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analticos; e) No que respeita s substncias complexas de origem vegetal ou animal, importa distinguir entre situaes em que mltiplos efeitos farmacolgicos tornem necessrio o controlo qumico, fsico ou biolgico dos principais componentes e situaes que envolvam substncias com um ou mais grupos de princpios com actividade anloga para os quais seja aceitvel um mtodo global de ensaio; Caso se utilizem materiais de origem animal, descrio das medidas necessrias para assegurar a ausncia de agentes potencialmente patognicos; Precaues especficas eventualmente necessrias durante a conservao das matrias-primas e, se necessrio, o perodo mximo de conservao aps o qual os testes devem ser repetidos.

f) g)

1.3.

Caractersticas fsico-qumicas susceptveis de alterar a biodisponibilidade A descrio geral das substncias activas deve abranger as informaes que se seguem, relativas s substncias activas, independentemente de constarem ou no das farmacopeias, caso determinem a biodisponibilidade do medicamento: forma cristalina e coeficientes de solubilidade, dimenso das partculas, se aplicvel aps pulverizao, estado de hidratao, coeficiente de partio leo/gua (1). Os trs primeiros travesses no se aplicam s substncias utilizadas unicamente em soluo.

2.

Caso no fabrico de medicamentos veterinrios se utilizem matrias-primas como microrganismos, tecidos de origem quer vegetal quer animal, clulas e fluidos (incluindo sangue) de origem humana ou animal ou estruturas celulares biotecnolgicas, deve descrever-se a origem e o historial das referidas matrias-primas. A descrio dos materiais de base deve abranger a estratgia de fabrico, os procedimentos de purificao/inactivao e a respectiva validao e todos os processos de controlo contnuo destinados a assegurar a qualidade, segurana e consistncia dos lotes de produto acabado.

2.1.

Caso se utilizem bancos de clulas, dever-se- comprovar a conservao das caractersticas celulares no nvel de passagem utilizado quer na produo quer subsequentemente.

(1) As autoridades competentes podem igualmente requerer os valores do pk e pH, caso considerem essencial esta informao.

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As sementes, os bancos de clulas, agregados de soro e outros materiais de origem biolgica, bem como, sempre que possvel, as matrias-primas de que provenham, so testados pelos agentes adventcios. Caso seja inevitvel a presena de agentes adventcios potencialmente patognicos, os materiais apenas devem ser utilizados se o tratamento subsequente assegurar a sua eliminao e/ou inactivao, facto que deve ser validado.

D.

MEDIDAS ESPECFICAS RELATIVAS PREVENO DA TRANSMISSO DE ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES VETERINRIAS

O requerente deve comprovar que o medicamento veterinrio fabricado em conformidade com a orientao relativa minimizao do risco de transmisso dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinrias atravs dos medicamentos veterinrios e com as suas actualizaes, publicadas pela Comisso no volume 7 das Regras que regem os produtos farmacuticos na Comunidade Europeia. E. TESTES DE CONTROLO EFECTUADOS NAS FASES INTERMDIAS DO PROCESSO DE FABRICO

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informaes relativas aos testes de controlo de produtos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermdias do processo de fabrico, por forma a assegurar a consistncia das caractersticas tcnicas e do processo de produo. Estes testes so indispensveis para a verificao da conformidade do medicamento com a respectiva frmula caso o requerente proponha, a ttulo excepcional, uma forma de mtodo analtico para o ensaio do produto acabado que no abranja o doseamento de todas as substncias activas (ou todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substncias activas). O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de testes de controlo no decurso do processo, nomeadamente caso a substncia seja essencialmente definida atravs do respectivo modo de preparao. F. 1. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO Para efeitos do controlo do produto acabado, entende-se por lote do produto acabado o conjunto de todas as unidades de uma dada apresentao farmacutica preparadas a partir de uma mesma massa inicial de material e submetidas mesma srie de operaes de fabrico e/ou esterilizao ou, caso se trate de um processo de produo contnua, o conjunto das unidades fabricadas num dado intervalo de tempo. O pedido de autorizao de introduo no mercado deve especificar os testes efectuados por rotina em cada lote de produto acabado. Devem indicar-se a frequncia dos testes no efectuados por rotina e as especificaes das quais depende a sua aprovao. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informaes relativas aos testes de controlo do produto acabado e ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. As disposies constantes das monografias gerais da Farmacopeia Europeia ou, caso dela no constem, da de um Estado-Membro so aplicveis a todos os produtos nela definidos. Caso se utilizem mtodos de ensaio e limites no especificados nas monografias gerais da Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse ensaiado em conformidade com as referidas monografias, observaria os requisitos de qualidade da referida farmacopeia no que respeita apresentao farmacutica em questo. 1.1. Caractersticas gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das caractersticas gerais de um produto. Estes testes, caso aplicvel, abrangem a verificao das massas mdias e dos desvios mximos, testes mecnicos, fsicos e microbiolgicos, caractersticas organolpticas e caractersticas fsicas, como a densidade, pH, ndice de refraco, etc. Em cada caso especfico, o requerente deve indicar, para cada uma destas caractersticas, normas e limites de tolerncia. Caso no figurem na Farmacopeia Europeia nem nas farmacopeias nacionais dos Estados-Membros as condies do teste, o equipamento/aparelhagem e as normas utilizadas devem ser pormenorizadamente descritos; deve proceder-se do mesmo modo caso no sejam aplicveis os mtodos prescritos nas referidas farmacopeias.

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Alm disso, as apresentaes farmacuticas slidas a administrar por via oral devem ser submetidas a estudos in vitro relativos libertao e velocidade de dissoluo da ou das substncias activas; estes estudos devem tambm efectuar-se para outras formas de administrao caso as autoridades competentes do Estado-Membro interessado o considerem necessrio. 1.2. Identificao e doseamento da(s) substncia(s) activa(s) A identificao e doseamento da(s) substncia(s) activa(s) devem-se efectuar quer numa amostra representativa do lote produzido quer num dado nmero de unidades de dose analisadas separadamente. Salvo justificao adequada, os desvios mximos aceitveis para o teor de substncia activa no produto acabado no devem exceder 5 % aquando do fabrico. O fabricante deve propor e fundamentar, com base nos testes de estabilidade, limites de tolerncia mxima aceitveis para o teor da substncia activa no produto acabado at ao termo do prazo de validade. Em casos excepcionais, que envolvam misturas extraordinariamente complexas e em que o doseamento de substncias activas presentes em grande nmero ou em quantidades extremamente reduzidas carea de anlises delicadas e dificilmente executveis em cada lote de produo, pode omitir-se o ensaio de uma ou mais substncias activas no produto acabado, sob condio expressa de tais ensaios se efectuarem nas fases intermdias do processo de produo. Esta facilidade no se aplica caracterizao das substncias em causa. A tcnica simplificada deve ser suplementada por um mtodo de avaliao quantitativa que permita a verificao por parte da autoridade competente da conformidade do medicamento com a respectiva especificao aps a sua introduo no mercado. Caso os mtodos fsico-qumicos no proporcionem informao adequada sobre a qualidade do produto, obrigatrio o ensaio da actividade biolgica in vivo ou in vitro. O referido ensaio deve, sempre que possvel, envolver materiais de referncia e anlises estatsticas que permitam calcular limites de confiana. Caso no se possam efectuar no produto acabado, estes testes podem ser executados numa fase intermdia e to tardia quanto possvel do processo da fabrico. Caso os elementos constantes da seco B comprovem ter sido utilizada, no fabrico do medicamento, uma hiperdosagem significativa em termos da substncia activa, a descrio dos testes de controlo do produto acabado deve abranger, caso aplicvel, a investigao das alteraes qumicas e, se necessrio, txico-farmacolgicas sofridas pela referida substncia e eventualmente a caracterizao ou doseamento dos produtos de degradao. 1.3. Identificao e doseamento dos componentes do excipiente Se necessrio, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mnimo a testes de identificao. O mtodo analtico proposto para a identificao de matrias corantes deve permitir a verificao de que estas constam da lista do anexo da Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites mximo e mnimo dos agentes conservantes e o limite mximo de qualquer outro componente do excipiente susceptvel de prejudicar funes fisiolgicas; caso o excipiente possa afectar a biodisponibilidade de uma substncia activa, devem ser obrigatoriamente testados os respectivos limites mximo e mnimo, a menos que a biodisponibilidade seja comprovada atravs de outros testes adequados. 1.4. Testes de segurana Para alm dos testes txico-farmacolgicos apresentados com o pedido de autorizao de introduo no mercado, os dados analticos devem incluir informaes relativas aos testes de segurana, como os de esterilidade, endotoxinas bacterianas, efeitos pirognicos e tolerncia local no animal, caso tais testes devam ser efectuados por rotina, a fim de verificar a qualidade do produto. G. TESTES DE ESTABILIDADE

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas f) e i), do artigo 12.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade, as condies de conservao recomendadas e as especificaes no fim do prazo de validade. No que respeita as pr-misturas destinadas a alimentos que contenham medicamentos, dever-se- indicar igualmente a informao necessria respeitante ao prazo de validade dos alimentos fabricados com base nestas pr-misturas em conformidade com as instrues de utilizao.

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Caso um produto acabado deva ser reconstitudo antes da respectiva administrao, deve indicar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstitudo, apoiado por dados de estabilidade pertinentes. No que respeita aos frascos multidose, devem apresentar-se dados de estabilidade que fundamentem o prazo de validade do frasco aps a primeira utilizao. Caso um produto acabado possa originar produtos de degradao, o requerente deve declarar estes ltimos e especificar os respectivos mtodos de identificao e doseamento. As concluses devem incluir os resultados das anlises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condies de conservao recomendadas bem como as especificaes do produto acabado no fim do prazo de validade que se encontre nestas mesmas condies. Deve ser especificado o nvel mximo aceitvel de produtos de degradao no fim do prazo de validade. Deve ser apresentado um estudo da interaco entre o produto e o recipiente, caso se considere possvel uma tal interaco, especialmente no que respeita s preparaes injectveis ou aos aerossis para uso interno. PARTE 3 Segurana e ensaio de resduos Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Os Estados-Membros devem assegurar que os testes de segurana se efectuam em conformidade com as disposies relativas boa prtica laboratorial constantes da Directiva 87/18/CEE do Conselho, de 18 de Dezembro de 1986, relativa aproximao das disposies legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes aplicao dos princpios de boas prticas de laboratrio e ao controlo da sua aplicao para os ensaios sobre as substncias qumicas (1), e da Directiva 88/320/CEE do Conselho, de 9 de Junho de 1988, relativa inspeco e verificao das boas prticas de laboratrio (2). A. ENSAIOS DE SEGURANA Captulo I Execuo dos ensaios 1. Introduo A documentao da segurana deve demonstrar: 1. A toxicidade potencial do produto, bem como quaisquer eventuais efeitos txicos perigosos ou indesejveis nas condies de utilizao previstas no animal; estes devem ser avaliados em funo da gravidade do estado patolgico em questo. 2. Os potenciais efeitos nocivos para o homem dos resduos do medicamento ou substncia presentes em gneros alimentcios provenientes de animais tratados, bem como os problemas suscitados pelos referidos resduos no tratamento industrial dos gneros alimentcios. 3. Os riscos potenciais decorrentes da exposio do homem ao medicamento, como, por exemplo, aquando da sua administrao a animais. 4. Os riscos potenciais para o ambiente decorrentes da utilizao do medicamento. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicao geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se mtodos matemticos e estatsticos na concepo dos mtodos experimentais e na avaliao dos resultados. Alm disso, importa informar os clnicos sobre o potencial teraputico do produto e os riscos inerentes sua utilizao. Em certos casos, pode ser necessrio ensaiar os metabolitos do composto em questo, caso constituam os resduos em causa. Os excipientes utilizados pela primeira vez no domnio farmacutico devem merecer tratamento idntico ao das substncias activas.
(1) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29. Directiva com a redaco que lhe foi dada pela Directiva 1999/11/CE da Comisso (JO L 77 de 23.3.1999, p. 8). (2) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pela Directiva 1999/12/CE da Comisso (JO L 77 de 23.3.1999, p. 22).

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Os estudos farmacolgicos revestem-se de importncia fundamental para a clarificao dos mecanismos atravs dos quais o medicamento produz efeitos teraputicos, pelo que devero ser includos na parte 4 estudos farmacolgicos efectuados em espcies experimentais e nas espcies animais em questo. Todavia, os estudos farmacolgicos podem igualmente contribuir para a compreenso de fenmenos toxicolgicos. Alm disso, caso um medicamento produza efeitos farmacolgicos sem resposta txica ou com uma dose inferior necessria para que se verifique toxicidade, deve atender-se a estes efeitos farmacolgicos aquando da avaliao da segurana do produto. Por conseguinte, a documentao da segurana deve ser sempre precedida por elementos relativos s investigaes efectuadas em animais de laboratrio e por toda a informao relevante respeitante aos estudos clnicos do animal em questo. 3. 3.1. Toxicologia Toxicidade por dose nica Os estudos de toxicidade por dose nica podem servir para prever: os eventuais efeitos da hiperdosagem na espcie em questo, os eventuais efeitos de uma administrao acidental no homem, as doses a utilizar nos estudos de toxicidade com dose repetida. Os estudos de toxicidade por dose nica devem revelar os efeitos txicos agudos da substncia e o respectivo incio e remisso. Estes estudos devem geralmente efectuar-se em pelo menos duas espcies de mamferos. Se adequado, uma destas espcies pode ser substituda pela espcie animal a que o medicamento se destina. Por via de regra, devem testar-se pelo menos duas vias diferentes de administrao. Uma delas pode ser anloga ou exactamente igual proposta para a espcie a que se destina. Caso se preveja uma exposio significativa do utilizador ao medicamento, por exemplo por inalao ou contacto drmico, deve proceder-se ao estudo das vias em questo. Por forma a reduzir o nmero e o sofrimento dos animais em questo, esto continuamente a ser elaborados novos protocolos de ensaios de toxicidade por dose nica. Aceitar-se-o estudos efectuados em conformidade com estes novos procedimentos, desde que adequadamente validados, bem como estudos efectuados em conformidade com directrizes internacionalmente reconhecidas. 3.2. Toxicidade por dose repetida Os testes de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alteraes fisiolgicas e/ou patolgicas induzidas pela administrao repetida da substncia activa ou da associao de substncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose. No que respeita s substncias ou medicamentos destinados apenas a animais no produtores de alimentos, considerar-se- por via de regra suficiente um estudo de toxicidade por dose repetida numa espcie animal experimental. Este estudo pode ser substitudo por um estudo efectuado no animal em questo. A frequncia e via de administrao, bem como a durao do estudo devem ser seleccionadas tendo em conta as condies propostas para a utilizao clnica. O investigador deve fundamentar o mbito e a durao dos ensaios, bem como as dosagens escolhidas. No que respeita s substncias ou aos medicamentos destinados a animais utilizados na alimentao humana, o estudo deve efectuar-se em pelo menos duas espcies, uma das quais deve ser um no roedor. O investigador deve fundamentar a escolha da espcie com base nos conhecimentos disponveis sobre o metabolismo do produto no animal e no homem. A substncia ensaiada deve ser administrada por via oral. O ensaio deve ter uma durao de pelo menos 90 dias. O investigador deve especificar e fundamentar claramente o mtodo e a frequncia de administrao, bem como a durao dos ensaios. A dose mxima deve geralmente ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos lesivos. A dose mnima no deve conduzir a quaisquer efeitos txicos.

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A avaliao dos efeitos txicos deve assentar na observao do comportamento e crescimento, em testes hematolgicos e fisiolgicos, especialmente os respeitantes aos rgos excretores, e em relatrios de autpsia e respectivos dados histolgicos. A seleco e mbito de cada grupo de testes ir depender da espcie animal utilizada e dos conhecimentos cientficos do momento. No que respeita s novas associaes de substncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente directiva, e excepto caso os testes de toxicidade tenham comprovado a existncia de potenciao ou efeitos txicos novos, os testes de dose repetida podem ser devidamente alterados pelo investigador, o qual deve apresentar a respectiva justificao. 3.3. Testes de tolerncia nas espcies em questo Devem ser indicados quaisquer sinais de intolerncia observados durante os estudos efectuados na espcie em questo em conformidade com os requisitos da seco B do captulo I da parte 4. Devem especificar-se os estudos envolvidos, as doses em que a intolerncia se verificou e as espcies e raas envolvidas. Devem igualmente especificar-se quaisquer alteraes fisiolgicas imprevistas. 3.4. Toxicidade para a funo reprodutora, nomeadamente teratogenicidade

3.4.1. Estudo dos efeitos na reproduo Este estudo destina-se a determinar o eventual comprometimento da funo reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendncia resultantes da administrao do medicamento ou substncia em estudo. No que respeita s substncias ou aos medicamentos destinados a animais produtores de alimentos, o estudo dos efeitos na reproduo consistir num estudo de duas geraes em pelo menos uma espcie, geralmente a de um roedor. A substncia ou o medicamento em estudo devem ser administrados a machos e fmeas numa altura adequada anterior procriao. A administrao deve prosseguir at ao desmame da gerao F2. Devem utilizar-se pelo menos trs nveis de dose. A dose mxima deve ser seleccionada por forma a evidenciar efeitos lesivos. A dose mnima no deve resultar em quaisquer efeitos txicos. A avaliao dos efeitos na reproduo deve basear-se na fertilidade, gravidez e comportamento materno; na amamentao, crescimento e desenvolvimento da gerao F1, do nascimento at maturidade; e no desenvolvimento da gerao F2 at ao desmame. 3.4.2. Estudo dos efeitos txicos no embrio/feto, nomeadamente da teratogenicidade No que respeita s substncias ou medicamentos destinados a animais produtores de alimentos devem efectuar-se estudos dos efeitos txicos no embrio/feto, nomeadamente de teratogenicidade. Estes estudos devem efectuar-se em pelo menos duas espcies de mamferos, por via de regra um roedor e um coelho. As caractersticas do teste (nmero de animais, doses, altura da administrao e critrios de avaliao dos resultados) iro depender dos conhecimentos cientficos do momento em que o requerimento foi apresentado e do grau de significncia estatstica pretendido. O estudo com um roedor deve realizar-se simultaneamente com o estudo dos efeitos na funo reprodutora. No que respeita s substncias ou aos medicamentos que no se destinam a animais produtores de alimentos, requerer-se- um estudo dos efeitos txicos no embrio/feto, nomeadamente de teratogenicidade, em pelo menos uma espcie, que pode ser aquela a que se destinam, caso o produto seja utilizado em animais susceptveis de ser usados para criao. 3.5. Mutagenicidade Os ensaios de mutagenicidade destinam a avaliar-se a capacidade das substncias de induzirem alteraes transmissveis no material gentico celular. Devem-se investigar as propriedades mutagnicas de todas as substncias novas destinadas a ser utilizadas em medicamentos veterinrios. O nmero e tipos de ensaios e os critrios de avaliao dos resultados iro depender dos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido for apresentado. 3.6. Carcinogenicidade Requerer-se-o geralmente estudos de carcinogenicidade a longo prazo para substncias a que o homem venha a ser exposto:

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com grande analogia qumica com carcinogneos conhecidos, que, aquando dos ensaios de mutagenicidade, tenham conduzido a resultados sugestivos de efeitos carcinogneos, que tenham dado origem a sinais suspeitos aquando dos ensaios de toxicidade. Na concepo dos estudos de carcinogenicidade e na avaliao dos respectivos resultados atender-se- aos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido for apresentado. 3.7. Excepes Caso um medicamento se destine a uso tpico, deve estudar-se a respectiva absoro sistmica na espcie animal a que se destina. Caso se comprove que a referida absoro desprezvel, podem omitir-se os testes de toxicidade por dose repetida, os testes de toxicidade na funo reprodutora e os testes de carcinogenicidade, a menos que: nas condies fixadas para a sua utilizao, se preveja a ingesto do medicamento pelo animal, ou o medicamento possa estar presente em gneros alimentcios obtidos a partir do animal tratado (preparaes intramamrias). 4. 4.1. Outros requisitos Imunotoxicidade Caso os efeitos observados em estudos com dose repetida no animal incluam alteraes especficas no peso e/ou histologia dos rgos linfides e alteraes na celularidade dos tecidos linfides, medula ssea ou leuccitos perifricos, o investigador deve ponderar a necessidade de novos estudos dos efeitos do produto no sistema imunolgico. Na concepo dos referidos estudos e na avaliao dos respectivos resultados atender-se- aos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido for apresentado. 4.2. Propriedades microbiolgicas dos resduos

4.2.1. Potenciais efeitos na flora intestinal humana Deve investigar-se o risco microbiolgico para a flora intestinal humana dos resduos de compostos antimicrobianos, luz dos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido for apresentado. 4.2.2. Potenciais efeitos dos microrganismos utilizados no processamento industrial dos alimentos Em determinados casos, pode ser necessrio efectuar testes por forma a determinar se os resduos suscitam problemas no que respeita aos processos tecnolgicos utilizados no processamento industrial dos gneros alimentcios. 4.3. Observaes no ser humano Deve-se especificar se os ingredientes do medicamento veterinrio so utilizados em medicamentos para uso humano; caso tal se verifique, deve elaborar-se um relatrio sobre todos os efeitos observados (incluindo os efeitos laterais) no homem e a respectiva causa, na medida em que possam ser importantes para a avaliao do medicamento veterinrio, se aplicvel luz dos resultados de ensaios constantes da bibliografia; caso os ingredientes dos medicamentos veterinrios no sejam ou j no sejam utilizados em medicamentos para uso humano, devem apontar-se os motivos. 5. 5.1. Ecotoxicidade Os estudos da ecotoxicidade dos medicamentos veterinrios destinam-se a avaliar os potenciais efeitos nocivos para o ambiente decorrentes da utilizao do medicamento e a determinar eventuais medidas preventivas necessrias para a reduo dos referidos riscos. A avaliao da ecotoxicidade ser obrigatria para todos os pedidos de autorizao de introduo no mercado de medicamentos veterinrios, excepto os apresentados em conformidade com o n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o

5.2.

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5.3.

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Esta avaliao deve geralmente envolver duas fases. Na primeira fase, o investigador deve avaliar o potencial grau de penetrao do produto e seus princpios activos ou metabolitos relevantes no ambiente, atendendo: espcie a que se destina e ao tipo de utilizao proposto (por exemplo, medicao em massa ou de um s animais), ao mtodo de administrao, nomeadamente o grau provvel de penetrao directa do produto nos sistemas ambientais, a possvel excreo do produto e seus princpios activos e metabolitos relevantes para o ambiente por animais tratados e persistncia de tais excrees, eliminao do produto no utilizado ou dos resduos.

5.4.

Numa segunda fase, atendendo ao grau de penetrao do produto no ambiente e informao fsica/qumica disponvel e as propriedades farmacolgicas e/ou toxicolgicas do composto apuradas aquando da realizao dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente directiva, o investigador deve ento ponderar a necessidade de novas investigaes especficas dos efeitos do produto em ecossistemas bem determinados. Se adequada, poder ser requerida a investigao adicional: do destino e comportamento no solo, do destino e comportamento na gua e no ar, dos efeitos em organismos aquticos, dos efeitos em outros organismos no alvo. Esta investigao adicional respeitante, segundo o caso, ao medicamento veterinrio e/ou (s) substncia(s) activa(s) e/ou aos metabolitos excretados dever-se- processar em conformidade com os protocolos constantes do anexo V da Directiva 67/548/CEE do Conselho, de 27 de Junho de 1967, relativa aproximao das disposies legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes classificao, embalagem e rotulagem das substncias perigosas (1), ou, caso determinada finalidade no esteja adequadamente coberta por estes, a investigao processar-se- conforme outros protocolos internacionalmente aceites. O nmero e tipos de testes e respectivos critrios de avaliao dependero dos conhecimentos cientficos no momento em que o pedido for apresentado. Captulo II Apresentao das informaes e documentos

5.5.

Como em qualquer trabalho cientfico, o processo relativo aos testes de segurana deve incluir: a) Uma introduo que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referncias bibliogrficas pertinentes;

b) A identificao pormenorizada da substncia em anlise, nomeadamente: a denominao comum internacional (INN), a denominao IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry), o nmero CAS (Chemical Abstract Service), a classificao teraputica e farmacolgica, os sinnimos e abreviaturas, a frmula estrutural, a frmula molecular, o peso molecular, o grau de impureza, a composio qualitativa e quantitativa das impurezas,
(1) JO 196 de 16.8.1967, p. 1. Directiva com a ltima redaco que lhe foi dada pela Directiva 2000/33/CE da Comisso (JO L 136 de 8.6.2000, p. 90).

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a descrio das propriedades fsicas, o ponto de fuso, o ponto de ebulio, a presso de vapor, a solubilidade em gua e solventes orgnicos, expressa em g/l, com indicao da temperatura, a densidade, o espectro de refraco, rotao, etc.; c) Um protocolo experimental pormenorizado, que fundamente a eventual omisso de quaisquer dos testes supracitados e descreva os mtodos, aparelhos e materiais utilizados, as espcies, raas ou variedades de animais e sua origem, nmero e condies em que foram instalados e alimentados, referindo designadamente se estavam isentos de patognios especficos (SPF);

d) Todos os resultados obtidos, independentemente de serem ou no favorveis. Os dados originais devem ser descritos com o pormenor suficiente para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretao dada pelo autor. A ttulo de explicao, os resultados podem ser acompanhados de ilustraes; e) f) A anlise estatstica dos resultados, caso tal seja requerido pelo programa de testes, e a varincia dos dados; A discusso objectiva dos resultados obtidos e as respectivas concluses quanto segurana da substncia, sua margem de segurana no animal testado e no animal a que se destina e s suas potenciais reaces adversas, tipos de aplicaes, posologia e eventuais incompatibilidades; A discusso pormenorizada e completa dos resultados do estudo de segurana dos resduos na alimentao humana e sua relevncia para a avaliao dos riscos potenciais dos resduos para o homem. A referida discusso deve ser seguida de propostas com vista a erradicar quaisquer perigos para o homem atravs da aplicao de critrios de avaliao internacionalmente aceites, como a ausncia de efeitos observveis no animal, e de propostas de adopo de um factor de segurana e de dose diria admissvel (DDA);

g)

h) A discusso integral de quaisquer riscos para as pessoas que elaboram o medicamento ou o administram a animais, seguida de propostas de medidas adequadas para a reduo dos referidos riscos; i) A discusso integral dos eventuais riscos para o ambiente decorrentes da utilizao do medicamento veterinrio nas condies de utilizao propostas, seguida de propostas adequadas para a reduo dos referidos riscos; Todas as informaes necessrias para que o clnico conhea o melhor possvel a utilidade do medicamento proposto. A discusso ser complementada por sugestes quanto s reaces adversas e ao possvel tratamento de reaces txicas agudas no animal a que o produto administrado; Um relatrio pericial final que apresente uma anlise crtica pormenorizada da informao acima referida luz dos conhecimentos cientficos aquando da apresentao do pedido, bem como um resumo pormenorizado de todos os resultados dos testes de segurana pertinentes e referncias bibliogrficas.

j)

k)

B. TESTES DOS RESDUOS Captulo I Execuo dos testes 1. Introduo Nos termos do disposto na presente directiva, entende-se por resduos o conjunto das substncias activas ou seus metabolitos presentes na carne e outros gneros alimentcios provenientes do animal a que foi administrado o medicamento em questo. O estudo dos resduos destina-se a determinar se, e em que condies e em que medida, os resduos persistem nos gneros alimentcios provenientes de animais tratados e a determinar os perodos de espera que devem ser respeitados por forma a evitar quaisquer perigos para a sade humana e/ou dificuldades no tratamento industrial dos gneros alimentcios. A avaliao dos riscos decorrentes dos resduos pressupe a determinao da presena ou no de resduos nos animais tratados nas condies de utilizao recomendadas, bem como a investigao dos efeitos dos mesmos.

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No que respeita aos medicamentos destinados a animais produtores de alimentos, a documentao relativa aos resduos deve indicar: 1) Em que medida e durante quanto tempo os resduos do medicamento veterinrio ou dos seus metabolitos persistem nos tecidos do animal tratado ou nos gneros alimentcios que dele provm; 2) Que, por forma a evitar quaisquer riscos para a sade do consumidor suscitados pelos gneros alimentcios provenientes de animais tratados ou dificuldades no processamento industrial dos gneros alimentcios, possvel estabelecer perodos de espera realistas susceptveis de serem observados em condies prticas de criao de animais; 3) Que se encontram disponveis mtodos analticos prticos adequados a situaes de rotina para a verificao da observncia do perodo de espera. 2. Metabolismo e cintica dos resduos

2.1. Farmacocintica (absoro, distribuio, biotransformao e excreo) No que se refere aos resduos de medicamentos veterinrios, os estudos farmacocinticos destinam-se a avaliar a absoro, distribuio, biotransformao e excreo do produto na espcie a que se destina. O produto final, ou a formulao bioequivalente, deve ser administrado espcie a que se destina na dose mxima recomendada. Deve descrever-se de modo exacto o grau de absoro do medicamento, tendo em conta o mtodo de administrao. Caso se comprove ser desprezvel a absoro sistmica de produtos para aplicao tpica, no sero requeridos estudos adicionais de resduos. Deve ser descrita a distribuio do medicamento no animal a que se destina; deve atender-se possibilidade de ligao s protenas plasmticas, de passagem para o leite ou ovos e de acumulao de compostos lipoflicos. Devem ser descritas as vias de excreo do produto no animal a que se destina. Devem ser especificados e caracterizados os principais metabolitos. 2.2. Depleo de resduos O objectivo destes estudos, que determinam a velocidade a que os resduos desaparecem no animal em questo aps a ltima administrao do medicamento, permitir a determinao dos perodos de espera. Em vrias ocasies aps o animal testado ter recebido a dose final do medicamento, determinar-se-o as quantidades de resduos presentes atravs de mtodos fsicos, qumicos ou biolgicos adequados; devem especificar-se os procedimentos tcnicos e a especificidade e sensibilidade dos mtodos utilizados. 3. Mtodo analtico de rotina para a deteco de resduos Propor-se-o procedimentos analticos que possam ser efectuados no decurso de um exame de rotina e com um grau de sensibilidade tal que permita a deteco segura de violaes dos limites mximos de resduos legalmente autorizados. Deve descrever-se pormenorizadamente o mtodo analtico proposto. O mtodo deve ser validado e suficientemente robusto para que possa ser autorizado em condies normais de monitorizao de rotina dos resduos. Devem descrever-se as seguintes caractersticas: especificidade, exactido, incluindo sensibilidade, preciso, limiar de deteco, limiar de quantificao, exequibilidade e aplicabilidade em condies laboratoriais normais, susceptibilidade s interferncias. A adequao do mtodo analtico proposto deve ser avaliada luz dos conhecimentos cientficos e tcnicos do momento em que o pedido for apresentado.

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Captulo II Apresentao das informaes e documentos

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Como em qualquer trabalho cientfico, o processo relativo aos testes de resduos deve incluir: a) Uma introduo que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referncias bibliogrficas pertinentes;

b) A identificao pormenorizada do produto, nomeadamente: a composio, a pureza, a identificao do lote, a relao com o produto final, a actividade especfica e radiopureza das substncias marcadas, a posio na molcula dos tomos marcados; c) Um protocolo experimental pormenorizado, que fundamenta a eventual omisso de quaisquer dos testes supracitados e descreva os mtodos, aparelhos e materiais utilizados, as espcies, raas ou variedades de animais e sua origem, nmero e condies em que foram instalados e alimentados, referindo designadamente se estavam isentos de patogneos especficos (SPF) ou tradicionais;

d) Todos os resultados obtidos, independentemente de serem ou no favorveis. Os dados originais devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que os resultados possam ser avaliados criticamente, independentemente da interpretao dada pelo autor. A ttulo de explicao, os resultados podem ser acompanhados de ilustraes; e) f) Uma anlise estatstica dos resultados, caso tal seja requerido pelo programa de testes, e a varincia dos dados; A discusso objectiva dos resultados obtidos, seguida de propostas de limites mximos de resduos das substncias activas contidas no produto que especifiquem o marcador de resduos e os tecidos-alvo em questo, bem como de propostas relativas aos perodos de espera necessrios para assegurar a inexistncia, nos gneros alimentcios provenientes de animais tratados, de resduos susceptveis de constituir um risco para o consumidor; Um relatrio pericial final que apresente uma anlise crtica pormenorizada da informao acima referida luz dos conhecimentos cientficos aquando da apresentao do pedido, bem como um resumo pormenorizado de todos os resultados dos testes de resduos e referncias bibliogrficas precisas. PARTE 4 Testes pr-clnicos e clnicos Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorizao de introduo no mercado por fora do n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e do n.o 1 artigo 13.o devem ser apresentados em conformidade com o disposto na presente parte. Captulo I Requisitos pr-clnicos Devem-se efectuar estudos pr-clnicos para a determinao da actividade farmacolgica e tolerncia do produto. A. FARMACOLOGIA

g)

A.1. Farmacodinmica O estudo da farmacodinmica deve envolver duas abordagens distintas. Em primeiro lugar, deve descrever-se o mecanismo de aco e os efeitos farmacolgicos que esto na base da aplicao prtica recomendada. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos (por exemplo, atravs do recurso a curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc.), e, sempre que possvel, comparados com uma substncia com actividade bem definida. Caso se reivindique a maior eficcia de uma substncia activa, deve comprovar-se que essa diferena estatisticamente significativa.

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Em segundo lugar, o investigador deve apresentar a avaliao farmacolgica global da substncia activa, com especial incidncia na possibilidade de reaces adversas. Devem investigar-se por via de regra as principais funes. O investigador deve indicar as consequncias da via de administrao, da formulao, etc., na actividade farmacolgica global da substncia activa. As investigaes devem ser mais intensivas caso a dose recomendada se aproxime do limiar txico. A menos que constituam procedimentos normalizados, as tcnicas experimentais devem ser especificadas por forma a que possam ser reproduzidas e o investigador deve comprovar a respectiva validade. Os resultados experimentais devem ser claramente apresentados e, no que respeita a determinados tipos de teste, deve indicar-se a respectiva significncia estatstica. Salvo argumentao convincente em contrrio, dever-se-o igualmente investigar quaisquer alteraes quantitativas das respostas decorrentes da administrao repetida da substncia. As associaes de medicamentos poder-se-o justificar com base quer em motivos farmacolgicos quer em indicaes clnicas. No primeiro caso, os estudos farmacodinmicos e/ou farmacocinticos devem revelar as interaces susceptveis de conduzir utilidade clnica da prpria associao. No segundo caso, se a fundamentao cientfica da associao medicamentosa assentar na experimentao clnica, a investigao deve apurar se os efeitos previsveis da associao podem ser corroborados no animal e, no mnimo, dever-se- investigar a importncia das eventuais reaces adversas. Caso uma associao inclua uma substncia activa nova, esta deve ter sido previamente estudada em profundidade. A.2. Farmacocintica A informao farmacocintica bsica relativa a uma nova substncia activa geralmente til no contexto clnico. Os objectivos farmacocinticos podem subdividir-se em duas grandes reas: i) Farmacocintica descritiva, que conduz avaliao de parmetros bsicos, como a depurao corporal, o(s) volume(s) de distribuio, o tempo mdio de permanncia, etc.; ii) Utilizao destes parmetros na investigao das relaes entre o regime de dose, a concentrao plasmtica e tecidular e os efeitos farmacolgicos, teraputicos ou txicos. So geralmente necessrios estudos farmacocinticos na espcie em questo, a fim de que os medicamentos utilizados apresentem a mxima eficcia e segurana possveis. Estes estudos so especialmente teis no apoio ao clnico aquando do estabelecimento de regimes de dose (via e local de administrao, dose, intervalo de dose, nmero de administraes, etc.) e da adopo de regimes de dose em funo de determinadas variveis populacionais (por exemplo, idade e doena). Estes estudos podero conduzir ao sacrifcio de muito menos animais e geralmente proporcionam muito mais informao do que os estudos clssicos de titulao de dose. No que respeita s novas associaes de substncias conhecidas investigadas em conformidade com o disposto na presente directiva, no so obrigatrios estudos farmacocinticos da associao fixa caso se possa comprovar que a administrao dos ingredientes activos em combinao fixa no altera as respectivas propriedades farmacocinticas.

A.2.1. Biodisponibilidade/bioequivalncia Proceder-se- a estudos adequados de biodisponibilidade com vista a estabelecer a bioequivalncia: ao comparar um medicamento reformulado com um medicamento existente, ao comparar mtodos ou vias de administrao novos com os j estabelecidos, em todos os casos constantes do n.o 1 do artigo 13.o

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B. TOLERNCIA NA ESPCIE ANIMAL A QUE SE DESTINA O objectivo deste estudo, que se deve efectuar em todas as espcies animais a que o medicamento se destina, proceder em todas essas espcies a ensaios de tolerncia local e geral por forma a determinar uma dosagem tolerada suficientemente lata para que haja uma margem de segurana adequada, bem como os sintomas clnicos de intolerncia para a ou as vias recomendadas, na medida em que o aumento da dose teraputica e/ou da durao do tratamento o permitam. O relatrio dos ensaios deve especificar o mais pormenorizadamente possvel os efeitos farmacolgicos e as reaces adversas previstas; estas ltimas devem ser avaliados atendendo devidamente ao facto de os animais utilizados poderem ter um valor muito elevado. No mnimo, o medicamento deve ser administrado atravs da via de administrao recomendada. C. RESISTNCIA No que respeita aos medicamentos utilizados na preveno ou tratamento de doenas infecciosas e infestaes parasitrias veterinrias so necessrios dados relativos ocorrncia de organismos resistentes.

Captulo II Requisitos clnicos 1. Princpios gerais Os ensaios clnicos destinam-se a demonstrar ou substanciar o efeito do medicamento veterinrio aps a administrao da dose recomendada, a especificar as suas indicaes e contra-indicaes consoante as espcies, idades, raas e sexos, as instrues para a sua utilizao, quaisquer eventuais reaces adversas e a segurana e tolerncia em condies normais de utilizao. Salvo justificao em contrrio, os ensaios clnicos devem envolver animais de controlo (ensaios clnicos controlados). O efeito obtido deve ser comparado com o do placebo, a ausncia de tratamento e/ou o efeito de um medicamento autorizado com valor teraputico comprovado. Devem especificar-se todos os resultados obtidos, favorveis ou desfavorveis. Devem especificar-se os mtodos de diagnstico. Os resultados devem ser expressos em termos de critrios clnicos quantitativos ou convencionais. Devem utilizar-se mtodos estatsticos adequados, os quais devem ser fundamentados. No que respeita aos medicamentos veterinrios sobretudo destinados a aumentar o rendimento, dever-se- prestar particular ateno: ao rendimento dos produtos animais, qualidade dos produtos animais (qualidades organolpticas, nutritivas, higinicas e tecnolgicas), ao rendimento nutricional e ao crescimento do animal, ao estado geral de sade do animal. Os dados experimentais devem ser confirmados por dados obtidos em condies prticas de campo. Caso, no que respeita a indicaes teraputicas especficas, o requerente possa comprovar no poder fornecer dados completos sobre o efeito teraputico em virtude de: a) As indicaes a que se destina o medicamento em questo serem to raras que no se possa esperar que o requerente apresente dados completos;

b) No actual estado dos conhecimentos no ser possvel fornecer dados completos, a autorizao de introduo no mercado s pode ser concedida mediante as seguintes condies: a) O medicamento apenas pode ser fornecido mediante receita veterinria e pode, em determinados casos, ser administrado apenas sob controlo veterinrio estrito;

b) A incluso de literatura e quaisquer outras informaes devem chamar a ateno do clnico veterinrio para o facto de, em determinados aspectos, as informaes disponveis quanto ao medicamento em questo serem ainda incompletas.

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2. Execuo dos ensaios

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Todos os ensaios clnicos veterinrios devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do incio do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio ser objecto de controlo veterinrio e inteiramente analisado aquando da elaborao do protocolo de ensaio e durante todo o perodo de durao do ensaio. Requerer-se-o procedimentos escritos sistemticos e pr-estabelecidos nos domnios da organizao, execuo, recolha de dados, documentao e verificao de ensaios clnicos. Antes do incio dos ensaios, deve obter-se e documentar o consentimento informado do proprietrio dos animais. Este deve ser designadamente informado por escrito sobre as consequncias da participao no ensaio no que respeita ao destino subsequente, ou obteno de gneros alimentcios, dos animais tratados. A documentao do ensaio deve incluir uma cpia desta notificao, assinada e datada pelo proprietrio dos animais. A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58.o, 59.o e 60.o relativamente rotulagem dos medicamentos veterinrios aplica-se por analogia rotulagem de formulaes utilizadas em ensaios clnicos veterinrios. Alm disso, a rotulagem deve conter sempre a meno Destinado apenas a ensaios clnicos veterinrios, bem visvel e indelvel. Captulo III Informaes e documentos Como em qualquer trabalho cientfico, o processo relativo eficcia deve incluir uma introduo que defina o assunto, eventualmente acompanhada por quaisquer referncias bibliogrficas pertinentes. Toda a documentao pr-clnica e clnica deve ser pormenorizada o suficiente para que permita uma avaliao objectiva. Devem especificar-se todos os estudos e ensaios, independentemente de serem ou no favorveis ao requerente. 1. Registos das observaes pr-clnicas Sempre que possvel, devem especificar-se os resultados de: a) Ensaios que comprovem aces farmacolgicas;

b) Ensaios que demonstrem os mecanismos fisiolgicos em que assenta o efeito teraputico; c) Ensaios que demonstrem os principais processos farmacocinticos.

Caso ocorram resultados inesperados durante a execuo dos testes, estes devem ser especificados. Alm disso, no que respeita aos estudos pr-clnicos, devem especificar-se todas as seguintes informaes: a) Um resumo;

b) Um protocolo experimental pormenorizado que descreva os mtodos, aparelhos e materiais utilizados, elementos como a espcie, idade, peso, sexo, nmero, raa e variedade dos animais, a identificao dos animais e a dose, via e calendrio de administrao; c) Se aplicvel, a anlise estatstica dos resultados;

d) Uma discusso objectiva dos resultados obtidos, que conduza a concluses sobre a segurana e eficcia do medicamento. Dever-se- fundamentar a omisso parcial ou total destes dados. 2.1. Registos das observaes clnicas Os investigadores devem apresentar todos os elementos em fichas individuais, no que respeita aos tratamentos individuais, e em fichas colectivas, no que se refere aos tratamentos colectivos. Os referidos elementos sero os seguintes: a) Nome, morada, funo e habilitaes do investigador responsvel;

b) Local e data do tratamento; nome e morada do proprietrio dos animais;

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c)

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Informaes sobre o protocolo de ensaio, com a descrio dos mtodos utilizados, incluindo os de aleatorizao e de utilizao de mtodos cegos, elementos como a via de administrao, o calendrio de administrao, a dose, a identificao dos animais, espcies, raas ou variedades de animais, a idade, peso, sexo e estado fisiolgico;

d) Mtodo de criao e alimentao, que descreva a composio dos alimentos e a natureza e quantidade de quaisquer aditivos neles contidos; e) f) g) Caso clnico (to pormenorizado quanto possvel), ocorrncia e evoluo de quaisquer doenas intercorrentes; Diagnstico e respectivos meios; Sintomas e gravidade da doena, se possvel em termos de critrios convencionais;

h) Identificao exacta da formulao utilizada no ensaio clnico; i) j) k) Posologia do medicamento, mtodo, via e frequncia de administrao e eventuais precaues adoptadas no decurso da administrao (durao da injeco, etc.); Durao do tratamento e do perodo de observao subsequente; Todas as informaes relativas aos medicamentos (para alm dos estudados) administrados durante o perodo de exame, quer antes do medicamento ensaiado quer aps ele, e, neste, ltimo caso, informaes sobre as interaces observadas; Todos os resultados dos ensaios clnicos (incluindo os desfavorveis ou negativos) com meno integral das observaes clnicas e dos resultados dos testes objectivos de actividade (anlises laboratoriais, testes fisiolgicos) necessrios avaliao do pedido. As tcnicas utilizadas devem ser especificadas; deve explicar-se a significncia de quaisquer variaes dos resultados (como a varincia do mtodo e a varincia entre indivduos ou dos efeitos da medicao); a demonstrao dos efeitos farmacodinmicos no animal no bastar por si s para justificar concluses quanto aos efeitos teraputicos;

l)

m) Todas as informaes relativas a quaisquer efeitos imprevistos observados, independentemente de serem ou no lesivos, e das medidas adoptadas em consequncia; se possvel, investigar-se- a relao causa-efeito; n) Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produo de leite e funo reprodutora); o) Efeitos na qualidade dos gneros alimentcios provenientes de animais tratados, designadamente no que respeita aos medicamentos destinados a aumentar o rendimento; p) Uma concluso sobre cada caso especfico ou, caso se trate de um tratamento colectivo, sobre cada caso colectivo. Deve justificar-se a omisso de quaisquer dos pontos a) a p). O titular da autorizao de introduo do medicamento veterinrio no mercado adoptar todas as medidas necessrias para garantir que os documentos originais em que assentam os dados fornecidos sejam conservados durante pelo menos cinco anos aps o fim da autorizao do medicamento. 2.2. Resumo e concluses das observaes clnicas Para ensaio clnico, dever-se- elaborar uma sinopse das observaes clnicas que resuma os ensaios e os respectivos resultados e especifique designadamente: a) O nmero de controlos e de animais tratados individual ou colectivamente, discriminados em termos de espcies, raas ou variedades, idade e sexo;

b) O nmero de animais retirados prematuramente dos ensaios e os respectivos motivos; c) No que respeita aos animais de controlo, uma indicao sobre se: no receberam tratamento, receberam um placebo, receberam outro medicamento autorizado com efeitos conhecidos, receberam o princpio activo objecto de investigao numa outra formulao ou atravs de uma via diferente;

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d) A frequncia das reaces adversas observadas; e) f) Observaes sobre as consequncias em termos de rendimento (por exemplo, postura de ovos, produo de leite, funo reprodutora e qualidade alimentar); Informaes sobre os animais submetidos ao ensaio que possam estar sujeitos a um risco acrescido em virtude da idade, do modo como foram criados ou alimentados e do objectivo a que se destinam ou sobre animais cujas condies fisiolgicas ou patolgicas meream especial ateno; Uma avaliao estatstica dos resultados, caso o programa de testes o requeira.

g)

Por ltimo, o investigador deve formular concluses de carcter geral com base nos dados experimentais e emitir parecer sobre a inocuidade do medicamento nas condies de utilizao propostas em condies normais de utilizao e os seus efeitos teraputicos e apontar quaisquer informaes teis quanto s indicaes e contra-indicaes, posologia, durao mdia de tratamento e eventuais interaces observadas com outros medicamentos ou aditivos alimentares, bem como precaues especiais eventualmente adoptadas no decurso do tratamento ou sintomas clnicos de hiperdosagem. No que respeita s associaes fixas de medicamentos, o investigador deve igualmente formular concluses sobre a segurana e eficcia do medicamento e compar-las com a administrao isolada das substncias activas em questo. 3. Relatrio final do perito O relatrio final do perito deve apresentar uma anlise crtica pormenorizada de toda a documentao pr-clnica e clnica luz dos conhecimentos cientficos do momento em que o pedido apresentado, bem como um resumo pormenorizado dos resultados apresentados dos testes e ensaios e referncias bibliogrficas precisas.

TTULO II Requisitos aplicveis aos medicamentos imunolgicos veterinrios Sem prejuzo do disposto na legislao comunitria sobre o controlo e erradicao das doenas nos animais, so aplicveis aos medicamentos imunolgicos veterinrios os seguintes requisitos. PARTE 5 Resumo do processo A. DADOS ADMINISTRATIVOS

O medicamento imunolgico veterinrio objecto de pedido deve ser identificado atravs da respectiva denominao e da designao da(s) substncia(s) activa(s), bem como da forma farmacutica, modo e via de administrao e descrio da apresentao final para venda do produto. Deve indicar-se o nome e morada do requerente, bem como o do fabricante e instalaes envolvidas nas vrias fases de fabrico [incluindo o fabricante do produto acabado e o(s) fabricante(s) da(s) substncia(s) activa(s)] e, se aplicvel, o nome e morada do importador. O requerente deve indicar o nmero e ttulos dos volumes de documentao de apoio ao pedido e, caso aplicvel, quais as amostras fornecidas. Deve ser anexada aos dados administrativos uma cpia do documento comprovativo de que o fabricante est autorizado a fabricar os medicamentos imunolgicos veterinrios, tal como disposto no artigo 44.o (com uma descrio sucinta da instalao de produo e a notificao do principal pessoal e suas qualificaes). Deve ser igualmente especificada a lista dos organismos utilizados na instalao de produo. O requerente deve apresentar uma lista dos pases em que foi concedida a autorizao, cpias de todos os resumos das caractersticas do produto, em conformidade com o artigo 14.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e uma lista dos pases em que foi apresentado um pedido. B. RESUMO DAS CARACTERSTICAS DO PRODUTO

O requerente deve propor um resumo das caractersticas do produto em conformidade com o artigo 14.o Alm disso, o requerente deve fornecer amostras ou cpias do medicamento imunolgico veterinrio na forma em que vendido, bem como a literatura, caso esta seja requerida.

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RELATRIOS DOS PERITOS

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Em conformidade com os n.os 2 e 3 do artigo 15.o, devem ser apresentados relatrios de peritos relativos a todos os aspectos da documentao. Os relatrios de peritos envolvem uma avaliao crtica dos vrios testes e/ou ensaios efectuados em conformidade com a presente directiva e realam os dados pertinentes para a avaliao. O perito deve emitir um parecer sobre se h garantias suficientes quanto qualidade, segurana e eficcia do medicamento em questo. No bastar um resumo factual. Todos os dados importantes devem ser resumidos num apndice ao relatrio do perito, tanto quanto possvel sob a forma de quadros ou grficos. Do relatrio do perito e dos resumos devem constar referncias informao contida na documentao de base. Os relatrios dos peritos devem ser elaborados por pessoas adequadamente qualificadas e experientes. Devem ser assinados e datados pelo perito e conter em anexo uma descrio sucinta das habilitaes, formao e experincia profissional do mesmo. Devem ser declaradas relaes profissionais entre o perito e o requerente.

PARTE 6 Testes analticos (fsico-qumicos, biolgicos ou microbiolgicos) dos medicamentos imunolgicos veterinrios Todos os procedimentos analticos devem corresponder aos progressos cientficos do momento e ter sido objecto de validao. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validao. Todo(s) o(s) procedimento(s) analtico(s) deve(m) ser descrito(s) com o pormenor necessrio para que sejam reprodutveis em testes de controlo efectuados a pedido da autoridade competente; quaisquer instrumentos ou equipamentos susceptveis de ser utilizados devem ser adequadamente descritos, podendo eventualmente esta descrio ser acompanhada por diagramas. As frmulas dos reagentes laboratoriais devem, se necessrio, ser acompanhadas do respectivo mtodo de fabrico. No que respeita aos procedimentos analticos constantes da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro, a referida descrio poder ser substituda por uma referncia pormenorizada farmacopeia em questo. A. COMPOSIO QUALITATIVA E QUANTITATIVA DOS COMPONENTES

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorizao de introduo no mercado, por fora do disposto no n.o 3, alnea c), do artigo 12.o, devero ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. 1. Composio qualitativa Entende-se por composio qualitativa, no que respeita aos componentes do medicamento imunolgico veterinrio, a designao ou descrio de: substncia(s) activa(s), componentes dos adjuvantes, componente(s) dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo os conservantes, estabilizantes, emulsionantes, corantes, correctivos do paladar, aromatizantes, marcadores, etc. componentes da forma farmacutica administrada aos animais. Estas informaes devem ser completadas por quaisquer dados pertinentes relativos ao recipiente e, caso aplicvel, ao respectivo modo de fecho, bem como por elementos sobre os dispositivos por intermdio dos quais o medicamento imunolgico veterinrio ir ser utilizado ou administrado e que sero fornecidos junto com o medicamento. 2. Entende-se por terminologia habitual, a utilizar na descrio dos componentes de medicamentos imunolgicos veterinrios, sem prejuzo da aplicao de outras disposies do n.o 3, alnea c), do artigo 12.o: no que respeita s substncias constantes da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela no constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominao principal constante da respectiva monografia, que ser obrigatria para todas estas substncias, com indicao da farmacopeia em questo,

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no que respeita a outras substncias, a denominao comum internacional recomendada pela Organizao Mundial de Sade, que pode ser acompanhada por uma outra denominao comum, ou, caso no exista, pela denominao cientfica exacta; as substncias que no disponham de denominao internacional comum nem de denominao cientfica exacta devem ser descritas atravs de uma meno da origem ou do modo como foram preparadas, complementada, se necessrio, por outros elementos pertinentes, no que respeita s matrias corantes, a designao atravs do cdigo E que lhes foi atribudo pela Directiva 78/25/CEE. 3. Composio quantitativa Por forma a especificar a composio quantitativa das substncias activas dos medicamentos imunolgicos veterinrios, importa sempre que possvel especificar o nmero de organismos, o teor especfico de protenas, a massa, o nmero de unidades internacionais (UI) ou de unidades de actividade biolgica por unidade de dose ou por unidade de volume, e, no que respeita ao adjuvante ou aos constituintes dos excipientes, a massa e volume de cada um, tomando em devida considerao os elementos constantes da seco B seguinte. Caso se encontre definida, deve ser utilizada a unidade internacional de actividade biolgica. As unidades de actividade biolgica relativamente s quais no haja dados publicados devem ser expressas por forma a que exprimam inequivocamente a actividade dos ingredientes, por exemplo, atravs da referncia ao efeito imunolgico em que assenta o mtodo de determinao da dose. 4. Desenvolvimento do medicamento A escolha da composio, dos componentes e dos recipientes deve ser justificada e apoiada por dados cientficos no domnio do desenvolvimento de medicamentos. Deve ser indicada e justificada a hiperdosagem no fabrico. Deve comprovar-se a eficcia de quaisquer sistemas de conservao. B. DESCRIO DO MODO DE FABRICO DO PRODUTO ACABADO

A descrio do modo de fabrico que acompanha o pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do ponto 4 do segundo pargrafo do n.o 3, alnea d), do artigo 12.o, deve ser redigida por forma a que constitua uma descrio adequada da natureza das operaes efectuadas. Para este efeito, a descrio deve incluir, no mnimo: a meno das diversas fases de fabrico (incluindo os processos de purificao), por forma a que se possa apreciar a reprodutibilidade do processo de fabrico, bem como os riscos de reaces adversas nos produtos acabados, como a contaminao microbiolgica, no caso de fabrico contnuo, todas as informaes sobre as precaues a adoptar para garantir a homogeneidade e consistncia de cada lote do produto acabado, as substncias que no possam ser recuperadas no decurso do fabrico, informaes sobre o processo de mistura, incluindo dados quantitativos sobre todas as substncias utilizadas, a indicao da fase de fabrico em que se procede colheita de amostras para testes de controlo durante o fabrico. C. PRODUO E CONTROLO DAS MATRIAS-PRIMAS Para efeitos da presente seco, entende-se por matrias-primas o conjunto de componentes utilizados na produo do medicamento imunolgico veterinrio. Os meios de cultura usados para a produo da substncia activa so considerados apenas uma matria-prima. Caso se trate de: uma substncia activa no descrita na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros ou de uma substncia activa descrita na Farmacopeia Europeia ou na farmacopeia de um dos Estados-Membros obtida atravs de um mtodo susceptvel de conduzir a impurezas que no constem da monografia da farmacopeia e relativamente as quais a monografia se revele inadequada para o controlo adequado da sua qualidade,

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e no fabricada pelo requerente, este poder tomar medidas no sentido de a descrio pormenorizada do processo de fabrico, do controlo de qualidade durante o fabrico e do processo de validao serem enviados directamente s autoridades competentes pelo fabricante do mesmo. Neste caso, o fabricante deve porm fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessrios para que este se responsabilize pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que ir assegurar a homogeneidade dos lotes e que no alterar nem o processo de fabrico nem as especificaes sem primeiro informar o requerente. Devem ser fornecidos s autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alterao. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem abranger os resultados dos testes relativos ao controlo de qualidade de todos os componentes utilizados e ser apresentados em conformidade com as disposies que se seguem. 1. Matrias-primas constantes das farmacopeias As monografias da Farmacopeia Europeia so aplicveis a todas as substncias que dela constem. No que se refere s restantes substncias, cada Estado-Membro pode requerer a observncia da respectiva farmacopeia no que respeita aos produtos fabricados no seu prprio territrio. Considera-se satisfatrio o n.o 3, alnea i), do artigo 12.o caso os componentes preencham os requisitos da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um dos Estados-Membros. Em tal caso, a descrio dos mtodos analticos pode ser substituda por uma referncia pormenorizada farmacopeia em questo. Caso a substncia no se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia nacional em questo, poder ser permitida a referncia a farmacopeias de pases terceiros; nesse caso, deve apresentar-se a referida monografia, acompanhada se necessrio de uma traduo pela qual o fabricante ser responsvel. As matrias corantes devem observar sempre os requisitos da Directiva 78/25/CEE. Os testes de rotina a efectuar em cada lote de matrias-primas devem ser os especificados no pedido de autorizao de introduo no mercado. Caso se utilizem testes que no constem da farmacopeia, deve comprovar-se que as matrias-primas observam os critrios de qualidade da mesma. Caso a especificao ou outras disposies constantes de uma monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro no permitam garantir a qualidade da substncia, as autoridades competentes podero solicitar especificaes mais adequadas ao requerente da autorizao de introduo do medicamento no mercado. As autoridades competentes devem informar desse facto as autoridades responsveis pela farmacopeia em questo. O requerente da autorizao de introduo do medicamento no mercado deve fornecer s autoridades responsveis pela referida farmacopeia elementos relativos insuficincia alegada, bem como as especificaes adicionais utilizadas. Caso a matria-prima no se encontre descrita nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poder ser aceite a observncia da monografia constante da farmacopeia de um pas terceiro; nesse caso, o requerente deve apresentar uma copia da monografia e, se necessrio, a validao dos mtodos de ensaio constantes da mesma, bem como, se adequado, as respectivas tradues. No que respeita s substncias activas, dever-se- comprovar a adequao da monografia ao controlo da respectiva qualidade. 2. 2.1. Matrias-primas que no constam de qualquer farmacopeia Matrias-primas de origem biolgica A descrio deve assumir a forma de monografia. Sempre que possvel, a produo de vacinas deve assentar num sistema de lote inicial e em bancos de clulas bem estabelecidos. No que respeita produo de medicamentos imunolgicos veterinrios que envolvam soros, dever-se- indicar a origem, estado de sade e estado imunolgico dos animais de que provm; utilizar-se-o conjuntos bem definidos de matrias-primas. Deve descrever-se e documentar a origem e evoluo das matrias-primas. No que respeita s matrias-primas geneticamente modificadas, esta informao deve abranger determinados elementos, como a descrio das clulas ou estirpes de origem, a elaborao do vector de expresso (nome, origem, funo do replio, facilitador do promotor e outros elementos de regulao), o controlo da sequncia de ADN ou ARN efectivamente inserida, as sequncias oligonucleotdicas do vector plasmdeo presente nas clulas, o plasmdeo utilizado na co-transfeco, os genes acrescentados ou suprimidos, as propriedades biolgicas da estrutura final e os genes expressos, o seu nmero de cpias e estabilidade gentica.

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Devem testar-se as matrias-primas, incluindo os bancos de clulas e o soro no tratado para a produo de anti-soros, por forma a determinar a sua identidade e a presena de agentes adventcios. Devem ser apresentadas informaes sobre todas as substncias de origem biolgica utilizadas em qualquer fase do processo de fabrico. A informao deve incluir: descrio detalhada da origem das matrias-primas, informaes sobre o eventual processamento, purificao e inactivao utilizados, incluindo dados sobre a validao destes processos e dos controlos durante o fabrico, informaes sobre os eventuais testes de contaminao efectuados em cada lote da substncia. Caso se detecte ou suspeite a presena de agentes adventcios, o material em questo deve ser rejeitado ou apenas utilizado em circunstncias excepcionais caso o tratamento ulterior do produto assegure a sua eliminao e/ou inactivao; dever-se- comprovar a eliminao e/ou inactivao dos referidos agentes adventcios. Caso se utilizem bancos de clulas, dever-se- demonstrar que as caractersticas celulares permanecem inalteradas at ao nvel de passagem mais elevado utilizado na produo. No que respeita s vacinas vivas atenuadas, dever-se- comprovar a estabilidade das caractersticas de atenuao da matria-prima. Se requerido, fornecer-se-o amostras das matrias-primas ou reagentes biolgicos utilizados nos procedimentos de ensaio, a fim de que as autoridades competentes possam diligenciar no sentido de que se efectuem testes de verificao. 2.2. Matrias-primas de origem no biolgica A descrio deve assumir a forma de monografia e abranger os seguintes pontos: a denominao da matria-prima, em conformidade com o ponto 2 da seco A e eventuais sinnimos comerciais ou cientficos, a descrio da matria-prima, em forma anloga utilizada no elemento descritivo da Farmacopeia Europeia, a funo das matrias-primas, mtodos de identificao, a pureza ser descrita em termos do somatrio global de impurezas previsveis, especialmente as que possam ter efeitos nocivos e, se necessrio, as que, dada a associao de substncias a que o pedido se refere, podem afectar negativamente a estabilidade do medicamento ou distorcer os resultados analticos. Deve ser apresentada uma breve descrio dos testes efectuados para comprovar a pureza de cada lote de matrias-primas, devem especificar-se quaisquer precaues especiais eventualmente necessrias conservao das matrias-primas, bem como, se necessrio, o prazo de validade. D. MEDIDAS ESPECFICAS RELATIVAS PREVENO DA TRANSMISSO DE ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES ANIMAIS

O requerente deve comprovar que o medicamento veterinrio fabricado em conformidade com a orientao relativa minimizao do risco de transmisso dos agentes das encefalopatias espongiformes veterinrias atravs dos medicamentos veterinrios e com as suas actualizaes, publicadas pela Comisso Europeia no volume 7 das Regras que regem os produtos farmacuticos na Comunidade Europeia. E. 1. TESTES DE CONTROLO NO DECURSO DA PRODUO Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informaes relativas aos testes de controlo que podem ser efectuados no produto intermdio do processo de fabrico, afim de assegurar a uniformidade do processo de fabrico e do produto acabado.

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2.

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No que respeita s vacinas que envolvam inactivao ou a extraco de toxinas, estes processos devem ser testados imediatamente aps a sua execuo em todos os ciclos de produo. TESTES DE CONTROLO DO PRODUTO ACABADO

F.

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas i) e j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem incluir informaes relativas aos testes de controlo do produto acabado. Caso existam monografias adequadas e se recorra a procedimentos de ensaio e limites no referidos nas monografias da Farmacopeia Europeia, ou, caso dela no constem, da farmacopeia nacional de um Estado-Membro, deve comprovar-se que o produto acabado, caso fosse testado em conformidade com as referidas monografias, satisfaria os requisitos de qualidade da farmacopeia em questo para a forma farmacutica em questo. O pedido de autorizao de introduo no mercado deve especificar os testes efectuados em amostras representativas de cada lote de produto acabado. Deve indicar-se a frequncia dos testes no efectuados em cada lote. Devem referir-se os limites para a aprovao. 1. Caractersticas gerais do produto acabado Os testes do produto acabado devem incluir sempre alguns dos testes das caractersticas gerais de um produto, mesmo que se tenham efectuado no decurso do processo de fabrico. Estes testes, caso aplicvel, abrangem a verificao das massas mdias e dos desvios mximos, testes mecnicos, fsicos, qumicos e microbiolgicos e caractersticas fsicas, como a densidade, pH, ndice de refraco, etc. Em cada caso especfico, o requerente deve indicar, para cada uma destas caractersticas, normas e limites de tolerncia adequados. 2. Identificao e doseamento da(s) substncia(s) activa(s) Relativamente a cada teste, devem descrever-se de modo suficientemente pormenorizado as tcnicas de anlise do produto acabado, por forma a que possam ser prontamente reproduzidas. O doseamento da actividade biolgica das substncias activas deve efectuar-se quer numa amostra representativa do lote de produo quer num certo nmero de unidades de dosagem analisadas individualmente. Se necessrio, efectuar-se- igualmente um teste especfico de identificao. Em determinados casos excepcionais, em que o doseamento de substncias activas muito numerosas ou presentes em quantidades muito diminutas requeira a investigao complexa e difcil de cada lote de produo, poder-se- omitir o ensaio de uma ou mais substncias activas no produto acabado, sob condio expressa de os referidos ensaios se efectuarem em fases intermdias o mais tardias possvel do processo de produo. Esta facilidade no se poder aplicar caracterizao das substncias em questo. Esta tcnica simplificada ser complementada por um mtodo de avaliao quantitativa que permita que a autoridade competente verifique que o medicamento imunolgico veterinrio se encontra em conformidade com a respectiva frmula aps a sua introduo no mercado. 3. Identificao e doseamento de adjuvantes Caso existam procedimentos de ensaio, dever-se- verificar no produto acabado a quantidade e natureza do adjuvante e seus componentes. 4. Identificao e doseamento dos componentes do excipiente Se necessrio, o(s) excipiente(s) deve(m) ser submetido(s) no mnimo a testes de identificao. O mtodo analtico proposto para a identificao de matrias corantes deve permitir a verificao de que estas constam da lista do anexo da Directiva 78/25/CEE. Devem ser obrigatoriamente testados os limites mximo e mnimo dos agentes conservantes; ser obrigatrio testar o limite mximo de qualquer outro componente do excipiente susceptvel de conduzir a reaces adversas. 5. Testes de segurana Para alm dos resultados apresentados em conformidade com a parte 7 do presente anexo, devem ser apresentadas informaes sobre os testes de segurana. Estes testes devem constituir preferencialmente estudos de hiperdosagem executados em pelo menos uma das espcies mais sensveis em questo e utilizar pelo menos a via de administrao recomendada que represente o maior risco.

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Esterilidade e teste de pureza Efectuar-se-o testes adequados para a demonstrao da ausncia de contaminao por agentes adventcios, consoante a natureza do medicamento imunolgico veterinrio, o mtodo e as condies de fabrico.

7.

Inactivao Se aplicvel, efectuar-se- um teste de verificao de inactivao no produto presente no contentor final.

8.

Humidade residual Testar-se- a humidade residual em cada lote de produto liofilizado.

9.

Consistncia entre os lotes Por forma a garantir a reprodutibilidade da eficcia do produto nos vrios lotes e a demonstrar a conformidade com as especificaes, efectuar-se-o em cada agregado final ou lote de produto acabado testes de potncia baseados em mtodos in vitro ou in vivo, que incluam materiais de referncia adequados, caso se encontrem disponveis; em circunstncias excepcionais, os testes de potncia podem efectuar-se numa fase intermdia e o mais tardia possvel do processo de produo.

G.

TESTES DE ESTABILIDADE

Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alneas f) e i), do artigo 12.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos que se seguem. Devem ser descritos os exames com base nos quais o requerente determinou o prazo de validade. Estes testes devem ser sempre em tempo real; efectuar-se-o num nmero suficiente de lotes produzidos em conformidade com o processo de produo descrito e em produto(s) conservado(s) no(s) contentor(es) final (finais); os testes incluiro testes biolgicos e fsico-qumicos. As concluses devem incluir os resultados das anlises e fundamentar o prazo de validade proposto nas condies de conservao recomendadas. No que respeita aos produtos administrados nos alimentos para animais, deve igualmente especificar-se o prazo de validade do produto para as vrias fases de mistura, caso esta se efectue em conformidade com as instrues recomendadas. Caso um produto acabado deva ser reconstitudo antes da administrao, deve especificar-se o prazo de validade proposto para o produto reconstitudo tal como recomendado. Devem ser apresentados dados que fundamentem o prazo de validade proposto.

PARTE 7 Testes de segurana A. 1. INTRODUO Os testes de segurana devem pr em evidncia os riscos potenciais do medicamento imunolgico veterinrio susceptveis de ocorrer nas condies de utilizao propostas para os animais; os riscos devem ser confrontados com as vantagens potenciais do medicamento. Caso os medicamentos imunolgicos veterinrios envolvam organismos vivos, especialmente os susceptveis de serem transmitidos por animais vacinados, dever-se- avaliar o risco potencial para animais no vacinados potencialmente expostos, quer os da mesma quer os de outras espcies. 2. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado, por fora do n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e do n.o 1 do artigo 13.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos da seco B seguinte. Os Estados-Membros devem assegurar que os testes laboratoriais se efectuem em conformidade com os princpios de boa prtica laboratorial estabelecidos nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE.

3.

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B. 1. 2.

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REQUISITOS DE CARCTER GERAL Os testes de segurana devem ser efectuados na espcie em questo. A dose a utilizar deve ser a quantidade de produto recomendado com a mxima concentrao ou potncia prevista no pedido. As amostras utilizadas nos testes de segurana devem ser recolhidas de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorizao de introduo no mercado. TESTES LABORATORIAIS Segurana da administrao de uma dose O medicamento imunolgico veterinrio deve ser administrado na dose e atravs de todas as vias de administrao recomendadas a animais de todas as espcies e categorias a que se destina, incluindo os com a idade mnima para a administrao. Os animais devem ser observados e analisados no que respeita a sinais de reaces sistmicas e locais. Se adequado, estes estudos devem abranger exames necrpsicos macroscpicos e microscpicos pormenorizados do local de injeco. Registar-se-o dados relativos a outros critrios objectivos, como medies da temperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e analisados at que no sejam previsveis reaces. Em qualquer caso, o perodo de observao e exame nunca ser inferior a 14 dias aps a administrao.

3.

C. 1.

2.

Segurana da administrao nica de uma hiperdosagem Ser administrada uma hiperdosagem do medicamento imunolgico veterinrio aos animais das categorias mais sensveis da espcie em questo, atravs de cada uma das vias de administrao recomendadas. Os animais devem ser observados e examinados no que respeita a sinais de reaces sistmicas e locais. Poder-se-o registar dados relativos a outros critrios objectivos, como medies da temperatura rectal e do rendimento. Os animais devem ser observados e examinados durante um mnimo de 14 dias aps a administrao.

3.

Segurana da administrao repetida de uma dose A administrao repetida de uma dose pode ser necessria para revelar quaisquer reaces adversas induzidas pela referida administrao. Estes testes efectuar-se-o nas categorias mais sensveis da espcie em questo, atravs da via de administrao recomendada. Os animais devem ser observados e examinados durante no mnimo 14 dias aps a ltima administrao no que respeita a sinais de reaces sistmicas e locais. Registar-se-o dados relativos a outros critrios objectivos, como medies da temperatura rectal e do rendimento.

4.

Exame da funo reprodutora Ponderar-se- o exame da funo reprodutora caso haja dados sugestivos de que os materiais de base de que o produto provm possam constituir um factor de risco potencial. A funo reprodutora dos machos e das fmeas grvidas e no grvidas ser investigada atravs do recurso dose e a cada uma das vias de administrao recomendadas. Alm disso, investigar-se-o os efeitos nocivos na descendncia, bem como os efeitos teratognicos e abortivos. Estes estudos podero ser parte integrante dos estudos de segurana descritos no ponto 1 anterior.

5.

Exame de funes imunolgicas Caso o medicamento imunolgico veterinrio possa afectar a resposta imunolgica do animal vacinado ou da sua descendncia, dever-se-o efectuar testes adequados das funes imunolgicas.

6. 6.1.

Requisitos especiais aplicveis s vacinas vivas Disseminao da estirpe utilizada na vacina Deve investigar-se a transmisso dos animais vacinados para os no vacinados da estirpe utilizada na vacina, atravs do recurso via de administrao recomendada mais susceptvel de a ela conduzir. Alm disso, pode ser necessrio investigar a transmisso para outras espcies potencialmente muito sensveis estirpe da vacina viva.

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6.2.

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Disseminao no animal vacinado Deve testar-se a presena do organismo nas fezes, urinas, leite, ovos e secrees orais, nasais ou outras. Alm disso, poder-se-o requerer estudos sobre a disseminao no corpo da estirpe utilizada na vacina, com especial destaque para os locais electivos de replicao do organismo. Dever-se-o efectuar estes estudos no que respeita s vacinas vivas contra zoonoses bem estabelecidas de animais utilizados na alimentao. Se necessrio, poder-se- proceder propagao in vitro do organismo entre passagens in vivo. As passagens efectuar-se-o atravs da via de administrao que mais provavelmente conduza reverso da virulncia.

6.3.

Reaquisio de virulncia nas vacinas atenuadas A reaquisio de virulncia deve ser investigada em materiais provenientes do nvel de passagem menos atenuado entre o material de base e o produto acabado. A primeira vacinao deve envolver a via de administrao recomendada que mais provavelmente conduza reaquisio de virulncia. Efectuar-se-o pelo menos cinco passagens em srie em animais das espcies-alvo. Caso tal no seja possvel em virtude de o organismo se no replicar de modo adequado, efectuar-se-o nas espcies-alvo tantas passagens quanto possvel. Se necessrio, poder-se- proceder propagao do organismo in vitro entre as passagens in vivo. As passagens efectuar-se-o atravs da via de administrao que mais provavelmente conduza reaquisio de virulncia.

6.4.

Propriedades biolgicas da estirpe utilizada na vacina Podero ser necessrios mais testes, por forma a determinar to precisamente quanto possvel as propriedades biolgicas intrnsecas da estirpe utilizada na vacina (por exemplo, neurotropismo).

6.5.

Recombinao ou rearranjo genmico das estirpes Deve ser analisada a probabilidade de recombinao ou rearranjo genmico com as estirpes de campo ou outras.

7.

Estudos de resduos No que respeita aos medicamentos imunolgicos veterinrios, ser geralmente desnecessrio proceder a estudos de resduos. Todavia, caso o fabrico dos medicamentos imunolgicos veterinrios envolva a utilizao de adjuvantes e/ou conservantes, dever-se- atender possvel persistncia de resduos nos gneros alimentcios. Se necessrio, investigar-se-o os efeitos dos referidos resduos. Alm disso, no que respeita s vacinas vivas contra zoonoses, para alm dos estudos constantes do ponto 6.2 anterior, poder ser necessrio proceder determinao de resduos no local de injeco. Dever ser elaborada uma proposta de perodo de espera, cuja adequao deve ser exposta com base nos estudos de resduos eventualmente efectuados.

8.

Interaces Dever-se-o especificar quaisquer interaces conhecidas com outros produtos.

D.

ESTUDOS DE CAMPO

Salvo justificao em contrrio, os resultados dos estudos laboratoriais devem ser complementados por dados comprovativos provenientes de estudos de campo. E. ECOTOXICIDADE

O estudo de toxicidade dos medicamentos imunolgicos veterinrios destina-se a avaliar os potenciais efeitos lesivos para o ambiente resultantes da utilizao do produto e a identificar quaisquer medidas preventivas eventualmente necessrias para diminuir os referidos riscos. A avaliao da ecotoxicidade ser compulsiva para todos os pedidos de autorizao de introduo no mercado de medicamentos imunolgicos veterinrios, excepto os apresentados em conformidade com o n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o Esta avaliao deve geralmente envolver duas fases. A primeira fase de avaliao deve-se efectuar sempre. O investigador avaliar o possvel grau de penetrao do produto e das suas substncias activas ou metabolitos relevantes no ambiente, tomando em considerao: a espcie a que se destina e o tipo de utilizao proposta (por exemplo, medicao em massa e medicao de um s animal),

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o mtodo de administrao, nomeadamente o provvel grau de penetrao directa do medicamento no sistema ambiental, a possvel excreo do produto e das suas substncias activas e metabolitos relevantes para o ambiente pelos animais tratados; a sua persistncia em tais excrees, a eliminao do produto no utilizado ou dos seus resduos. Caso as concluses da primeira fase sugiram a possvel penetrao do produto no ambiente, o requerente deve passar segunda fase e avaliar a possvel ecotoxicidade do produto. Para este efeito, dever ponderar o grau e durao da penetrao do produto no ambiente e a informao relativa s propriedades fsico-qumicas, farmacolgicas e/ou toxicolgicas do composto determinadas aquando da execuo dos restantes testes e ensaios requeridos pela presente directiva. Se necessrio, efectuar-se-o investigaes adicionais sobre o impacto do produto (solo, gua, ar, sistemas aquticos e organismos no alvo). As referidas investigaes incidiro no medicamento imunolgico veterinrio e/ou nas substncias activas e/ou nos metabolitos excretados e efectuar-se-o em conformidade com os protocolos constantes do anexo V da Directiva 67/548/CEE ou, caso uma determinada finalidade no esteja adequadamente coberta por estes, a investigao processar-se- conforme outros protocolos internacionalmente reconhecidos. O nmero e tipos de testes e os critrios para a sua avaliao iro depender dos conhecimentos cientficos no momento da apresentao do pedido. PARTE 8 Ensaios de eficcia A. 1. INTRODUO O objectivo dos ensaios descritos na presente parte demonstrar ou confirmar a eficcia do medicamento imunolgico veterinrio. Todas as afirmaes do requerente respeitantes s propriedades, efeitos e utilizao do medicamento devem ser integralmente fundamentadas atravs dos resultados de ensaios especficos includos no pedido de autorizao de introduo no mercado. Os elementos e documentos apensos ao pedido de autorizao de introduo no mercado por fora n.o 3, alnea j), do artigo 12.o e com o n.o 1 do artigo 13.o devem ser apresentados em conformidade com as disposies que se seguem. Todos os ensaios clnicos veterinrios devem ser efectuados em conformidade com um protocolo de ensaio pormenorizado devidamente analisado e redigido antes do incio do ensaio. O bem-estar dos animais submetidos ao ensaio ser objecto de controlo veterinrio e inteiramente analisado aquando da elaborao do protocolo de ensaio, e durante todo o perodo de durao do ensaio. Requerer-se-o procedimentos escritos sistemticos e pr-estabelecidos nos domnios da organizao, execuo, recolha de dados, documentao e verificao de ensaios clnicos. 4. Antes do incio dos ensaios, deve obter-se e documentar o consentimento informado do proprietrio dos animais. Este deve ser designadamente informado por escrito sobre as consequncias da participao no ensaio no que respeita ao destino subsequente, ou obteno de gneros alimentcios, dos animais tratados. A documentao do ensaio deve incluir uma cpia desta notificao, assinada e datada pelo proprietrio dos animais. A menos que se trate de um ensaio cego, o disposto nos artigos 58.o, 59.o e 60.o aplica-se por analogia rotulagem de formulaes utilizadas em ensaios clnicos veterinrios. Alm disso, a rotulagem deve conter sempre a meno Destinado apenas a ensaios clnicos veterinrios, bem visvel e indelvel. REQUISITOS DE CARCTER GERAL A escolha das estirpes utilizadas na vacina deve ser fundamentada com base em dados epizoolgicos. Os ensaios de eficcia efectuados em laboratrio devem ser ensaios controlados que envolvam animais de controlo no tratados. Em geral, estes ensaios devem ser confirmados por ensaios de campo que envolvam animais de controlo no tratados. Todos os ensaios devem ser descritos de modo suficientemente pormenorizado para que sejam reprodutveis em ensaios de controlo efectuados a pedido das autoridades competentes. O investigador deve demonstrar a validade de todas as tcnicas utilizadas. Todos os resultados devem ser apresentados o mais pormenorizadamente possvel. Devem ser especificados todos os resultados obtidos, favorveis ou desfavorveis.

2.

3.

5.

B. 1. 2.

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3.

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Deve demonstrar-se a eficcia do medicamento imunolgico veterinrio em cada categoria de cada espcie a que a vacinao se destine no que respeita a cada via de administrao recomendada com a posologia proposta. Dever-se- avaliar adequadamente a influncia de anticorpos adquiridos passivamente ou atravs da me na eficcia da vacina. Quaisquer afirmaes relativas ao incio e durao da proteco devem ser apoiadas por dados gerados em ensaios. Deve demonstrar-se a eficcia de todos os componentes de medicamentos imunolgicos veterinrios multivalentes ou combinados. Caso se recomende a administrao combinada ou simultnea do medicamento com outro medicamento veterinrio, deve demonstrar-se a compatibilidade entre ambos. Sempre que um produto se integre num esquema de vacinao recomendado pelo requerente, dever-se- comprovar o efeito de iniciao ou potenciao ou o contributo do produto para a eficcia do esquema global. A dose a utilizar ser a quantidade de produto recomendada para utilizao com a titulao ou potncia mnima a que o pedido se refere. As amostras utilizadas nos ensaios de eficcia proviro de um ou mais lotes produzidos em conformidade com o processo de fabrico descrito no pedido de autorizao de introduo no mercado. No que respeita aos medicamentos imunolgicos veterinrios utilizados para fins diagnsticos, o requerente deve especificar o modo como so interpretadas as reaces ao produto. ENSAIOS LABORATORIAIS Em princpio, a demonstrao da eficcia deve envolver um teste de provocao em condies laboratoriais bem controladas atravs da administrao do medicamento imunolgico veterinrio ao animal a que se destina; as condies em que o teste de provocao decorrer devem ser tanto quanto possvel idnticas s condies naturais de infeco, por exemplo no que respeita quantidade de organismos utilizados e via de administrao utilizada no teste. Se possvel, deve especificar-se e documentar o mecanismo imunolgico (celular/humoral, classes locais/gerais de imunoglobulinas) desencadeado pela administrao do medicamento imunolgico veterinrio aos animais a que se destina atravs da via de administrao recomendada. ENSAIOS DE CAMPO Salvo justificao em contrrio, os ensaios laboratoriais devem ser complementados por dados provenientes de ensaios de campo. Caso os ensaios laboratoriais no comprovem eficcia, poder-se-o eventualmente considerar aceitveis apenas resultados de campo.

4.

5.

6.

7.

8.

C. 1.

2.

D. 1.

2.

PARTE 9 Elementos e documentos relativos aos testes de segurana e aos ensaios de eficcia dos medicamentos imunolgicos veterinrios A. INTRODUO

Como em qualquer trabalho cientfico, o processo respeitante aos estudos de segurana e eficcia deve conter uma introduo que defina o assunto e especifique os testes efectuados nos termos do disposto nas partes 7 e 8, bem como um resumo e referncias bibliogrficas. Deve ser indicada e analisada a omisso de quaisquer dos testes ou ensaios enumerados nas partes 7 e 8. B. ESTUDOS LABORATORIAIS

Para cada estudo, devem especificar-se as informaes que se seguem: 1) 2) Resumo; Denominao do organismo que efectuou os estudos;

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3)

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Protocolo experimental pormenorizado, com a descrio dos mtodos, aparelhagem e materiais utilizados, e informaes, como a espcie, castas ou as variedades de animais, categorias de animais, sua identificao e nmero, condies em que foram instalados e alimentados (referindo designadamente a ausncia de quaisquer patogneos e/ou anticorpos especficos e a natureza e quantidade dos aditivos eventualmente presentes na sua alimentao), a dose, via, posologia e datas de administrao, bem como a descrio dos mtodos estatsticos utilizados; No que respeita aos animais de controlo, indicao sobre se receberam um placebo ou no foram sujeitos a tratamento; Todas as observaes e resultados gerais e individuais obtidos (bem como mdias e desvios-padro), favorveis ou desfavorveis. Os dados devem ser apresentados com o pormenor suficiente para que possam ser criticamente avaliados independentemente da interpretao dada pelo autor. Os dados brutos devem ser apresentados em quadros. A ttulo explicativo ou ilustrativo, os resultados podem ser acompanhados de reprodues de registos, fotomicrografias, etc.; Natureza, frequncia e durao das reaces adversas observadas; Nmero de animais retirados dos estudos e respectivos motivos; Anlise estatstica dos resultados, caso tal seja necessrio para o programa de testes, de varincia dos dados; Ocorrncia e evoluo de qualquer doena intercorrente;

4)

5)

6) 7) 8) 9)

10) Todas as informaes relativas aos medicamentos (para alm do medicamento estudado) cuja administrao foi necessria no decurso do estudo; 11) Anlise objectiva dos resultados obtidos que conduza a concluses sobre a segurana e eficcia do medicamento. C. ESTUDOS DE CAMPO

As informaes sobre os estudos de campo devem ser suficientemente pormenorizadas, para que permitam um julgamento objectivo. Devem abranger os seguintes pontos: 1) 2) 3) 4) Resumo; Nome, morada, funo e habilitaes do investigador responsvel; Local e data de administrao, nome e morada do proprietrio do(s) animal(ais); Especificao do protocolo de ensaio, com a descrio dos mtodos, aparelhagem e materiais utilizados e informaes, como a via e o calendrio da administrao, a dose, as categorias de animais, a durao da observao, a resposta serolgica e outras investigaes efectuadas nos animais aps a administrao; No que respeita aos animais de controlo, indicao sobre se receberam um placebo ou no foram submetidos a tratamento; Identificao dos animais tratados e de controlo (colectiva ou individual, conforme adequado), como as espcies, raas ou variedades, idade, peso, sexo e estado fisiolgico; Breve descrio do mtodo de criao e alimentao, com indicao da natureza e quantidade de quaisquer aditivos presentes na alimentao animal; Todos os elementos relativos s observaes, rendimentos e resultados (incluindo mdias e desvios-padro); caso se tenha procedido a testes e medies individuais, devem apresentar-se os dados individuais; Todas as observaes e resultados dos estudos, favorveis ou desfavorveis, com indicao de todas as observaes e resultados dos testes objectivos de actividade necessrios para a avaliao do medicamento; devem ser justificadas as tcnicas utilizadas e a significncia de eventuais variaes nos resultados;

5)

6)

7)

8)

9)

10) Efeitos no rendimento dos animais (por exemplo, postura de ovos, produo de leite, funo reprodutora); 11) Nmero de animais retirados prematuramente dos estudos e sua fundamentao; 12) Natureza, frequncia e durao das reaces adversas observadas; 13) Ocorrncia e evoluo de eventuais doenas intercorrentes;

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14) Informaes integrais sobre os medicamentos (excepto o objecto de estudo) administrados prvia ou concomitantemente com o medicamento testado ou durante o perodo de observao; indicaes sobre quaisquer interaces observadas; 15) Discusso objectiva dos resultados obtidos que conduza a concluses quanto segurana e eficcia do medicamento. D. CONCLUSES DE CARCTER GERAL

Devero ser apontadas as concluses de carcter geral sobre todos os resultados dos testes e ensaios efectuados em conformidade com as partes 7 e 8. Devem incluir uma discusso objectiva sobre todos os resultados obtidos e conduzir a concluses sobre a segurana e eficcia do medicamento imunolgico veterinrio em questo. E. REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS

As referncias bibliogrficas citadas no resumo referido na seco A devem ser pormenorizadamente indicadas.

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ANEXO II PARTE A Directivas revogadas e suas sucessivas alteraes (referidas no artigo 96.o) Directiva 81/851/CEE do Conselho (JO L 317 de 6.11.1981, p. 1) Directiva 90/676/CEE do Conselho (JO L 373 de 31.12.1990, p. 15) Directiva 90/677/CEE do Conselho (JO L 373 de 31.12.1990, p. 26) Directiva 92/74/CEE do Conselho (JO L 297 de 13.10.1992, p. 12) Directiva 93/40/CEE do Conselho (JO L 214 de 24.8.1993, p. 31) Directiva 2000/37/CE da Comisso (JO L 139 de 10.6.2000, p. 25)

Directiva 81/852/CEE do Conselho (JO L 317 de 6.11.1981, p. 16) Directiva 87/20/CEE do Conselho (JO L 15 de 17.1.1987, p. 34) Directiva 92/18/CEE do Conselho (JO L 97 de 10.4.1992, p. 1) Directiva 93/40/CEE do Conselho Directiva 1999/104/CE da Comisso (JO L 3 de 6.1.2000, p. 18)

PARTE B Lista dos prazos de transposio para o direito nacional (referidos no artigo 96.o)
Directiva Data-limite de transposio

Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 87/20/CEE Directiva 90/676/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/18/CEE Directiva 92/74/CEE Directiva 93/40/CEE

9 de Outubro de 1983 9 de Outubro de 1983 1 de Julho de 1987 1 de Janeiro de 1992 20 de Maro de 1993 1 de Abril de 1993 31 de Dezembro de 1993 1 de Janeiro de 1995 1 de Janeiro de 1998 (Artigo 1.o, n.o 7)

Directiva 1999/104/CE Directiva 2000/37/CE

1 de Janeiro de 2000 5 de Dezembro de 2001

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ANEXO III QUADRO DE CORRESPONDNCIA

Presente directiva Directiva 65/65/CEE Directiva 81/851/CEE Directiva 81/852/CEE Directiva 90/677/CEE Directiva 92/74/CEE

Artigo 1.o, pontos 1 e 2 Artigo 1.o, ponto 3 Artigo 1.o, ponto 4 Artigo 1.o, pontos 5 e 6 Artigo 1.o, ponto 7 Artigo 1.o, ponto 8 Artigo 1.o, ponto 9 Artigo 1.o, pontos 10 a 16 Artigo 1.o, ponto 17 Artigo 1.o, ponto 18 Artigo 1.o, ponto 19 Artigo 2.o Artigo 3.o, ponto 1, 1.o pargrafo Artigo 3.o, ponto 1, 2.o pargrafo Artigo 3.o, ponto 2 Artigo 3.o, pontos 3 e 4 Artigo 3.o, ponto 5 Artigo 3.o, ponto 6 Artigo 4.o, n.o 1 Artigo 4.o, n.o 2 Artigo 5.o

Artigo 1.o, pontos 1 e 2

Artigo 1.o, n.o 1 Artigo 1.o, n.o 2, 2.o travesso

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Artigo 1.o, ponto 3

Artigo 1.o, n.o 1 Artigo 1.o, n.o 2, 3.o e 4.o travesses Artigo 1.o, n.o 2

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Artigo 1.o Artigo 5.o, 3.o pargrafo, ponto 8 Artigo 42.oB, 1.o pargrafo Artigo 50.oA, n.o 1, 2.o pargrafo Artigo 16.o, n.o 1 Artigo 18.o, n.o 1, nota de rodap Artigo 2.o, n.o 1 Artigo 2.o, n.o 2, 1.o travesso Artigo 2.o, n.o 3 Artigo 1.o, n.o 3 Artigo 1.o, pontos 4 e 5 e artigo 2.o, n.o 3 Artigo 1.o, n.o 1 Artigo 2.o, n.o 2, 3.o travesso Artigo 1 ponto 4 Artigo 1.o, n.o 4 Artigo 3.o Artigo 4.o, n.o 1, 1.o pargrafo

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Presente directiva

Directiva 65/65/CEE

Directiva 81/851/CEE

Directiva 81/852/CEE

Directiva 90/677/CEE

Directiva 92/74/CEE

Artigo 6.o Artigo 7.o Artigo 8.o Artigo 9.o Artigo 10.o, n.os 1 e 2, pargrafos 1 e 2 Artigo 10.o, n.o 2, pargrafo 3 Artigo 11.o Artigo 12.o, n.o 1 Artigo 12.o, n.o 2 Artigo 12.o, n.o 3, alneas a) a i) Artigo 12.o, n.o 3, alnea j) Artigo 12.o, n.o 3, alneas k) a n) Artigo 13.o, n.o 1 Artigo 13.o, n.o 2 Artigo 14.o Artigo 15.o, n.o 1 Artigo 15.o, n.os 2 e 3 Artigo 16.o Artigo 17.o, n.o 1 Artigo 17.o, n.o 2 Artigo 17.o, n.o 3 Artigo 18.o Artigo 19.o Artigo 20.o, primeiro pargrafo

Artigo 4.o, n.o 2, 1.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 1, 2.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 1, 3.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 3, 1.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 4, 1.o e 2.o pargrafos Artigo 2.o, n.o 1, 2.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 4, 3.o pargrafo Artigo 5.o, 1.o pargrafo Artigo 5.o, 2.o pargrafo Artigo 5.o, 3.o pargrafo, pontos 1 a 9 Artigo 5.o, 3.o pargrafo, ponto 10, 1.o pargrafo Artigo 5.o, 3.o pargrafo, pontos 11 a 14 Artigo 5, 3.o pargrafo, ponto 10, 2.o pargrafo Artigo 1.o, 2.o pargrafo Artigo 5.oA Artigo 6.o Artigo 7.o Artigo 6.o Artigo 7.o, n.o 1 Artigo 7.o, n.o 3 Artigo 4.o, 2.o pargrafo Artigo 8.o Artigo 1.o, 1.o pargrafo

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Artigo 9.o Artigo 2.o, n.o 3

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Artigo 20.o, segundo pargrafo Artigo 21.o Artigo 22.o Artigo 23.o Artigo 24.o Artigo 25.o Artigo 26.o, n.os 1 e 2 Artigo 26.o, n.o 3 Artigo 27.o, n.o 1 Artigo 27.o, n.o 2 Artigo 27.o, n.o 3 Artigo 27.o, n.os 4 e 5 Artigo 28.o Artigo 29.o Artigo 30.o Artigo 31.o, n.o 1 Artigo 31.o, n.o 2 Artigo 31.o, n.o 3 Artigo 32.o, n.o 1 Artigo 32.o, n.o 2 Artigo 32.o, n.o 3 Artigo 32.o, n.o 4 Artigo 33.o Artigo 34.o Artigo 35.o Artigo 36.o Artigo 37.o Artigo 8.o Artigo 8.oA Artigo 9.o Artigo 10.o Artigo 5.oB Artigo 12.o Artigo 15.o, n.o 2 Artigo 14.o, n.o 1, 1.o pargrafo Artigo 14.o, n.o 1, 2.o pargrafo Artigo 14.o, n.o 2 Artigo 14.o, n.os 3 e 4 Artigo 15.o, n.o 1 Artigo 13.o Artigo 11.o Artigo 16.o, n.o 1 Artigo 16.o, n.o 2 Artigo 16.o, n.o 3 Artigo 17.o, n.o 3 Artigo 17.o, n.o 1 Artigo 17.o, n.o 2 Artigo 17.o, n.o 4 Artigo 18.o Artigo 19.o Artigo 20.o Artigo 21.o Artigo 22.o, n.o 1 Artigo 2.o

Artigo 9.o

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Presente directiva

Directiva 65/65/CEE

Directiva 81/851/CEE

Directiva 81/852/CEE

Directiva 90/677/CEE

Directiva 92/74/CEE

Artigo 38.o Artigo 39.o Artigo 40.o Artigo 41.o Artigo 42.o Artigo 43.o Artigo 44.o Artigo 45.o Artigo 46.o Artigo 47.o Artigo 48.o Artigo 49.o Artigo 50.o Artigo 51.o Artigo 52.o Artigo 53.o Artigo 54.o Artigo 55.o, n.o 1 Artigo 55.o, n.o 2 Artigo 55.o, n.o 3 Artigo 56.o Artigo 57.o Artigo 58.o, n.os 1 a 3 Artigo 58.o, n.o 4 Artigo 59.o, n.o 1 Artigo 59.o, n.o 2

Artigo 22.o, n.os 2, 3 e 4 Artigo 23.o Artigo 23.oA Artigo 23.oB Artigo 23.oC Artigo 22.o, n.o 5 Artigo 24.o Artigo 25.o Artigo 26.o Artigo 28.o, n.o 1 Artigo 28.o, n.o 2 Artigo 28.o, n.o 3 Artigo 27.o Artigo 27.oA Artigo 29.o Artigo 31.o Artigo 32.o Artigo 30.o, n.o 1, 1.o e 2.o pargrafos Artigo 30.o, n.o 1, 3.o pargrafo Artigo 30.o, n.o 2 Artigo 33.o Artigo 3.o Artigo 43.o Artigo 47.o

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Artigo 44.o Artigo 45.o

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Artigo 59.o, n.o 3 Artigo 60.o Artigo 61.o, n.o 1 Artigo 61.o, n.o 2 Artigo 61.o, n.o 3 Artigo 62.o Artigo 63.o Artigo 64.o, n.o 1 Artigo 64.o, n.o 2 Artigo 65.o, n.o 1 Artigo 65.o, n.os 2, 3 e 4 Artigo 66.o Artigo 67.o Artigo 68.o Artigo 69.o Artigo 70.o Artigo 71.o Artigo 72.o Artigo 73.o Artigo 74.o Artigo 75.o Artigo 76.o Artigo 77.o, n.o 1 Artigo 77.o, n.o 2 Artigo 78.o Artigo 79.o Artigo 80.o, n.o 1

Artigo 47.o Artigo 46.o Artigo 48.o, 1.o pargrafo Artigo 48.o, 2.o pargrafo Artigo 48.o, 3.o pargrafo Artigo 49.o, 1.o pargrafo Artigo 50.o Artigo 2.o, n.o 2 Artigo 7.o, n.o 2 Artigo 50.oA, n.o 1, 1.o e 3.o pargrafos Artigo 50.oA, n.os 2, 3 e 4 Artigo 50.oB Artigo 4.o, n.o 3, 3.o pargrafo Artigo 1.o, n.o 5 Artigo 50.oC Artigo 4.o, n.o 5 Artigo 4.o Artigo 42.oE Artigo 42.oA Artigo 42.oC Artigo 42.oD Artigo 42.oF Artigo 42.oG Artigo 42.o B, 2.o pargrafo Artigo 42.o H Artigo 42.oI Artigo 34.o, 1.o e 2.o pargrafo

PT

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L 311/65

L 311/66

Presente directiva

Directiva 65/65/CEE

Directiva 81/851/CEE

Directiva 81/852/CEE

Directiva 90/677/CEE

Directiva 92/74/CEE

Artigo 80.o, n.o 2 Artigo 80.o, n.o 3 Artigo 81.o, n.o 1 Artigo 81.o, n.o 2 Artigo 82.o Artigo 83.o Artigo 84.o Artigo 85.o Artigo 86.o Artigo 87.o Artigo 88.o Artigo 89.o Artigo 90.o Artigo 91.o Artigo 92.o Artigo 93.o Artigo 94.o Artigo 95.o Artigo 96.o Artigo 97.o Artigo 98.o Anexo I Anexo II Anexo III Artigo 24.oA Artigos 40.o, 41.o e 49.o, 2.o pargrafo Artigo 4.o, n.o 2, 2.o pargrafo Anexo Artigo 42.oJ Artigo 39.o Artigo 42.o Artigo 38.oA Artigo 2.oA Artigo 2.oB Artigo 36.o Artigo 37.o Artigo 38.o Artigo 34.o, 3.o pargrafo Artigo 35.o

Artigo 3.o, n.o 1

Artigo 3.o, n.o 2 Artigo 3.o, n.o 3

PT

Artigo 4.o, 1.o pargrafo

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Artigo 5.o

28.11.2001