Introduccin a la terapia viral oncoltico El cncer sigue siendo la principal causa de muerte a pesar de los avances incrementales en la ciruga,

la quimioterapia y la radioterapia. Esto ha llevado al desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento. Con el aumento de los conocimientos de los defectos genticos y la base molecular del cncer, la terapia gnica se ha convertido en una opcin atractiva, aunque los ensayos clnicos realizados hasta la fecha han demostrado una eficacia moderada. Dado que el cncer suele ser resultado de una combinacin de defectos genticos , las estrategias para erradicar las clulas cancerosas a s mismos son propensos a tener una mayor eficacia que los intentos para corregir cada defecto gentico individual . El vector ideal tiene propiedades oncolticos selectivos de tumor en que, as como la entrega de terapia gnica , que puede entrar y destruir selectivamente las clulas cancerosas , sin afectar las clulas normales circundantes . Tambin debe ser segura para administrar, tener efectos secundarios mnimos , ser fcil de producir en masa y purificar , y ser genticamente estables en almacenamiento y uso . Mientras que los vectores no virales , incluyendo ADN desnudo o ADN empaquetado en liposomas y dendrmeros , se han utilizado en la terapia gnica del cncer , 1 es virus que han sido reconocidas para ser el ms eficiente los medios disponibles para la entrega de genes teraputicos actualmente . La evolucin de los virus durante millones de aos ha dado como resultado en su capacidad para evadir el sistema inmune , infectar y replicarse eficientemente en clulas humanas antes de causar su muerte para facilitar spread.2 viral Mientras que los vectores virales fueron desarrollados inicialmente no replicantes , que es la capacidad del virus para replicarse , por lo que la amplificacin de una pequea dosis de entrada para maximizar el efecto teraputico , que realmente los diferencia de otros vectores . Tanto inters se ha desplazado hacia el desarrollo de los virus oncolticos ( OVS) . Estos son la replicacin selectiva en que tienen la capacidad de replicarse y causar la muerte de las clulas tumorales , mientras que ahorra inhibidores normales cells.3 Esta propiedad puede ser inherente o mejorada a travs de la ingeniera gentica y los virus armados para entregar los transgenes teraputicos , tales como la angiognesis . El uso de virus para el tratamiento del cncer no es un concepto nuevo , ya que, a principios del siglo 20 , se observ que una enfermedad similar a la gripe dio como resultado una disminucin de la carga tumoral en un paciente con leucemia y que la vacunacin de la rabia fue seguido por la regresin de cervicales cncer.4 VO pueden modificarse por ingeniera gentica para expresar genes extraos y , por lo tanto , aplicar la terapia gnica en una base continua para aumentar su efecto teraputico . Esta combinacin de mecanismos significa que la resistencia , que a menudo limita la quimioterapia estndar, es menos probable que occur.5 Obstculos a los virus oncolticos En las ltimas dos dcadas , miles de VO se han desarrollado , lo que resulta en muchos ensayos clnicos, pero algunos ejemplos de clnica efficacy.6 replicacin selectiva de adenovirus oncoltico es el ms bien investigados y dl1520 (o H101 de la Repblica Popular de China) fue aprobado como el primer viroterapia oncoltico del mundo para el tratamiento de la cabeza y el cuello cancer.7 Esto tambin se ha administrado por inyeccin intratumoral en los pacientes con tumores de pncreas localmente avanzado en la Fase I / II trials.8 Aunque los tratamientos fueron bien tolerados , la eficacia era pobre . Las principales barreras para la terapia viral oncoltico han sido reconocidos como la atenuacin viral causada por la ingeniera gentica para mejorar la selectividad del tumor , los efectos del microambiente del tumor , y el anfitrin respuesta inmunitaria.9 , 10 selectividad tumoral La primera generacin de VO eran inh

erentemente tumoral selectivos en su replicacin y incluy Newcastle virus11 y reovirus.12 , 13 VO segunda generacin fueron diseados para limitar la replicacin de los tumores mediante la insercin de promotores especficos de tumores , tales como el antgeno especfico de la prstata ( PSA ) , aguas arriba de los genes necesarios para la replication.14 viral La delecin de los genes , tales como la timidina quinasa (TK ) , que son a su vez necesaria para la replicacin viral en las clulas normales , pero no en las clulas tumorales tambin mejora la selectividad de tumor . Muchas otras estrategias se han desarrollado con el fin de aumentar la selectividad de OVs.10 Sin embargo , la eficiencia de la lisis de la clula y clula - a - clula de transferencia de VO solamente in vivo es a menudo pobre ya que estas modificaciones pueden dar lugar a la atenuacin de la potencia antitumoral . microambiente tumoral La importancia de la interaccin entre las clulas cancerosas y su entorno es as recognized.15 desarrollo del tumor tiene muchas similitudes con la cicatrizacin de heridas , como en el desarrollo de tumores , tambin hay una respuesta inflamatoria persistente , con muchas de las mismas citocinas liberadas a partir de los fibroblastos , que se atraer a las clulas inmunes , incluyendo los macrfagos , los cuales a su vez liberan ms citoquinas que promueven angiogenesis.16 Teniendo en cuenta estas interacciones complejas , no es de extraar que los tumores VO dirigidos solo han tenido una eficacia limitada . El colgeno en la matriz extracelular ( ECM ) se ha encontrado para ser una barrera fsica a la difusin del VO dentro de los tumores . Se ha demostrado que induce la degradacin del colgeno con una colagenasa bacteriana mejor la propagacin y la eficacia de un herpes simplex oncolticos virus.17 La construccin de un adenovirus oncoltico que expresa la colagenasa de la metaloproteinasa de matriz ( MMP ) -9 tambin el aumento de la propagacin viral en pancretico humano y de pulmn el cncer de models.18 ambiente hipxico inevitable en la mayora de los tumores tambin se ha encontrado para atenuar oncolticos adenovirales therapy.19 VO tambin pueden aumentar la permeabilidad vascular en los tumores , estimulando angiogenesis.20 la terapia antiangiognica puede reducir por s misma la respuesta inmune innata por la estabilizacin de la vasculatura del tumor y la disminucin de la infiltracin de clulas inmunes de tumors.21 Respuesta inmune del husped La respuesta inmune del husped a los tumores infectados por el virus puede ser la limitacin ms significativa a la terapia viral oncoltico . Pronto despus de la entrega del virus a los tumores , se observ una respuesta inmune innata , con el reclutamiento de neutrfilos , clulas asesinas naturales , y macrophages.22 La inhibicin de la respuesta inmune innata puede mejorar la eficacia de OVs.9 Sin embargo , la eliminacin gradual del virus genes de virulencia que normalmente causan la evasin de la respuesta inmune del husped se ha utilizado para mejorar la OV selectividad tumoral . La respuesta inmune del husped es un arma de doble filo para la teraputica OV- basados . Por un lado , una vigorosa respuesta inmune del husped a la OV puede resultar en la eliminacin del virus rpido antes de que el virus es capaz de ejercer un efecto teraputico o incluso dar lugar a la progresin del tumor debido a la inmunosupresin . La eficacia de mltiples inyecciones de la misma virus puede ser limitado por un anticuerpo neutralizante response.23 Sin embargo , la respuesta inmune del husped puede ser crtica para la eficacia de la terapia viral oncoltico . Esto puede ser mediada a travs de efectores inmunes innatas , las respuestas inmunes antivirales adaptativos eliminacin de las clulas infectadas , o adaptativa inmune antitumoral responses.24 Eleccin de la expresin del transgen

por virus oncolticos

La seleccin de genes posibles para la terapia gnica del cncer es enorme. Los principales mecanismos de accin de los posibles genes teraputicos son aquellos considerados como correctivo, inmunomodulador y citorreductora , todos los cuales han sido entregados por el VO . genes correctivos El crecimiento celular no regulado en el cncer es causado por mutaciones en oncogenes o genes supresores de tumores (ETG ) . Por lo tanto , la inhibicin de oncogenes o ETG upregulating pueden restablecer el crecimiento normal de las clulas y la divisin. El TSG ms comnmente apuntado es p53 , como se estiman las mutaciones de este gen se encuentra en ms de la mitad de todos los malignancies.25 , 26 En 2003 , un adenovirus recombinante no replicante que expresa p53 ( rAd - 53 o Gendicine ; Schenzhen SiBiono Gene Tech Co , Ltd, Schenzhen , Repblica Popular de china) fue aprobado por la Food and Drug Administration of China para el tratamiento de carcinoma de cabeza y cuello de clulas escamosas y se convirti en el primer producto de terapia gnica con licencia en el mundo. Otra TSG comnmente mutado es p16 , que ha sido entregado por adenovirus oncoltico para el tratamiento de cncer gstrico xenografts.27 Sin embargo , ya que la mayora cnceres resultado de defectos en varios genes , esta estrategia no ha sido eficaz , y el foco se ha desplazado a la focalizacin vas de sealizacin. genes inmunomoduladores Como se discuti previamente , la respuesta inmune innata del husped a los virus puede conducir a su rpido aclaramiento limitando de este modo la expresin del transgen y la eficacia antitumoral . La respuesta inmune adaptativa puede impedir la administracin repetida del virus a travs de la formacin de anticuerpos circulantes . Muchas clulas malignas expresan antgenos asociados a tumores ( TAA ) . Reconocimiento de AAT por las clulas presentadoras de antgeno conduce a la activacin de los linfocitos T especficos de TAA citotxicos CD8 + (CTL ) . Estos a su vez , causar la muerte de clulas tumorales a travs de la lisis directa . Los tumores evitar la destruccin de CTL mediante la limitacin de presentacin TAA y la reduccin de la expresin de complejo principal de histocompatibilidad clase I ( MHC I ) , que tambin se requiere para el antgeno recognition.28 la terapia gnica del cncer puede mejorar el reconocimiento de clulas tumorales a travs de aumento de la presentacin de MHC de TAA o upregulated I de expresin . 29 de entrega de citoquinas por terapia gnica , tales como adenovirus oncoltico - o virus vaccinia ( VV ) - entregado interfern , ha mostrado potencial en la modulacin de la respuesta inmune del husped para mejorar tumoral clearance.30 , 31 factor estimulante de colonias de granulocitos - macrfagos (GM - VO CSF ) - armados ( virus del herpes simple [ VHS ] y VV ) han mostrado resultados alentadores en ensayos clnicos , 32,33 aunque tumor derivado de GM-CSF tambin se ha demostrado recientemente para conducir la progresin de la cancer.34 , 35 el mecanismo se piensa que es similar en ambas situaciones , con GM-CSF supresin de inmunidad de clulas T , lo que permite VO y clulas tumorales , respectivamente , para evadir la respuesta inmune del husped .

genes citorreductora La terapia citorreductora dirige a las clulas cancerosas , ya sea directamente o indirectamente . Los mtodos incluyen el gen de la terapia dirigida profrmaco de enzima ( GDEPT ) (tambin llamada terapia de gen suicida ) y la terapia antiangiognica . Actuando en clulas de cncer slo , GDEPT expresa un gen que codifica una enzima que convierte un profrmaco en una citotoxina potencial . La citotoxina se produce exclusivamente dentro del tumor objetivo para causar la muerte de clulas tumorales y regression.36 Un ejemplo es un adenovirus oncoltico que expresa una protena de fusin que convierte la 5 - fluorocitosina en el agente quimioteraputico usado comnmente 5 - fluorouracil.37 Virus entregado GDEPT ha entrado la fase I clnica trials.38 , 39 el requisito de la angiognesis para el

crecimiento de todos los tumores ha conducido al descubrimiento de una amplia variedad de inhibidores de la angiognesis . Esta estrategia ser ahora ser explorado en detalle.

Introduccin a la angiognesis La angiognesis es el crecimiento de nuevos vasos sanguneos capilares de los vasos existentes. Esto es necesario para el crecimiento de todos los tumores ms all de 2 o 3 mm de diameter.40 Folkman propuso que era necesaria para el crecimiento tumoral y metastasis.41 El primero reconoce esto como un factor importante en el desarrollo de la adquisicin de un " interruptor angiognico " otras enfermedades crnicas , tales como la aterosclerosis , la enfermedad crnica del hgado , y artritis reumatoide . Esto ha llevado al desarrollo de una amplia gama de terapias antiangiognicas , algunos de los cuales son ahora de uso clnico generalizado , incluyendo pequeas molculas y anticuerpos monoclonales inhibitors.42 , 43 Los virus han sido reconocidos como ofrecer la posibilidad de entrega selectiva de inhibidores de la angiognesis , proporcionar expresin local de estas protenas en una base continua con el fin de maximizar la eficacia y limitar los efectos secundarios . Esta revisin se centrar en los inhibidores de la angiognesis entregados por VO replicacin para la terapia del cncer , la formacin de una actualizacin de la revisin anterior sobre este topic.44

Importancia especfica de la angiognesis en el cncer La angiognesis est regulada por el equilibrio de los factores e inhibidores del crecimiento angiognicos , que son liberadas a partir de clulas endoteliales (EC ) , monocitos , plaquetas y msculo liso y el tumor cells.45 La situacin fisiolgica normal en la vasculatura de rganos slidos es un exceso de inhibidores . Cuando un exceso de factores de crecimiento est presente , como suele ser el caso de los tumores , la balanza se inclina a favor de la angiognesis. Factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y otros factores de crecimiento liberados a partir de tumores se unen a receptores en ambos las clulas endoteliales de los vasos sanguneos cercanos y el hueso circulantes derivadas de mdula clulas progenitoras epiteliales, lo que resulta en su activacin, proliferacin, y la produccin de enzymes.46 La enzimas resultantes se disuelven agujeros en la membrana basal de los vasos sanguneos circundantes, lo que permite la proliferacin de EC a migrar hacia fuera hacia el tumor. MMP producidas por ECs disuelven el estroma circundante, permitiendo que el EC para avanzar hacia el tumor, incluyendo el uso de las integrinas av3 y v6 dirigir ellos.47 La ECS luego remodelar y forman tubos que conectan a los bucles a travs de la masa tumoral, por lo que forman la sangre completa vasos. Clulas de soporte estructurales, tales como clulas de msculo liso, a continuacin, siguen, aunque los vasos sanguneos del tumor permanecer con fugas y tienen una membrana basal mal formada, dos factores que han sido propuestos para ayudar a la especificidad del tumor inherente de algunos vectores virales. El desarrollo de inhibidores de la angiognesis se ha convertido en un rea amplia y activa de cncer de research.45 ,48-51 Una amplia gama de inhibidores de la angiognesis se han descubierto y el ms ampliamente estudiado incluyen inhibidores de la proteasa, inhibidores de tirosina quinasa, quimiocinas, las interleucinas (IL) ( por ejemplo, IL-8, IL-12, IL-18), y fragmentos proteolticos de diversas molculas (por ejemplo, endostatina, angiostatina, vaculostatin, canstatin). Estos antiangiognico funcin de molculas de mltiples maneras, incluyendo la inhibicin de la proliferacin de clulas endoteliales, la migracin, la actividad de la proteasa y la formacin de tbulos, as como la induccin de apoptosis. Agentes antiangiognicos ofrecen menor toxicidad que la quimioterapia ms convencional, lo que a largo plazo use.48, 52 VEGF es el factor de crecimiento angiognico ms especfica, y el primer inhibidor de la angiognesis que tener licencia en Europa fue bevacizumab. Esta clase I inhibidor es un anticuerpo que bloquea especficamente VEGF y fue autorizado en enero de 2005 para el tratamiento del carcinoma

colorrectal metastsico, tras su xito en la clnica trials.53 Sin embargo, la resistencia se ha visto en pacientes con otros tipos de tumores, donde mltiples factores angiognicos puede ser producido por tumors.54 primaria A pesar de una gran promesa, los resultados obtenidos con el uso de estos inhibidores peptdicos solos en los ensayos clnicos han sido decepcionantes, y los regmenes de combinacin de inhibidores de la angiognesis con regmenes quimioteraputicos estndar son a menudo required.42, 43 Muchos inhibidores de la angiognesis no son directamente citotxico para las clulas tumorales, pero necesitar ser expresado en una base continua para inhibir efectivamente ECs. Los esfuerzos iniciales se centraron en la focalizacin de VEGF-y derivado de tumor de VEGF-sealizacin. Sin embargo, se observ resistencia, y una mayor comprensin de los mecanismos de drogas resistance50 y el concepto de que la administracin local sostenida de inhibidores de la angiognesis de los tumores puede ser ms eficaz ha llevado al desarrollo de cncer de gen antiangiognico therapy.45 Orientacin de las clulas endoteliales con virus oncolticos Algunos VO muestran una habilidad innata para infectar EC en los tumores sin daar a los que en condiciones normales vessels.55 la administracin intravenosa de un virus de la estomatitis vesicular en un modelo murino xenoinjertos de carcinoma colorrectal mostr infeccin directa de las ECs. Esta infiltracin de neutrfilos inducida, que conduce a la formacin de microclot con vasculatura asociada a tumores, lo que resulta en un gran efecto espectador de la muerte celular dentro de la tumor.56 Un HSV entregado por va intravenosa en un modelo de carcinoma de ovario murino tambin se ha encontrado para infectar especficamente EC asociado a tumor , se ha encontrado que causa la muerte celular sin daar a las ECs en condiciones normales organs.57 En la Fase I de ensayo clnico, la administracin intravenosa de oncoltico VV diseado para dirigirse a las clulas con la activacin de la va de la protena quinasa Ras / activada por mitgenos (MAPK) para infectar selectivamente tumor asociada a EC, evitando normales ECs.58 Esto proporciona una plataforma til para el desarrollo de VO armados con transgenes teraputicos en el futuro. Virus oncolticos Armado con inhibidores de la angiognesis Mientras que las nanopartculas, liposomas y electroporacin de ADN plsmido desnudo se han utilizado para entregar la terapia gnica antiangiognico, es que los virus son los vectores ms prometedores para la entrega de la angiognesis inhibitors.59 La capacidad de VO para infectar y amplificar selectivamente la dosis de entrada de virus en el tumor objetivo se ha explotado para hacer frente a algunas de las limitaciones de no replicantes viruses.23, 60 VO pueden atacar selectivamente y matar a ECs del tumor, as como las clulas tumorales, aunque hay evidencia de que ellos mismos pueden aumentar la permeabilidad vascular en los tumores, estimulando angiogenesis.20 La combinacin de la terapia antiangiognica entregado por un OV puede evitar esto a travs de la reduccin de la respuesta inmune del husped, mediante la estabilizacin de la vasculatura del tumor y la disminucin de clulas inmunes infiltration.21 La expresin selectiva de inhibidores de la angiognesis en el microambiente tumoral previene el crecimiento adicional del tumor, lo que permite la progenie viral producida a travs de la replicacin de difundir a travs de los tumores, infeccin y la induccin de la lisis de las clulas cancerosas con el fin de lograr la autorizacin del tumor. Desde la publicacin de nuestro ltimo comentario sobre este tema, 44 se han producido 17 nuevas VO armadas con genes antiangiognicos reportados en modelos animales, lo que hace un total de 32 estudios en la literatura (Tablas 1-3). Todava no existen estudios clnicos reportados ni registrados hasta la fecha.

Orientacin VEGF VEGF tiene un papel clave en las vas de sealizacin que median la angiognesis, el crecimiento del tumor, y la metstasis. Los anticuerpos monoclonales contra el VEGF estn ahora en uso clnico generalizado en oncologa. Dado que el VEGF es altamente expresado en muchos tipos de cncer, esta va ha sido el objetivo de muchos VO que expresan inhibidores de la angiognesis. La primera OV informado que expresa un inhibidor de la angiognesis fue un adenovirus oncoltico de primera generacin (ONYX-015, E1B55k, y adenovirus E3B-suprimido) armado con un inhibidor de VEGF-receptor soluble, sFlt-1, que fue eficaz en un modelo animal de la humana colorrectal cancer.62 La combinacin de un adenovirus oncoltico de segunda generacin (dl922/47, con E1ACR2 mutacin y E3B delecin) y un adenovirus que expresa no replicante Flk1-Fc, un ectodominio soluble del receptor de VEGF, fue ms eficaz que cualquiera de los virus solo. 63 Otra E1B55 kDa-suprimido adenovirus oncoltico era eficaz en un modelo colorrectal humano mediante la expresin de inhibidor de crecimiento del endotelio vascular (VEGI) 0,64 Ad-7B-KOX (E1B19 kDa y E1B55 kDa con genes eliminados), un adenovirus oncoltico que expresa un promotor de VEGF dirigido protena de dedo de zinc artificiales insertado en el gen E3, reduce la expresin del VEGF, y el aumento de la supervivencia de los animales portadores de glioblastoma humano xenografts.65 Ms recientemente, un grupo ha publicado los resultados de ambos oncoltico adenovirus66 (Ad5 / 3 serotipo con el factor inducible de hipoxia [HIF]-promotor) y VV67 (TK-y factor de crecimiento de vaccinia-suprimido) expresando el VEGF-1-inmunoglobulina (Ig), una inhibidor soluble que se une al VEGF sin inducir vascular CE mitogenesis.68 VV tambin se ha utilizado para entregar un anticuerpo de cadena sencilla a VEGF, que fue eficaz en un xenoinjerto canino model.69 Orientacin de la va del VEGF ha sido eficaz en modelos animales y se muestra prometedor para traduccin a los estudios clnicos en el futuro. Orientacin interleucinas y quimiocinas IL-24 es un buen candidato para la expresin por VO, ya que es una citoquina antiangiognica eficaz y, as, induce la apoptosis y el crecimiento reducido en muchos tumors.70, 71 Tres adenovirus oncolticos diferentes han sido diseados para expresar IL-24, 72 - 74 con co-expresin de arrestina, y estos fueron efectivos en un melanoma model.74 IL-8 se ha apuntado, ya que promueve el crecimiento del tumor angiognesis y metastasis.75 un adenovirus oncoltico entrega de cido ribonucleico pequeo de interferencia (siRNA) contra la IL-8 fue eficaz en una amplia gama de modelos de xenoinjertos humanos, incluyendo cncer de mama metastsico cancer.76 IL-18 tambin ha sido identificado como un inhibidor angiognico tumoral y suppressor.77 Un adenovirus oncoltico E1b55 kDa-suprimido expresa IL-18 fue eficaz en un carcinoma renal humano modelo de xenotrasplante. IL-1278 y quimioquinas factor plaquetario 4 (PF4) 79 tambin son potentes agentes antiangiognicos y HSVs oncolticos armados con IL-12 o PF4 se han mostrado prometedores en animales models.80-82 Orientacin de metaloproteinasas de la matriz Las MMP desempean un papel fundamental en la angiognesis mediante la degradacin de la estroma de la MEC que rodea los vasos sanguneos, lo que lleva a la proliferacin de CE, la migracin, y nuevos capilares formation.83 inhibidores tisulares de las metaloproteinasas (TIMP) se han desarrollado para la terapia antiangiognica. El virus slo informado que expresa un TIMP es Ad24TIMP-3, un adenovirus oncoltico que expresa el TIMP-3. Sin embargo, a pesar de la reduccin de los niveles de MMP-2, esto no condujo a una disminucin en el crecimiento del tumor o mejora de la supervivencia en un glioma humano model.84 Otros inhibidores endgenos

La endostatina ha mostrado el ms amplio espectro contra el cncer de todos los inhibidores endgenos identificados actualmente e inhibe la migracin de las clulas tumorales y ECs, as como la invasin de tumor cells.85 El gen endostatina ha sido diseado para ser expresada por adenovirus oncoltico, virus adeno-asociado y HSV, 86-93 muestra ms eficaz que el control o los virus no replicantes que expresan endostatina. La angiostatina, un fragmento de 38 kDa de plasmingeno, inhibe la proliferacin y migracin de EC, as como la induccin de la apoptosis. La estrategia de la combinacin de inhibidores de la angiognesis que funcionan a travs de diferentes vas se ha investigado ya que tienden a exhibir un bajo perfil de efectos secundarios en comparacin con la quimioterapia convencional. Un adenovirus oncoltico que expresa angiostatina se ha mostrado prometedor cuando suministrados localmente a raz sistmica bevacizumab.94 endostatina y angiostatina se han encontrado para actuar de manera sinrgica cuando se utilizan en combinacin, lo que llev al desarrollo de una fusin de endostatina, angiostatina gene.95 Este gen de fusin se ha incorporado en oncoltico HSV, adenovirus, y VV.96-98 Se encontr que oncoltico VV que expresa la protena de fusin muestra una eficacia superior sobre ONYX-015 en un cncer de cabeza y cuello model.99 Otro fragmento de plasmingeno, rosquilla 5, inhibe la proliferacin de CE ms eficaz que angiostatin.100 Kringle 5 y un mutante kringle 5 (MK5, con leucine71 cambiado a la arginina) han sido entregados por un adenovirus oncoltico primera generacin (ONYX-015, E1B55 kDa -suprimido) 0.101 El virus ZD55-MK5 suprimi significativamente el crecimiento del tumor y la mejora de la supervivencia en un modelo de xenoinjerto colorrectal humano. ONYX-015 tambin se ha utilizado para expresar canstatin, un fragmento de 24 kDa de tipo IV collagen.102 Un HSV oncoltico que expresa vasculostatin, un fragmento de la angiognesis especfico del cerebro inhibidor-1, se ha mostrado prometedor en un pancretico humano model.103 Factor de crecimiento de sealizacin de fibroblastos (FGF) es otro mediador importante tanto de CE y migracin de clulas tumorales esencial en la angiognesis. Una novela oncoltico HSV armado con un receptor dominante negativo FGF se ha desarrollado y se ha demostrado ser ms eficaz que su homlogo sin armas en inhibir el crecimiento tumoral y la angiognesis, tanto en modelos de tumores humanos y de ratn en vivo.104 La evolucin futura Muchos inhibidores de la angiognesis diferentes se han utilizado para VO brazo. La mayora se han mostrado prometedores en modelos animales, pero ninguno ha llegado a los ensayos clnicos. Las principales barreras que limitan la eficacia de VO son todava selectividad tumoral, el efecto sobre el microambiente del tumor, y la respuesta inmune del husped al virus de tumor-infectada cells.9 Muchas estrategias estn siendo desarrollados para superar estos obstculos y para optimizar la entrega de OV. Las lecciones deben ser aprendidas de los regmenes quimioterpicos estndar, que a menudo combinan mltiples agentes con diferentes mecanismos de accin. El mismo enfoque se debe utilizar con inhibidores de la angiognesis, en la que menos toxicidad se observan generalmente en comparacin con la mayora de los medicamentos de quimioterapia estndar. Muchos frmacos antiangiognicos tienen la capacidad para constreir tumoral con fugas anormal vessels.105 Esta capacidad para normalizar temporalmente vasculatura del tumor ofrece una ventana teraputica en la que se puede mejorar la administracin sistmica de VO. Los estudios clnicos deben concentrarse en la combinacin de VO con regmenes estndar de tratamiento con el fin de mejorar su eficacia.