DINMICA DE LA RESPUESTA INMUNE El trmino INMUNIDAD procede del latn inmunitas, que significa "estar libre o exento de carga",

privilegio de que gozan determinadas personas a causa de funciones o cargos que desempean. Histricamente signific proteccin a una enfermedad m!s especficamente a una enfermedad infecciosa, actualmente desde el punto de vista inmunolgico consideramos" INMUNIDAD o RESPUESTA INMUNE: #on$unto de molculas, clulas te$idos que permiten de forma coordinada mantener la %omeostasia del organismo, protegindolo de los microagresores que se encuentran en el medio ambiente, evitando el desarrollo de infecciones eliminando molculas nocivas originadas como consecuencia del enve$ecimiento, traumatismos o crecimiento neopl!sico. &a respuesta inmune se caracteriza por ser especfica, autolimitada, diversa o %eterognea, especializada, con memoria con ausencia de autoreactividad. &a respuesta inmune se puede clasificar en" Activa Pasiva, dependiendo de la produccin o no de los efectores por parte del individuo' en Natural Artificial, dependiendo de que los efectores presentes en el individuo %a an sido inducidos o no por factores extrnsecos. COMPONENTES DE LA RESPUESTA INMUNE: El sistema inmunitario a diferencia de otros sistemas anatmico(funcionales, no forma un sistema fi$o bien localizado, sino que se caracteriza por la movilidad continua de los elementos celulares que lo integran por los distintos rganos del sistema linf!tico a travs de la circulacin sangunea de la recirculacin linf!tica' dic%o aspecto fisiolgico es esencial para garantizar que, sea cual sea la puerta de entrada de un agente infeccioso, tenga oportunidad de encontrar a los linfocitos con receptores especficos as iniciar la respuesta inmune. El sistema inmune est! estructurado en diferentes niveles de organizacin, en los invertebrados est!n presentes clulas fagocticas con el desarrollo filogentico, en los vertebrados se alcanzan ma ores niveles de especializacin con la presencia de clulas inmunocompetentes rganos linfoides. &as clulas que participan en la respuesta inmune derivan de la clula germinal %ematopo tica, su desarrollo diferenciacin depende de interacciones seales intercelulares que ocurren en diferentes rganos, que conoceremos en el da de %o . &as clulas principales de la respuesta inmune son los linf cit s T ! ", que son las llamadas c#lulas inmun c m$etentes, que interact)an con otras clulas que participan en la defensa inespecfica del organismo, como granulocitos, macrfagos, clulas presentadoras de antgeno clulas *+. %i&ura '() Ca$*tul '( Pa& )+ A,,as Linf cit ! Linf ,last %i& '(- $a& '' Ca$ ' Cel $lasmatica

El sistema linfoide est! constituido por rganos te$idos en los que se organizan las clulas involucradas en la respuesta inmune se clasifican en" .r&an s linf i/es $rimari s centrales secun/ari s $erif#ric s( L s .r&an s linf i/es $rimari s centrales son aquellos lugares de linfopo esis, es decir donde se producen maduran los linfocitos , -, independientemente del estmulo antignico. En el Tim se generan los linfocitos ,, responsables fundamentales de las respuestas inmunes mediadas por clulas como el rec%azo de in$ertos las reacciones de %ipersensibilidad retardada. &os linfocitos que se generan en el 0*&a/ fetal ! m#/ula .sea fetal ! a/ulta, son los -, responsables de la produccin de .c frente al estmulo antignico. En estos rganos es donde estas clulas ganan la condicin de ser inmunocompetentes, ganando el receptor especfico para el reconocimiento antignico que dura de por vida, a travs de un proceso especial de reordenamiento gnico som!tico" las /g de membrana o receptor de las clulas - 0-#1, B-cell receptor2 en el caso de los linfocitos - el receptor de las clulas , 0,#1, T-cell receptor2 en el caso de los linfocitos ,. Estas clulas son seleccionadas para %acerse tolerantes a autoantgenos, las clulas que reconocen con mu alta afinidad los antgenos propios son eliminadas por diferentes mecanismos que veremos en la conferencia de ,olerancia pasan maduros a periferia aquellos clones de clulas capaces de reconocer solamente a antgenos no propios 0clon 3 una clula las derivadas de ella por divisin celular, es decir, cada clon linfocitario expresa un receptor con una )nica especificidad antignica2. &os linfocitos maduros vrgenes o nativos, recin formados migran de los rganos linfoides primarios a los rganos linfoides secundarios por va sangunea o linf!tica. &os .r&an s linf i/es secun/ari s $erif#ric s son lugares de interaccin entre los linfocitos los antgenos, donde desarrollan la respuesta frente al estmulo antignico, a que se dan las condiciones ambientales 0presencia de macrfagos, #4., entramado celular, etc2, generando una respuesta inmune celular 5o %umoral especfica. 6e clasifican en rganos linfoides secundarios c nstitutiv s in/uci,les. &os constitutivos son los &an&li s linf1tic s2 el ,az ! el te3i/ linf i/e as cia/ a muc sa 4MALT5( .ctualmente se reconocen rganos linfoides secundarios in/uci,les2 que seran aquellos que aparecen despus de un segundo contacto, form!ndose folculos linf!ticos a nivel de piel mucosas, mu cerca de la puerta de entrada al organismo. &os rganos linfoides perifricos tienen la misin de atrapar a toda sustancia 0.g2 que se introduzca en el organismo facilitar que los linfocitos especficos para el mismo puedan encontrarlo reconocerlo e iniciar la respuesta frente al mismo. Estos rganos comparten rasgos comunes como presentar !reas de linfocitos , - distintas, contener abundantes clulas presentadoras de .g 0#4., antigen-presenting cells2, macrfagos clulas dendrticas, que son esenciales para "procesar" "presentar" el .g de forma apropiada para que los linfocitos con receptores especficos lo puedan reconocer. El tr!nsito linfocitario continuo por las circulaciones sangunea linf!tica la amplia distribucin estratgica de los rganos linfoides por casi todo el organismo 0excepto cerebro, globos oculares, cartlago, mdula sea, placenta2 garantiza que cualquier agente patgeno o sustancia extraa que aparezca, a sea por la sangre o en territorios cut!neo(mucosos o viscerales profundos, pueda ser drenado retenido en el rgano linfoide m!s prximo que

los linfocitos con receptores antignicos especficos tengan oportunidad de encontrarlo e iniciar la respuesta contra el mismo. En dependencia de la puerta de entrada del agente extrao, la respuesta inmune se desarrollar! en determinado rgano linfoide secundario" E$" -azo( se desarrollar! la din!mica frente a .ntgenos llevados por va sangunea. 7anglio( frente a .ntgenos circulantes en la linfa adsorbidos a travs de la piel 0ganglios superficiales2 o vsceras 0ganglios profundos2. 8.&,( frente a .ntgenos que atraviesan mucosa 0va importante de entrada de microorganismos2 %i&ura 6(- $a& 77 ca$*tul 6 A,,as8Puerta /e entra/a /el ant*&en ! .r&an efect r DINMICA DE LA RESPUESTA INMUNE: &a respuesta inmune comienza siempre por el reconocimiento antignico por parte del receptor especfico para los linfocitos , 0,#12 por la inmunoglobulina especfica de superficie de la clula - 0-#12. &as infecciones que no pueden ser eliminadas por los mecanismos inespecficos de defensa desencadenan una respuesta especfica, llamada res$uesta inmune. #uando una sustancia extraa penetra por la piel, es reconocida por los macrfagos de la epidermis o clulas de &anger%ans, por mecanismos inespecficos de defensa a travs de las #4. que reconocen estructuras compartidas por diferentes microorganismos. &as #4. fagocitan, procesan el .g se trasladan en forma de clulas veladas por las vas linf!ticas aferentes %asta la regin paracortical de los ganglios linf!ticos regionales, donde se establecen interacciones entre clulas , pasan a denominarse clulas interdigitantes dendrticas, que presentan el antgeno a los linfocitos , colaboradores. %i&ura $a& 79 ca$*tul 6 A,,as8C#lulas /en/r*ticas trans$ rtan/ A& al &an&li RECONOCIMIENTO DEL ANT:;ENO &os .g pueden ser reconocidos por los &- &,. &os &- tienen la capacidad de reconocer la molcula biolgica en su forma nativa a travs de su receptor de membrana que es una inmunoglobulina de superficie a diferencia de los &,, que solo lo reconocen en forma de fragmentos peptdicos, presentados por las #4. en el contexto de las molculas 8H#, que son imprescindibles para presentar los antgenos a los linfocitos ,. %i&ura $a& + ca$*tul ) A,,as8Rec n cimient $ r L" %i&ura ))('6 $a& )6' ca$ )) R itt8 Desarr ll C" en centr &erminal %i&ura <(+ $a& ))= ca$*tul < A,,as8Rec n cimient $ r LT CD= ! CD7 &as molculas del M>C, presentes en diferentes especies, reciben en el %umano el nombre de antgenos leucocitarios %umano 0>LA del ingls %uman leu9oc te antigens2. &a funcin fisiolgica principal de estas molculas tambin llamadas ant*&en s /e 0ist c m$ati,ili/a/ de la superficie celular consiste en unirse a los fragmentos

peptdicos de las protenas extraas a fin de presentarlos a las clulas , especficas de .g. :uegan un papel importante en el rec0az al tras$lante ! en la $re/is$ sici.n a enferme/a/es( ,odas las molculas 8H# c m$arten una serie /e caracter*sticas estructurales que son esenciales en su papel en la presentacin de pptidos en el reconocimiento de estos por los linfocitos ,. Ha tres tipos diferentes de productos de los genes del 8H#, las m l#culas /e clase I ! II que s n &luc $r te*nas /e la su$erficie celular ! clase III2 c m$ nentes /el sistema /el c m$lement ( &as molculas M>C clase I est!n especializadas en la presentacin de antgenos procedentes de protenas citoslicas sintetizadas por la propia clula 0como una protena vrica en una clula infectada2 $resentan fra&ment s $e$t*/ic s a l s LT cit l*tic s CD7?( &as m l#culas M>C /e clase II est!n especializadas en la presentacin de antgenos extracelulares 0cualquier antgeno proteico exgeno2 que entren en la clula presentadora por endocitosis o fagocitosis $resentan $#$ti/ s a LT c la, ra/ res CD=?( &as molculas >LA clase I est!n e@$resa/as en casi t /as las c#lulas s m1ticas el r&anism e@ce$t l s eritr cit s, mientras que los antgenos >LA clase II se encuentran en c n/ici nes n rmales Anicamente en L"2 macr.fa& s2 c#lulas /en/r*ticas ! /e Lan&er0ans /e la $iel(

&as #4. adem!s de fagocitar los antgenos, los digieren parcialmente, proces!ndolos present!ndolos en forma de pptidos inmunognicos en el contexto de las molculas 8H# clase / clase // a los linfocitos , #;<= #;>= respectivamente dependiendo de si el .g procesado tiene un origen intracelular o extracelular. &a respuesta de anticuerpos contra una protena requiere la cooperacin de linfocitos , #;>=. Res$uesta /e un &an&li linf1tic a un est*mul anti&#nic : En condiciones normales, los linfocitos circulan continuamente de uno a otro ganglio, pero cuando un antgeno penetra a los ganglios linf!ticos es reconocido por linfocitos sensibilizados, la circulacin de ese linfocito queda interrumpida transitoriamente aproximadamente por ?> %oras. ;e esta forma los linfocitos especficos a ese antgeno quedan retenidos preferentemente en los ganglios linf!ticos que drenan la puerta de entrada de ese antgeno. &a clula , activada dependiendo del antgeno presentado del contexto de la #4., secreta diferentes citocinas, que act)an como molculas mensa$eras que tiene m)ltiples efectos que conllevan a dos patrones de respuesta de clulas ,, las ,H@ las ,H?. %i&ura $a& )B ca$*tul ) A,,as8Rec n cimient ! funci nes efect ras L" ! LT El patrn de citocinas liberados por las T>) est! dado por IL8'2 IL8)' e I%N principalmente se encuentran localizadas en todos los rganos perifricos pero fundamentalmente en el &an&li linf1tic , lo cual induce res$uesta inmune $re/ minantemente celular la produccin de I&;.

&as clulas T>' secretan IL8=2 IL862 IL8)B2 IL8)- principalmente, se localizan fundamentalmente en muc sas ! $iel, inducen funci.n Cuimi t1ctica s ,re c#lulas ce,a/as2 e sin.fil s respuesta inmune %umoral, a predominio de I&E( %i&ura 6(' $a& 76 ca$*tul 6 A,,as8Rec n cimient A& $ r Cel T %i&ura $a& )B' ca$*tul 6 A,,as8 Rec n cimient /el A& $ r " ! T An ganglio linf!tico contiene una regin de clulas - en la corteza, una regin de clulas , en la paracorteza, la ma or parte de te$ido linfoide se encuentra en la regin cortical paracortical. %i&ura $a& '7 ca$*tul ' A,,as8Estructura ! f t ;an&li En la paracorteza %a gran cantidad de #4. de tipo interdigitantes que expresan constitutivamente antgenos 8H# clase //, estas clulas proceden de la piel 0clulas de &anger%ans2 o de las mucosas 0clulas dendrticas2 que transportan %asta el ganglio los antgenos procedentes de la superficie externa o interna del organismo. 4osee una mdula central en la que aparecen cordones celulares separados por senos linf!ticos que desembocan en el seno terminal, a partir del cual surge el vaso linf!tico eferente. &os cordones medulares contienen clulas ,, clulas -, clulas plasm!ticas macrfagos. &a llegada de un .ntgeno a un ganglio linf!tico desencadena un proceso de interacciones celulares que traen como resultado que dentro de los folculos primarios prximos a la corteza, se formen los centros germinales. 6i se trata del primer contacto con el .ntgeno este proceso aparece de B a @C das, en tanto que si se trata del segundo contacto el centro germinal aparece de ?> a D? %oras. %i& )-(6 D( R 3as Pa& )+6 %i& )<(= Re&ueir Pa& ))= &as clulas - antgeno especficas son estimuladas a proliferar por las clulas , activadas, a travs de seales mediadores liberados, diferenci!ndose en clulas plasm!ticas productoras de anticuerpos o en clulas de memoria. &as clulas - activadas por las clulas , migran %acia los folculos primarios, donde existe una densa red de clulas foliculares dendrticas, en este ambiente se produce una r!pida divisin de las clulas -, convirtindose el folculo primario en secundario, que posee un centro germinal, rodeado por un manto de linfocitos, las clulas - de esta capa contienen gran cantidad de /g8 /g; de superficie. &os folculos secundarios contienen #4. dendrticas foliculares, que permiten la interaccin de la /g de superficie el comple$o clula -( coreceptor con el .g el complemento sobre la superficie de las clulas foliculares dendrticas. %i&ura ))()= $a& )=+ ca$ )) R itt8 C m$le3 cel "8c rrece$t r #uando la linfa flu e de los vasos aferentes %asta los eferentes estas clulas fagocticas capturan las partculas antignicas contenidas en la linfa las transportan %asta el te$ido linfoide del ganglio linf!tico.

&as clulas linfoides de los ganglios linf!ticos retornan a la circulacin a travs de los vasos linf!ticos eferentes, cu o contenido se vierte finalmente en la vena subclavia izquierda a travs del conducto tor!cico. #ada %ora se produce la recirculacin de aproximadamente @(?E del con$unto total de linfocitos, este proceso permite que un gran n)mero de linfocitos especficos de .g entre en contacto con el mismo .g en el microentorno de los rganos linfoides perifricos. &as clulas - abandonan los centros germinales %acia la mdula para convertirse en clulas plasm!ticas o en clulas - de memoria. &as clulas bl!sticas no recirculan, sino que quedan fi$as en el lugar determinado. %i&ura $a& 'B7 ca$*tul 9 A,,as8 &an&li centr &erminal %i&ura '()6 $a& -= ca$*tul ' A,,as8Secuencia /e activaci.n en el &an&li Res$uesta a un est*mul anti&#nic Cue $enetra $ r v*a san&u*nea: #uando un antgeno penetra al organismo por va sangunea, generalmente es reconocido por linfocitos especficos a nivel del bazo. El bazo contiene dos tipos principales de te$idos" la pulpa ro$a la pulpa blanca. &a pulpa blanca est! formada por te$ido linfoide, la ma or parte dispuesta alrededor de una arteriola central, que se denomina capa o manguito linfoide periarteriolar 04.&62, que suelen contener folculos linfoides est! rodeada por la regin marginal. En el 4.&6 se encuentra una zona de clulas , zona de clulas -, las clulas , est!n situadas alrededor de la arteriola central las - se pueden encontrar organizadas en forma de folculos primarios 0no estimulados2, que son los llamados de clulas - vrgenes o en folculos secundarios estimulados en los que aparece el centro germinal con clulas de memoria, que tambin contiene clulas dendrticas foliculares macrfagos fagocticos. En la regin marginal, que es la zona que recubre el manto de los folculos secundarios, se encuentran macrfagos especializados, #4. una subpoblacin especial de clulas - que responden a estmulos independientes del ,imo, como los polisac!ridos clulas *+. &os macrfagos clulas dendrticas foliculares presentan los antgenos a las clulas - del bazo. &as clulas - otros linfocitos entran salen libremente de la capa linfoide periarteriolar a travs de los capilares procedentes de las arteriolas centrales que irrigan la regin marginal. .lgunos linfocitos especialmente los plasmoblastos pueden atravesar la regin marginal alcanzar la pulpa ro$a a travs de ciertos puentes. &a pulpa ro$a est! formada por sinusoides cordones celulares que contiene macrfagos residentes, eritrocitos, plaquetas, granulocitos, linfocitos numerosas clulas plasm!ticas. #onstitu e un reservorio de plaquetas, granulocitos eritrocitos, en este rgano es donde son destruidos las plaquetas eritrocitos enve$ecidos, gracias a la organizacin vascular del bazo. &a sangre penetra en los te$idos a travs de las arterias trabeculares que se subdividen en numerosas arterias centrales que se encuentran rodeadas por la capa linfoide periarteriolar dan lugar a capilares arteriales que vierten su contenido en los cordones esplnicos de la pulpa ro$a. &as que terminan en la pulpa blanca irrigan los centros germinales el manto, la ma ora se dirigen a las regiones marginales o sus proximidades. &os sinusoides venosos

drenan la sangre %acia las venas de la pulpa ro$a, que desembocan finalmente a las venas trabeculares a la vena esplnica. %i&ura $a& -B ca$*tul ' A,,as8 Estructura /el "az %i&ura -(+ $a& -= R itt8 Estructura /el "az %i&ura $a& -- ca$*tul ' A,,as8 Recirculaci.n ;e forma din!mica en la pr!ctica mdica veremos cmo todos estos procesos ocurren de forma integrada, un e$emplo de funcin de los linfocitos , #;> #;<, es lo que vemos a diario en nuestras consultas con los pacientes infectados por el FH-, en los que ocurre una respuesta inmune a nivel del Hgado. @. El H-s.g del FH- extracelular particulado es presentado por las clulas de +uffer 0#4.2 en el contexto de la molcula 8H# clase // al linfocito #;> del intersticio %ep!tico. ?. #uando el FH- est! integrado al genoma del %epatocito, esta clula lo presenta en el contexto de la molcula 8H# clase / a los linfocitos #;< del %gado, pudiendo %aber presentacin por macrfagos. #omo %emos visto %asta a%ora, independientemente del rgano en que ocurra el reconocimiento captacin del .g, en la din!mica de la respuesta inmune se reconocen = cate& r*as que abarcan los eventos que a %emos explicado. &as cate& r*as /e la res$uesta inmune son" Latencia: /ntervalo que transcurre desde la penetracin de la sustancia extraa de anticuerpos en sangre perifrica. *o se detectan los anticuerpos. la deteccin

Intensi/a/: #oncentracin de anticuerpos que se alcanza en el m!ximo de la respuesta despus de una vacunacin o inmunizacin natural. El ttulo de anticuerpos crece logartmicamente. Duraci.n: ,iempo que media desde la deteccin de los efectores %asta su desaparicin. Mem ria: 1espuesta a una posterior o sucesiva puesta en contacto con el mismo inmungeno. 01eto o 1efuerzo2. SOLO EN RESPUESTA SECUNDARIA. Estas categoras variar!n en dependencia de si es un primer contacto con un inmungeno, producindose una res$uesta $rimaria o si lo que se estudia es la respuesta a un segundo o ulteriores contactos con un inmungeno o antgeno, dando lugar a una res$uesta secun/aria. %i&ura $a& 9 ca$*tul ) A,,as8Res$uesta )ria ! 'ria .nte un primer contacto con un inmungeno, ocurre una expansin del n)mero de linfocitos especficos una serie de cambios madurativos asociados a dic%a expansin que conduce a que se generen clulas "memoria" clulas efectoras, se desencadena la respuesta inmune llamada res$uesta $rimaria que se caracteriza por tener un perodo de latencia de aproximadamente de G a B das, donde predominan los efectores %umorales de tipo I&M, de menor afinidad, la concentracin de efectores que se alcanzan es menor, al igual que la duracin de la respuesta es donde se generan los primeros clones de memoria.

.nte contactos sucesivos con el mismo antgeno, vuelve a repetirse esta din!mica pero con ma or intensidad en un tiempo muc%simo m!s corto, gener!ndose una res$uesta secun/aria, caracterizada por un perodo de latencia m!s corto, de >< a D? %oras, debido a la activacin r!pida de los clones de memoria, predominan los efectores %umorales de tipo I&;, con ma or afinidad de los anticuerpos, la intensidad de la respuesta en muc%o ma or 0@C veces o m!s2, al igual que la duracin se contin)an generando clones de memoria, que si son medidos. %i& ))('' $a& )6) ca$)) R itt8 Res$uesta /e Ac en )ria ! 'ria 1ecordando las caractersticas de la respuesta inmune, su car!cter especfico de memoria, en la pr!ctica mdica podr!n aplicar el tema abordado en la clase de %o , tan importante para llevar a cabo las vacunaciones como mtodo de prevencin de las infecciones. En efecto, un individuo previamente sensibilizado con varias exposiciones repetidas 0inmunizaciones de "recuerdo"2 frente a una forma no patgena de agente infeccioso o una forma inactivada de toxina microbiana, desarrolla una 1/ mu r!pida cuando vuelve a ponerse en contacto con la forma natural 0virulenta2 del agente infeccioso5toxina microbiana, lo que permite su erradicacin antes de que se multiplique 5o difunda, sin que ni siquiera el individuo inmunizado 0vacunado2 perciba molestia alguna. En nuestra experiencia investigativa contamos con un estudio de meta(an!lisis basado en la medicina por evidencias, que realizamos en nuestro grupo de traba$o estudiando la din!mica de la respuesta inmune especfica al H-s.g, empleando la vacuna cubana anti(%epatitis - en poblaciones de > continentes en estudiantes de 8edicina de nuestro pas. En este estudio al analizar las diferentes categoras de la 1/, pudimos llegar a las conclusiones de que el tiempo de vida media de los anticuerpos especficos al H-s.g era de G aos, por lo que dependiendo de la individualidad de la respuesta, aquellos que al final de un esquema de inmunizacin obtuvieron elevados ttulos, tendr!n una respuesta m!s intensa m!s duradera, as mismo nos permite predecir el tiempo en que un individuo requiere de un refuerzo vacunal.