Farmacodependencia-Neurobiologia de la adiccion a drogas de abuso

23/08/2011
El problema del abuso de drogas

Farmacodependencia: Drogas de abuso y neurobiologa de la adiccin

Dr. Alfonso Zavaleta Martnez-Vargas
Profesor Principal Universidad Peruana Cayetano Heredia Jefe Area de Investigaciones Cedro Lima, Per

La adiccin a drogas afecta 60 millones de alcoholicos y fumadores compusivos en los Estados Unidos, y otros 5 a 6 millones de suarios de drogas ilcitas. La adiccin a la nicotina es la causa del fumado compulsivo de tabaco. El hbito de fumar es la primera causa de muerte prevenible en los Estados Unidos. No se cuenta con tratamientos altamente efectivos para ninguna de las formas de adiccin.

Qu es abuso de drogas?
El uso de cualquier droga, "de una manera que se desva de los modelos mdicos o sociales aceptado en una cultura dada. (Jaffe) Un problema social Algunas drogas pueden ser consideradas abusadas en una situacin pero no en otras (el alcohol) Algunas drogas pueden ser consideradas abusadas desde el momento en que se usan (herona, extasis) Algunas culturas pueden usar las drogas y no pueden considerarlos como de abuso (el peyote, bhang, ayahuasca, san pedro) La droga no tiene que ser adictiva (LSD)

Qu es abuso de drogas?
La definicin mdica tambin tiene en cuenta el modelo de uso. Ej: La Asociacin Psiquitrica Americana: (DSM) identifica 3 criterios que deben reunirse para diagnosticar el abuso de la substancia: 1) "un modelo de uso patolgico. . . 2) el deterioro del funcionamiento social o profesional causado por el modelo de uso patolgico. 3) la duracin de por lo menos un mes. Estos tipos de estrs definido por un uso excesivo que produce social o mdicamente una conducta impropia

Qu es abuso de drogas?
En muchos casos el uso de drogas cae fuera de la esfera mdica: el trmino "uso no mdico de la droga " se refiere a un trmino menos spero que abuso de droga o adiccin el uso experimental de la droga (una o varias veces por curiosidad, la presin de los pares, el inters cientfico); El uso recreativo (casual) (el uso moderado para el placer) el uso circunstancial (para el propsito especfico de vez en cuando; por ejemplo: fatiga).

Varias clases se drogas psicoactivas

En algun momento todas han sido usadas en medicina, algunas aun se usan. No hay buena relacin con la legalidad y potencial de abuso: Opioides (narcoticos): morphine, heroin, codeine,hydrocodone (Vicodin), Dilaudid, Demerol Depresores: Barbituricos: Seconal, Nembutal, Benzodiazepinas: diazepam (Valium), Ativan, flunitrazepam (Rohypnol); Methaqualone, GHB

Dr. Alfonso Zavaleta

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Varias clases se drogas psicoactivas Estimulantes: cocaine, amphetamine, ethylphenidate (Ritalin), nicotine, caffeine Alucingenos: LSD, psylocin, psylocibin Anestsicos disociativos: PCP y Ketamina Cannabinoides: tetra-hydrocannibanol (marihuana) Drogas de diseo: MDMA (extasis) y muchas otras

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Principales drogas de abuso

1. Depresores de la actividad funcional cerebral Alcohol Hipnosedantes: especialmente benzodiacepinas. Opioides 2. Psicoestimulantes Anfetaminas Cocana Cafena Nicotina

3. Psicotomimticos LSD Derivados del cannabis 4. Drogas de diseo MDMA (xtasis), MDA, MDE

La adiccion a la nicotina .
Un modelo para explicarles como operan los procesos adictivos

La gran mayora de los fumadores sabe que fumar le hace dao

Por que no paran?

La Historia es que .

Exposicin Crnica a la Nicotina

Aumenta

Nicotina

Placer
Formacin y reforzamiento de asociaciones Neuroadaptain y Tolerancia

Abstinencia

la expresin de receptores nicotnicos en el SNC Desarrollo de tolerancia a los efectos fisiolgicos Reforzamiento positivo de la conducta de fumar Dependencia Sndrome de Abstinencia

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Corteza prefrontal
La

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nicotina se une a estos receptores, que como respuesta producen DOPAMINA dopamina es un neurotransmisor que normalmente se produce en el cerebro, pero que se incrementa por el efecto de la nicotina efecto de la dopamina es de BIENESTAR, de PLACER

Clula nerviosa transmisora

La

Ncleo accumbens rea ventral tegmentaria (AVT)

Esquema del Sistema de Recompensa

La nicotina es una DROGA o sustancia psicoactiva. El tabaquismo es una ADICCIN, una enfermedad. Cuando un fumador inhala el humo de tabaco, en slo unos segundos la nicotina llega a su cerebro. En una parte del cerebro llamada sistema mesolmbico (rea ventral tegmentaria y ncleo accumbens) existen receptores especficos para la nicotina.

Terminacin nerviosa

Seal nerviosa Dopamina

El

Sitios receptores

El

Clula receptora

fumador aprende que cada vez que fuma se repetir esta sensacin: REFORZAMIENTO POSITIVO

Autocontrol

DOPA GLU

Como

consecuencia de este DESEQUILIBRIO de dopamina, se presentan CAMBIOS en el circuito de recompensa (ncleo del placer):

placer

Incremento del nmero de receptores nicotnicos Exceso de dopamina

reinstalacin de la busqueda de la droga

rea Tegmental Ventral

Estos

cambios determinan que el cerebro de los fumadores crnicos tenga vas de funcionamiento distintas a las de los no fumadores

Asociacin y Aprendizaje

Cuando

un fumador decide dejar de fumar, se presenta una respuesta del SNC que est mediada por la produccin de NORADRENALINA en una regin llamada locus coeruleus

Esto

se conoce como SNDROME DE ABSTINENCIA

Locus coeruleus

Para

evitar que aparezcan los sntomas y signos desagradables, el fumador debe volver a fumar: REFORZAMIENTO NEGATIVO

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En El

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el circuito de recompensa la nicotina se une a receptores nicotnicos acetilcolinrgicos (RnACh) agonista endgeno de estos receptores es la ACETILCOLINA receptores ionotrpicos formados por cinco subunidades

Puede

Son

haber receptores nicotnicos en el sistema nervioso central y el perifrico Los receptores que predominan en el cerebro son 42 y 7

Na+ Ca2+ ATP

ACh nicotina Mecamilamina

LA

Ca2+ Opiceo

Esteroide Ara

Figura que muestra las cinco subunidades del RnACh

K+

Esquema del RnACh que muestra los sitios de unin de sus agonistas

Diferentes subtipos de receptores nicotnicos de la acetilcolina en el sistema nervioso central y en el sistema nervioso perifrico. Los crculos representan a los sitios de unin para agonistas putativos en las interfases de las subunidades.
(Fuente: Sharples VGC & Wonnacott S. Neuronal nicotinic receptors. http://www.tocris.com)

Distribucin de los Receptores 42 en el Cerebro Humano

+

La alta afinidad de la nicotina hacia los receptores 42, junto con la llegada instantnea de la nicotina inhalada al cerebro son factores esenciales para explicar la gran capacidad de reforzamiento del tabaquismo

Concentracin de Nicotina en el SNC

Nicotina

La interaccin de la Nicotina con sus Receptores Produce la Liberacin de Dopamina

Membrana celular

RnACh
0.6 0.5 4,2 7

microCi/ml

0.4 0.3 0.2 0.1 0 -0.1 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Calcio
Liberacin de neurotransmisores

Dopamina
Membrana celular

La nicotina inhalada (200 m2 de alvolos pulmonares) alcanza el cerebro en 6 a 10 segundos = EFECTO FARMACOLGICO INTENSO

D1 D2 Adenilciclasa

Tiempo (min)

Sensaciones de bienestar y recompensa

Muzic FR, et al J Nuclear Med 1998 39:2048-2054

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Efecto de los Estimulantes en la Concentracin de Dopamina en el Ncleo Accumbens
1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

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% de liberacin basal

Anfetaminas

250

Resultados del Reforzamiento

Nicotina

% de liberacin basal

200

Positivo o Negativo de la Nicotina

150

5h

Tiempo despus de las anfetaminas

% de liberacin basal
400 300 200

100

Cocana

0 100 0 0 1 2 3 4 5h 0 1 2 3h

Tiempo despus de la nicotina

Fuente: Di Chiara e Imperato.

Tiempo despus de la cocana

Sndrome de Abstinencia
Se calcula que un fumador que consume 20 cigarrillos al da inhala alrededor de 73 000 veces el humo de tabaco, lo que determina que se repita muchas veces el reforzamiento POSITIVO que produce la nicotina y que desemboca en la ADICCIN O DEPENDENCIA a esta droga
Aparicin

en un periodo de 24 horas despus de haber dejado de consumir tabaco, de cuatro o ms de los siguientes signos y sntomas:

Disforia o humor deprimido Insomnio Irritabilidad, desaliento, ira Ansiedad Dificultad para la concentracin Inquietud Disminucin de la frecuencia cardiaca Reduccin de la tensin arterial Aumento de apetito peso

El

sndrome de abstinencia puede llegar a ser tan intenso que compromete la calidad de vida del paciente que est dejando de fumar.

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ESTIMULANTES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

COCAINA

Amfetamina y cocaina son aminas simpaticomimeticas de accin indirecta

Amfetaminas y drogas relacionadas liberan: Estimulan mecanismos del recuerdo CNS dopamina CNS NE CNS serotonina
causan efectos psicotropicos y adiccin Incrementa vigilancia, causa anorexia Incrementa vigilancia, causa anorexia

Amfetaminas y drogas relacionadas liberan: NE de terminaciones nerviosas simpticas

Causa hipertension, ACV, arritmias.

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COCAINA
PROPIEDADES FARMACOLGICAS
Farmacocinetica:

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Se desconoce su distribucin exacta en los diferentes tejidos del organismo, y su fijacin a protenas plasmticas. Existe variabilidad metablica en los sujetos. Tiempo de vida media: aprox. 1 hora (fumando) Metabolismo va pseudocolinesterasa plasmticas eliminacin renal: 30-42% ester metlico de ecgonina, 3-10% como cocana metabolizada y el resto (aprox 50%) como benzoilecgonina

PET/fMRI of Cocaine Craving

Childress et al., 1999; Am.J.Psychiat

Sintomas del retiro de Cocaina (Sindrome de Abstinencia)

Disforia, depresion Sueo, fatiga Deseo compulsivo de volver a consumir cocana --- Fuerte dependenccia psicolgica

Adiccin a Cocaina
Agonistas: Ninguno conocido Antagonistas: Ninguno conocido Anti-retiro: Retiro fsico no es un mayor problema Anti-pedido compulsivo: Un problema mayor. Ninguno totalmente aprobado. Muchas drogas bajo estudio en los ensayos clnicos. Recientemente se est ensayando vacunas anti cocana

Nuevas aproximaciones: vacunas anticocaina, medicamentos experimentales

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La adiccion en algunos casos es un desorden heredable: Cepas conocidas de roedores

Y que sucede con otras drogas?

Bases geneticas de la preferencia por drogas de abuso

Ejemplo: La preferencia a la morfina ha sido mapeada: Cromosoma 1, 6, 10 en ratones

La unin en el cromosoma 10 mapea al receptor opioide mu

Pollock JD. Genetics & Addiction. Division of Neuroscience & Behavioral Research. NIDA

Raton Knockout : Encontrando blancos para el tratamiento del abuso de drogas

La gentica esta mostrando los mecanismos de Accin de Drogas de Abuso

Knockout DAT(Transportador de Dopamina)/SERT (Transportador de serotonina) La preferencia del lugar, condicionada a la cocana se bloquea receptor Knockout mGluR 5 Los ratones no se administran la cocana delecion receptor Muscarinico M5 Los ratones no muestran preferencias por los opioides receptor knockout adrenergico Alfa 1b Disminuye la autoadministracion oral de cocana y morfina receptor de Knockout Substancia P

Tolerancia:

Beta-Arrestin
Disminuye la sensibilizacion mediada por agonista de los receptores acoplados a protenas G, causando un apagamiento especfico de la respuesta celular a estmulos como hormonas, neurotransmisores o seales sensoriales,

los efectos de recompensa en los opiaceos estan ausentes, pero no con la cocaina

receptor knockout Cannabinoide CB1 Hay autoadministracion de cocaina pero no de morfina

Pollock JD. Genetics & Addiction. Division of Neuroscience & Behavioral Research. NIDA

Pollock JD. Genetics & Addiction. Division of Neuroscience & Behavioral Research. NIDA

Rol de Beta arrestin en la internalizacion de receptores acoplados a Proteina G

La gentica esta mostrando los mecanismos de Accin de Drogas de Abuso

Retiro (Cesacion) CREB

Adiccion

Delta-fosB

Pollock JD. Genetics & Addiction. Division of Neuroscience & Behavioral Research. NIDA

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CREB
(cAMP response element-binding)

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Regulacion Transcripcional por CREB

es una protena que acta como factor de transcripcin. Se une a ciertas secuencias de ADN llamadas "elementos de respuesta a AMPc" (cAMP Response Element, en ingls), mediante los cuales incrementa o reduce la transcripcin "corriente abajo" (downstream) regulada por estos genes. CREB fue descrita por primera vez en 1987 como un factor de transcripcin de respuesta al cAMP, regulador del gen de somatostatina.
Purves D, Augustine GJ, Fitzpatrick D, Katz L, LaMantia AS, McNamara JO, k Williamshttp M. Neuroscience 2ND. Ed. 2001 EN: m. ://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=neurosci

ACTIVACION DEL CREB COMO RESPUESTA A ACTIVACION DE PROTEIN KINASA

Delta-Fosb
(FBJ murine osteosarcoma viral oncogene homolog B )

La secuencia tpica de eventos (aunque simplificada de alguna forma) es la siguiente. Una seal llega a la superficie celular, activando el receptor correspondiente. Este activa un segundo mensajero, como la cAMP o el Ca2+, los cuales activan una protena kinasa. Esta protena se desplaza hacia el interior del ncleo celular, donde activa la protena CREB. Una vez activado, CREB se une a una regin CRE, configurando el CBP (Protena de unin a CREB; CREBBinding Protein, en ingls), que lo coactiva. Esto permite a CREB encender y apagar ciertos genes. La unin de CREB al ADN est mediada por el dominio de (Cremallera de leucina), como se describe en la imagen.

El FosB es una proteina codificada por el gen FOSB. Se ha relacionado a la adiccion a drogas Su nivel incrementa en el nucleo accumbens y el nucleo estriado con el consumo de cocaina en forma progresiva sin techo de tolerancia. Esta proteina persiste en las neuronas por largo tiempo

http://www.cocaine.org/deltafosb/index.html

Substratos neurobiologicos para los efectos reforzadores agudos de drogas de abuso

Neurotransmisor Dopamina Peptidos Opioides GABA Glutamato Sitio Area Ventral tegmental area, nucleo accumbens Nucleo accumbens, amygdala, Area ventral tegmental Amigdala, base del nucleo de stria terminalis Nucleo accumbens

Transmisores de recompensa implicados en los efectos Positivos motivacionales de las drogas de abuso
Efectos hedonicos Positivos
Dopamina Peptidos Opioides GABA Glutamato Serotonina

Dr. Alfonso Zavaleta

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Mecanismos moleculares de adiccin a drogas

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Centro de Informacin y Educacin para la prevencin del Abuso de Drogas

La adiccin puede ser vista como una forma de plasticidad neural inducida por drogas.

Jennifer Chao and Eric J. Nestler. Molecular Neurobiology of Drug Addiction. Annual Review of Medicine. 2004; 55:113-132

Dr. Alfonso Zavaleta (azavale@terra.com.pe)

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