Un estudio revela que algunos antidepresivos (Paroxetina) pueden inducir al suicidio

Intentos de suicidio en los ensayos clnicos aleatorios con paroxetina contra placebo
BioMed Central Ivar Aursnes ( iaaursnes@medisin.uio.no ) [1], Ingunn Fride Tvete ( ift@math.uio.no ) [2], Jorund Gaasemyr (gaasemyr@math.uio.no ) [2], Bent Natvig (doblada @ Math.uio.no) [2] [1] Departamento de Pharmacotherapeutics, de la Universidad de Oslo, Oslo, Noruega [2] Departamento de Matemticas, Universidad de Oslo, Oslo, Noruega Copyright 2005 Aursnes et al; licenciatario BioMed Central Ltd Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo los trminos de la licencia Creative Commons License(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0], que permite el uso irrestricto, la distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que la obra original sea debidamente citada.

Resumen
Antecedentes
Inclusin de los datos no publicados sobre los efectos de los antidepresivos en los nios han sugerido desfavorable perfiles de riesgo-beneficio para algunas de las drogas. Reciente metaanlisis de estudios sobre los adultos han indicado efectos similares. Se obtuvieron datos no publicados para paroxetina que hasta ahora no han sido incluidos en estos anlisis.

Mtodos
La documentacin para el registro de medicamentos que figuran 16 estudios en los que paroxetina haba sido aleatorio contra placebo. Registramos el nmero de suicidios, intentos de suicidio y la ideacin. Hemos corregido para la duracin de la medicacin y el tratamiento con placebo y utiliz un enfoque estadstico Bayesiano estndar con diferentes priores.

Resultados
Se realizaron 7 intentos de suicidio en los pacientes sobre el medicamento y 1 en un paciente con placebo. Hemos encontrado que la probabilidad de aumento de la intensidad de los intentos de suicidio al ao en adultos tomando paroxetina fue de 0,90 con un "pesimista" antes, y algo menos con dos priores ms neutral.

Conclusin
Nuestros hallazgos apoyan los resultados de la reciente meta-anlisis. Los pacientes y mdicos deben ser advertidos de que el aumento de la actividad suicida observado en nios y adolescentes tomando ciertos antidepresivos tambin puede estar presente en los adultos.

Antecedentes

El debate acerca de si el uso de frmacos antidepresivos aumenta suicida actividad recientemente se ha intensificado despus de ms de 10 aos de disturbios [1]. Conclusiones sobre los nios y los adolescentes se han diseado [2]. Inclusin de datos no publicados sugiri desfavorable perfiles de riesgo-beneficio para algunas de las drogas. Para los adultos, la industria apunta a la falta de datos refutando la hiptesis nula (no aumento). En un 19 Febrero editorial BMJ [3], que acompaa a dos meta-anlisis de las actividades de suicidio en pacientes adultos sobre los ISRS [4, 5], los autores no transmitir a la conclusin unnime de los estudios revisados de un aumento en el riesgo de intentos suicidas. Ciertamente, uno de los anlisis de significacin estadstica slo tocado, pero que podra haber sido debido a la retencin de datos por el fabricante de una de las drogas. Hemos tenido acceso a algunos de los datos que faltaban. Recientemente hemos tenido la oportunidad de examinar los datos clnicos sobre la paroxetina como se presenta al mundo de las agencias reguladoras de drogas en 1989. Uno de los meta-anlisis publicado [4] que figuran resmenes de la documentacin proporcionada por los titulares de la autorizacin de comercializacin a la MHRA, que no distingue entre el intento suicida y la ideacin suicida de paroxetina. Se estudiaron los datos primarios e incluso el caso cuando las descripciones disponibles. Otro meta-anlisis [5] slo inform de los datos publicados, mientras que la mayora de nuestros datos de estudios no publicados. Adems, en contraposicin a los autores BMJ, hemos basado nuestro anlisis estadstico en la comparacin de las intensidades de los intentos de suicidio al ao en los grupos placebo y de drogas, teniendo el tiempo de exposicin de los pacientes debidamente en cuenta. Ahora presentamos nuestra estimacin de los resultados y el grado de apoyo a la idea de una mayor intensidad por ao de los intentos de suicidio en los adultos.
de

Mtodos
Se incluyeron slo a doble ciego, paralelo, con estudios de diseo de los pacientes (todos los adultos) asignados al azar a cualquiera de paroxetina o placebo. En total, 16 estudios cumplieron estos criterios (referencias 79 a 93 y 95 en el Informe de Expertos), que contienen, respectivamente, 916 y 550 paroxetina y pacientes tratados con placebo. El perodo de estudio fue en la mayora de los casos 6 semanas. Una excepcin importante es un estudio (referencia 91), con una preponderancia de uso de paroxetina y duradera sobre el placebo durante 17 semanas. Los pacientes fueron excluidos de los estudios despus de un evento relacionado con el suicidio. Teniendo en cuenta esta censura, paroxetina tratamiento por paciente-ao de un total de 190,7 y 73,3 de pacientes con placebo aos. Acontecimientos relacionados con el suicidio se puede encontrar en los cuadros de expertos en el Informe, en la seccin de reacciones adversas en el estudio de los informes individuales, y en las descripciones individuales de los pacientes. Ponemos en p intensidad por ser el ao de un caso de intento de suicidio en el grupo placebo y d la intensidad por ao en el grupo de drogas, por un azar del paciente en los 16 estudios; correspondiente, y p X X drepresentan el nmero total de Intentos de suicidio. Podemos tener, como mximo, un caso de intento de suicidio por cada paciente. Teniendo en cuenta esta censura, que denota la correspondiente pacientes-ao en el combinado de 16 estudios y m p m d. Adems, los pacientes en los grupos placebo y de la droga se supone que se comportan de manera similar. A continuacin, se deduce que la probabilidad de la prueba corresponde a la X X d p y tener distribuciones de Poisson con parmetros respectivamente (p m p) y (m d d). Adems, suponemos que las dos variables son condicionalmente independientes dado los parmetros. Los correspondientes datos observados son (x p, m) y (p x d, d m), y la informacin previa se denota por o o o, o (x p, m p)y (d x m d). El enfoque Bayesiano se basa en la construccin de distribuciones de probabilidad para p y d. Esto no significa que estos parmetros se han de interpretar como variables aleatorias, pero nuestro conocimiento de los parmetros es incierto y esa incertidumbre nos describen con la ayuda de distribuciones de probabilidad. Distribuciones de probabilidad que describe nuestra incertidumbre inicial se llaman distribuciones anteriores (es decir, antes se recogen datos reales). Cuando los datos reales se tienen en cuenta, antes de la distribucin se actualizan por Bayes'

frmula para la distribucin posterior. Una excelente introduccin a los mtodos Bayesianos en la medicina se da por Spiegelhalter et al. [6]. o o Suponemos que antes de la distribucin de p es gamma, con parmetros de x y m p p, mientras o o que el correspondiente d tiene los parmetros x d e m d y se supone que es independiente de la distribucin previa para p. Por lo tanto, la teora estndar Bayesiano da a la distribucin o o posterior de p como gamma, con parmetros p x + x p y m p p + m, mientras que d tendr los o o parmetros x d + X d e m d + m D. Hemos realizado simulaciones haciendo 80000 seala aleatoria de p d y de su posterior distribucin independiente gamma, calcul el logaritmo de las tasas de d / p , y diagramas construidos mediante la aplicacin de una norma tcnica para la estimacin de la densidad de estos logaritmos. (El logaritmo se introdujo para evitar una indeseable caracterstica del mtodo de estimacin de la densidad.) Tenga en cuenta que el logaritmo del coeficiente d / p es mayor que cero cuando d es mayor que p. Por lo tanto, se calcularon las probabilidades de que la medicacin con paroxetina se asocia con un aumento de la intensidad de un caso de intento de suicidio por ao como proporcin de los coeficientes logartmico mayor que cero en las muestras. Esto corresponde a las reas por debajo de la densidad a la derecha de cero en los diagramas. Los motivos para un pesimista antes se han dado por Healy y Whitaker [7] que, sobre la ocurrencia de actividades suicida al uso de frmacos antidepresivos, que se estima una odds ratio de 2,4 en las pruebas de los ensayos clnicos, epidemiolgicos observaciones y casos reales. El ensayo clnico utilizado datos que se incluyen, pero no se limitan a, los estudios con los frmacos activos contra placebo aleatorios. Matemticamente, se opt por expresar este punto de vista como o o equivalente a la observacin de dos (x d)hechos con paroxetina durante 50 (m d) aos y un o o paciente (x p) con placebo durante 50 (m p) pacientes-ao, aadiendo Hasta 3 intentos por cada 100 pacientes-ao, que es similar a nuestro valor promedio observado para el placebo y la paroxetina en su conjunto. Estamos basados en los clculos sobre un total de slo 100 o o (m m d + p) aos en el paciente antes, en comparacin con 264 (d m + m p) pacientes-ao en los datos reales, con el fin de aumentar la importancia de la Real de datos a travs de la informacin previa. El ligeramente optimista y un poco pesimista priores representan, respectivamente, un documento por Lapierre [8] (que aparece junto con Healy y Whitaker), y el artculo en el que inform de ideacin suicida en nios medicados con paroxetina [2]. El ex autor tom la actitud que, en todo caso, hubo ligeros signos de la reduccin de la actividad suicida relacionados con los antidepresivos, mientras que los autores de este ltimo, sali del lector con el supuesto de que el observado aumento de la ideacin suicida en nios debe ser de alguna manera se refleja en los adultos. Hemos asignado el nmero de suicidas en los pacientes paroxetina y placebo por cada 50 pacientes-ao, respectivamente, a ser 1,35 y 1,65, y viceversa.

Resultados
No hubo suicidios en los 16 estudios aleatorios con paroxetina contra placebo. Suicida actividades figuran en el cuadro 1. Que resume el intento de suicidio, hay siete de los pacientes sobre la paroxetina y uno entre los pacientes con placebo. (Uno de los eventos tabulada en el Informe de Expertos se producen con placebo como de hecho suceder durante el perodo en el perodo antes de la aleatorizacin.) Los tres antes de las distribuciones logaritmo de la proporcin d / p se muestran en la figura 1, y la posterior distribucin correspondientes se muestran en el grfico 2. La probabilidad de que la medicacin con paroxetina se asocia con un aumento de la intensidad por ao de un caso de intento de suicidio es 0,90 con la pesimista antes (Healy y Whitaker [7]], y 0,79 (Lapierre [8]] y 0,85 (Whittington et al. [2 ]) Con los otros dos priores. Las probabilidades correspondientes antes fueron respectivamente 0,75, 0,42 y 0,58.

Discusin
Creemos que los estudios elegidos son lo suficientemente similares para ser agrupados para el anlisis. Este punto de vista es apoyado por las similitudes de los protocolos para los diversos

estudios, aunque las poblaciones que se estudiaron difieren considerablemente. Tambin creemos que es mejor contar a los pacientes-ao en lugar de los pacientes, aunque se han hecho reclamaciones por el contrario [7]. Por lo menos, contando paciente aos es un enfoque ms conservador. Adems, para tratar al paciente como una unidad y para asumir las distribuciones binomial sera inapropiada, ya que los pacientes tienen diferentes tiempos de seguimiento y, por tanto, las probabilidades de diferentes intentos de suicidio tanto en el placebo y los grupos de frmacos. Otro enfoque estadstico que se han de expresar el consentimiento previo, en trminos de la distribucin independiente para priores p, y la proporcin d / p , con una comn, relativamente dbil antes de p en las tres formulaciones. Este es nuestro planteamiento en una publicacin anterior, bsicamente utilizando el mismo mtodo [9]. Para hacer las cosas ms simples y que tal vez sea ms transparente en este breve documento, que no ha utilizado este enfoque aqu.

Conclusin
A pesar de que un pequeo informe conjunto de datos, por diversas priores teniendo en cuenta los datos indican claramente que el uso de los ISRS se conecta con un aumento de la intensidad de los intentos de suicidio al ao. Los dos meta-anlisis y de nuestra contribucin en conjunto un argumento a favor de la concertacin, al menos con una perspectiva de corto tiempo, que los adultos tomando antidepresivos tienen un riesgo elevado de intentos de suicidio. Asimismo, la conclusin de que la recomendacin de las restricciones sobre el uso de paroxetina en nios y adolescentes recientemente transmitida por las agencias reguladoras [10] debe ampliarse para incluir el uso por parte de los adultos.

Conflicto de intereses
Los autores declaran que no tienen intereses en conflicto.

Contribuciones de los autores

IA recogidos los datos, el problema presentado y elaborado junto con el manuscrito BN, que sugiere la estadstica solucin basada en trabajos anteriores de la presente autores [9]; IFT hizo los clculos y tom parte en la planificacin junto con JG. Todos los autores ledo y aprobado el manuscrito final.

Historia previa a la publicacin

La historia previa a la publicacin de este documento puede accederse en: Http://www.biomedcentral.com/1741-7015/3/14/prepub

Agradecimientos
Periodista Ane Hoyem, la Corporacin de Radiodifusin Noruega (NRK), al tiempo que alienta la investigacin de la presente investigacin para el programa de informacin mdica "Puls".