Metabolismo del Colesterol y de la Bilis

El colesterol es una molcula biolgica extremadamente importante que tiene papeles en la estructura de la membrana celular as como tambin en ser un precursor para la sntesis de las hormonas esteroides y de cidos biliares. Tanto el colesterol de la dieta como el que se sintetiza de nuevo se transportan en la circulacin en partculas de lipoprotenas. Lo mismo es verdad para los steres del colesterol la !orma en la cual el colesterol se almacena en clulas. La sntesis y la utilizacin del colesterol se deben regular !inamente para prevenir la sobre"acumulacin y el depsito anormal de colesterol en el organismo. Es de particular importancia clnica el depsito anormal de colesterol y de las lipoprotenas ricas colesterol en las arterias coronarias. Este deposito que eventualmente lleva a la ateroesclerosis es el !actor principal para el desarrollo de las en!ermedades de las arterias coronarias.

Colesterol #egreso al inicio

Biosntesis del colesterol

$n poco menos de la mitad del colesterol en el cuerpo se deriva de la biosntesis de novo. %ada da aproximadamente el &'( de la biosntesis del colesterol se hace en el hgado y aproximadamente &)( en el intestino. La sntesis del colesterol se hace en el citoplasma y los microsomas a partir del grupo acetato de dos carbonos la acetil.%o*. El proceso tiene cinco pasos importantes+ 1. Las *cetil.%o*s se convierten en , hidroxi","metilglutaril"%o* -./0"%o*1 2. La ./0"%o* se convierte en mevalonato 3. El mevalonato se convierte en la molcula basada isopreno el isopentenil piro!os!ato -2331 con la prdida concomitante de %45 4. El 233 se convierte en escualeno 5. El escualeno se convierte en colesterol.

6a de la biosntesis del colesterol. La sntesis comienza con el transporte de la *cetil.%o* desde la mitocondria al citoplasma. El paso limitante ocurre en la reaccin catalizada por la , hidroxi","metilglutaril"%o* -./0"%o*1 reducatasa -./0#1. Las reacciones de la !os!orilacin son necesarias para solubilizar los intermedios isoprenoides de la va. Los intermedios de la va son usados para la sntesis de protenas preniladas del dolicol de la coenzima 7 y de la cadena lateral del heme a. %olocar el cursor sobre los nombres de los metabolitos intermedios para ver la estructura. La acetil.%o* que se utiliza para la biosntesis del colesterol se deriva de una reaccin de oxidacin -e.g. los cidos grasos o piruvato1 en las mitocondrias y es transportada al citoplasma por el mismo proceso que esta descrito para la sntesis del cido grasos -vase la !igura aba8o1. La acetil.%o* se puede tambin derivar de la oxidacin citoplsmica del etanol catalizada por la acetil.%o* sintetasa. Todas las reacciones de la reduccin de la biosntesis del colesterol utilizan 9*:3. como co!actor. Los intermediarios isoprenoides de la biosntesis del colesterol se pueden ser dirigidos a otras reacciones de sntesis tal como para el dolicol -usado en la sntesis de glicoprotenas 9" ligadas coenzima 7 -de la !os!orilacin oxidativa1 o la cadena lateral del heme" a. *dems estos intermedios se utilizan en la modi!icacin con lpidos de algunas protenas.

6a de transporte de las unidades del acetil.%o* desde la mitocondria al citoplasma para la biosntesis de lpidos y del colesterol. 4bserve que la reaccin catalizada por la enzima mlica citoplsmica genera 9*:3. que se utiliza para las reacciones biosintticas reductoras tales como las de la sntesis del cido grasos y del colesterol.

Las unidades de *cetil.%o* son convertidas a mevalonato por una serie de reacciones que comienzan con la !ormacin de ./0"%o*. * di!erencia de la ./0"%o* que se !orma durante la sntesis de cuerpos cetnicos en las mitocondrias esta !orma se sintetiza en el citoplasma. ;in embargo la va y las enzimas necesarias son las mismas que las de la mitocondria. :os moles de acetil.%o* se condensan en una reaccin reversa a la catalizada por la tiolasa !ormando el acetoacetil.%o*. La acetoacetil.%o* y una tercera mol de acetil.%o* son convertidos a ./0"%o* por accin de la sintasa de ./0"%o*. La ./0"%o* es convertida a mevalonato por la ./0"%o* reductasa ./0# -esta enzima est limitada al retculo endoplsmico E#1. La ./0# requiere 9*:3. como co!actor se consumen dos moles de 9*:3. durante la conversin de ./0"%o* a mevalonato. La reaccin catalizada por la ./0# es el paso limitante de la biosntesis del colesterol y esta enzima est su8eta a controles de regulacin muy comple8os. El mevalonato es entonces activado por tres sucesivas !os!orilaciones generando el ) piro!os!omevalonato. *dems de activar al mevalonato las !os!orilaciones mantienen su solubilidad puesto que de otra manera este es insoluble en agua. :espus de la !os!orilacin una descarboxilacin dependiente de *T3 produce el isopentenil piro!os!ato 233 una molcula isoprenoide activada. El 233 est en el equilibrio con su ismero dimetilalil piro!os!ato :/33. $na molcula de 233 se condensa con una molcula de :/33 para !ormar el geranil piro!os!ato 033. El 033 se condensa con otra molcula de 233 para !ormar !arnesil piro!os!ato <33. <inalmente la enzima que requiere 9*:3. sintasa del escualeno cataliza la condensacin cabeza" "cola de dos molculas de <33 generando el escualeno -la sintasa de escualeno tambin esta asociada !irmemente al retculo endoplsmico1. El escualeno experimenta una ciclizacin de dos etapas para generar el lanosterol. La primera reaccin es catalizada por monooxigenasa de escualeno. Esta enzima utiliza 9*:3. como co!actor para introducir el oxgeno molecular como epxido en la posicin 5 , del escualeno. %on una serie de &= reacciones adicionales el lanosterol se convierte al colesterol. #egreso al inicio

Regulacin de la Sntesis del colesterol

Los adultos sanos normales sintetizan colesterol en una proporcin de aproximadamente &g>d y consumen aproximadamente '.,g>d. $n nivel relativamente constante de colesterol en la sangre -&)' " 5'' mg>dL1 se mantiene principalmente mediante el control del nivel de sntesis de novo. El nivel de sntesis del colesterol es regulado en parte por la ingestin de colesterol en la dieta. El colesterol de la dieta y de la sntesis interna se utiliza en la !ormacin de membranas celulares y en la sntesis de las hormonas esteroides y de los cidos biliares -vase aba8o1. La proporcin ms grande de colesterol se utiliza en la sntesis del cido de biliares. La disponibilidad de colesterol para las clulas se mantiene en un nivel constante por tres mecanismos distintos+

1. #egulacin de la actividad y de los niveles de ./0# 2. #egulacin del exceso de colesterol intracelular libre por medio de la actividad de la acil"%o*+colesterol aciltrans!erasa *%*T 3. La regulacin de los niveles de colesterol del plasma por el receptor del L:L que permite su absorcin y por el transporte reverso de este por las .:L. La regulacin de la actividad de la ./0# es el medio ms importante para controlar el nivel de biosntesis del colesterol. La enzima es controlada por cuatro mecanismos distintos+ inhibicin por ?!eed"bac@ control de la expresin del gen ndice de degradacin de la enzima y !os!orilacin"de!os!orilizacin. Los primeros tres mecanismos de control son e8ercidos por el mismo colesterol. El colesterol actAa como inhibidor de la actividad de la ./0# preexistente as como induciendo la degradacin rpida de la enzima. Esto Altimo es el resultado de la poliubiquitinacin de la ./0# inducida por el colesterol y de su degradacin por el proteosoma -vase la degradacin proteoltica aba8o1. Esta capacidad del colesterol es una consecuencia del dominio que detecta el esterol -;;:1 de la ./0#. *dems cuando el colesterol esta en exceso la cantidad de m#9* de la ./0# disminuye como resultado de la expresin ba8a del gene. El mecanismo por el cual el colesterol -y otros esteroles1 a!ectan la trascripcin del gene de la ./0# esta descrito ms aba8o ba8o regulacin del contenido del esterol. La regulacin de la ./0# por modi!icacin covalente ocurre como resultado de la !os!orilacin y de la de!os!orilizacin. La enzima es la ms activa de su !orma no modi!icada. La !os!orilacin de la enzima disminuye su actividad. La ./0# es !os!orilada por la protena"cinasa activada por el */3 AM ! -sta enzima no es igual que la protena"cinasa activada por el c*/3 3B*1. La misma */3B se activa por !os!orilacin. La !os!orilacin de */3B es catalizada por lo menos por 5 enzimas. La cinasa ms importante sensible a los niveles crecientes de */3 es la LBC&. La LBC& se identi!ico primero como un gen en los seres humanos que llevaban una mutacin dominante autosmica en el sndrome de 3eutz"Deghers 3D;. La LBC& tambin se encuentra mutada en adenocarcinomas del pulmn. La segunda enzima que !os!orila a la */3B es la protena"cinasa dependiente de calmodulina -%a/BB1. La %a/BB induce la !os!orilacin de la */3B en respuesta al aumento intracelular de %a5E como resultado de la contraccin del mAsculo. 6er la pgina */3B+ El #egulador /etablico /aestro para una in!ormacin ms detallada sobre el papel de */3B en la regulacin del metabolismo.

#egulacin de la ./0# por modi!icacin covalente. La ./0# es la ms activa en su estado no !os!orilado. La !os!orilacin es catalizada por la protena" cinasa dependiente de */3 */3B -se sola llamar cinasa de ./0#1 una enzima cuya actividad tambin es regulada por !os!orilacin. La !os!orilacin de */3B es catalizada por al menos 5 enzimas+ LBC& y %a/BB. .ormonas como el glucagn y la epine!rina a!ectan negativamente la biosntesis del colesterol aumentando la actividad del inhibidor de la !os!oprotein !os!atasa"& 332"&. 2nversamente la insulina estimula el retiro de !os!atos y de tal modo activa a la ./0#. La regulacin adicional de la ./0# ocurre por una inhibicin de su actividad as como de su sntesis por la elevacin de los niveles de colesterol intracelular. Este Altimo !enmeno implica al !actor de trascripcin ;#EC3 que se describe ms aba8o. La actividad de la ./0# se controla adems por la va de seFalizacin del c*/3. El aumento del c*/3 lleva a la activacin de la protena"cinasa dependiente de c*/3 3B*. En el contexto de la regulacin de la ./0# la 3B* !os!orila al 332"& llevando a un aumento en su actividad. El 332"& puede inhibir la actividad de numerosas !os!atasas incluyendo la protena"!os!atasa 5% -335%1 y la !os!atasa de la ./0"%o* reductasa que quitan los !os!atos de */3B y de ./0# respectivamente. Esto mantiene a la */3B en el estado !os!orilado y activo y a la ./0# en el estado !os!orilado e inactivo. /ientras el estmulo que lleva a la produccin creciente del c*/3 es eliminado el nivel de !os!orilacin disminuye y el de de!os!orilizaciones aumenta. El bene!icio neto es el regreso a un nivel ms alto de la actividad de ./0#. 3uesto que el nivel intracelular del c*/3 es regulado por estmulos hormonales la regulacin de la biosntesis del colesterol es controlada por hormonas. La insulina lleva a una disminucin del c*/3 lo que lleva a la activacin de la sntesis de colesterol. *lternativamente el glucagn y la epine!rina que aumentan el nivel del c*/3 inhiben sntesis del colesterol. La capacidad de la insulina de estimular y del glucagn de inhibir la actividad de la ./0# es consistente con los e!ectos de estas hormonas en otras vas metablicas. La !uncin bsica de estas dos hormonas es controlar la disponibilidad y la entrega de la energa a todas las clulas del cuerpo.

El control a largo plazo de la actividad de la ./0# se e8erce sobre todo regulando la sntesis y la degradacin de la enzima. %uando los niveles de colesterol son altos el nivel de expresin del gen de la ./0# se reduce. 2nversamente los niveles reducidos de colesterol activan la expresin del gen. La insulina tambin contribuye a la regulacin a largo plazo del metabolismo del colesterol incrementando la sntesis de la ./0#. #egreso al inicio

Regulacin "roteoltica de la #M$%CoA reductasa

La estabilidad de la ./0# se regula de acuerdo a los cambios en el !lu8o de la va de sntesis del mevalonato. %uando el !lu8o es alto el ndice de degradacin de la ./0# es tambin alto. %uando el !lu8o es ba8o la degradacin de la ./0# disminuye. Este !enmeno se puede observar !cilmente en presencia de las drogas de estatinas. La ./0# se localiza en el E# y al igual que el ;#EC3 -vase aba8o1 contiene un dominio de deteccin de esterol ;;:. %uando los niveles de esterol aumentan en las clulas hay un concomitante aumento en el ndice de degradacin de ./0#. La degradacin de la ./0# ocurre dentro del proteosoma un comple8o multiproteico dedicado a la degradacin protenas. La seFal principal que dirige las protenas al proteosoma es la ubiquitinacin. La ubiquitina es una protena G.H@:a que se une covalentemente a las protenas que sern degradadas por accin de las ligasas de ubiquitina. Estas enzimas unen mAltiples copias de la ubiquitina a las protenas blanco permitiendo su reconocimiento por el proteosoma. ;e ha demostrado que la ./0# es ubiquitinada antes de su degradacin. El esterol principal que regula la degradacin de la ./0# es el mismo colesterol. /ientras los niveles de colesterol libre aumentan en las clulas el ndice de degradacin de la ./0# aumenta. #egreso al inicio

&a utili'acin del Colesterol

El colesterol se transporta en el plasma predominante como steres del colesterol asociados a las lipoprotenas. El colesterol de la dieta se transporta desde el intestino delgado al hgado dentro de los quilomicrones. El colesterol sintetizado por el hgado as como tambin el colesterol de la dieta que se encuentra en exceso en el hgado se transportan en el suero dentro de las L:Ls. El hgado sintetiza 6L:Ls y stas se convierten a L:Ls por accin de la lipoprotena lipasa asociada con las clulas endoteliales. El colesterol que se encuentra en membranas de las clulas puede ser extrado por las .:Ls por la enzima L%*T asociada al .:L. El colesterol adquirido desde los te8idos peri!ricos por la .:Ls puede entonces trans!erirse a las 6L:Ls y a las L:Ls por accin de la protena de trans!erencia de esteres de colesterol -apo":1 que est asociada con las .:Ls. El transporte reverso del colesterol permite que el colesterol peri!rico sea devuelto al hgado por las .:Ls. En Altima instancia el

colesterol se excreta en la bilis como colesterol libre o como sales de biliares despus de la conversin a cidos biliares en el hgado. #egreso al inicio

Regulacin del contenido celular del esterol

Los continuos cambios del contenido intracelular de colesterol ocurren por medio de la regulacin de enzimas importantes para la sntesis de colesterol as como tambin por alteraciones en los niveles de los receptores en la super!icie de las clulas para el L:L. %uando las clulas tengan necesidad de colesterol estas inducirn su sntesis y absorcin inversamente cuando la necesidad disminuye la sntesis y la absorcin disminuirn. La regulacin de estos eventos se hace principalmente por cambios en la trascripcin de enzimas reguladoras que responden a los esteroles y por la degradacin controlada de la ./0#. La activacin del control de trascripcin ocurre por medio del procesamiento del !actor de trascripcin asociado a la membrana llamado protena ligadora regulada por esterol ;#EC3 -sterol regulated element binding protena por sus siglas en 2ngls1. ;egAn lo discutido anteriormente la degradacin de la ./0# es controlada por la va de la ubiquitina para la protelisis. El control de la trascripcin por el esterol a!ecta a ms de ,' genes implicados en la biosntesis del colesterol triglicridos !os!olpidos y cidos grasos. El control de la trascripcin requiere la presencia de una secuencia de un octmero en el gen llamado elemento regulador del esterol ;#E"&. ;e ha demostrado que ;#EC3 es el !actor de la trascripcin que se une a los elementos ;#E"&. #esulta que hay 5 genes distintos de ;#EC3 ;#EC3"& y ;#EC3"5. *dems el gen ;#EC3"& codi!ica a 5 protenas ;#EC3"&a y ;#EC3"&c>*::& -*::& es adipocyte di!!erentiation"&1 como consecuencia del uso alternativo de exones. El ;#EC3"&a regula todos los genes que responden al ;#EC3. El ;#EC3"5 exhibe pre!erencia para controlar la expresin de los genes implicados en homeostasis del colesterol incluyendo todos los genes que codi!ican las enzimas biosintticas de esteroles. *dems el ;#EC3"5 controla la expresin del gen del receptor de la L:L. ;#EC3"&c>*::& controla la expresin de los genes implicados en sntesis de cidos grasos. Las , protenas se activan por protelisis y la protelisis es controlada por el nivel de esteroles en la clula. Las protenas ;#EC3s completas tienen varios dominios y estn embebidas en la membrana del retculo endoplsmico -E#1. El dominio del 9"terminal contiene un motivo que es un !actor de trascripcin del tipo hlice"lazo"hlice -b.L.1 que se expone al lado citoplsmico del E#. Existen dos dominios que atraviesan la transmembrana seguidos por un dominio grande el %"terminal que tambin esta expuesto al lado del citosol. El dominio del %"terminal -%T:1 interactAa con una protena llamada la protena que rompe y activadora al ;#EC3 -;%*3 por sus siglas en 2ngls1. La ;%*3 es una protena grande tambin encontrada en la membrana del E# y contiene por lo menos I secciones transmembrana. ;e ha demostrado que la porcin del %"terminal que extiende al citosol interactAa con el dominio del %"terminal de ;#EC3. Esta regin del %"terminal de ;%*3

contiene J motivos llamados repeticiones K:J'. Las repeticiones K:J' se requieren para la interaccin de ;%*3 con ;#EC3. La regulacin de la actividad de ;#EC3 es tambin controlada dentro del E# por la interaccin de ;%*3 con la protena regulada por la insulina - (nsig1. %uando las clulas tienen su!iciente contenido de esterol el ;#EC3 y la ;%*3 se mantienen en el E# por la interaccin de ;%*3"2nsig. El 9"terminal de ;%*3 incluyendo la secciones transmembrana 5"H se aseme8a a la ./0# que tambin esta su8eta a degradacin estimulada por el esterol -vase arriba1. Este motivo compartido se llama dominio que detecta el esterol ;;: y como consecuencia de este dominio ;%*3 !unciona como un sensor de colesterol en el comple8o proteico. %uando las clulas tienen su!icientes niveles de esteroles la ;%*3 se unir al colesterol que promueve la interaccin con 2nsig y el comple8o entero se mantendr en el E#. %uando los esteroles son escasos ;%*3 no interactAa con 2nsig. Ca8o estas condiciones el comple8o ;#EC3";%*3 emigra al 0olgi en donde el ;#EC3 esta su8eto a protelisis. La protelisis de ;#EC3 es realizada por 5 enzimas distintas. La protelisis regulada ocurre en el lazo del lumen entre los 5 dominios transmembrana. Esta ruptura es catalizada por la proteasa del sitio" & ;&3. La !uncin de ;%*3 es estimular positivamente la protelisis ;#EC3 mediada por la ;&3. La segunda protelisis catalizada por la proteasa del sitio" & ;53 ocurre en la primera seccin transmembrana lo que lleva a la liberacin del ;#EC3 activo. 3ara que ;53 actAe sobre ;#EC3 el sitio"& debe haber sido ya roto. El resultado de la protelisis de ;53 es la liberacin del motivo del b.L. del 9"terminal hacia el citosol. El dominio b.L. entonces emigra al nAcleo donde se dimeriza y !orma comple8os con co"activadores de trascripcin que llevan a la activacin de genes que contienen motivos ;#E. 3ara controlar el nivel de trascripcin mediado por ;#EC3" el dominio soluble b.L. est su8eto a protelisis rpida. 6arias protenas cuyas !unciones implican los esteroles tambin contienen el ;;:. Lstos incluyen a remendado ? patched un receptor importante de regulacin del desarrollo cuyo ligando hedgehog se modi!ica al unirse al colesterol y a la protena de tipo %& de la en!ermedad de %& -93%&1 est implicada en transporte de colesterol en la va secretoria. El 93%& es uno de varios genes cuyas actividades cuando estn interrumpidas llevan a una dis!uncin neurolgica severa.

#epresentacin esquemtica de las interacciones entre ;#EC3 ;%*3 e 2nsig en la membrana del E# cuando los esteroles son altos. %uando los esteroles son ba8os ;%*3 no interactAa con 2nsig y el comple8o de ;#EC3";%*3 emigra al 0olgi donde las proteasas los ;&3 y los ;53 se encuentran. b.L. M dominio bsico de la hlice"lazo"hlice. %T: M dominio %"terminal. K: M :ominio K:J'. #egreso al inicio

)ratamiento de la #i"ercolesterolemia
Tratamiento !armacolgico para reducir las lipoprotenas del plasma y > o colesterol est destinado principalmente a la reduccin del riesgo de athersclerosis y la posterior en!ermedad de la arteria coronaria que existe en los pacientes con elevacin de los lpidos circulantes. La terapia con medicamentos normalmente se considera como una opcin slo si no !armacolgicas intervenciones -alterado la dieta y el e8ercicio1 han !racasado a la disminucin de los lpidos plasmticos. Ator*astatin +&i"otor,-. Sim*astatin +/ocor,-. &o*astatin +Me*acor,-0 Estos medicamentos son hongos ./0"%o* reductasa -./0#1 y los inhibidores son miembros de la !amilia de medicamentos denominados estatinas. El resultado neto del tratamiento es un aumento de la captacin celular de L:L lo ya que la sntesis intracelular de colesterol se inhibe de las clulas y por tanto dependen de !uentes extracelular de colesterol. ;in embargo desde mevalonate -el producto de la ./0"%o* reductasa reaccin1

es necesaria para la sntesis de otros compuestos importantes isoprenoid adems de colesterol a largo plazo realizar algunos tratamientos riesgo de toxicidad. Las estatinas han pasado a ser reconocida como una clase de !rmacos capaces de ms !armacolgico bene!icios que slo la reduccin de los niveles de colesterol en la sangre a travs de sus acciones en ./0#. 3arte de la cardiaca bene!icio de las estatinas se re!iere a su capacidad para regular la produccin de S"nitrosylated %4N"5. %4N"5 inducibles es una enzima implicada en la la sntesis de prostaglandinas y thromboxanes as como la lipoxins y resolvins. Las dos Altimas clases de compuestos son anti" in!lamatorios lpidos Examen en la *spirina pgina. Las pruebas han demostrado que las estatinas activar inducibles xido ntrico sintasa -294;1 que conducen a nitrosylation de la %4N"5. El S"nitrosylated enzima %4N"5 produce el compuesto de lpidos &) R"cido hydroxyeicosatetraenoic -&)R" .ETE1 que se convertir entonces a travs de la accin de la )"lipoxygenase -)"L4N1 a la epimrico lipoxin &)"epi"LN* J. Este Altimo compuesto es el mismo que el aspirina"desencaden lipoxin -*TL1 que los resultados de la inducida por la aspirina acetilacin de la %4N"5. 3or lo tanto parte de los e!ectos bene!iciosos de las estatinas son e8ercidas a travs de las acciones de la lipoxin !amilia de anti"in!lamatorios lpidos. *dicionales antiin!lamatorios de las estatinas el resultado de una reduccin en la prenylation de los numerosos pro"in!lamatorias moduladores. 3renylation se re!iere a la adicin de los &) el carbono !arnesyl grupo de los 5' o de carbono geranylgeranyl grupo aceptor protenas. El isoprenoid grupos se ad8untan a residuos de cistena en el carboxilo terminal de las protenas en un vnculo thioether -;"%"%1. $na secuencia de consenso en el %"terminal de prenylated protenas ha sido identi!icado y se compone de %**N donde % es la cistena es un aminocido cualquier ali!ticos -excepto alanina1 y N es el %" terminal de aminoOcidos. *dems de prenylated numerosas protePnas que contienen la %**N consenso prenylation se sabe que ocurren en las protenas de la !amilia de #*C relacionados con #*; 0"protenas. .ay al menos H' protenas de esta !amilia que estn en prenylated %% o bien un elemento en su %N% %"terminales. El #*C !amilia de protenas son que participan en el control de vas de seFalizacin intracelular de la membrana que la trata de personas. El prenylation de protenas que les permite ser anclado en las membranas celulares. En *dems de la membrana celular embargo prenylation se sabe que es importante para interacciones protePna"protePna. 3or lo tanto la inhibicin de este post"traduccionales modi!icacin introducida por el estatinas inter!ieren con las !unciones importantes de muchos protePnas de seFalizacin que se mani!iesta por la inhibicin de las respuestas in!lamatorias. *lgunos de los e!ectos sobre la !uncin inmunitaria que se han atribuido a la estatinas son la atenuacin de la en!ermedad autoinmune la inhibicin de la proli!eracin de clulas T la inhibicin de la in!lamacin de molculas co" estimuladoras de expresin la disminucin de la in!iltracin de leucocitos y la promocin de un cambio en los per!iles de citoquinas ayudante Tipos de clulas T a T.& a T.5.

1cido nicotnico0 Qcido nicotnico reduce los niveles plasmticos de L:L lo 6L:Ls y heptica por inhibicin de la secrecin de 6L:L as como suprimir el !lu8o de <<* liberacin de te8ido adiposo mediante la inhibicin de la liplisis. :ebido a su capacidad para causar grandes reducciones en los niveles circulantes de colesterol cido nicotnico se utiliza para el tratamiento de tipo 22 222 26 y 6 hyperlipoproteinemias. $em2ibro'il +&o"id,-. 3eno2ibrate +)riCor,-0 Estos compuestos -llamados !ibratos1 son derivados de !ibratos y el cido aunque sean utilizadas clnicamente desde la dcada de &=,' slo se descubri recientemente a e8ercer algunas de sus hipolipemiantes e!ectos a travs de la activacin peroxisoma de proli!eracin. En concreto el !ibratos se encontraron activadores de la proli!eracin de peroxisoma activados por los receptores R" -33*#"R1 de la clase protenas que se clasi!ican como co"activadores. Los ligandos naturales para 33*#"R se leucotrieno CJ -LTCJ -ver la sntesis de lpidos pgina1 cidos grasos insaturados y de los componentes oxidados y L:L lo 6L:Ls. El 33*#s interactuar con otro la !amilia del receptor de la llamada receptores N retinoides -#N#s1 que unen =" cis"retinoico cido. La activacin de 33*#s resultados en la modulacin de la expresin de los genes que participan en el metabolismo lipdico. *dems el 33*#s modular de hidratos de carbono el metabolismo y la di!erenciacin del te8ido adiposo. <ibratos en el resultado de la activacin del 33*#"R en el hgado y el mAsculo. En el hgado esto conduce a un aumento de S"oxidacin de cidos grasos con lo que la disminucin de la secrecin del hgado de triacilglicerol y ricos en colesterol 6L:Ls as como el aumento de chylomicron liquidacin de restos el aumento de los niveles de .:Ls y el aumento de lipoprotena lipasa actividad que a su vez promueve la rpida 6L:L volumen de negocios. C4olestyramine o colesti"ol +resinas-0 Estos compuestos son nonabsorbable resinas que unen a los cidos biliares que luego no son reabsorbidos por el hgado pero excreta. El descenso de la reabsorcin heptica de cidos biliares libera un mecanismo de retroalimentacin inhibitorio que haba sido la inhibicin de la sntesis de cidos biliares. %omo resultado de ello una mayor cantidad de colesterol se convierte en cidos biliares para mantener un nivel constante en circulacin. *dems la sntesis de receptores L:L aumenta para permitir una mayor absorcin de colesterol para la sntesis de cidos biliares y el e!ecto global es una reduccin de colesterol en el plasma. Este tratamiento no es e!icaz en pacientes homocigotos <. ya que son completamente de!icientes en receptores de L:L. #egreso al inicio

Sntesis y utili'acin de los 5cidos biliares

Los productos !inales de la utilizacin del colesterol son los cidos biliares sintetizados en el hgado. La sntesis de cidos biliares es uno de los mecanismos predominantes para la excrecin de exceso del colesterol. ;in embargo la excrecin del colesterol ba8o la !orma de cidos biliares es insu!iciente para compensar el consumo excesivo de colesterol en la dieta.

;ntesis de los 5 cidos biliares ms importantes cido clico y cido quenodeoxiclico. La reaccin catalizada por la GR"hidroxilasa es el paso limitante en la sntesis de cidos biliares. La conversin de GR" hidroxicolesterol a cidos biliares requiere varios pasos que no se indican en detalladamente en esta imagen. ;olamente los co!actores relevantes necesarios para la sntesis se indican. Los cidos biliares ms abundantes de la bilis humana son el cido quenodeoxiclico -J)(1 y el cido clico -el ,&(1. * estos se los llama cidos biliares primarios. En el intestino los cidos biliares primarios son utilizados por las bacterias y convertidos a los cidos de biliares secundarios identi!icados como el desoxicolato -del colato1 y litocolato -del quenodeoxicolato1. Los cidos biliares primarios y secundarios son reabsorbidos por el intestino y llevados de nuevo al hgado por la circulacin portal.

6structuras del 5cido clico con7ugado :entro del hgado el grupo carboxilo de los cidos biliares primarios y secundarios se con8uga va un enlace de la amida a la glicina o taurina antes de ser re"secretados en los canalculos biliares. Estas reacciones de la con8ugacin producen gluco"con8ugados y tauro"con8ugados respectivamente. Los canalculos biliares se unen con los ductos biliares que entonces !orman los conductos biliares. Los cidos biliares son llevados desde el hgado a travs de estos conductos a la vescula biliar donde se almacenan para su !uturo uso. El destino !inal de los cidos biliares es su secrecin en el intestino en donde ayudan en la emulsi!icacin de los lpidos de la dieta. En el intestino se quitan los residuos de glicina y taurina y los cidos biliares se excretan -solamente un pequeFo porcenta8e1 o son reabsorbidos por el intestino y devueltos al hgado. Este proceso de la secrecin del hgado a la vescula biliar a los intestinos y !inalmente re"absorcin se llama la circulacin entero 4e"5tica. #egreso al inicio

(m"ortancia Clnica de la Sntesis de los 1cidos Biliares

Los cidos biliares realizan cuatro !unciones !isiolgicas importantes+ 1. su sntesis y subsiguiente excrecin en las heces representan el Anico mecanismo signi!icativo para la eliminacin del exceso de colesterol. 2. los cidos biliares y los !os!olpidos solubilizan el colesterol en la bilis de tal modo previenen la precipitacin del colesterol en la vescula biliar. 3. !acilitan la digestin de triglicridos dietticos actuando como agentes emulsi!icadores que hacen a las grasas accesibles a las lipasas pancreticas. 4. !acilitan la absorcin intestinal de vitaminas solubles en la grasa. #egreso al inicio

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