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Hematopoiese

Formao das clulas sanguneas: LOCAIS DE HEMATOPOIESE


Feto:

0-2 meses saco vitelneo 2-7 meses fgado, bao 5-9 meses medula ssea

criana: medula ssea (praticamente em todos os ossos) adulto: vrtebras, costelas, esterno, crnio, sacro e plvis, fmur (proximal) 50% da medula invadida por tecido adiposo Em caso de necessidade: O tecido adiposo pode reverter-se a tecido hematopoitico Expandir-se ao longo dos ossos longos Fgado e bao pode ter actividade hematopoitica (hematopoiese extramedular)

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: adulto: vrtebras, costelas, esterno, crnio, sacro e plvis fmur (proximal) plvis, 50% da medula invadida por tecido adiposo

Em caso de necessidade: O tecido adiposo pode reverter-se a tecido hematopoitico Expandir-se Expandir se ao longo dos ossos longos Fgado e bao pode ter actividade hematopoitica (hematopoiese extramedular)

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: CLULA PLURIPOTENCIAL E CLULAS PROGENITORAS

clula pluripotencial tem a capacidade de se auto-renovar (mantm constante a concentrao celular) aps estimulao (factores de crescimento hematopoitico) aumentar a produo de determinada srie celular. Uma clula normalmente capaz de produzir 106 clulas sanguneas maduras aps 20 divises.

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Formao das clulas sanguneas: FACTORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOITICO So hormonas glicoprotenas que regulam (por ligao a receptores): a proliferao e diferenciao das clulas hematopoiticas progenitoras e a funo das clulas sanguneas maduras Actuam: localmente onde so produzidos ou entram na circulao Clulas produtoras: Linfcitos T, , moncitos ( (e macrfagos), g ), clulas endoteliais e fibroblastos (excepto a eritropoitina: 90% da qual produzida nos rins) Factores: Actuam nas clulas do estroma: IL-1, TNF (estimulam a prod. GM-CSF, G-CSF, MCSF, IL-6) Actuam na clula pluripotencial: SCF (factor da stem cell) Actua na clula multipotencial precoce: Il-3, IL-6, GM-CSF Actua em clula que originaro 1 ou 2 linhagens: G-CSF, M-CSF, IL-5, EPO, TP

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Formao das clulas sanguneas: FACTORES DE CRESCIMENTO HEMATOPOITICO SCF PSC IL-3 GM-CSF TP
CFUGEMM

IL-3 GM-CSF
CFUGMEo

BFUEMeg CFUMeg

M-CSF
CFUGM

BFUE

G-CSF

CFUEo

EPO
CFUM CFUE CFUG

IL-5

EPO eritropoitina TP trombopoitina PSC clula plurip. SCF factor da stem cell CSF factor estimulador de colnias CFU unidade formadora de colnias BFU unidade formadora de rebentos

Plaquetas Eritrcitos

Moncitos Neutrfilos Eosinfilos

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas:

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: Granulcitos MIELOBLASTO forma redonda, redonda com um dimetro de 15 a 18 m. m citoplasma basfilo (no muito intensa), sem granulaes. ncleo com uma delicada membrana e com 2, 3 ou mais nucleolos com uma membrana pouco ntida. Cromatina regular e delicada (imp. na identificao) PROMIELCITO clula grande (normalmente maior que o mieloblasto) citoplasma p basfilo, , com g granulaes azurfilas de vrios tamanhos e quantidade (cor roxo-prpura). ncleo grande e redondo. A cromatina continua delicada, semelhante ao do mieloblasto. Conserva um ou dois nucleolos.

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Formao das clulas sanguneas: Granulcitos MIELCITO IMATURO tamanho inferior ao anterior (promielcito). (promielcito) ncleo redondo, s vezes com uma ligeira curvatura. Sem nucleolos e com cromatina mais grossa. citoplasma, atenuao da basfilia, com granulaes azurfilas mas tambm com granulaes especficas (serve para distinguir um neutrfilo imaturo de um eosinfilo). difcil observar um basfilo imatura (excepto na leucemia de granulcitos basfilos) MIELCITO ADULTO ncleo redondo, ovalado ou ligeiramente reniforme. Cromatina grossa, separado por espaos claros. citoplasma acidfilo. As granulaes azurfilas desapareceram. Grande quantidade de granulaes especficas que consoante a afinidade para o corante caracterizam os 3 tipos de mielcito: - neutrfilo, eosinfilo e basfilo.

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: Granulcitos METAMIELCITO tamanho igual. igual ncleo com uma grande curvatura. Citoplasma conserva as caractersticas, com aumento das granulaes especficas. GRANULCITO NEUTRFILO EM BANDA ncleo com a forma de U. Cromatina com cor violeta citoplasma igual ao metamielcito. Granulcito neutrfilo, eosinfilo e basfilo (j falado)

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Formao das clulas sanguneas: Moncitos MONOBLASTO muito parecido com o mieloblasto. mieloblasto descrio possvel em casos patolgicos (intensa monocitose ou leucemia monoctica). PROMONCITO ncleo oval com cor violeta claro e com estrutura tpica do moncito. Um ou mais nucleolos. Cromatina com filamentos ondulantes e entrecruzados. citoplasma p fracamente basfilo e com finas g granulaes azurfilas.

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Formao das clulas sanguneas: Linfcitos LINFOBLASTO tamanho clula grande (15 a 18 m) ncleo com membrana bem definida, cromatina com filamentos grossos. Com 2 ou 3 nucleolos. citoplasma basfilo, sem granulaes azurfilas. PROLINFCITO tamanho clula mais pequena ncleo mais pequeno e cora menos intensamente que o linfcito adulto (importante para distinguir do linfcito adulto) citoplasma p fracamente basfilo e p pouco abundante, , normalmente sem granulaes azurfilas.

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Formao das clulas sanguneas: Plaquetas MEGACARIOBLASTO tamanho clula maior que o mieloblasto, mieloblasto com forma irregular ncleo grande, com forma irregular e algumas falhas (indcio de uma futura lobulao) e vrios nucleolos. citoplasma basfilo, sem granulaes azurfilas. PROMEGACARIOCITO (megacaricito imaturo) tamanho clula maior que o megacarioblasto, com forma irregular (redonda) ncleo grande, com forma irregular e vrias falhas (lobulado). citoplasma p basfilo ( (menos acentuado), ), com discretas g granulaes azurfilas. MEGACARIOCITO tamanho clula maior da medula ssea (80 a 100 m), com contorno irregular ncleo geralmente excntrico e com vrios lbulos (alguns sobrepostos). Maior condensao da cromatina. citoplasma fracamente acidfilo (restos de basofilia), com muitas e pequenas granulaes azurfilas.

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: Eritrcito PROERITROBLASTO tamanho 20 a 30 m. m citoplasma intensa basofilia ncleo redondo ou ligeiramente ovalado, que ocupa grande parte do citoplasma. Cromatina com filamentos finos. Um ou dois nucleolos bem visveis. ERITROBLASTO BASFILO tamanho menor que a anterior (15 a 20 m). citoplasma basofilia menos acentuada ncleo cromatina condensada em g grumos mais g grossos, , sem nucleolos. ERITROBLASTO POLICROMATFILO tamanho menor que a anterior. citoplasma cora simultaneamente pela eosina e azul de metileno, adquirindo uma cor cinzenta-roxo (policromatfilo) ncleo cromatina condensada em grumos bastante grossos, separados por espaos claros.

Hematopoiese
Formao das clulas sanguneas: Eritrcito ERITROBLASTO ORTOCROMTICO tamanho semelhante ao do eritrcitos (8 a 10 m). m) citoplasma intensamente acidfilo ncleo cromatina muito condensada Por expulso do ncleo transforma-se em: RETICULCITO e ERITRCITO eritroblasto reticulcito DNA nuclear RNA citoplasmtico Na medula No sangue sim sim sim no no sim sim sim eritrocito maduro no no sim sim

Eritropoiese
Formao das clulas sanguneas: Eritrcito

Ao longo da eitropoiese formam-se clulas com maior quantidade de hemoglobina (cora de rosa) no citoplasma. citoplasma O citoplasma cora cada vez menos de azul dado que perde RNA e o aparelho de sntese de protenas. A cromatina do ncleo torna-se progressivamente mais condensada. O ncleo expulso (medula ssea) e o reticulcito resultante contm restos de RNA e ainda tem a capacidade de sintetizar hemoglobina. Eritrcito maduro disco bicncavo no nucleado, completamente corado de rosa.

1p proeritroblasto 16 eritrcitos maduros Eritroblastos no esto presentes no sangue perifrico de um indivduo normal. Os eritroblastos aparecem no sangue perifrico: se a eritropoiese ocorre fora da medula (eritropoiese extramedular) algumas patologias da medula

Eritropoiese
Regulao da produo de eritrcitos A actividade eritropoitica regulada pela eritropoitina. ERITROPOITINA Local de produo 90% rim e 10% no fgado e outros locais No existe pr-formada. O estmulo para a sua produo a tenso de O2 nos tecidos do rim: tardio Medula ssea Stem cells precoce CFU-E (pro)eritroblasto BFU-E BFU-E reticulcito Circulao de eritrcitos O2 atmosfrico Curva de dissociao O2 Funo cardiopulmonar Concentrao hemoglobina Circulao renal

Eritropoitina

Clulas intersticiais Peritubulares do cortex exterior

Rim

sensor de O2

Eritropoiese
Regulao da produo de eritrcitos A proporo de clulas eritrides na medula ssea aumenta e, em situaes crnicas h uma expanso anatmica da eritropoiese: crnicas, medula amarela locais extramedulares O aumento de O2 nos tecidos (devido ao aumento da massa de eritrcitos ou porque a hemoglobina capaz de libertar o seu O2 mais facilmente que o normal) leva reduo da eritropoitina. INDICAES PARA A TERAPIA COM ERITROPOITINA doena renal em fase terminal (com ou sem dilise) recuperao hematopoitica ps-quimioterapia ou transplante de medula ssea anemia de doenas crnicas (ex.: artrite reumatide ou cncro) anemia aplstica mielodisplasia sida

Eritropoiese
Regulao da produo de eritrcitos OUTRAS SUBSTNCIAS NECESSRIAS PARA A ERITROPOIESE metais: ferro, ferro mangans, mangans cobalto vitaminas: vitamina B12, folato, vitamina C, vitamina E, vitamina B6 (piridoxina), tiamina, riboflavina e cido pantotnico aminocidos hormonas: SCF (factor stem cell), IL-3, GM-CSF, eritropoitina, andrognios e tiroxina ERITRCITO De forma a por a hemoglobina em contacto ntimo com os tecidos e permitir as trocas g gasosas, , o GV, , de 8 m de dimetro tem de ser capaz p de: passar repetidamente atravs da microcirculao (dimetro mnimo de 3,5 m) manter a hemoglobina no estado ferroso (reduzido) manter o equilbrio osmtico apesar da elevada concentrao de protenas (hemoglobina) na clula Para conseguir estes objectivos temos uma clula flexvel e bicncava, capaz de produzir ATP e NADH e NADPH.

Eritrcito
Metabolismo do eritrcito Via Embden-Meyerhof metabolizao da glicose a lactato
ATP Por cada molcula de glicose usada

2 molculas de ATP (energia para a manuteno do volume, forma e flexibilidade) bomba de sdio ATPase (nec. ATP)

Presso osmtica do GV 5x a do plasma


NADH

MetaHb (hemogl. oxidada: Fe3+) Hb funcional (hemogl. reduzida: Fe2+)


metahemoglobina t h l bi redutase d t ( (nec. NADH)

2,3-DPG Forma complexos com a hemoglobina (1:1), sendo importante na regulao da afinidade do oxignio para a hemoglobina.

Glicose ... 1,3-DPG 3-PG ... lactato

2,3-DPG

Eritrcito
Metabolismo do eritrcito Via Hexose Monofosfato (fosfato pentose) 5% da glicolise ocorre por esta via oxidativa Via glicoltica de Embeden-Meyerhof Glicose Glicose-6-P Fructose-6-P F t 6P ... lactato GSH GSSH (Hb e membrana) Glutationa redutase NADH NADPH 6-PG Ribulose 5 P Ribulose-5-P

Glicose-6-P desidrogenase

Deficincia em G-6-P desidrogenase torna o GV extremamente susceptvel ao stress oxidativo

Eritrcito
Membrana do eritrcito Bicamada fosfolipdica com protenas estruturais e contrcteis e numerosas enzimas e antignios de superfcie Membrana: 50% - protenas (externa e no centro da membrana): espectrina, actina, protena 4.1 e anquirina (dentro da membrana. Responsveis pela forma bicncava) 40% - lipidos (60% fosfolipidos, 30% de lipidos neutros e 10% glicolipidos) fosfo e glicolipidos grupos polares (externa) e no polares (centro) 10% - hidratos de carbono (s no exterior da membrana)

Defeitos nas protenas forma anormal da membrana b dos d GV, GV ex.: esferocitose f it hereditria e eliptose Alteraes na composio dos lipidos outras anomalias na membrana ex.: clulas alvo (aumento de colesterol e fosfolipidos); acantcitos (aumento de colesterol)

colheita de clulas para transplantao de medula

Existem dois processos de colheita de clulas para transplantao de medula: Colheita a partir da Medula ssea: Clulas progenitoras colhidas do interior dos ossos plvicos. Requer geralmente anestesia geral e uma breve hospitalizao. Clulas de clulas Progenitoras Perifricas: Colheita feita no sangue perifrico, atravs de um processo chamado afrese, em que o dador tem de tomar previamente um medicamento que um factor de crescimento que vai fazer aumentar a produo de clulas progenitoras no sangue. Alm destes dois mtodos, existe, ainda, outra fonte de clulas progenitoras que so as clulas do cordo umbilical. Neste caso, aps consentimento prvio da me, quando o beb nasce so colhidas do cordo umbilical. O cordo umbilical tem uma percentagem muito elevada de clulas progenitoras mas como a quantidade geralmente pequena, so utilizadas, sobretudo, na transplantao de crianas.