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Estrgenos
Los estrgenos son necesarios para el desarrollo de las caractersticas sexuales secundarias femeninas; asimismo, estimulan la hipertrofia miometrial. Desde el inicio a mitad de pubertad, los estrgenos estimulan el eje GH-IGF1, siendo el principal mediador del crecimiento linear y del aumento del tamao del hueso. Con la menarqua, los estrgenos inhiben el crecimiento, cierran epfisis y aumentan la densidad mineral sea volumtrica (BMD). Este efecto bifsico de los estrgenos sobre el hueso: estimulan su crecimiento en cantidades pequeas y lo inhiben cuando aumenta su produccin, puede aplicarse tanto a su forma endgena como a su uso exgeno. Los estrgenos naturales (estradiol, estrona y estriol) tienen un perfil ms apropiado para el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) que los estrgenos sintticos (etinilestradiol y mestranol). La tibolona posee actividad estrognica, progestgena y andrognica (dbil).

USO CLNICO: Los estrgenos se utilizan en la adolescencia en diferentes indicaciones; todas ellas fuera de ficha tcnica (E: off-label). El tratamiento del hipogonadismo es, sin duda, la indicacin fundamental en edad peditrica. Indicaciones de Terapia Hormonal Sustitutiva en Adolescente (THS) (Tabla 1) Insuficiencia Ovrica Idioptica Ooforitis Prematura Disgenesia Gonadal* Autoinmune FMR1 premutacin Galactosemia Prdida de Ovario (torsin) Sarcoidosis 2 a quimioterapia o radioterapia Hipogonadismo Anorexia Nerviosa Malnutricin Hipogonadotropo Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Amenorrea inducida por Ejercicio

La informacin disponible en cada una de las fichas del Pediamcum ha sido revisada por el Comit de Medicamentos de la Asociacin Espaola de Pediatra y se sustenta en la bibliografa citada. Estas fichas no deben sustituir en ningn caso a las aprobadas para cada medicamento por la Agencia Espaola del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) o la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

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* TTo Sndrome de Turner (ST) Hasta un 20-30% de ST tiene signos de pubertad espontnea y un 2-5% menstruaciones espontneas. Pueden ocasionalmente quedar gestantes sin necesidad de fertilizacin asistida; e incluso se han descrito gestaciones espontaneas repetidas en 45,X ST. Existe consenso internacional de inducir la pubertad a los 12 aos si ausencia de signos de pubertad asociado a aumento de FSH y LH. Se debe estimular el desarrollo puberal con dosis muy bajas de estrgenos que se incrementaran gradualmente en concordacia con los estadios de Tanner , FSH y LH. Otras Indicaciones: 1. Tratamiento de la pubertad retrasada en mujeres Se considera pubertad retrasada cuando no se ha iniciado la telarquia a una edad en +2-2.5 DE de la poblacin de referencia (13 aos en nias), habindose descartado previamente patologa de base. 2. Tratamiento del Acn Los contraceptivos orales que contienen estrgenos pueden ser tiles en el tratamiento del acn al disminuir los niveles de testosterona libre 3. Atenuacin de la talla en mujeres Ha dejado de utilizarse en la ltima dcada dada la buena aceptacin social de la talla alta en la mujer. Adems, los decrementos en la talla final son relativamente modestos, entre 2 y 7 cm. Se debe administrar de forma precoz (EO 12 aos) estradiol oral (2.5-20 mg/da) o etinil estradiol (0.050.3 mg/da). 4. Atenuacin del Crecimiento en nios con Dficit Cognitivo Profundo. El objetivo es mejorar la calidad de vida de estos nios y de sus familias. Tratamiento durante 1-4 aos con estrgenos orales o parches transdrmicos. Los riesgo adherentes a este tratamiento son bajos. Se recomiendo la asesora de un Comit de tica previo a su instauracin. 5. Mejora DMO en mujeres con anorexia nerviosa En un estudio realizado en 110 mujeres con Anorexia Nerviosa (AN), el grupo tratado con dosis fisiolgicas de estrgenos (versus placebo o dosis altas) incremento la DMO en columna y cadera. 6. Contracepcin Los contraceptivos hormonales combinados son generalmente seguros y efectivos. Los nuevos contraceptivos con dosis menores de estrgenos y progestgenos de nueva generacin han disminuido los efectos secundarios no deseados manteniendo su eficacia.

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No existen estrogenos utiliizados de forma aislada que estn comercializados como anticonceptivos, por lo que sern revisados en otro captulo. DOSIS Y PAUTAS DE ADMINISTRACIN: No se conoce hoy en da cual es el tratamiento ptimo sustitutivo hormonal en adolescentes con hipogonadismo, en relacin a: 1.- Tipo de estrgeno (estradiol E2, etinil-estradiol EE2, precursores de E2 estrona- o estrgenos equinos); 2.-Va de administracin (sistmica parenteral o transdrmico- u oral); 3.-Edad de inicio del tratamiento sustitutivo (12-15 aos). 1.- Tipo de estrgeno: Estradiol (E2) forma predominante de secrecin natural, se une al receptor de estrgenos. Etinil-Estradiol (EE2) se une al receptor de estrgenos como EE2. Precursores de E2 como la Estrona, actan tras ser metabolizados a E2. Estrgenos Equinos, no son precursores de E2. 2.-Va de administracin: Estradiol (E2) parenteral o transdrmico es secretado en la circulacin sistmica, alcanzando concentraciones similares en todos los tejidos. La va oral precisa un primer paso metablico heptico, estando el hgado expuesto a concentraciones mayores de estrgenos que el resto de tejidos. La va transdrmica versus oral tiene, adems, efectos beneficiosos a nivel de lpidos, sensibilidad a la insulina, tensin arterial y marcadores inflamatorios, as como sobre niveles de IGF-1 y marcadores de formacin sea. Se aconseja la induccin de pubertad con dosis bajas sistmicas de estradiol (ej, parches con dosis bajas) y aumentar la dosis de forma progresiva durante un periodo de 3-4 aos, siendo el objetivo maximizar la talla final adulta y el pico de masa sea. La introduccin de progestgenos debe realizarse a los 23 aos del inicio del tratamiento estrognico, o ms precozmente si se produce la menstruacin. 3.-Edad de inicio del tratamiento sustitutivo: A los 12 aos con dosis bajas (fisiolgicas) de estrgenos que no comprometen la talla final. PAUTAS DE TRATAMIENTO EN PATOLOGAS PEDITRICAS MS FRECUENTES Debe intentar realizarse una terapia sustitutiva lo ms fisiolgica posible con inicio de dosis bajas de estrgenos sistmicos (estradiol inyectable o transdrmico), con aumento gradual e introduccin de progesterona posteriormente. Adems de la propuestas teraputicas que aconsejamos (basadas en las ltimas revisiones bibliogrficas), existen otras igualmente vlidas que debern individualizarse a criterio mdico.

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Tratamiento de la Pubertad Retrasada en Mujeres Adolescentes Estrgenos Etinilestradiol (contraceptivos orales) Dosis Dosis inicial 2 g/da. Aumentar a 5 g/da a los 612 meses. En Europa hay dosis menores Dosis inicial 5 g/kg/da. Aumentar a 10 g/kg/da a los 6-12 meses Efectos Secundarios Toxicidad heptica, proteinas de transporte; potencialmente mayor riesgo de tromboembolismo e HTA que con estrgenos naturales Estrgeno natural, preferible a los sintticos. Via transdrmica con mayores ventajas que la oral No hay datos entre equivalencias de dosis de parches y gel de estradiol en pacientes jvenes No son precursores de estradiol. Uso cuestionado por no ser fisiolgico y por aumento de riesgo cardiovascular en mujeres postmenopusicas Aadir para inducir el ciclo endometrial tras 12-18 meses de estrgenos (ms tarde si aumento lento de dosis de estrgenos, y ms precoz si sangrado menstrual con estrgenos solos)

17 Estradiol oral

17 Estradiol Parche nocturno:dosis inicial parche 3.1-6.2 g/24h (1/8-1/4 de transdrmico parche de 25 g). Aumentar 3.1-6.2 g/24h cada 6 meses Estrgenos Dosis inicial 0.1625 mg/da equinos durante 6-12 meses, con conjugados subsecuentes ajustes a 0.325 mg/da. La dosis depende de la formulacin Progestgenos (generalmente oral) Solo necesario si el tratamiento estrognico se prolonga ms de 12 meses

Terapia Hormonal Sustitutiva en Adolescencia (THS) Formulacin (va) *Fase 1 dosis *Fase 2 dosis *Fase 3 dosis Estrgenos Conjugados 0.3 mg/da 0.625 mg/da 0.625-1.25 (oral) 0.5 mg/da 1 mg/da mg/da Estradiol Micronizado 6.25-25 g 25-50 g 1-2 mg/da (oral) 2x/sem 2x/sem 75-100 g Estradiol Micronizado 0.3 mg/da 0.625 mg/da 2x/sem (TD**) -------------*** -------------*** 0.625-1.25 Sulfato de Estrona (oral) mg/da Etinil Estradiol (oral) 20-35 g/da *Fase 1: desarrollo de mamas. Fase 2: induccin de menstruacin. Fase 3: mantenimiento. **TD=transdrmica. 2x/sem=2 veces por semana ***Etinil-Estradiol (solucin): 50 ng/kg/da (4 meses), 100 ng/kg/da (4 meses), 200 ng/kg/da (4 meses), 300 ng/kg/da (4 meses), 400 ng/kg/da (4 meses), 500 ng/kg/da (4 meses). Tras 2-3 aos: Fase 3

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Para mantener un endometrio sano se aconseja aadir tratamiento cclico con progestgenos (progestin) en la 2 fase, despus de 12-24 meses del tratamiento con estrgenos solos. Se recomienda que este tratamiento se inicie antes de que se produzca la menstruacin espontnea, porque as disminuye la posibilidad de una hemorragia uterina disfuncional. Los progestgenos disponibles son la medroxiprogesterona 5-10 mg/da o la progesterona micronizada 200 mg/da durante 5 das. Una vez el desarrollo mamario es completo, la progesterona puede darse 10 das cada mes. Tratamiento del Sndrome de Turner: Indicaciones Edad <12 12-13 12.515 Propuesta de Tratamiento Signos de desarrollo puberal. Valorar FSH Ausencia de Pubertad. FSH elevada Incremento gradual de dosis de estrgenos Estrgeno oral Estrgeno transdrmico

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Iniciar progesterona cclica (tras 2 aos de estrgenos o sangrado intermitente)

Estradiol 0.25 mg/da Aumentar hasta dosis adulta (24 mg estradiol/da) Productos combinados con estrgeno y gestgeno Valorar cambio a contraceptivos orales

(6.25g/da) de parche de estradiol de 25 g/da Aumentar hasta dosis adulta (100-200 g /da) Tratamiento estrognico transdrmico + progesterona en tabletas (510 mg) 10 das/mes o parches transdmicos

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Dosis sustitutiva hormonal completa continua (edad mxima de produccin de estrgenos)

CONTRAINDICACIONES: Las contraindicaciones mayores al uso de estrgenos aislados o combinados (anticoncepcin) en las adolescentes son: 1. Angioedema o reaccin anafilctica al estradiol o a componentes de la formulacin. 2. Sangrado vaginal anormal sin diagnstico 3. Antecedentes o enfermedad tromboemblica activa (ej, infarto, MI) 4. Disfuncin o enfermedad heptica 5. Porfiria 6. Enfermedades tromboflicas: deficiencia de protena C, protena S o antitrombina 7. Embarazo Se deber suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la funcin heptica, aumento

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significativo de la tensin arterial, dolor de cabeza de tipo migraoso y embarazo; o en caso de que aparezca cualquiera de las contraindicaciones antes descritas.

EFECTOS SECUNDARIOS: No se conoce si los efectos secundarios de los estrgenos conjugados en mujeres postmenopusicas pueden aplicarse a la edad peditrica. Se ha sugerido que los estrgenos tienen un efecto protector frente al desarrollo de arterioesclerosis, siendo por el contrario su efecto deletreo cuando la arterioesclerosis ya est presente. Los efectos secundarios del tratamiento son generalmente leves (nauseas, hiperpigmentacin de la areola, menstruacin, y ganancia de peso) y generalmente transitorios. Excepcionalmente requieren suspensin del tratamiento. Las complicaciones graves como la trombosis venosa son excepcionales. Se han descrito los siguientes efectos secundarios en mujeres adultas con estrgenos solos o combinados con progestgenos: 1. Cardiovasculares: dolor torcico, edema, hipertensin, MI, infarto, sncope, TIA, vasodilatacin, tromboembolismo venoso. 2. Sistema Nerviosos Central: ansiedad, demencia, exacerbacin de la epilepsia, cefalea, insomnio, irritabilidad, depresin. 3. Dermatolgicos: angioedema, dermatitis, eritema multiforme, eritema nodoso, erupcin hemorrgica, hirsutismo, alopecia, prurito, urticaria. 4. Endocrino-Metablicos: cncer de mama, dolor y tensin mamaria, intolerancia a carbohidratos, cambios fibroqusticos mamarios, retencin de fluidos, galactorrea, hipocalcemia, cambios en la libido, secrecin por pezn . 5. Gastro-Intestinales: dolor abdominal, colecistitis, colelitiasis, estreimiento, diarrea, dispepsia, gastritis, nausea, pancreatitis, vmitos, ganancia/prdida de peso. 6. Genito-Urinarios: polaquiuria, sangrado intermitente, cambios en secrecin cervical, cistitis, dismenorrea, cncer de endometrio, hiperplasia endometrial, erupcin genital, menorragia, metrorragia, cncer de ovario, quistes ovricos, leucorrea, cncer de tero, incontinencia urinaria, candidiasis vaginal. 7. Hematolgicas: empeoramiento de la porfiria. 8. Hepticas: ictericia colestsica, aumento de hemangioma heptico. 9. Local: tromboflebitis, reaccin local (gel, spray), eritema o irritacin (parches transdrmicos). 10. Neuromusculares y Esquelticos: artralgia, dolor de espalda, corea, calambres en piernas, dolor seo, debilidad.

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11. Oculares: ceguera, intolerancia a lentes de contacto, trombosis vascular de la retina. 12. Respiratorio: exacerbacin del asma, tromboembolismo pulmonar. 13. Miscelnea: reacciones anafilactoides o anafilcticas, reacciones de hipersensibilidad. 14. Postmarketing y/o casos publicados: Anillo vaginal: obstruccin intestinal, adherencia del anillo a la pared vaginal, sndrome de shock txico.

INTERACCIONES FARMACOLGICAS: El metabolismo de los estrgenos y progestgenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que inducen especficamente los enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p.ej. fenobarbital, fenitoina, carbamacepina), meprobamato, fenilbutazona y antiinfecciosos (p.ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Pueden provocar fallo en la anticoncepcin Tambin deber tenerse precaucin con los inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir) que inhiben los enzimas del citocromo P450; estos frmacos, sin embargo, tienen propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroideas. Preparaciones medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) utilizadas en la Fibrosis Qustica de Pncreas (FQP) tambin pueden inducir el metabolismo de los estrgenos y progestgenos, lo que puede traducirse en una reduccin de la eficacia de los anticonceptivos y en cambios en el patrn de los sangrados uterinos.

DATOS FARMACUTICOS Dada la amplia variedad de preparados estrognicos (solos o combinados con progestgenos), y de las diferentes formas galnicas (oral, gel, parche, inyectable), deber considerarse en cada uno de ellos la lista de excipientes (debern ser evitados en caso de anafilaxia a dichos componentes). Nota: Si se desea cumplimentar esta informacin, consultad la ficha tcnica.

PRESENTACIN (Nombre comercial): Alcis semanal (25mcg, 50 mcg/24h parches transdrmicos) Estraderm matrix (25, 50 y 100 mcg/24h parches transdrmicos) Estradot (25, 37.5, 50, 75 mcg/24h parches transdrmicos) Evopad (25, 50, 75 y 100 mcg/24h parches transdrmicos) Meriestra (1 mg, y 2mg comprimidos) Ovestinon vulos (0.5 mg vulos) Progynova (1 mg grageas)

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Progynova (50 mcg/24h parches trasndrmicos) Vagifem (10 mcg, 25 mcg comprimidos vaginales)

BIBLIOGRAFA: 1. Physiologic estrogen replacement increases bone density in adolescent girls with anorexia nervosa. Misra M et al. J Bone Miner Res 2011, 26: 2430-8 2. Growth-Attenuation Therapy: Principles for Practice. Allen DB et al. Pediatrics June 2009: vol 123, Number 6 3. Delayed Puberty. Palmert MR et al. N Engl J Med 2012; 366: 443-53 4. Hormone replacement therapy and the adolescent. Amy D. DiVasta and Catherine M. Gordon. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2010, 22:363368 5. Sex hormone replacement in Turner syndrome Review-. Trolle C et al. Endocrine 2012; 41: 200-219 6. Catlogo de Medicamentos 2012. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos 7. Coleccin BOT plus web. Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacuticos. webhttps://botplusweb.portalfarma.com/ 8. www.fda.gov 9. Fichas tcnicas del Centro de Informacin online de Medicamentos de la AEMPS CIMA [base de datos en Internet]. Madrid, Espaa: Agencia espaola de medicamentos y productos sanitarios (AEMPS) - [fecha de acceso 3 de Marzo 2013]. Disponible en: https://sinaem4.agemed.es/consaem/fichasTecnicas.do?metodo=detalleFor m

Sugerencia para citar esta ficha: Comit de Medicamentos de la Asociacin Espaola de Pediatra. Pediamcum. Edicin 2012. Estrgenos. Disponible en: http://www.pediamecum.es. Consultado en (fecha de la consulta).