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A Oxidao dos cidos Graxos

A oxidao dos cidos graxos de cadeia longa em acetil-CoA uma via central liberadora de energia nos animais. Os eltrons removidos, durante a oxidao dos cidos graxos, passam atravs da cadeia respiratria mitocondrial e a energia assim liberada empregada na sntese de ATP. O produto desta oxidao, o acetil-CoA, pode ser completamente oxidado at CO2 atravs do ciclo do cido ctrico, resultando na conservao de mais energia. Em alguns organismos o acetil-CoA produzido pela oxidao dos cidos graxos tem destinos alternativos. No fgado dos animais vertebrados o acetil-CoA pode ser convertido em corpos cetnicos (combustveis hidrossolveis exportados para o crebro e outros tecidos), quando a glicose no est disponvel. As propriedades dos triacilgliceris (tambm chamados triglicerdios ou gorduras neutras) os fazem especialmente apropriados para funcionarem como combustveis de armazenamento. As longas cadeias alquila dos cidos graxos que formam suas estruturas so, essencialmente, hidrocarbonetos, estruturas altamente reduzidas e com uma energia de oxidao completa, mais de duas vezes quela derivada do mesmo peso de carboidratos ou protenas. A relativa inrcia qumica dos triacilgliceris permite a sua estocagem intracelular em grandes quantidades sem o risco de ocorrerem reaes qumicas no desejadas com outros componentes celulares. As mesmas propriedades que fazem dos triacilgliceris excelentes substncias combustveis e bons compostos de armazenamento representam problemas quando os mesmos atuam em seu papel de combustveis. Devido sua insolubilidade em gua, os triacilgliceris ingeridos precisam ser emulsificados antes de serem digeridos pelas enzimas intestinais hidrossolveis e os triacilgliceris absorvidos no intestino, ou mobilizados dos tecidos de reserva, para serem transportados pelo sangue precisam estar ligados a protenas que contrabalancem sua insolubilidade. Digesto, mobilizao e transporte dos cidos graxos. As clulas que obtm energia da oxidao de cidos graxos podem obter esses mesmos cidos graxos basicamente a partir de duas fontes: 1. gorduras presentes na alimentao; 2. gorduras armazenadas nas clulas na forma de gotculas gordurosas; e Os vertebrados obtm gorduras atravs da ingesto delas na alimentao, mobilizam gorduras armazenadas em tecido especializado (tecido adiposo), e, no fgado, convertem os carboidratos em excesso da alimentao em gorduras, exportando-as para outros tecidos. Em mdia, nos pases altamente industrializados, 40% ou mais da energia diria necessria a um ser humano suprida pelos triacilgliceris alimentares (embora a maioria dos guias nutricionais recomendem que no mais do que 30% da ingesto calrica diria seja constituda por gorduras). Os triacilgliceris fornecem mais da metade das necessidades energticas de alguns rgos, particularmente o fgado, o corao e o msculo esqueltico em repouso. Os triacilgliceris armazenados so virtualmente a nica fonte de energia dos animais em hibernao e dos pssaros durante a migrao. Os protistas obtm gorduras pelo consumo de organismos mais abaixo na cadeia alimentar, e alguns tambm armazenam gorduras em gotculas lipdicas citoslicas. As gorduras da dieta so absorvidas no intestino delgado Para serem absorvidos, atravs da parede intestinal, os triacilgliceris ingeridos precisam ser convertidos de partculas gordurosas macroscpicas insolveis em micelas microscpicas finamente dispersas. Os sais biliares, so sintetizados no fgado a partir do colesterol, estocados na vescula biliar, e, depois da ingesto de uma refeio gordurosa, liberados no intestino delgado. Esses compostos anfipticos agem como detergentes biolgicos convertendo as gorduras alimentares em micelas mistas de sais biliares e triacilgliceris. A formao de micelas aumenta enormemente a frao de molculas lipdicas acessveis ao das lipases; enzimas lipossolveis no intestino, e, a ao dessas lipases converte os triacilgliceris em monoacilgliceris (monoglicerdeos), diacilgliceris (diglicerdios), cidos graxos livres e glicerol. Esses produtos da ao das lipases difunde-se para o interior das clulas epiteliais que recobre a superfcie intestinal interna (mucosa
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intestinal) (passo onde eles so reconvertidos em triacilgliceris e agrupados com o colesterol da dieta e com protenas especficas, formando agregados lipoproticos chamados quilomcrons.

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Alguns hormnios desencadeiam a mobilizao dos triacilgliceris armazenados Quando alguns hormnios sinalizam que o organismo est necessitado de energia metablica, os triacilgliceris armazenados no tecido adiposo so mobilizados (quer dizer, retirados da armazenagem) e transportados para aqueles tecidos (msculo esqueltico, corao e crtex renal) nos quais os cidos graxos podem ser oxidados para a produo de energia. Os hormnios epinefrina e glucagon, secretados em resposta a nveis baixos de glicose no sangue, propiciam a ativao da lipase de triacilgliceris hormnio-sensvel, a qual catalisa a hidrlise de ligaes steres dos triacilgliceris. Os cidos graxos assim liberados difundem-se do interior do adipcito para o sangue, onde se ligam protena soroalbumina. Esta protena constitui perto de metade das protenas do soro sangneo e, atravs de interaes no-covalentes, liga perto de 10 molculas de cidos graxos por monmero. Ligados a esta protena solvel, os cidos graxos, de outra forma insolveis, so transportados para os tecidos como o msculo esqueltico, o corao e o crtex renal. Aqui, os cidos graxos dissociam-se da albumina e difundem-se para o citosol das clulas nas quais serviro como combustvel. Perto de 95% da energia biologicamente disponvel dos triacilgliceris reside no seus trs cidos graxos de cadeia longa; apenas 5% fornecido pelo glicerol. O glicerol liberado pela ao da lipase fosforilado pela glicerol quinase e resulta em glicerol-3-fosfato que oxidado em diidroxiacetona fosfato. A enzima glicoltica triose fosfato isomerase converte este composto em gliceraldedo-3-fosfato, que oxidado atravs da via glicoltica.

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Os cidos graxos so ativados e transportados para o interior das mitocndras As enzimas da oxidao dos cidos graxos nas clulas dos animais esto localizadas na matriz mitocondrial. Os cidos graxos livres que, provindos do sangue, entram no citosol das clulas no podem passar diretamente para o interior das mitocndras, atravs de suas membranas, sem sofrerem antes uma srie de trs reaes enzimticas. A primeira catalisada por uma famlia de isoenzimas presentes na membrana mitocondrial externa, as acil-CoA sintetases, que promovem a formao de uma ligao tioster entre o grupo carboxila do cido graxo e o grupo tiol da coenzima A para liberar um acil-CoA graxo; simultaneamente, o ATP sofre clivagem em AMP e PPi. Os steres dos acil-CoA graxos formados na membrana mitocondrial externa no cruzam a membrana mitocondrial interna intacta. Assim, o grupo acil-graxo transientemente ligado ao grupo hidroxila da carnitina e o derivado acil-carnitina graxo transportado atravs da membrana mitocondrial interna por um transportador especfico acil-carnitina/carnitina. No terceiro e ltimo passo do processo de entrada, o grupo acil-graxo transferido enzimaticamente da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina aciltransferase II. Esta isoenzima est localizada na face interna da membrana mitocondrial interna, onde ela regenera o acil-CoA graxo e libera-o, juntamente coma carnitina livre, na matriz mitocondrial. A carnitina reentra no espao entre as membranas mitocondriais interna e externa atravs do transportador acilcarnitina/carnitina.

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Beta-oxidao
A oxidao mitocondrial dos cidos graxos ocorre em trs estgios. No primeiro estgio, oxidao, os cidos graxos sofrem a remoo oxidativa de sucessivas unidades de dois tomos de carbono na forma de acetil comeando pela extremidade carboxila da cadeia do cido graxo. Por exemplo, o cido palmtico, que o cido graxo com cadeia de 16 tomos de carbono, sofre sete passagens atravs desta seqncia oxidativa, perdendo, em cada uma dessas passagens, dois tomos de carbono como acetil-CoA. Ao final destes sete ciclos os ltimos dois carbonos do palmitato esto na forma de acetil-CoA. O resultado geral e final a converso da cadeia de 16 tomos de carbono do palmitato em 8 molculas de acetil-CoA, cada uma com dois carbonos. A formao de cada molcula de acetil-CoA requer a ao de desidrogenases para a remoo de 4 tomos de hidrognio (dois pares de eltrons e 4 H+) da poro acil-graxo da molcula. No segundo estgio da oxidao do cido graxo os resduos acetila do acetil-CoA so oxidados at CO2, atravs do ciclo do cido ctrico, processo que tambm ocorre na matriz mitocondrial. As molculas de acetil-CoA derivadas da oxidao dos cidos graxos entram nesta via final de oxidao juntamente com as molculas de acetil-CoA derivadas da glicose, atravs da gliclise e da oxidao do piruvato. Os primeiros dois estgios do processo de oxidao de um cido graxo produzem os transportadores de eltrons reduzidos NADH e FADH2 que, em um terceiro estgio, transferem os eltrons para a cadeia respiratria mitocondrial, atravs da qual estes eltrons so transportados at o oxignio. Acoplada a este fluxo de eltrons est a fosforilao do ADP para a ATP. Em um ciclo da seqncia de reaes de oxidao dos cidos graxos, a cadeia longa do acil-CoA graxo diminuda por dois tomos de carbono, atravs da retirada de uma molcula de acetil-CoA, dois pares de eltrons e quatro H+. Aps a remoo de uma unidade de acetil-CoA do palmitoil-CoA resta o tioster de coenzima A do cido graxo encurtado, neste exemplo o miristato com 14 tomos de carbono. Este miristoil-CoA pode, agora, entrar na seqncia de -oxidao e sofrer outro conjunto de quatro reaes, de forma exatamente anloga ao primeiro conjunto, liberando uma segunda molcula de acetil-CoA junto com o lauroil-CoA, o tioster do laurato, com 12 tomos de

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carbono. Em conjunto, so necessrias sete passagens atravs da seqncia de -oxidao para oxidar uma molcula de palmitoil-CoA em 8 molculas de acetil-CoA . A equao global final : Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O 8 acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+

Cada molcula de FADH2 formada durante a oxidao dos cidos graxos doa um par de eltrons para a cadeia respiratria; gerando duas molculas de ATP na fosforilao oxidativa. De maneira similar, cada molcula de NADH formada fornece um par de eltrons para a NADH desidrogenase mitocondrial; a transferncia subseqente de cada par de eltrons at o O2 resulta na formao de trs molculas de ATP. Desta forma, cinco molculas de ATP so sintetizadas para cada uma das unidades de dois carbonos removidas em uma passagem atravs da seqncia que ocorre nos tecidos animais, tais como o fgado e o corao. Note que a gua tambm produzida neste processo. Cabe ressaltar que a oxidao dos cidos graxos nos animais hibernantes fornece energia metablica, calor e gua - todos essenciais para a sobrevivncia de um animal que no come e no bebe por longos perodos. Acetil-CoA pode ser completamente oxidado atravs da via do cido ctrico. O acetilCoA produzido na oxidao dos cidos graxos pode ser oxidado a CO2 e H2O pelo ciclo do cido ctrico. Cada grupamento acetil-CoA que entra no ciclo de Krebs para ser oxidado gerar 3NADH, 1FADH2 e 1ATP, ou seja, cada acetil CoA capaz de gerar 12ATP. Assim sendo, o rendimento energtico de oxidao de uma molcula de palmitato de 131ATP. Entretanto, como a ativao do palmitato em palmitoil-CoA consome dois equivalentes energticos de ATP, o ganho lquido por molcula de palmitato igual a 129 molculas de ATP.
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A concentrao do malonil-CoA, o primeiro intermedirio na biossntese citoslica dos cidos graxos de cadeia longa, a partir do acetil-CoA (Captulo 20), aumenta sempre que o animal bem suprido com carboidratos; qualquer excesso de glicose que no pode ser oxidado ou armazenado como glicognio convertido em cidos graxos citoslicos para estocagem, na forma de triacilglicerol. A inibio da carnitina aciltransferase I pelo malonilCoA assegura que a oxidao dos cidos graxos seja diminuda sempre que o fgado tenha amplo suprimento de glicose como combustvel e est fabricando ativamente triacilgliceris a partir dessa glicose em excesso. Corpos cetnicos. Durante a oxidao dos cidos graxos no fgado dos seres humanos e da maioria dos outros mamferos, o acetil-CoA formado pode entrar no ciclo do cido ctrico, ou pode ser convertido nos chamados "corpos cetnicos", ou seja, em acetoacetato, D--hidroxibutirato e acetona, que so exportados para outros tecidos atravs da circulao sangnea (o termo "corpos" um artefato histrico; esses compostos so solveis no sangue e na urina). A acetona, produzida em menores quantidades que outros corpos cetnicos, exalada. O acetoacetato e o -hidroxibutirato so transportados pelo sangue para os tecidos extra-hepticos, por exemplo os msculos esquelticos, cardaco e crtex renal, onde eles so oxidados atravs da via do ciclo do cido ctrico para fornecer a maior parte da energia requerida por esses mesmos tecidos. O crebro, que normalmente utiliza apenas a glicose como combustvel, em condies de fome, quando a glicose no disponvel, pode adaptar-se para usar o acetoacetato ou o hidroxibutirato na obteno de energia. A disponibilidade de oxaloacetato para iniciar a entrada de acetil-coA no ciclo do cido ctrico o principal fator determinante da via metablica que ser tomada pelo Acetil-CoA na mitocndria heptica. Em algumas circunstncias (como o jejum), as molculas de oxaloacetato so retiradas do ciclo do cido ctrico e empregadas na sntese de molculas de glicose (gliconeognese). Quando a concentrao de oxaloacetato est muito baixa, pouco acetil-CoA entra no ciclo de Krebs e, assim, a formao de corpos cetnicos favorecida. A produo dos corpos cetnicos pelo fgado e sua exportao para os tecidos extra-hepticos em geral permitem a oxidao continuada dos cidos graxos no fgado, mesmo quando o acetil-CoA no est sendo oxidado atravs do ciclo do cido ctrico. A superproduo de corpos cetnicos pode ocorrer em condies de jejum severo ou de diabetes no-controlado por tratamento. No diabetes e durante o jejum a produo dos corpos cetnicos exagerada A produo e a exportao dos corpos cetnicos pelo fgado permitem a oxidao continuada dos cidos graxos, mesmo com uma oxidao mnima do acetil-CoA no prprio fgado. Quando, por exemplo, os intermedirios do ciclo do cido ctrico esto sendo empregados para a sntese da glicose, atravs da gliconeognese, a oxidao dos intermedirios do ciclo do cido ctrico diminui e o mesmo ocorre com a oxidao do acetil-CoA. Ainda mais, o fgado contm uma quantidade limitada de coenzima A e, quando a maior parte dela est ligada nas molculas do acetilCoA, a -oxidao dos cidos graxos diminui de velocidade por falta desta coenzima livre. A produo e a exportao dos corpos cetnicos liberam a coenzima A, permitindo que a oxidao dos cidos graxos continue. Um jejum severo e prolongado, ou um diabetes melito no-tratado, levam a uma superproduo de corpos cetnicos qual se associam problemas mdicos muito srios, Durante o jejum, a gliconeognese retira a maior parte dos intermedirios do ciclo de Krebs, divergindo o acetil-CoA para a produo de corpos cetnicos. No diabetes no-tratado, a insulina est presente em quantidade insuficiente e os tecidos extra-hepticos no conseguem captar a glicose do sangue de forma eficiente. Para aumentar o nvel da glicose sangnea, a gliconeognese no fgado acelerada, o que tambm ocorre com a oxidao dos cidos graxos no fgado e nos msculos, resultando em uma produo de corpos cetnicos em quantidade acima da capacidade de sua oxidao pelos tecidos extra-hepticos. O aumento nos nveis sangneos do acetoacetato e D83

-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, provocando uma condio conhecida como acidose. Uma acidose extrema pode provocar o coma e, em no raros casos, a morte. Os corpos cetnicos no sangue e na urina de diabeticos podem atingir nveis extraordinaraimente altos, esta condio conhecida como cetose. Como as pessoas diabticas no-tratadas produzem grandes quantidades de acetoacetato, o seu sangue contm quantidades significativas de acetona. A acetona voltil e confere um odor caracterstico ao ar expirado, o que, s vezes, til no diagnstico da severidade da doena.

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