Reviso de Literatura Sndrome da Anorexia-Caquexia Artigo submetido em 18/1/05; aceito para publicao em 9/8/05

Sndrome da anorexia-caquexia em portadores de cncer

Anorexia-cachexia syndrome in cancer patients

Manuela Pacheco Nunes da Silva*

Resumo A sndrome da anorexia-caquexia (SAC) uma complicao freqente no paciente portador de uma neoplasia maligna em estado avanado. Caracteriza-se por um intenso consumo dos tecidos muscular e adiposo, com conseqente perda involuntria de peso, alm de anemia, astenia, balano nitrogenado negativo, devido alteraes fisiolgicas, metablicas e imunolgicas. A SAC intensificada pelas alteraes no metabolismo dos nutrientes (carboidratos, protenas e lipdios), alteraes hormonais (leptina, NPY, MC, grelina), alm do aumento das citocinas circulantes (TNFa, IL-1, IL-6, IFN). Mudanas na percepo de paladar e olfato ocorridas com a progresso tumoral e com o tratamento oncolgico, tambm contribuem com a anorexia e, conseqentemente, com a SAC. O tratamento nutricional realizado com a utilizao de nutrientes especiais, como os cidos graxos polinsaturados EPA e DHA, os aminocidos glutamina e arginina e os nucleotdeos. A nutrio deve ser seguida junto ao tratamento farmacolgico, com estimulantes do apetite, devido maiores resultados positivos para o paciente com SAC. Palavras-chave: Anorexia; Caquexia; Cncer; Nutrio. Abstract The cancer anorexia-cachexia syndrome (CACS) is a common complication in advanced cancer patients. It is characterized by massive wasting of skeletal muscle and adipose tissue with involuntary weight loss, anemia, asthenia, and negative nitrogen balance due to immunological, physiological and metabolic changes. CACS is intensified by alterations in nutrient metabolism (carbohydrates, proteins, and lipids), hormonal changes (leptin, neuropeptide-Y, melanocortin, ghrelin), and increased serum cytokine levels (TNFa, IL-1, IL-6, IFN-g). Tumors produce factors that alter the patient's perception of food, particularly taste and smell, and cancer treatment contributes to CACS. Nutritional treatment uses special nutrients such as polyunsaturated fatty acids (EPA and DHA), the amino acids glutamine and arginine, and nucleotides. Nutritional and pharmacological treatment with appetite-stimulating drugs has yielded more positive results in patients with CACS. Key words: Anorexia; Cachexia; Cancer; Nutrition.

Nutricionista Especialista em Clnica e Teraputica Nutricional pelo Instituto de Pesquisa, Capacitao e Especializao, IPCE. Endereo para correspondncia: Manuela Pacheco Nunes da Silva - Praa Arnon de Mello, 644- Farol. 57055-358 Macei, AL - Brasil. E-mail: manu_pacheco@hotmail.com

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INTRODUO
A cada ano, o cncer tem se consolidado como um problema de sade pblica em todo o mundo. Segundo a Organizao Mundial de Sade (OMS), o cncer atinge pelo menos 9 milhes de pessoas e mata cerca de 5 milhes a cada ano, sendo hoje a segunda causa de morte por doena nos pases desenvolvidos, perdendo apenas para as doenas cardiovasculares1,2,3. A American Cancer Society (ACS) estima que mais de 1 milho de novos casos so diagnosticados a cada ano. Segundo Otto (2002) 4, aproximadamente 76 milhes de norteamericanos, hoje vivos, tero cncer em algum momento de suas vidas, o que corresponde a cerca de uma em cada trs pessoas, acometendo trs em cada quatro famlias5. No Brasil, o Instituto Nacional de Cncer (INCA), rgo do Ministrio da Sade (MS), se baseia em dados obtidos atravs dos Registros de Cncer de Base Populacional (RCBP) e do Sistema de Informao sobre Mortalidade (SIM), para desenvolver atividades relacionadas vigilncia do cncer. Em 1995, o INCA iniciou um trabalho de estratgias dirigidas preveno e ao controle do cncer no pas. O Instituto tem apresentado as estimativas de casos incidentes e mortes por cncer para diferentes localizaes topogrficas, atualizadas anualmente6. As estimativas para o ano de 2005 apontam que ocorrero 467.440 novos casos, compreendendo as vrias localizaes dos tumores, ambos os sexos, as diversas faixas etrias e todo o territrio nacional3,7. Desse total, so esperados 229.610 novos casos para o sexo masculino e 237.830 para o sexo feminino7. O processo da carcinognese varia dependendo da intensidade e agressividade do agente promotor, convertendo-se em um processo rapidamente progressivo, como ocorre em certos tumores de alta agressividade biolgica8,9,10,11,12,13. O diagnstico de cncer envolve vrios parmetros e deve ser confirmado por exames histolgicos e citolgicos, alm dos marcadores tumorais. O estadiamento tumoral, pelo Sistema TNM4,15,16,17,18,19 , essencial para selecionar e avaliar a teraputica, como tambm, estimar o prognstico e calcular os resultados finais4,14, 15. A presena de um cncer, a depender do tipo, localizao e estadiamento, assim como seu tratamento, levam a alteraes fsicas, psicolgicas e sociais, no s para o portador da neoplasia, mas tambm para as pessoas que convivem com ele. A importncia e necessidade de uma equipe multidisciplinar, no acompanhamento de um paciente oncolgico, essencial
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na reduo da morbi-mortalidade no cncer e na melhora da qualidade de vida do paciente e de seus familiares20,21,22. Segundo Otto (2002)4, a equipe deve envolver enfermeiros, mdicos, psiclogos, psiquiatras, nutricionistas, assistentes sociais, religiosos, aconselhadores e voluntrios. A Psico-oncologia - assistncia psiquitrica e psicolgica ao doente com cncer, a sua famlia e a equipe mdica e de cuidadores que os assistem - aborda questes psicolgicas, sociais e comportamentais relacionadas ao cncer. O diagnstico do cncer leva, na maioria das vezes, a um perodo de muita ansiedade e angstia, desencadeando um quadro de depresso. A depresso vem associada a sintomas somticos, como perda de apetite e fadiga, que tambm podem estar relacionadas ao catabolismo da doena ou ao seu tratamento. Neste momento, o trabalho de outro profissional da equipe multidisciplinar, o nutricionista, torna-se essencial para estimular uma alimentao adequada, frente aos sintomas apresentados: falta de apetite, xerostomia, nuseas, vmitos, alterao do peristaltismo intestinal, mucosite, entre outros, a fim de prevenir perda de peso, diminuio da imunidade e outras complicaes comuns em pacientes oncolgicos4,23,24. O comprometimento do Estado Nutricional (EN) est associado ao aumento da morbi-mortalidade no cncer. Uma avaliao nutricional peridica deve fazer parte da rotina do tratamento, pois repercute na susceptibilidade a infeces, resposta teraputica e no prognstico. A identificao do risco nutricional e do EN feita utilizando-se parmetros clnicos, fsicos, dietticos, sociais, subjetivos, antropomtricos, laboratoriais e de bioimpedncia, visando um melhor conhecimento do paciente25,26,27,28. Segundo Pinho et al (2004)29, a utilizao dos parmetros isoladamente produz resultados questionveis, haja vista os erros impostos pelos mtodos. Ganho de peso no verificado com muita freqncia nesses pacientes. Mas, em algumas situaes, drogas utilizadas no tratamento quimioterpico induzem aumento de apetite, alm de reteno hdrica, levando a aumento no peso corporal20,30. A desnutrio muito prevalente no paciente oncolgico e associa-se diminuio da resposta ao tratamento especfico e qualidade de vida, com maiores riscos de infeco ps-operatria e aumento na morbimortalidade. O grau e a prevalncia da desnutrio dependem tambm do tipo e do estgio do tumor, dos rgos envolvidos, dos tipos de terapia anticncer

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utilizadas, da resposta do paciente e da localizao do tumor, que quando atinge o trato gastrointestinal (TGI), a desnutrio bastante evidenciada20,26,31,32,33,34,35,36,37,38,39. Uma perda de peso maior que 10%, nos 6 meses anteriores ao diagnstico, considerada uma preocupao e fator de risco independente para a sobrevida35,40,41,42,43. Segundo Dias (2002)1, assim como afirma Waitzberg (2000)44, a desnutrio em cncer apresenta uma incidncia entre 30 e 50% dos casos; enquanto Shils & Shike (2003)35 afirmam que na maioria dos estudos realizados com pacientes oncolgicos, a perda de peso foi utilizada como critrio principal de avaliao nutricional, em que foi verificado que 40 a 80% desses apresentavam desnutrio. Estima-se que, no momento do bito, todos os pacientes estejam desnutridos, no estando associada apenas diminuio da ingesto alimentar45. O IBRANUTRI (Inqurito Brasileiro de Avaliao Nutricional) realizou um estudo com 4000 doentes hospitalizados na rede pblica, em 25 hospitais de 12 estados brasileiros e no Distrito Federal, onde foi identificado que 20,1% dos pacientes internados eram portadores de cncer. Desses, 66,4% apresentavam-se com desnutrio, sendo 45,1% de grau moderado e 21,3% grave44,46. Segundo Andrade et al (2004)47, a desnutrio rotineiramente encontrada em pacientes com cncer, com uma incidncia que varia de 30 a 90%, sendo freqentemente associada a carcinomas de cabea e pescoo e trato digestivo superior. Em trabalho realizado por Correia & Waitzberg (2003), citado por Waitzberg & Baxter (2004)48, a presena de cncer aumenta o risco de desnutrio em 8,1 vezes e a localizao da doena no TGI superior associa-se a um risco aumentado em 15,7 vezes. A perda de peso significativa tem associao com a anorexia. A anorexia - perda espontnea e no intencional de apetite - um dos sintomas mais comuns do cncer avanado33,35,49,50,51,52,53. Resulta de alteraes do paladar e olfato ou mudanas na regulao hipotalmica53. A desnutrio grave acompanhada de anorexia e astenia denominada Caquexia33,35,49,50,51,52,53. Assim, este trabalho visa conhecer o mecanismo da anorexia-caquexia em portadores de cncer, atravs da compreenso do processo fisiopatolgico da sndrome da anorexia-caquexia, da verificao das alteraes metablicas, hormonais e fisiolgicas ocorridas nesses pacientes e da observao das opes teraputicas para paliao / reverso do mecanismo de anorexia-caquexia, devido freqncia cada vez maior de pacientes que desenvolvem a sndrome.

METODOLOGIA
Esse trabalho consiste em um levantamento bibliogrfico dos ltimos 10 anos (1995-2005), tendo sido consultados livros clssicos, artigos de peridicos nacionais e internacionais indexados e Internet (Medline) para obteno das informaes relativas ao tema estudado. Foram utilizadas como palavras-chave: anorexia, caquexia, nutrio, nas lnguas portuguesa, inglesa e espanhola.

SNDROME DA ANOREXIA-CAQUEXIA
A anorexia um sintoma comum nos pacientes oncolgicos, associada inicialmente ao processo natural da doena ou, mais tardiamente, ao crescimento tumoral e presena de metstases. Pode estar relacionada nusea e vmito, prpria doena, ou ser resultante de medicamentos utilizados durante o tratamento, desconforto devido mucosite, entre outros 21,25,32,38,42,49,54,55,56,57,58,59. Segundo Davis et al (2004)50, consiste na perda de apetite, saciedade precoce, combinao de ambas ou alterao das preferncias alimentares. Esses sintomas no so verificados em todos os tipos de tumores35,60,61. A diferena mais importante entre desnutrio e caquexia do cncer a preferncia por mobilizao de gordura poupando o msculo esqueltico na desnutrio, enquanto na caquexia h igual mobilizao de gordura e tecido muscular54. Diversos estudos sugerem que a anorexia um fenmeno biopsicossocial. A deciso de comer ou no comer um processo complexo. Est geralmente associada fome, seja ela por deficincia de alimentos ou mesmo por falta de nutrientes especficos49,60,62. Segundo Douglas (2002)63, a fome o conjunto de sensaes despertadas pela necessidade de alimento, que leva o indivduo procura, captao e ingesto desse alimento. O termo apetite refere-se sensao de prazer de uma necessidade fisiolgica49,63. A regulao do apetite um mecanismo complexo, mediado pelos nveis sricos dos nutrientes circulantes, funo heptica, capacidade GI, sensaes de paladar e olfato, todos esses processos mediados pelo crebro 64. A saciedade a sensao consciente de cessao de fome, de plenitude49,63. A etiologia da anorexia desconhecida, pois muitos fatores intervm em sua apario (Quadro 1), alm de substncias liberadas tanto pelo tumor como pelo hospedeiro, em resposta presena do tumor51,57. Anorexia ocorre em cerca de 40% dos pacientes com cncer, no momento do diagnstico, e em mais de dois

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teros dos doentes terminais49. De acordo com Waitzberg et al (2004)65, em 100 pacientes com cncer avanado e em cuidados paliativos, a anorexia esteve presente em 66%, enquanto na oncologia infantil, a proporo maior, pois 80% dos pais das crianas falecidas por cncer informaram queixas de anorexia em seus filhos no decorrer da doena. Segundo Marques & Portela (2000)34, ocorre na maioria dos pacientes com tumores malignos, tendo pouca associao com tumores benignos. Constitui a principal causa de ingesto alimentar deficiente, por efeitos do tumor ou por causas no mecnicas, conduzindo progressiva inanio, com comprometimento do EN, do perfil imunolgico, podendo levar caquexia38,49,52,66,67.
Quadro 1. Fatores que intervm na apario da anorexia no paciente oncolgico.

uma deteriorao da imagem corporal do enfermo, o que faz com que o mesmo se isole em seu domiclio, com conseqentemente perda de auto-estima. O paciente caqutico pode apresentar uma maior susceptibilidade a processos infecciosos, complicaes ps-operatrias, diminuio da tolerncia ao tratamento oncolgico e, ainda, sonolncias. Devido perda de massa muscular, aumenta a probabilidade de surgimentos de lceras de decbito, edema de membros inferiores e uma intensa palidez25,57, como mostra a Quadro 2.
Quadro 2. Expresses clnicas da Sndrome da Anorexia-Caquexia (SAC).

Caquexia cancerosa uma sndrome complexa e multifatorial caracterizada por um intenso consumo generalizado dos tecidos corporais, muscular e adiposo, com uma perda progressiva e involuntria de peso, anemia, astenia, balano nitrogenado negativo, disfuno imune e alteraes metablicas, geralmente associadas anorexia24,26,31,33,34,38,43,50,51,52,54,57,59,61,64,65,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80. Pode, tambm, desenvolver-se em indivduos com adequada ingesto de energia e protena, na presena de m-absoro intestinal38,65 ou, ainda, em pacientes com outras doenas sistmicas graves, como a AIDS, artrite reumatide, sepse e no ps-operatrio de grandes cirurgias81. Por ter intensa relao com a anorexia, o termo sndrome da anorexia-caquexia (SAC) tem sido utilizado com uma freqncia cada vez maior33,50,51,60,76,82,83. A palavra "caquexia" de origem grega, em que "kakos" significa "mau" e "hexis" significa "condio, estado" , portanto "um estado debilitado da sade" 25,33,51,59,61,65,72,84 . Hipcrates j falava em 'caquexia' h mais de 2400 anos: "A carne consumida e transforma-se em gua... o abdome se enche de gua, os ps e as pernas incham; os ombros, clavculas, peito e coxas definham... essa doena fatal"65. O conjunto de manifestaes da SAC d origem a
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Mais da metade de todos os pacientes com cncer apresentam SAC 25,33,51,59,61,67,85. Segundo Fleishman (1998), citado por Loureno & Costa (2003)23, 30 a 87% dos doentes com cncer desenvolvem caquexia antes da morte. A caquexia ocorre em mais de 80% dos pacientes com cncer avanado33,54,57,85,86,87, sendo responsvel por um declnio em torno de 60% da massa corprea, em relao ao peso ideal87. Em mais de 20% dos pacientes, a caquexia a causa principal da morte33,52,53,59,65,67,72,75,87. Pacientes com 15% de perda ponderal apresentam prejuzos fisiolgicos e a morte freqentemente associada diminuio de 30% do peso corpreo59,60,61. No momento do diagnstico, aproximadamente 80% dos pacientes com tumores no TGI superior apresentam perda substancial de peso. A freqncia e severidade da desnutrio so maiores em portadores de doenas malignas gastrointestinais e de pulmo, tendo menor risco para diminuio de peso os portadores de cncer da mama, leucemia, sarcoma e linfoma 31,32,33,40,43,51,59,61,64,65,73,74,76 . De acordo com Martignoni et al (2003)71, pacientes portadores de cncer pancretico apresentam SAC numa freqncia maior que os pacientes com cncer em outras partes do corpo. Os pacientes caquticos no toleram bem o tratamento antineoplsico e so mais sensveis aos efeitos secundrios45,57. A sndrome mais comum em crianas e idosos, sendo mais intensa na doena progressiva. Ocorre secundariamente a inabilidade na ingesto ou utilizao dos nutrientes. Pode estar associada a alteraes mecnicas do TGI, como obstrues ou mabsoro, intervenes cirrgicas ou toxicidade das drogas, dentre outros32,33,49,88.

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DIAGNSTICO DA CAQUEXIA
O EN dos pacientes usualmente avaliado pela combinao de parmetros clnicos, antropomtricos e laboratoriais29,33,69,83. A antropometria constitui-se em um conjunto de tcnicas de mensurao do corpo humano ou de suas vrias partes, avaliando o efeito do estresse da doena 89. Medidas antropomtricas so freqentemente utilizadas na determinao dos compartimentos corporais: tecido adiposo, muscular, sseo, gua extracelular85,90,91,92. O peso corpreo o parmetro nutricional mais utilizado na avaliao do paciente. Segundo Ferreira (2003)68 e Inui (2002)33, variao de 2% em um ms, 3,5% em trs meses e 5% em um perodo de seis meses aceitvel em indivduos adultos. Qualquer variao, alm desses parmetros, deve ser considerada anormal. A suspeita da caquexia ocorre diante de uma perda involuntria de 5% em relao ao peso habitual, em um perodo de 6 meses 29. Uma perda de 10% indica depleo severa, e considerada o parmetro utilizado para estabelecer o incio da sndrome da anorexiacaquexia (SAC) no paciente obeso 33. importante destacar, que a perda de peso diminui a resposta do paciente ao tratamento quimioterpico e aumenta a toxicidade da droga no organismo. Alm do peso, a prega cutnea de trceps (PCT), a circunferncia muscular do brao (CMB), o permetro de pulso e o ndice de massa corprea (IMC) so outras medidas antropomtricas utilizadas32,33,69,92,93. Os testes laboratoriais mais comuns na avaliao do EN so a dosagem plasmtica de transferrina, protena transportadora de retinol, e creatinina urinria, embora tenham valor limitado em pacientes com cncer, ante o aspecto crnico da desnutrio. A albumina srica , ento, o parmetro mais utilizado, frente ao baixo custo e a alta acurcia (na ausncia de disfuno heptica e/ ou renal)33,57,69,89,91,94, seguida da pr-albumina e dos linfcitos83. Em pacientes com cncer, podem haver dificuldades na interpretao desses parmetros em virtude de alteraes fisiolgicas, reteno hdrica, aumento da massa tumoral, alteraes hormonais devido ao tratamento ou sndromes paraneoplsicas, efeitos do tratamento antineoplsico e da doena sobre o metabolismo e composio corporal32. Assim, ainda no existe mtodo de avaliao nutricional considerado "padro ouro", em razo de suas limitaes e influncias de fatores independentes do EN. O diagnstico nutricional de um paciente com cncer gastrointestinal

deve envolver histria clnica e diettica, exame clniconutricional, antropometria, parmetros bioqumicos, considerando-se as vantagens, desvantagens e indicaes de cada mtodo38.

FISIOPATOLOGIA DA CAQUEXIA
A origem da SAC multifatorial. O aumento do consumo energtico pelo tumor, a liberao de fatores que agem no centro da saciedade diminuindo o consumo alimentar e as citocinas produzidas pelo hospedeiro e pelo tumor levam s anormalidades metablicas caractersticas da sndrome31,32,37,43,60. A caquexia pode ser classificada em: primria ou secundria. 1) primria: relacionada s conseqncias metablicas da presena do tumor associada a alteraes inflamatrias. Resulta em consumo progressivo e freqentemente irreversvel de protena visceral, musculatura esqueltica e tecido adiposo 37,40,43,60. 2) secundria: resultante da diminuio na ingesto e absoro de nutrientes por obstrues tumorais do TGI, anorexia por efeito do tratamento e resseces intestinais macias. As duas condies aparecem concomitantemente em um s indivduo24,32,33,37,43,60. Segundo Mattos et al (2004)94, a caquexia secundria ao cncer decorrente de uma complexa interao entre o indivduo, seu status social e psicolgico, e a resposta endcrino-metablica desencadeada pela doena e pelas mltiplas opes de tratamento.

ALTERAES METABLICAS NOS PACIENTES ONCOLGICOS

Metabolismo dos Carboidratos Anormalidades importantes no metabolismo dos carboidratos tm sido documentadas em portadores de cncer43. A clula cancerosa utiliza preferencialmente a glicose como substrato energtico, 10 a 50 vezes mais em relao s clulas normais, o que indica que a presena do tumor aumenta o consumo de glicose96. Seria esperado, ento, que os nveis plasmticos de glicose diminussem, mas isso no ocorre, pois, h um aumento na gliconeognese heptica, a partir de substratos, como os aminocidos musculares e o lactato. A glicose degradada at lactato pelas clulas neoplsicas e o lactato reconvertido em glicose no fgado - Ciclo de Cori - (Figura 1)9,33,35,42,67,69,75,88,97. Essa reconverso resulta em um consumo de seis molculas de ATP (adenosina trifosfato), levando a uma espoliao energtica que corrobora com a degradao tecidual e perda de peso e de massa corprea nesses pacientes33,35,43,69,97. Os pacientes com cncer avanado
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e perda de peso progressiva apresentam a atividade do Ciclo de Cori aproximadamente 2 a 3 vezes maior do que aquela medida nos pacientes com cncer sem perda de peso ou nos voluntrios normais75. Segundo Tisdale (2002)59, o gasto energtico no Ciclo de Cori de aproximadamente 300 calorias por dia. Esse aumento do turnover de glicose tem sido relatado em pacientes com tumores GI em proporo extenso da doena88.

est relacionada ao aumento da liplise, associada diminuio da lipognese, em conseqncia queda da lipase lipoprotica e liberao de fatores tumorais lipolticos e, ainda, aumento da lipase hormniosensvel33,40,59,61,69,75,87,97. A diminuio da lipase lipoprotica leva hiperlipidemia33,35,43,59,61,88,98. A hipertrigliceridemia, a hipercolesterolemia, o aumento dos cidos graxos livres, assim como a depleo dos estoques de gordura e diminuio dos nveis de lipase lipoprotica so fenmenos observados em paciente oncolgicos desnutridos com tumores no TGI33,35,56,69,75,88,98. Pacientes em processo de caquexia excretam na urina o fator mobilizador de lipdios (Lipid Mobilizing Factor - LMF ), que age diretamente no tecido adiposo, hidrolisando os triglicerdios a cidos graxos livres e glicerol, por meio do aumento intracelular do AMPc, de modo anlogo aos hormnios lipolticos, com conseqente mobilizao e utilizao dos lipdios33,59,61,69,75,88,97. Metabolismo das Protenas As taxas de turnover orgnico total de protenas, as taxas de sntese e de catabolismo protico muscular so as alteraes metablicas comumente observadas na caquexia do cncer33,35,43,59,75,88. As deplees proticas manifestam-se com atrofia do msculo esqueltico, atrofia de rgos viscerais, miopatia e hipoalbuminemia40,69. O catabolismo muscular est aumentado para fornecer ao organismo aminocidos para a gliconeognese, com subseqente depleo da massa muscular esqueltica. A reduo na sntese protica tambm concorre para esse quadro. A diminuio da sntese protica pode ser resultante da diminuio da concentrao plasmtica de insulina e da sensibilidade do msculo esqueltico insulina, ou de redues dos nveis de formao protica por suplementao de aminocidos requeridos para a sntese protica. A perda de atividade fsica nos pacientes caquticos pode ser outro fator significante na supresso da sntese protica35,42,59,69,97. A sntese de protenas de fase aguda est aumentada a nvel heptico nesses indivduos25,54,59,72,75,88. Do ponto de vista clnico, a diminuio da massa protica e atrofia esqueltica predispem o canceroso a um risco no reparo inadequado de feridas, aumentam a susceptibilidade a infeces e levam fraqueza e diminuio da capacidade funcional. Sob o ponto de vista bioqumico, a perda de protena corporal est relacionada ao aumento do nvel srico do fator indutor

Figura 1. Ciclo de Cori: 1. Glicogenlise heptica - converso do glicognio heptico em glicose; 2. Gliclise - oxidao da glicose a piruvato no citoplasma celular por sucessivas reaes; 3. O piruvato reduzido anaerobicamente a lactato por ao da Desidrogenase Ltica; 4. Converso do lactato glicose com alto gasto energtico (6 ATP).

A intolerncia glicose resultante do aumento da resistncia insulina, tanto a insulina exgena quanto a endgena, e da liberao inadequada de insulina, tem sido freqentemente observada no paciente oncolgico35,40,43,88. Segundo Cabral & Correia (2004)25, ocorre em quase 60% dos pacientes com tumores malignos. A intolerncia glicose ocasionada pela diminuio da sensibilidade dos receptores das clulas beta (b), enquanto a resistncia ao da insulina ocasionada por reduo da sensibilidade dos tecidos perifricos. Esses desajustes metablicos tm sido observados em etapas avanadas do processo neoplsico, como na disseminao metasttica extensa40,43. Metabolismo dos Lipdios No indivduo saudvel, 90% das reservas energticas correspondem gordura. Na caquexia do cncer, a perda de gordura responsvel pela maior parte da perda de peso observada25,33,69,97. Essa perda de gordura corporal
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de protelise (Proteolysis Inducing Factor - PIF), capaz de induzir tanto a degradao como inibir a sntese protica na musculatura esqueltica. O PIF est presente na urina de pacientes caquticos portadores de tumores GI, mas no em pacientes com pouca perda de peso, e tem como expresso a perda de peso marcante33,40,43,56,61,67,69,72,80,97. Metabolismo Energtico O metabolismo energtico definido como a soma de reaes qumicas complexas e integradas, por meio das quais tanto os seres humanos quanto os animais obtm energia do ambiente e, assim, mantm o funcionamento adequado de todos os processos biolgicos. Um dos determinantes da perda de peso da caquexia no cncer o aumento do gasto energtico99. O gasto energtico estimado por calorimetria indireta em pacientes caquticos com cncer GI, no tem padro uniforme. Esses pacientes podem ser hipermetablicos, normometablicos ou hipometablicos a depender do tipo de tumor, estgio do cncer e formas de tratamento empregadas24,40,43,59,88,99. O gasto energtico de repouso (GER) dos pacientes oncolgicos varia em cerca de 60 a mais de 150% do valor normal32. Mas, segundo Shils & Shike, citados por Shils et al (2003)35, os dados sobre GER so contraditrios. Pesquisadores relatam um pequeno aumento absoluto no GER em pacientes com cncer GI que estavam perdendo peso, comparado com pacientes em doenas malignas (p<0,05); a presena de metstases hepticas ou de doenas mais extensas aumentaram o GER. Outros estudos no encontraram aumento. Segundo Berger et al, citados por Jatoi & Loprinzi (2002)56, tumores GI parecem no predispor aumento do metabolismo. Apesar das controvrsias existentes a respeito do gasto energtico total em pacientes oncolgicos, um estado de hipermetabolismo ou catabolismo persistente comum em estados avanados da doena. Uma das explicaes possveis para esse quadro pode ser a avidez das clulas neoplsicas malignas em captar glicose96. O aumento de captao de glicose por essas clulas est fortemente relacionado com o grau de malignidade e poder de invaso celular. Devido glicose ser a fonte energtica preferencial para essas clulas, os pacientes com cncer desenvolvem intenso turnover de glicose, e importantes alteraes secundrias no metabolismo desse nutriente65. Todas as alteraes metablicas na caquexia do cncer podem ser vistas na Quadro 3. A avaliao do gasto energtico total inclui os clculos do GER (70%), gasto energtico voluntrio (25%) e,

gasto energtico envolvido no processo de digesto, absoro, transporte e incorporao dos nutrientes pelo organismo (5%). Na caquexia do cncer, o gasto energtico voluntrio pode estar diminudo, o que se manifesta clinicamente por apatia, fadiga e depresso. No entanto, o desequilbrio entre a aquisio e o consumo de energia uma ocorrncia importante no mecanismo de perda de peso33,40,59,65,69,99. As protenas mitocondriais UCPs 1, 2 e 3 (Uncoupling Protein) tm sido envolvidas no controle do metabolismo energtico. A UCP1 expressa somente no tecido adiposo marrom, que tem funo de queimar o excesso de gordura e gerar calor, a UCP2 distribuda e expressa na maioria dos tecidos e a UCP3 expressa no tecido adiposo marrom e msculo esqueltico. A induo das UCPs mediada por sinais orexgenos e anorexgenos, que, respectivamente, diminuem e aumentam a atividade do sistema nervoso simptico, responsvel por regular o gasto energtico, interferindo na regulao trmica pelas UCPs. A ativao das UCPs no msculo e tecido adiposo branco, pelas citocinas, deve ser o mecanismo molecular responsvel pelo aumento da produo de calor e consumo muscular 33,56,59,69,72. Desequilbrios na ingesto energtica e o gasto energtico so evidentes no cncer. Esses desequilbrios so importantes para entender o mecanismo da perda de peso e para orientar a oferta diettica mais eficaz frente s necessidades nutricionais do paciente oncolgico65.

ALTERAES HORMONAIS
O controle da ingesto alimentar tem regulao cerebral, a nvel de hipotlamo, eixo hipotlamohipofisrio e sistema autonmico (simptico e parasimptico). Essa regulao / controle feita por mecanismos de ordem comportamental, como ingesto de alimentos, padres de atividade e de sono ou fisiolgicos, como ajuste da temperatura corporal, gasto energtico basal e ativao da resposta aguda ao estresse 50,51,65,69 . Vrios neuropeptdios centrais e gastrointestinais - leptina, neuropeptdio Y, melanocortina, grelina, insulina, galamina, colecistoquinina, endorfina - interferem na regulao da ingesto dos alimentos, como tambm no gasto energtico. Alteraes nos nveis dessas substncias contribuem para a SAC51,69. Leptina Hormnio produzido e secretado pelo tecido adiposo, sendo um componente da ala de homeostase

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Quadro 3. Alteraes metablicas comuns na Sndrome da Anorexia-Caquexia - SAC.

que rege o controle do peso corpreo. Uma das aes da leptina a regulao das taxas de gordura corprea. Nveis elevados de gordura so acompanhados de aumento proporcional dos nveis circulatrios de leptina. Quando h restrio calrica ou inanio, com conseqente perda de peso, os nveis de leptina como os de insulina decaem, voltando a elevar-se com a realimentao. Assim, quando h perda de peso, ocorre diminuio dos nveis de leptina proporcionais perda de gordura corporal. Baixos nveis de leptina cerebral aumentam a atividade de sinais orexgenos hipotalmicos, que estimulam o apetite, suprimem o gasto energtico e diminuem a atividade de sinais anorexgenos, os quais suprimem o apetite e aumentam o gasto energtico33,51,52,69, ou seja, leptina reduz o apetite e aumenta o gasto energtico, ativando circuitos catablicos e prevenindo circuitos anablicos51,65,82. Segundo Martignoni et al (2003)71, altos nveis de leptina bloqueiam a ao do neuropeptdio Y. A anorexia associada ao cncer parece resultar de fatores circulantes produzidos pelo hospedeiro em resposta ao tumor - as citocinas - substncias
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consideradas mediadores do processo da caquexia. Os nveis aumentados de citocinas reduzem a ingesto alimentar e produzem diversas caractersticas da SAC, tendo, ainda, correlao com a progresso de tumores. As citocinas podem produzir longa inibio do apetite por estimularem a expresso e liberao de leptina e/ou mimetizarem os efeitos hipotalmicos de um feedback negativo excessivo, sinalizado pela leptina, impedindo a execuo normal e mecanismos compensatrios, diante da diminuio da ingesto alimentar e aumento da perda de peso. Por esta razo, a perda de peso observada em um paciente com cncer, difere muito daquela observada em uma desnutrio simples com ausncia de tumores33,69. Neuropeptdio Y (NPY) O hormnio tambm associado caquexia, abundantemente distribudo no crebro, incluindo o hipotlamo, situado abaixo da leptina na via metablica, o mais potente peptdio orexgeno (estimulante do apetite), ativado pela diminuio de leptina, fazendo parte de uma rede inter-conectada de substncias

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orexgenas, como a galanina, insulina, peptdios opiides, hormnio concentrador de melanina (MCH), orexina e AGRP (Peptdio Agouti-Associado). O NPY pode estimular o apetite por si s ou mediante a liberao de outros peptdios orexgenos acima citados33,51,65,69,72. O NPY tem como ao aumentar a ingesto de alimentos, diminuir o gasto energtico e aumentar a lipognese, promovendo o balano energtico positivo e o aumento da reserva de gordura65,72. Estudos experimentais mostram que os sistemas de controle da alimentao relacionados ao NPY so ineficazes em animais anorticos portadores de tumor. O nvel e a liberao de NPY no hipotlamo esto reduzidos nesses animais com tumores, sendo um efeito mais intenso medida que a anorexia progride69. Melanocortina (MC) Constituem uma famlia de peptdios regulatrios, que incluem a adrenocorticotrofina (ACTH) e o hormnio melancito estimulante (MSH), tambm associados SAC. Esse grupo de peptdios e seus receptores ajudam a regular o apetite e a temperatura corporal, como tambm so importantes para memria, bem-estar e imunidade. Apesar da acentuada perda de peso, em que normalmente se esperaria uma regulao negativa dos sistemas anorexgenos relacionados melanocortina, o sistema permanece ativo, durante a caquexia neoplsica, aumentando ainda mais a taxa metablica, a anorexia e a perda de peso. Mas, se o receptor central de melanocortina for bloqueado, os processos de anorexia e caquexia so revertidos33,65,69. Grelina um hormnio peptdico, predominantemente, secretado por clulas epiteliais do fundo gstrico. um importante regulador do apetite e do peso corporal, por mecanismos centrais envolvendo NPY e o ARGP, ambos potentes estimulantes do apetite a nvel hipotalmico65. Tem-se atribudo grelina a causa do balano energtico positivo, pela diminuio da gordura, por mecanismo independente do hormnio do crescimento. Os nveis plasmticos de grelina podem estar diminudos em pacientes com SAC devido um bloqueio na resposta adaptada ao jejum, por diminuio da expresso do RNAm da grelina no estmago, diminuindo assim o apetite. Mas, existem controvrsias a respeito dos nveis de grelina na circulao e sua ao82. Um experimento realizado com pacientes com cncer de pulmo e em QT, indicou nveis elevados de grelina, com diminuio da ingesto alimentar ps-QT por esses pacientes50,78.

O estudo de Shimizu et al (2003)77 mostrou, ainda, que os nveis de grelina no mudaram significativamente em pacientes com boa ingesto alimentar. Assim, a anorexia, efeito adverso comum no paciente em tratamento quimioterpico, mais evidente do 8 ao 21 dia ps-QT, tem associao ao aumento dos nveis sricos de grelina, no cncer de pulmo.

MEDIADORES - CITOCINAS
Citocinas so glicoprotenas solveis, de pequeno peso molecular, produzidas pelos macrfagos e linfcitos do hospedeiro, em resposta a estmulos tumorais, que atuam como mensageiras intercelulares. Nveis circulantes mensurveis de citocinas ocorrem, geralmente, em situaes de hiperestmulo da produo, e, provavelmente, refletem perda dos mecanismos de homeostase69,100. Atualmente, listam-se 18 interleucinas (IL), seis fatores estimuladores da proliferao, diferenciao e ativao das linhagens eritride e mucide (G-CSF, MCSF, GM-CSF, eritropoetina / EPO, SCF, BCGF), fator de necrose tumoral (TNFa), linfotoxina (TNFO), interferons (IFN) tipo I (a/b) e tipo II (g), fatores de crescimento transformadores a/b (TGF e TGEP) e vrios outros fatores de crescimento citocina-smile59,69,73,100. As citocinas tm sido associadas como a chave principal de fatores humorais envolvidos na caquexia do cncer 40,49,51,52,53,61,72,73,79 e, com a progresso da doena, possvel que as citocinas passem a circular em outros tecidos e venham a atuar como fatores endcrinos69,73. Fator de Necrose Tumoral ( TNFa) Tambm conhecido por caquexina, uma citocina produzida pelo estmulo de clulas do sistema retculoendotelial de macrfagos e moncitos40,67,69,88,100. Segundo Rubin (2003)75, a primeira citocina associada com a caquexia em resposta endotoxina. Administrao de TNF induz caquexia, resultante da diminuio da ingesto alimentar e balano nitrogenado negativo; administraes repetidas desenvolvem tolerncia e tanto a ingesto alimentar quanto o peso corporal tendem a retornar ao normal52,53,88. Essa citocina est associada ao aumento da liplise, por ser capaz de inibir a lipase lipoprotica40,59,69,88, e a protelise 32,40,53,59. Segundo Continente et al (2002)32, aumento do cortisol e glucagon, diminuio de insulina, resistncia insulina, anemia, febre e aumento do gasto energtico, tanto em animais como em humanos, esto associados TNFa.
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Interleucina 1 (IL-1) Citocina inflamatria que compreende uma famlia com dois agonistas e dois antagonistas. Macrfagos e moncitos, principalmente, mas tambm, clulas endoteliais, fibroblastos, epitlio intestinal e, ainda, eosinfilos, neutrfilos e mastcitos, os quais podem sintetizar IL-140,69,100. A infuso de IL-1 induz saciedade, o que diminui a ingesto de alimentos e de gua. , portanto, antagonista do NPY72. capaz, ainda, de causar febre e alterar a sntese protica no fgado50,69,100. Segundo Carvalho et al (1992)40, a IL-1 parece produzir os mesmos efeitos do TNF, mas no age sobre o msculo, e seus efeitos em induzir a caquexia tornamse menos potentes que os do TNF. Interleucina 6 (IL-6) Citocina produzida por macrfagos, moncitos, fibroblastos, clulas endoteliais e queratincitos40,88,100. Seus efeitos no metabolismo intermedirio de glicose em hepatcitos so semelhantes aos da IL-1, porm menos potentes100. Estudos com ratos tm revelado que no h envolvimento com a caquexia nesses animais52,53,59,67 e, outros estudos utilizando msculo esqueltico, mostraram que a IL-6 no tinha efeito direto na protelise muscular desses animais52,53. Segundo Van Halteren et al (2003)67 e Tisdale (2002), a concentrao de IL-6 ou TNFa no tem papel central na caquexia do cncer em humanos. Para Inui (1999)51, nveis sricos aumentados de TNFa, IL-6 e IL-1 tm sido associados em alguns, mas no em todos os pacientes, com a progresso de alguns tumores, mas a administrao crnica dessas citocinas, sozinhas ou combinadas, capaz de diminuir a ingesto alimentar, desencadeando a SAC. Altos nveis circulantes de IL-6 so associados perda de peso em alguns pacientes com linfoma, cncer de pulmo e colo-retal76. Interferon g (IFNg) Citocina produzida por clulas T ativadas e natural killer (NK). Potencializa o efeito do TNF e aumenta a expresso do RNAm engatilhada pelo TNF nos macrfagos expostos endotoxina40,69. Segundo Carvalho et al (1992)40, assim como o TNFa, o IFNg provoca diminuio da ingesto alimentar e inibio da lipase lipoprotica nos adipcitos. Assim, muitos estudos revelam que a caquexia pode, raramente, ser atribuda a uma citocina, mas a associao de citocinas e outros fatores, como alguns hormnios - cortisol, glucagon, adrenalina - propiciam / intensificam a SAC51,56,88.

ALTERAES SENSORIAIS
A diminuio no consumo alimentar e o aumento da perda de peso que ocorrem na SAC so atribudos a inmeros fatores64, sejam eles efeitos locais do tumor, como obstrues e sintomas GI, ou anorexia decorrente de causas no mecnicas, como desequilbrios de neuropeptdios e citocinas34,60,66,72. A baixa ingesto pode ocorrer, ainda, por reaes adversas do tratamento radical do cncer, como nuseas e vmitos decorrentes da QT, que diminuem o apetite20,26,41,50,57,58,59,60,66,67,72,84,86,101, as mucosites e enterites em funo da RT e as mutilaes das cirurgias66,102. Muitos pacientes atribuem a diminuio do apetite e da ingesto alimentar a alteraes desagradveis e inaceitveis do paladar e do olfato9,20,32,35,41,44,49,58,88. Os fatores que afetam o paladar e o olfato so complexos, sejam eles anatmicos, fisiolgicos ou de outra natureza35,49. Os estudos iniciais sobre o paladar alterado de pacientes com cncer utilizaram o mtodo que detecta a menor concentrao percebida de solues de cloreto de sdio (salgado), cidos hidroclrico e ctrico (azedo), uria (amargo) e sacarose (doce). Mas, esses estudos de sensibilidade de paladar, em doena maligna, tm mostrado resultados variveis. Os relatos incluem um limiar de reconhecimento elevado para o doce, limiar diminudo para o amargo e algum aumento em limiares para o azedo e o salgado. O limiar de paladar diminudo para o amargo foi associado averso carne vermelha 5,9,33,35. Outros trabalhos contestaram as irregularidades no limiar ao paladar9,35. importante salientar que a supresso do paladar mais severa aps tratamento radioterpico na regio de orofaringe64,69,102,103 e pacientes em QT referem a sensao de gosto metlico na boca69. Segundo Ferreira (2003)68, as alteraes do paladar so associadas diminuio dos nveis sricos de metais como zinco e nquel. Embora estes achados sobre o sabor sejam inconsistentes em relao a um padro, respostas alteradas ao sabor dos alimentos causam rejeio de alimentos nutritivos, contribuindo para a anorexia e diminuio da ingesto. Essas anormalidades de sensaes no se correlacionam consistentemente com a localizao tumoral, extenso de envolvimento do tumor, resposta do tumor terapia ou preferncias e ingestes alimentares9,33,35. Em relao s alteraes gerais do paladar, freqente o desenvolvimento de averses alimentares especficas, ou seja, o consumo de um alimento particular associado

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a uma reao desagradvel durante ou aps sua ingesto. O resultado a absteno daquele alimento. Portanto, recomenda-se que os pacientes evitem seus alimentos preferidos durante o perodo da QT, caso contrrio poder ocorrer uma associao de desprazer entre os efeitos da QT e os alimentos oferecidos durante o tratamento do cncer, criando-se uma situao de averso alimentar35,69. Saciedade precoce tambm comum no paciente oncolgico, presente em aproximadamente 50% dos pacientes, por alteraes na motilidade GI e reduo da capacidade gstrica. O declnio da capacidade gstrica pode ser causado por uma neuropatia autonmica paraneoplsica, em virtude do tratamento quimioterpico que altera o feedback autonmico do sistema nervoso central. Neoplasias malignas no TGI tambm podem produzir saciedade precoce 32,49,54,60,69.

tratamento e o custo. Para tal, deve-se considerar as limitaes scio-econmicas e a vontade do paciente e da sua famlia em enfrentar o tratamento25. Nutricional A alimentao merece ateno especial em qualquer fase do ciclo vital, sendo fator essencial sobrevivncia do indivduo. Nenhuma outra atividade ser to permanente na histria humana como a alimentao. A alimentao um ato social, carregado de representaes sociais e emocionais que so construdas106. A Terapia Nutricional (TN) em oncologia deve contemplar inmeras variveis, relacionadas com o prprio tumor, com o impacto desse no metabolismo do doente e com as caractersticas individuais de cada paciente25. A indicao da TN em pacientes com cncer avanado permanece controversa 25,35,60. A TN em pacientes fora de possibilidades teraputicas uma questo a ser discutida e decidida pelo paciente e familiares / acompanhantes, com a assistncia de uma equipe multidisciplinar, na qual o nutricionista deve ter participao indispensvel105. Segundo Argils et al (2003)87, estratgias nutricionais no so suficientes para reverter a caquexia; para Younes & Noguchi (2000)53, o suporte nutricional pode reverter a maioria, mas no todas as alteraes. A TN dever ser planejada conforme o estado nutricional do paciente e a quantidade e a qualidade da aceitao alimentar. O Quadro 4 apresenta sugestes para acrscimo protico-calrico em preparaes alimentares, para pacientes oncolgicos que estejam utilizando a via oral para alimentao. Se a aceitao da dieta via oral no for suficiente, ou seja, menor que 60% das necessidades calricas, conveniente introduzir TN via oral de incio, com acrscimo de alimentos calricos e nutritivos ou mesmo utilizando suplementos alimentares industrializados para aumentar o aporte protico-calrico da dieta105. A escolha do momento oportuno para apresentao do alimento merece considerao. Os pacientes com cncer reclamam da capacidade diminuda de se alimentarem conforme o dia progride. A esse sintoma, atribui-se a digesto e esvaziamento gstrico vagarosos, como resultado de produo diminuda de secrees digestivas, atrofia da mucosa GI e atrofia gstrica muscular. Alimentaes pequenas e freqentes, com nfase nas alimentaes da manh so sugeridas9. Quando a TN via oral nutricionalmente insuficiente, a introduo de TN agressiva, como Nutrio Enteral ou Nutrio Parenteral, conforme o

PROGNSTICO
A desnutrio, associada perda de peso, induzida pelo cncer, um dos fatores prognsticos para a avaliao do paciente oncolgico. Pacientes que apresentaram perda de peso tambm diminuram a resposta QT 42,54,59,60,64 . O grau da caquexia inversamente correlacionado com o tempo de sobrevida do paciente e sempre implica em mau prognstico52,53,64,83,92,98 e deteriorao da qualidade de vida70,83. Pacientes desnutridos com neoplasia maligna do TGI tm pior prognstico do que aqueles bem nutridos ou que conseguiram interromper o processo de perda de peso durante o tratamento104. Um ndice nutricional contendo vrios parmetros foi descrito por Mllen e col e, Buzby e col, o chamado ndice de Prognstico Nutricional - PNI e o ndice de Prognstico Inflamatrio e Nutricional - PINI, atravs de albumina e transferrina sricas, PCT e hipersensibilidade tardia, como parmetros de EN para pacientes pr-operatrios32,64,83,85,90.

TRATAMENTO
O tratamento do cncer envolve vrias fases e diferentes objetivos, podendo ser curativo, paliativo ou de suporte105. No paciente oncolgico, especialmente com doena avanada, muito importante compreender, em conjunto com a equipe mdica responsvel, com o paciente e a famlia, os objetivos do tratamento e, discutir, quando possvel, a sobrevida do paciente. A equipe de sade responsvel dever preocupar-se com questes ticas, considerando o real benefcio do

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Quadro 4. Sugestes para acrscimo protico-calrico em preparaes alimentares a serem ingeridas por via oral.

funcionamento do TGI, passa a ser indicada. Ao se introduzir a Terapia Enteral e a Terapia Parenteral, o paciente e os familiares / acompanhantes devem ser orientados sobre os procedimentos envolvidos, desde a passagem da sonda e/ou cateter at a forma como o paciente passar a receber esses suportes. E se a via oral, mesmo que quase nula, ainda no apresentar nenhum risco, dever ser estimulada toda vez que o paciente solicitar105. Segundo Strasser (2003)60, a presena de SAC ou de uma infeco concomitante impedem o correto metabolismo e aproveitamento dos nutrientes. Mas, Koutkia et al (2002) 64 afirmam que um suporte nutricional individualizado pode prevenir deterioraes adicionais em vrios parmetros, como estado metablico, composio corporal, estado funcional e, tambm, qualidade de vida.

Nutracuticos e o tratamento da caquexia do cncer cidos Graxos Poliinsaturados (PUFAs) - cido Eicosapentaenico (EPA) e cido Docosahexaenico (DHA) so PUFAs essenciais, ou seja, no produzidos no nosso organismo e que necessitam ser incorporados atravs da alimentao. Pertencem famlia mega-3 (3) e tm sido associados diminuio do volume tumoral, melhora do peso corporal e diminuio da anorexia, devido sua ao antiinflamatria107. O 3 capaz de suprimir a produo de citocinas prinflamatrias, aumentar a ao da insulina, aumentar a sntese de xido ntrico e a concentrao de acetilcolina no crebro e proteger os neurnios das aes txicas do TNFa. A interao das substncias citadas com o 3 sugere que o EPA e o DHA sejam substratos promissores no manejo da SAC induzida por citocina. O EPA inibe a ao do PIF (Fator Indutor de Protelise), que tem

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ao aumentada no catabolismo protico da caquexia. Eicosanides derivados do EPA e DHA tm mostrado tambm uma ao inibitria direta sobre a liplise induzida pelo tumor. O mecanismo de reverso da caquexia pelo EPA envolve a supresso das citocinas inflamatrias TNF, IL-1 e IL-654,61,67,73,79,107. Segundo Togni et al (2003)78, estudos em modelos animais com suplementao de 3 reduziram o crescimento tumoral, aumentaram a sobrevida e preveniram o desenvolvimento da caquexia. No estudo de Bruera et al (2003)85, o uso de leo de peixe, nas doses dirias de 1,8g de EPA e 1,2g de DHA, por 2 semanas, no promoveu alteraes significativas no apetite, no estado nutricional e nem melhora de disfunes fsicas em pacientes com cncer avanado . J em um estudo conduzido por Inui (2002)33, a suplementao de cpsulas de leo de peixe, sendo 18% EPA + 12% DHA em 12 tabletes/dia via oral, por 3 meses, levaram diminuio da fadiga, reduo das protenas de fase aguda, com um pouco de ganho de peso. A reduo das protenas de fase aguda (protena C reativa) foi relatada tambm pela supresso na produo de IL-6. A suplementao com PUFAs 3 deve ser utilizada juntamente com ingesto suficiente de vitamina E para evitar efeitos adversos potenciais, como peroxidao de tecidos lipdicos, depleo da defesa antioxidante e supresso da imunidade mediada por clulas107. Glutamina e Arginina - Os aminocidos Glutamina (GLN) e Arginina (ARG) so classificados como aminocidos condicionalmente essenciais, pois podem ser necessrios em maiores quantidades em pacientes sofrendo de um insulto catablico, como trauma, infeces graves e cncer108. Frmulas suplementadas com GLN tm resultado em uma maior preservao do msculo esqueltico, devido aumento da sntese protica e diminuio da protelise muscular59,64,107,108. Alm disso, a GLN melhora o balano nitrogenado em pacientes graves107,109, aumenta a funo das clulas imunes no aumentando a produo de citocinas prinflamatrias107. , ainda, precursor da glutationa, um importante antioxidante intracelular107,109,110. Segundo Abcouwer & Souba (2003) 107 , a suplementao de GLN pode auxiliar a aliviar a depleo muscular, diminuindo o catabolismo protico associado caquexia cancerosa. O aumento da tolerncia RT e QT verificado com a sua suplementao, devido proteo contra leso intestinal e toxicidade do

tratamento, j que esse aminocido fonte energtica para clulas do intestino delgado e linfcitos, sendo importante para a proliferao dessas clulas e manuteno desses tecidos, prevenindo a atrofia intestinal, mantendo os nveis de secreo pelo intestino da IgA secretria, mantendo a imunidade da mucosa intestinal e melhorando a imunidade celular (clulas T), causando, assim, um estmulo da funo imunolgica geral do organismo108,109. Portanto, evidncias sugerem que a suplementao de dietas de pacientes cancerosos com GLN pode ser benfica, sem a ocorrncia de aumento da proliferao de tumores108. A arginina (ARG), outro aminocido condicionalmente essencial em estados catablicos, est envolvida na sntese de protena, biossntese de aminocidos e seus derivados e maior reteno de nitrognio107,108,109. Tem associao com o aumento da ativao de linfcitos T em pacientes com cncer, estimulando tanto a proliferao quanto a funo dos linfcitos T109. Por ser um aminocido precursor do xido ntrico, serve como molcula efetora na citotoxidade sobre clulas tumorais, promovendo um crescimento mais lento dos tumores64,109. Esse xido atua na vasodilatao, na sntese protica dos hepatcitos, no transporte de eltrons da mitocndria dos hepatcitos e na resposta imunolgica110. Segundo Mier et al (2004)106, ratos alimentados com ARG mostraram reduo da tumorignese e disseminao do cncer. Os altos nveis de xido ntrico gerados pela ARG resultaram em apoptose e inibio do crescimento tumoral em tumores pancreticos in vivo e in vitro. Em animais com um tumor slido recebendo suplementao com 4 a 6% de ARG, a taxa de metstases foi mais baixa e a anemia menos grave do que queles sem ARG em sua alimentao. Mier et al (2004)106 destacaram, ainda, que a ARG sozinha no tem efeito benfico, mas, quando fornecida junto com uma mistura balanceada de aminocidos, o equilbrio protico lquido melhora. Esses resultados sugerem que a ARG deva ser componente de uma mistura de aminocidos utilizada para estimular a sntese de protena muscular. Isso foi verificado, em um teste clnico controlado, randomizado, com 32 pacientes com cncer slido avanado que tinham perdido ao menos 5% do peso corporal, em que receberam uma mistura de aminocidos essenciais (L-ARG, L-GLN e o metablito beta-hidroxi-betametilbutirato - o HMB) e ganharam peso quando comparados com os pacientes-controle que perderam peso59,111.

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A maioria dos estudos sugere, portanto, que a ARG tenha uma atividade antitumoral107,110, atribuda a seus efeitos na funo imune108. Nucleotdeos - Representados pelas purinas e pirimidinas. So os precursores do cido Desoxirribonuclico (DNA) e cido Ribonuclico (RNA)109,110. No h estudos clnicos disponveis usando nucleotdeos como imunomoduladores isolados em pacientes com cncer. Portanto, a imunonutrio, em combinao com a ARG, 3 e os nucleotdeos, tem sido testada. A evidncia mais significante atribuda aos nucleotdeos a reduo de complicaes psoperatrias, de cirurgias eletivas, em pacientes desnutridos, portadores de cncer, face suplementao pr-operatria43,64,107. Corra & Rocha (2004)110 citam que pacientes com cncer do TGI tratados com combinaes de nutrientes especiais: ARG - RNA - 3 - apresentaram diminuio significativa de complicaes. Farmacolgico - Estimulantes do Apetite O FDA (Food and Drug Administration), dos Estados Unidos da Amrica, aprovou frmacos para o tratamento da caquexia associada ao cncer. Os estimulantes de apetite mais estudados atualmente so o Acetato de Megestrol e os Corticosterides, alm do Dronabinol e a Melatonina50,112. Acetato de Megestrol (AM) - um derivado sinttico do hormnio progesterona. Sua administrao oral freqentemente utilizada no tratamento de tumores avanados, tumores responsivos hormonioterapia e no tratamento de pacientes portadores de SAC. Esquemas posolgicos de 160mg/dia (40mg, 4 vezes/ dia) a 1600mg/dia tm sido relacionados ao aumento do apetite, maior captao de calorias, ganho de peso corporal e sensao de bem-estar. Tais respostas foram obtidas com doses de 800mg/dia, notando-se que no se obteve aumento da resposta acima desse limite posolgico33,50,54,67,104,112, embora a recomendao, muitas vezes, ultrapasse essa mdia . O AM pode induzir o apetite via estimulao do NPY, por meio de modulao do canal de clcio presente em clulas do ncleo ventro-medial (VMH) do hipotlamo, um conhecido centro da saciedade. Outra forma de atuao a inibio da atividade de citocinas pr-inflamatrias IL-1, IL-6 e TNF. Nveis sricos diminudos dessas citocinas foram verificados em pacientes com cncer aps tratamento com AM33. O ganho de peso corresponde em maior parte ao

aumento do tecido adiposo. De modo geral, aproximadamente 5% dos pacientes que utilizam AM apresentam diarria, flatulncia, nuseas, vmitos, impotncia, diminuio da libido, exantema e hipertenso arterial. Pode levar, ainda, ao desenvolvimento de reaes comuns ao uso de prostgenos, que induzem constipao, dispepsia, xerostomia, aumento de salivao e candidase oral, incontinncia urinria, infeco do trato urinrio, cardiomiopatia, palpitao, edema, edema perifrico, insuficincia cardaca congestiva, dispnia, insnia, depresso, neuropatias, desordens pulmonares e leucopenia. Apesar dos efeitos adversos citados no serem freqentes, AM e outras drogas prostgenas devem ser empregadas de forma cautelosa112. Corticosterides (Glicocorticides) - Tm sido utilizados como paliativo nos sintomas associados ao cncer. Melhoram, em curto prazo, o apetite, a ingesto alimentar, a performance e a qualidade de vida, mas no asseguram o ganho de peso. O tratamento prolongado pode levar fraqueza, delrios, osteoporose e imunossupresso, comumente presente em pacientes com cncer avanado. Devem ser administrado, de preferncia, no horrio da manh ou comeo da tarde, para evitar insnias noturnas33,67,104. Dronabinol - um derivado sinttico da maconha na forma oral de tetrahidrocannabinol (THC). Tem sido utilizado como antiemtico no tratamento quimioterpico. Muitos estudos associam a utilizao de THC em pacientes com cncer com a melhora do humor e apetite, alm de melhora do peso corpreo. Os efeitos adversos mais comuns so euforia, confuso mental e sonolncia. Seu mecanismo de ao ainda no est totalmente claro, postula-se que tem ao nos receptores de endorfina, inibindo a sntese de prostaglandinas ou a secreo de IL-133,35,50,112. Estudos com soluo oral de AM mostraram-se mais benficos no controle da anorexia em pacientes com cncer avanado em comparao com o uso isolado de Dronabinol. O tratamento com a combinao de ambos os agentes no conferiu benefcios adicionais104. Melatonina - Hormnio da glndula pineal capaz de reduzir os nveis circulantes de TNF em pacientes com cncer avanado. Associado reduo da mielossupresso, neuropatia e caquexia em pacientes com condies clnicas precrias, portadores de cncer de pulmo33.

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CONCLUSO
A SAC uma complicao sria e comum de ser encontrada em pacientes com cncer avanado, frente diminuio do apetite e concomitante aumento das taxas metablicas e perdas de massa corporal. Portadores de tumores GI apresentam distrbios nutricionais mais freqentes do que aqueles com outros tipos de tumor. Alm dos problemas locais do tumor e cirurgias para resseco de reas importantes para digesto e absoro, a QT e RT agressivas intensificam ainda mais as reaes e, conseqentemente, a SAC. As alteraes metablicas, hormonais e fisiolgicas que ocorrem nesses pacientes, complicam, ainda mais, o quadro de SAC, fazendo com que as opes teraputicas sejam analisadas de imediato para, ao menos, paliao do mecanismo anorexia-caquexia. O tratamento sempre individualizado e deve ter uma equipe de profissionais de sade no acompanhamento (mdicos: oncologista, cirurgio, radioteraputa, enfermeiros, nutricionista, psiclogo, entre outros) do paciente e de seus familiares, devido s necessidades especficas e planejamento individualizado, para promover uma melhor qualidade de vida. A TN freqentemente indicada com o objetivo de melhorar a defesa imunolgica do paciente com cncer, manter e restaurar suas reservas proticas e sensibilizar o tumor ao tratamento oncolgico. As mltiplas combinaes possveis de nutrientes levam a pensar que alcanar o objetivo desejado possvel. No entanto, as vantagens e restries dos nutrientes imunomoduladores no so ainda suficientemente documentadas para permitir o controle de seus efeitos109. A combinao entre a nutrio e farmacologia tem tido melhores resultados teraputicos na SAC. Assim, a TN dever ser introduzida se o paciente assim o desejar ou se sentir beneficiado por apreciar o sabor do alimento, sentindo-se mais disposto e/ou animado. Familiares / acompanhantes e profissionais da sade envolvidos no tratamento desses pacientes no devem sentir-se impotentes em relao alimentao e hidratao. Os pacientes nessa fase necessitam de muito afeto, palavras e gestos de carinho, controle de dor, estmulo espiritual e bom-humor104. Portanto, o nutricionista deve observar o paciente como um todo, no apenas com o objetivo de oferecer TN, mas tambm como em conjunto com os familiares / acompanhantes e toda a equipe multiprofissional, permitindo melhores desempenhos e resultados, em que o maior beneficiado ser o paciente.

AGRADECIMENTOS
Professora Doutora Maria de Ftima Machado de Albuquerque e ao amigo Oncologista Andr Luiz Pereira Guimares.

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