Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto

Farmacologia I

3 ano 1 semestre

Histria da Farmacologia

Introduo Nesta primeira parte vamos falar na evoluo da farmacologia ao longo dos tempos de forma nos enquadrarmos historicamente, as coisas no so estanques vo evoluindo ao longo do tempo. (Quem quiser passar esta parte da matria frente pode, porque esta matria no costuma sair em exame) De seguida iremos falar dos mecanismos gerais de aco dos medicamentos, a forma como os medicamentos actuam no organismo e produzem a sua aco. Vamos ver quais as caractersticas do organismo e do prprio frmaco que vo fazer com que uma determinada substncia em quantidades desproporcionais (alguns microgramas) so capazes de causar efeitos e por vezes at a morte a um indivduo com uma elevada massa corporal. Se temos um efeito necessrio que a substancia actue num local estratgico. De um modo geral o que vamos falar quais as caractersticas desses locais estratgicos e como essa interaco se d, porque se percebermos isso podemos domesticar esse desequilbrio e fazer com que as substancias actuem, causando no organismo os efeitos desejados e no causem nenhuns efeitos indesejveis (morte ou ausncia de efeito) Depois iremos falar das barreiras que o organismo coloca para que a substancia no chegue ao local onde queremos que ela actue, na descoberta de novos medicamentos muitas vezes a maior parte dos fracassos encontram-se na falta de capacidade de uma substancia chegar ao local de aco e manter-se l o tempo suficiente para gerar aco desejada (no absorvido convenientemente; metabolizado rapidamente; no consegue entrar no compartimento onde deveria ter aco).

Evoluo Hoje em dia j temos um conhecimento razovel dos mecanismos, da forma como podemos interferir na vida. Razoveis porque tambm noutros tempos as pessoas pensavam que sabiam muito bem como as substancias exgenas (os genobioticos) modificavam o estado de sade com a doena. Isto era o que acontecia na Idade Media e noutras civilizaes que acentaram sempre o seu poder na fora do arsenal blico na existncia de alimentos e tambm na existncia de remdios, eram assim recursos necessrios para assegurar a sade e o bem-estar. Estamos agora no sec. 18/19 em que o importante era passar as substancias que se sabia que eram activas, mas das quais no sabamos muito bem como que actuavam, onde muito desse conhecimento sobre a actividade das substancia e a sua toxicidade se baseava na observao e alguns acidentes (morte de Socatres_cicuta). Comeou a haver uma procura por descrever o melhor possvel as substancia mas o problema central mantinha-se, como que ns explicamos o porque da aco destes medicamentos, como que actuam no organismo. Havia ainda um peso muito grande das ideias dos humores e do equilbrio, no sculo 17/18 comum vermos referencias s sangrias, s purgas. As pessoas achavam que o importante era expulsar os demnios que lhes provocavam os desequilbrios dos humores e causavam a doena. Estamos na presena das correntes empricas em que os doentes tinham duas opes ou morriam da doena ou morriam da cura. Ns tnhamos as escolas que defendiam que o doente para ser tratado devia ser purgado, sangrias, exsudaes fortes que levavam frequentemente morte; havia a escola dos que defendiam que as hipteses do doente sobreviver quer seja tratado ou no so iguais logo mais vale no fazer nada e depois houve outras alternativas que pensaram que se no fossem to drsticos e usando doses mais baixas de substancias que podem matar, mas que nestas doses mais baixas talvez possam curar. Foi ento neste contexto que surge a homeopatia. A homeopatia surgiu no sec. 19 aparecendo assim uma teraputica alternativa s ideias clssicas, introduzindo a ideia de que existe uma janela onde podemos ter um efeito benfico e um efeito malfico. No iremos perder muito tempo a falar das teraputicas 3

homeopticas queremos s que faam um enquadramento histrico e percebam o porque de ser uma teraputica ou teoria alternativa, porque em termos de aco dos frmacos no traz nada de novo, aqui a ideia era que se tnhamos um composto que causava dores de cabea esse mesmo composto quando administrado em doses muito pequenas poderia resolver esse problema. Tnhamos era de fazer diluies e agitaes de forma a manter a fora vital da molcula, porm tais diluies levam a que a probabilidade de existir uma molcula seja quase nula (podendo-se por em causa a sua aco _ mas isso no faz parte desta cadeira). Arranjar modelos para ver como que as substancias actuavam no organismo no era muito fcil, o uso de escravos na era do renascimento no era propriamente bem-vindo pelo que estudar o homem s sobre o cadver, nesta altura a pratica de dissecar e estudar os cadveres era uma pratica comum, sabamos muito bem a composio dos diferentes rgos homem mas no sabamos quais as suas funes e muitas vezes as informaes retiradas do cadver poderiam ser muito deturpadas e levar a erros. (baseavam-se nas observaes empricas - corao processava os sentimentos e as veias transportavam o ar) Face a esta impossibilidade de fazer experincias com o prprio homem, porque no utilizar animais. Esta opo nos nossos dias parecemos bvia, mas na poca as ideias eram fortemente influenciadas pela igreja segundo a qual o homem foi criado imagem e semelhana de Deus, logo os animais seriam diferentes dos homens. No sec 19 comeam a aparecer as ideias evolucionistas (Darwin), segundo as quais houve uma evoluo ao longo dos tempos sendo que o homem seria aparentado com os animais e desta forma deveramos ter semelhanas funcionais com alguns animais. Este momento marca um ponto de viragem, abrindo-se portas para a possibilidade de utilizao de animais nas experincias. Em termos farmacolgicos queremos tambm que retenham um nome o senhor Megendie (mdico) o qual comeou a aperceber-se da forma como os seus doentes se comportam, da forma como os seus medicamentos actuam e a semelhana como esses medicamentos actuam nos doentes e nos animais que ele comea a testar. Neste aspecto este senhor marca um ponto de viragem porque no se limita a conhecer os frmacos e a forma dos preparar mas tenta perceber a forma como eles actuam no homem e nos

animais e comea a desenvolver mtodos experimentais para o fazer.(antes dele mais ningum teve a ousadia de testar os frmacos) Chegou a uma determinada altura em que um grupo deixa de estar to interessado em perceber como que a vida funciona, mas para saber como que os frmacos funcionam, como interagem com este sistema biolgico. Foi neste momento em que a fisiologia se separa e d origem farmacologia, ambos estudam o mesmo modelo (sistema biolgico) mas os farmacologitas procuram saber: -O que que um frmaco pode fazer a esse sistema biolgico, -Como que pode alterar o seu funcionamento, -Onde que ele actua, -Como que podemos alterar o equilbrio num ou noutro sentido. Este foi o pai da farmacologia, Rudof Buchheim, ele cria o primeiro laboratrio de farmacologia, estudando a forma como as diferentes substancias interferem com o sistema biolgico. Este foi o ponto de partida sendo que depois dele surgem varias personagens interessantes.

Farmacologia Em Portugal a farmacologia comeou a ganhar fora sobretudo por influncia da escola alem. Na farmacologia temos a IUPHAR (Associao internacional de Farmacologia) que est para a farmacologia como a IUPAC para a Qumica. A IUPHAR um elemento normalizador e rene todas as sociedades nacionais de farmacologia (cada pas tem um grupo que discute as suas descobertas), sendo que cada pas ter representantes na IUPHAR de modo a saber se h evidncias suficientes ou no para: - A introduo de um novo conceito - Ver o mesmo problema mas de uma nova perspectiva; 5

- Darmos o mesmo nome mesma coisa (uniformizao) A IUPHAR por assim dizer um organismo regulador e uniformizador da farmacologia. (Vamos ser remetidos para o site da IUPHAR no qual temos de saber qual a sua organizao e sempre que algum dia precisarmos de consultar alguma coisa, sei onde ela est e sei interpreta-la). A farmacologia1, de uma forma geral, a cincia que estuda as drogas, tentam perceber como essas substncias actuam para ver se os seus efeitos podem ser benficos. atravs da farmacologia que podemos: - Conhecer molculas que so potencialmente activas; - Desenvolver modelos para quantificar a sua potncia; - Quantificar a sua selectividade (em que janela de concentraes podemos ter determinado efeito e no outro); A farmacologia divide-se em vrias disciplinas: -Farmacologia experimental a que est mais relacionada com o estudo do

efeito dos frmacos em modelos animais ou no animais -Farmacologia clnica que se orienta mais para o estudo dos efeitos dos

frmacos e medicamentos cuja sua eficcia j foi comprovada sendo estes efeitos estudados numa determinada populao. Est mais virada para a utilizao dos frmacos no doente.

Nos pases em que a farmacologia est mais desenvolvida onde a industria farmacutica tem mais sucesso.

Temos ainda duas grandes reas: -Farmacodinamica Estuda aquilo que o frmaco faz ao organismo, o seu

receptor, a forma como modifica o organismo. Estudo relacionado com o mecanismo de aco do frmaco, admitindo que no h barreiras, que o receptor est livre e disponvel.

-Farmacocinetica As barreiras; O sistema de inactivaao;

aquilo que o organismo faz ao frmaco:

A forma como o organismo consegue esconder o frmaco; Como consegue impedir que ele actue; Como ele acelera a sua eliminao;

Mecanismos Gerais da Aco dos Frmacos Como que os frmacos actuam? Como que pequenas quantidades de substncia podem ter um efeito to drstico no organismo com uma massa corporal milhar de vezes superior. Para tal necessrio que os frmacos actuem em locais especficos e as suas molculas devem conhecer muito bem os locais onde devem actuar, caso contrario no era possvel ter um efeito com uma dose to baixa. 7

Como que as molculas sabem onde actuar? As molculas dos frmacos possuem um determinado alvo e estas tm de o encontrar de forma a gerar o seu efeito. Esse alvo uma outra molcula (uma protena; o prprio DNA e alguns fosfolpidos) que recebe o sinal e como molcula que tem uma determinada conformao_Receptor. Por seu lado as molculas do frmaco tambm tm uma determinada conformao, quando libertada no organismo provvel que encontre uma molcula no nosso organismo que possua uma complementaridade (conjunto de caractersticas) que permita a ligao. Por esta razo que temos de experimentar milhares de substncias para que se possa encontrar uma que possua o conjunto de caractersticas especficas necessrias para que se ligue ao receptor que nos interessa e seja eficaz.

Conceito da Bala e do Alvo Vamos ter uma bala suficientemente inteligente para conseguir encontrar o alvo e essa inteligncia tem a haver com as caractersticas da molcula da bala e do alvo. Aps encontrar o alvo essa molcula vai ter de se ligar ao seu alvo de forma a desencadear o efeito pretendido.

Regra DOuro

Os frmacos so selectivos no so especficos A bala tem a capacidade de identificar o seu alvo, devido complementaridade entre ambos, pode-se dar a ligao entre eles, porm essa ligao no depende exclusivamente dessa complementaridade. Se o frmaco estiver em concentraes muito pequenas a probabilidade deste se aproximar do alvo para que se d essa ligao muito baixa, ou seja, para que se d a ligao entre bala e alvo necessrio que haja uma proximidade entre ambos. Temos assim que para uma concentrao de zero temos uma probabilidade de ligao nula e essa probabilidade aumenta com o aumento da concentrao do frmaco (bala) a partir de uma determinada concentrao o frmaco comea a ligar-se a outros receptores

Concluso: Dizer que um frmaco selectivo significa que ele vai actuar naquele alvo dentro de uma certa gama de concentraes, que naquela em que ele est no meio e identifica aquele receptor sem interferir com outros receptores. Se o frmaco fosse especfico ele actuaria sempre no mesmo receptor independentemente da sua concentrao.

A maioria dos receptores so de natureza proteica, sendo que alguns deles nasceram apenas para serem receptores, so receptores dos prprios mensageiros que o organismo utiliza para comunicar. (Receptores para os neurotransmissores, hormonas) Sabendo que a acetilcolina vai actuar sobre determinado receptor podemos em laboratrio construir uma molcula aparentada com a acetilcolina para que esta actue no mesmo receptor. Esta estratgia muitas vezes utilizada para a criao de novos frmacos, conhecendo estes ligandos endgenos podemos criar substancias exgenas que actuem sobre esses mesmos receptores. Mas nem sempre o percurso este, existem substncias como os opiceos (morfina e o pio) que sabamos ter actividade sobre o organismo, mas s muito recentemente se descobriu que os receptores onde estes actuam tambm intervm na comunicao interna atravs de ligandos endgenos. Temos tambm substncias das quais conhecemos a sua aco farmacolgica mas desconhece-se o seu ligando endgeno_ Receptores rfos Para estes receptores orfos ainda no se descobriu uma razo fisiolgica para a sua existncia mas de certeza que no so unicamente receptores para promoverem a aco farmacolgica. Nos ltimos anos o nmero de receptores orfos tem vindo a aumentar devido a uma melhoria na capacidade de identificao de novos receptores. Ns sabemos que a maior parte dos receptores que desempenham funes fisiolgicas esto acoplados a Protenas G esses receptores tm uma estrutura muito semelhante, tem 7 unidades transmenbranares e com o desenvolvimento da biologia molecular foi possvel 10

identificar muitas protenas que cumpriam os requisitos para as podermos considerar com elevada probabilidade como receptores de membrana, potenciais alvos de frmacos.

Com o desenvolvimento da Biologia Molecular podemos conhecer a sequncia de a.a. que constitui um determinado receptor. Existe um aspecto curioso, que podemos ter pequenas diferenas nos receptores de indivduo para indivduo o que pode levar a que um frmaco seja mais ou menos eficaz ou txico. Um outro aspecto muito importante a localizao dos receptores, saber se eles se expressa no local onde queremos actuar. Podemos ter um frmaco excelente mas se o seu alvo no se encontra no local onde queremos no vale a pena experimenta-lo porque ele no ir ter o efeito desejado. Para localizarmos esses receptores podemos recorrer a duas formas: -Uso de Anticorpos (Imunohistoquimica) -Utilizar um composto marcado radioactivamente (Autoradiografia)

Resumindo: Os receptores podem ser visualizados permitindo-nos ter uma ideia da sua localizao. Podemos hoje ter a ideia das pequenas diferenas entre um e outro indivduo e que este conhecimento da sua distribuio possvel com o uso ou de anticorpos ou de composto marcado radioactivamente que numa determinada gama de concentraes sejam capazes de se ligar ao receptor.
Admitindo que existem os receptores, utilizando marcadores podemos ver a sua localizao, as prprias caractersticas da interaco e tambm qual a probabilidade de haver interaco. Esta probabilidade de interaco consiste na maior ou menor capacidade de se ligar ao receptor. Temos duas molculas e podemos ver quais destas

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duas se liga em maior percentagem ao receptor. Este tipo de experincia permite-nos avaliar uma caracterstica do frmaco que a afinidade. Afinidade probabilidade que um frmaco tem de se ligar a um determinado receptor. Quanto maior a afinidade menor a concentrao necessria para atingir determinado grau de marcao.

Selectividade Vs Afinidade Porm h que ter na ideia que pode haver frmacos quando grande afinidade mas que no tem utilidade pois so pouco selectivos e ligam-se a tudo o que conseguirem. E por outro lado pode haver um frmaco com pouca afinidade mas que possui uma grande selectividade e s era ligar-se a outros receptores a concentraes cerca de mil vezes superior, temos assim uma janela teraputica elevada. Medir a Afinidade (Dois Mtodos) -Curva de Saturao Incubamos o receptor com um ligando radioactivo e vamos observar que com o aumento da concentrao do ligando vamos ter uma maior marcao at que a partir de uma determinada concentrao a marcao vai manter-se constante. Podemos ento ver qual a concentrao do ligando para a qual temos 50% dos receptores marcados. A este valor damos-lhe o nome de concentrao eficaz de cinquenta, isto permite-nos comparar frmacos.

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Temos dois frmacos A e B se procedermos de igual forma para ambos muito dificilmente vamos ter curvas sobreponiveis (h um deslocamento) sendo que tem maior afinidade o que necessitar de menor concentrao para atingir os 50% de receptores marcados. Experimentalmente no conseguimos isolar os receptores e no podemos pegar no tecido intacto porque o tecido tem barreiras que podem impedir o acesso do frmaco aos receptores. Temos ento de criar uma soluo compromisso, de forma purificar ao mximo e eliminar as barreiras, mas isto sem isolar os receptores porque muito difcil e porque poderamos alterar esses receptores. Desta forma, em laboratrio o que se faz desfazer o tecido e o homogeneizado obtido j no tem barreiras, podes depois por centrifugao separar os fragmentos maiores de forma a obter uma soluo mais homognea. De seguida prepara-se vrias aliquas e fazemos diluies de forma a termos em cada tubo +/ a mesma quantidade de protenas, de seguida adicionamos quantidades crescentes de molculas marcadas radioactivamente e no final contabilizamos o grau de marcao.

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-Curva de Deslocamento No caso anterior para cada tipo de receptor teramos de utilizar um ligando especfico, mas por outro mtodo podemos utilizar para os diferentes receptores o mesmo ligando. Para tal em vez de adicionarmos concentraes crescentes do composto que estamos a estudar, usamos uma concentrao mxima que sature o receptor de um composto marcador radioactivo padro depois utilizaremos o frmaco que pretendemos estudar o qual ir competir pelo lugar no receptor. Em vez de aferirmos a afinidade com base na marcao radioactiva, podemos aferir a afinidade com base na capacidade que o composto tem em deslocar a marcao de um padro, fazendo o que se chama um ensaio de deslocamento. Neste caso quanto maior a afinidade do composto ao receptor menor ser a radioactividade final, porque maior ser a sua capacidade para deslocar o composto radioactivo padro.

Resumindo: Para a determinao de Afinidade podemos: -Curva de Saturao Inicialmente tm todos os receptores livres depois vo Tudo)

ser marcados radioactivamente pelo frmaco em estudo at saturao. (Nada -Ensaio Deslocamento (Tudo Menos)

Inicialmente todos os receptores esto marcados e o

frmaco em estudo ir promover o deslocamento dos marcadores radioactivos padro

Comparao de Grficos Na comparao de duas curvas de saturao, devendo-se sempre como referncia o valor de concentrao de 50%. -Curva deslocada para a esquerda maior afinidade -Curva deslocada para a direita menor afinidade

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O ensaio de deslocamento tem a vantagem de permitir estudar centenas de frmacos em simultneo. -Quanto maior o deslocamento maior a afinidade

Podemos estabelecer vrias constantes de equilbrio: -formao do complexo receptor frmaco -dissociao e regenerao do frmaco (libertao do receptor)

Utilizando esta equao de Langmuir podem estudar estas constantes de equilbrio, uma vez que esta constante que nos permite quantificar esta ligao frmaco receptor

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O Frmaco Estamos a falar do mesmo receptor e pretendemos usar a afinidade para caracterizar uma propriedade do frmaco que a capacidade que ele tem para se ligar. Se o frmaco se liga mais ou menos s depende (nesta situao) da molcula (receptor o mesmo para todos) e esta caracterstica varia se fizermos o mesmo estudo mas para outros receptores. Ns podemos dizer com rigor que para aquele frmaco e para aquele receptor temos uma determinada constante de equilbrio, comparando os valores de ka para o receptor 1, 2 e 3 permitimos definir a selectividade do frmaco. Sabemos que para esta gama de concentraes o frmaco vai-se ligar a este receptor e noutras concentraes ir-se ligar a outro receptor. Isto importante para depois mais tarde podermos antecipar as reaces desejveis e no desejveis, ou seja, se no o usarmos da forma correcta sabemos que ir actuar em determinado receptor. Tambm tendo em conta as constantes dos vrios frmacos para um determinado receptor podemos dizer que prefervel usar determinado frmaco porque tem maior grau de afinidade mais favorvel A IUPHAR define para cada receptor um determinado frmaco de referncia, a partir da muito fcil demonstrar experimentalmente se o nosso frmaco tem ou no afinidade para esse receptor, atravs das constantes de equilbrio.

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A afinidade ser tanto maior quanto menor for o valor da constante!

Isto poder ser um pouco confuso, da utilizarmos o valor de pKa.

O que aprendemos: -Selectividade Vs especificidade -Afinidade e a forma como podemos usar essa propriedade para estudar a localizao dos receptores e comparar a capacidade dos frmacos de se ligar a estes receptores com base em curvas de saturao e curvas de deslocamento. Como que a partir de uma curva concentrao Vs deslocamento podemos tirar concluses quanto probabilidade deste composto se ligar a um determinado receptor e compara-lo com outros frmacos.

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FARMACODINMICA Ligando exgeno ou endgeno Frmaco s exgeno Frmacos molcula alvo Efeitos farmacolgicos (teraputicos) Efeitos txicos Receptor Macromolculas Medeia alteraes bioqumicas e fisiolgicas no organismo. Podem ser: - ionotrpicos - metabotrpicos - acoplados cnase - nucleares Teorias de interaco frmaco-receptor: Teorias da ocupao Teoria da frequncia (rate theory) Teoria da inactivao Teoria das conformaes mltiplas Teoria da inactivao Prope que um frmaco A, combina-se com o receptor R com uma taxa de ligao de k1 e de dissociao de k2, formando um complexo AR. O complexo AR converte o receptor numa conformao inactiva R segundo uma constante k3. O receptor inactivo R converte-se na conformao capaz de ser novamente activada segundo uma constante k4. Teoria de conformaes mltiplas O receptor pode assumir vrias conformaes.

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Algumas das conformaes que o receptor assume apresentam maior probabilidade de causar activao da resposta. Um frmaco eficaz far aumentar a probabilidade do frmaco assumir a conformao mais eficaz para causar a resposta. __________________ A considerar: Ligao Frmaco-Receptor Diferentes foras de ligao - Foras de van der waals; - Ligaes de hidrognio; - Interaces inicas; - Ligaes covalentes Complexo frmaco-receptor estvel Combinao de vrios tipos de interaces interaco forte e altamente especfica Estereoqumica do frmaco

Conformao do Receptor Alteraes induzidas pelo ligando Optimizao da ligao (melhoria da qualidade de ligao) Alterao da aco do receptor (mais ou menos funcional do que o normal)

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Alterao conformacional induzida pelo frmaco semelhante do ligando endgeno (ex. insulina exgena) Alguns frmacos actuam prevenindo a ligao de substncias endgenas sem alterar a conformao (antagonistas). Estrutura do Receptor

Propriedades hidrofbicas e hidroflicas do receptor localizao celular Propriedades hidrofbicas e hidroflicas do frmaco acesso ao receptor Capacidade de alterar a conformao do receptor receptores membranares capazes de afectar funes dentro da clula

Formas de quantificar a ligao a actividade O facto do ligando se combinar com o receptor no significa que o receptor seja activado. O frmaco tem que possuir actividade intrnseca.

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Bioensaios 1. Tecidos ou rgos isolados ou em clulas (linhas celulares ou culturas primrias) 2. A nica varivel no ensaio s pode ser a concentrao de frmaco 3. Condies a observar i. Manuteno da viabilidade e estabilidade dostecidos ii. Homogeneidade dos tecidos

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Aspectos moleculares interaco frmaco-receptor (causa) vs FARMACODINMICA (efeito) Relaes farmacodinmicas entre frmacos e seus alvos: - Agonistas - Agonistas Parciais - Antagonistas Competitivos No competitivos

Os mecanismos de cada interaco frmaco/receptor explicam, ao nvel estrutural e molecular, como se produzem estes diferentes efeitos farmacodinmicos. Ocupao Ligando (ou frmaco) + receptor = Ocupao N suficiente de receptores celulares ocupados efeito cumulativo torna-se aparente nessa clula, tecido, rgo, organismo. Todos os receptores ocupados = Resposta mxima

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Kd constante de dissociao ou afinidade. traduz afinidade do frmaco ao receptor. 1 [ L] = 2 [ L] + Kd

1 ([ L] + Kd ) = [ L] 2
[ L] + Kd = 2[ L] Kd = 2[ L] [ L] = [ L]

Relao Dose-Resposta

A Farmacodinmica de um frmaco pode ser quantificada atravs da relao entre a dose (concentrao) e a resposta do organismo ao frmaco.

Resposta proporcional aos receptores ocupados:

Tipos de relao dose-resposta : Gradual vrias doses, um indivduo Tudo-ou-nada (quantal) vrias doses, populao de indivduos

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Tudo-ou-nada

Para avaliar a presena ou ausncia de efeito farmacolgico e no a sua magnitude. Por exemplo: o rato estou no est anesesiado.

Dose vs Fraco de uma populao que apresenta resposta Ausncia ou presena de efeito Ex. ED50; TD50; LD50

Efeitos txicos podem resultar de falta de selectividade do frmaco.

Gradual

O que se tira da curva concentrao vs resposta?

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Potncia (EC50) concentrao de ligando que provoca 50% de resposta.

pD2= -log EC50 EC50 pD2 (potncia)

Eficcia (Emax) dada pela resposta mxima

Por exemplo:

B mais potente porque necessria menos concentrao para se ter 50 % de

resposta;
A mais eficaz porque causa maior resposta mxima.

Curvas com maior declive atingem resposta mxima mais rapidamente

Interaco Frmaco-Receptor

1 Ligao do ligando ao receptor afinidade 2 Activao do receptor pelo ligando actividade intrnseca
Receptor equilbrio reversvel entre conformao activa (R*)/inactiva (R)

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AGONISTAS estabiliza o receptor na conformao activa.

Agonistas Parciais ocupao 100 %; resposta < Max. Tem afinidade, o que

varia a actividade intrnseca. Eficcia < 1

Agonistas Totais eficcia = 1

Antagonistas estabilizam o receptor na conformao inactiva; impede a aco do

agonista; sem aco intrnseca Eficcia = 0

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Agonista tem afinidade e actividade intrnseca, antagonista s tem afinidade.

Relativamente ao antagonista: Local de ligao:

Local activo impede ligao do agonista (competitivo)

local alostrico impede alterao da conformao do receptor 8n competitivo) 27

Reversibilidade:

Reversveis Irreversveis

Outros (no se ligam ao receptor)

Antagonista Qumico Antagonista Fisiolgico Mesmo na presena de antagonistas competitivos reversveis, pode-se atingir a

resposta mxima. Neste caso Kd aumentado pelo factor 1 +

Graficamente: [ A] Ka

1 Agonista 2 Agonista na presena de antagonista 3 - 1+ [ A] Ka

Afinidade diminui necessria maior concentrao para obter mesma

ocupao;
Se a curva fosse % resposta vs concentrao, EC50, logo, diminui a potncia.

pA2 concentrao de antagonista que faz com que 1 +

[ A] =2 Ka

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EC50 =2 EC50

Para se ter resposta mxima no necessrio que todos os receptores sejam activados diz-se que h receptores de reserva.

Receptores de reserva resposta mx., ocupao < 100 % EC50<Kd

Se no h receptores de reserva EC50 = Kd

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Antagonistas Competitivos Reversveis Liga-se reversivelmente ao local activo.

KA constante de dissociao do antagonista

Na presena de um antagonista o Kd do agonista aumentado pelo factor (1+ A/KA), ou seja, diminui a potncia do agonista. No entanto: A eficcia (Emax) mantm-se (aumentando a concentrao de agonista).

Deslocamento da curva concentrao-resposta para a direita

EC50 na ausncia e na presena do antagonista pA2 avaliao experimental da potncia do antagonista Concentrao de antagonista que obriga a duplicar a dose de agonista para obter o mesmo efeito observado na ausncia de antagonista. EC50 2x>

Clculo do pA2 de um antagonista Mtodo da regresso de Schild

medida que a concentrao de antagonista aumenta, a curva de concentraoresposta ao agonista deslocada paralelamente para a direita.

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Assim, necessria maior quantidade de agonista para promover resposta. EC50 Como EC50 a concentrao de agonista para ter 50% de resposta, na presena de antagonista tem que se multiplicar por 1 + Ento: EC50(2)=EC50(1) x 1 + [ B] KB [ B] . KB

Para linearizar: DR-1=

[ B] log( DR 1) = log[ B] log K b Equao de Schild KB

Para uma determinada concentrao de antagonista esta capacidade tanto maior quanto a potncia do antagonista. Nos antagonistas competitivos reversveis a potncia descrita por um valor designado por pA2.
Definio de pA2:

O pA2 corresponde ao logaritmo negativo da concentrao molar de antagonista que provoca um desvio paralelo da curva concentrao-resposta para a direita de 2x, ou seja, quando na presena dessa concentrao de antagonista necessrio adicionar uma concentrao de agonista 2x maior para produzir o mesmo EC50.

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Por exemplo: Concentrao de antagonista = 1x10-7 Concentrao de antagonista = 1x10-8 pA2 = -log(1x10-7) = 7 pA2 = -log(1x10-8) = 8

Assim, quanto maior o pA2 mais potente o antagonista.

Clculo experimental do pA2

A partir da equao derivada da equao Schild:

log10 (Dose ratio-1) = log10A + pA2

Em que:
Dose ratio - corresponde razo entre o EC50 do agonista na presena do

antagonista e o EC50 na ausncia da antagonista

A - concentrao de antagonista que provoca a dose ratio

Utilizando os valores de EC50 a partir das curvas de concentrao-resposta obtidas experimentalmente e usando a equao de Schild para construir ogrfico log10
(Dose ratio-1) vs log10A

O valor de pA2 encontrado na interseco da recta em y=0: log10 (Dose ratio-1) = log10 (2-1) = log10 (1) = 0 ento, log10 (Dose ratio-1) = log10A + pA2 0 = log10A + pA2
-log10A = pA2

O pA2 corresponde ao valor negativo do valor encontrado.2

Esta matria ser novamente abordada mais frente.

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Antagonistas No Competitivos

Ligao

irreversvel

ao

local

activo;

competitivo

irreversvel;

intransponvel Ligao ao local alostrico. Diminuio da resposta mxima (diminuio do n de receptores disponveis) Por vezes, sem afectar a potncia

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Agonistas, Antagonistas no competitivos e Receptores de Reserva

Modelos experimentais in vitro de anlise quantitativa e qualitativa da aco de frmacos (agonistas e antagonistas):

Traado de curvas concentrao-resposta ao agonista. Potncia e eficcia de agonistas. Potncia de antagonistas. Caracterizao de receptores.

Assim
COMPOSTOS AGONISTAS

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Um composto que no tenha afinidade no tem condies para ter efeito farmacolgico. condio necessria a presena de afinidade, interaco, ligao para que o receptor seja influenciado. Para alm desta propriedade, o composto tem que ter actividade intrnseca, ou seja, uma vez ligada ao receptor, a substncia tem capacidade de induzir uma resposta, de alterar a sua actividade e reactividade. Mas nem todos os compostos tm esta propriedade, so os agonistas. Assim, falase de uma combinao entre afinidade e actividade intrnseca. H tambm compostos que variam na capacidade de alterar a actividade. H compostos muito eficazes no sentido de que, podem modificar de forma muito eficiente o funcionamento do receptor, de tal forma a que para determinada conformao do receptor podem influenciar de forma mxima a sua actividade agonistas totais e h outros que actuando numa populao de receptores tm actividade menor que teriam os agonistas totais numa menor populao de receptores agonistas parciais. Ento, para que estes causassem o mesmo efeito que os agonistas totais, teriam de ocupar muito mais receptores. Alguns compostos tm actividade intrnseca nula, isto verifica-se quando se ligam aos receptores e no tm capacidade de desencadear resposta. Tendo o mesmo sistema biolgico, o mesmo tipo de resposta mediado pelo mesmo tipo de receptor, se h diferena de reposta, s pode ser atribuda s diferenas das caractersticas do composto que se est a usar. Isto porque alguns compostos ligamse ao receptor e fazem com que ele actue mais eficazmente e outros menos eficazmente.
Como possvel que o composto provoque esta diferena de eficcia?

Com o recurso a sondas fluorescentes sabe-se que h uma dinmica na clula. A conformao das protenas no estanque. O receptor move-se constantemente entre as conformaes energeticamente possveis, sendo uma activas e outras menos favorveis ao desencadeamento de uma resposta intracelular. H uma posio que a energeticamente mais favorvel que a que predomina numa populao dos mesmos receptores, Se a esta conformao a que o agonista se liga, vai fazer com que altere a sua conformao diferente, que o torna capaz de interagir com outras protenas intracelulares, activando um sistema de sinalizao. Um agonista total capaz de se ligar populao de receptores para que assumam a conformao que mais eficaz para activar a resposta intracelular. H outros compostos que tambm se ligam a essa conformao energeticamente mais estvel e que fazem com que apenas uma fraco 35

deles seja alterada para a forma activa. Como o que causa a resposta o n de receptores em conformao activa, o agonista parcial, que desloca menos receptores para aquela conformao, tem menos capacidade de resposta.
Mas pode ser capaz de causar a mesma resposta mxima. Como?

Aumentando a concentrao de agonista parcial e a quantidade de receptores disponveis.

Mesmo sem agonista possvel que a conformao passe a metabolicamente activa?

O que o agonista faz aumentar a probabilidade do receptor assumir a conformao activa.

Mas h compostos que se ligam e no alteram a conformao. Que importncia tm para a farmacologia?

Tm interesse na medida em que perturbam a ligao de outros compostos.

COMPOSTOS AGONISTAS INVERSOS H ainda uma outra categoria de frmacos que a dos que impede a passagem espontnea da conformao de repouso do receptor para a activa. Tm aco oposta dos agonistas, logo, so agonistas inversos.
Como se descobriram os agonistas inversos?

Colocando elctrodos para medir a actividade excitatria neuronal,verificou-se que mesmo o neurnio pr sinptico no sendo excitado, tinha capacidade de disparar sinais. Verificou-se tambm que certas substncias, ligando-se a esse receptor, incapacitavam-no de enviar esses sinais espontaneamente.

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Assim, numa escala de zero a um:

Agonistas totais tm actividade intrnseca de aproximadamente 1; Agonistas parciais tero actividade intrnseca e afinidade inferior a 1; Antagonistas tero actividade intrnseca de zero ou residual, o que importante

em termos de teraputica;
Agonistas inversos tero actividade intrnseca menor que zero e maior que (-)1. Se um composto tem afinidade para um receptor, aps exercer a sua funo, ele ter de se libertar. Como?

Quando o receptor est na conformao de repouso, rene as condies ptimas de ligao, a afinidade mxima. O complexo frmaco-receptor activo, a conformao do receptor foi alterada. A partir do momento em que h ligao de um terceiro elemento, por exemplo no caso dos receptores metabotrpicos, de uma protena intracelular, a afinidade do receptor para o composto diminuda, o que leva separao do complexo receptor-frmaco. Esta ligao, ento, reversvel, h um equilbrio, o receptor volta a assumir a conformao de repouso e fica em condies de reagir novamente com o agonista. por isso que um antagonista consegue evitar que um agonista cause o seu efeito de uma forma competitiva. Se se juntarem um agonista e um antagonista, a resposta causada pelo agonista vai ser menor. Isto s possvel devido dinmica descrita. Para se ter a mesma resposta num ambiente onde a probabilidade de ligao ao receptor menor, ter de se aumentar a concentrao de agonista e dai as curvas de deslocamento.
Para comparar a eficincia de dois agonistas:

Comparar a diferena de dose que causa a mesma resposta. A eficincia do antagonista pode ser medida em funo do deslocamento: quanto maior a concentrao de antagonista, menor a potncia. Mas assim difcil comparar frmacos diferentes. Por exemplo: O antagonista X na concentrao de 1M causa um deslocamento de 10 vezes. O antagonista Y, na concentrao de 10 M causa deslocamento de 15 vezes. Qual o mais potente? Estamos na presena de duas variveis: concentrao e deslocamento e em conjunto tornam impossvel a comparao. H duas opes: 37

1- Usar a mesma concentrao e comparar deslocamentos um cenrio difcil de analisar, pois pode-se ter um antagonista ptimo e selectivo, a sua afinidade baixa, logo ser necessria maior concentrao. O outro antagonista pode ter elevada afinidade e ter bom deslocamento com menor concentrao, mas a sua falta de selectividade tal que, nessas condies, causaria outros efeitos. 2- Usar o mesmo deslocamento e se comparam as concentraes o meio mais eficaz. Usa-se um deslocamento como valor de referncia, o deslocamento de duas vezes. Este aquele em que a curva obtida na presena de antagonista causada pelo dobro da dose de agonista. Aqui surge um problema: at certo ponto de concentrao sabe-se que o antagonista provoca deslocamento, mas no se sabe se a partir de certo valor de concentrao esse deslocamento vai reflectir competitividade. Para alm disso h outra limitao, a dificuldade em obter uma concentrao de exacta de antagonista. Para ultrapassar estas limitaes, define-se uma gama mais alargada possvel de concentraes de antagonista e traa-se a curva concentrao vs resposta e compara-se com a curva sem antagonista. O antagonista mais potente aquele que capaz de causar maior deslocamento com menores doses. Assim obtm-se uma recta de regresso de Schild. Esta permite:
Saber se h proporcionalidade entre a concentrao de antagonista e o grau de

deslocamento;
Saber se o antagonismo competitivo ou no competitivo. Se o antagonismo

no for competitivo, a partir de certos valores de concentrao, no se conseguem atingir os valores de reposta mxima
Concluir que se trata de um mecanismo competitivo se houver regresso linear,

sendo o declive igual a 1. Se um composto causa o mesmo deslocamento independentemente das concentraes, tem-se uma recta, mas ela dificilmente cruzar o eixo dos xx. Se isso acontecer, significa que por mais que se aumente o antagonista, no se consegue reverter o efeito antagonista, logo no esto a competir, o mecanismo no competitivo. Assim, para alm de saber qual o valor que se deve usar para comparar potncias de antagonistas, pode-se saber a forma como o antagonista interage com o receptor.

38

Se a recta cruza o eixo dos xx com declive prximo de 1, tem-se um mecanismo competitivo. No ponto de interseco tem-se o PA2. . Ento Parmetros para qualificar a aco dos frmacos:
Ensaios de deslocamento Marcao radioactiva para conhecer selectividade e afinidade e consequentemente

pKb, que d ideia do deslocamento e da capacidade de ligao do frmaco ao receptor

EC50 para conhecer capacidade agonista do frmaco

Tal como visto at aqui, em farmacologia define-se afinidade como a

capacidade que um determinado frmaco tem para se ligar molecularmente a um receptor, e esta afinidade mede-se em termos de probabilidade que uma determinada

concentrao de frmaco tem para se ligar a 1 receptor. Em farmacologia a maior parte das vezes o que medido e quantificado no a afinidade, mas sim a actividade(que o que determinamos nas aulas laboratoriais). Note-se que mesmo que o frmaco se ligue ao receptor, no tem necessariamente de o activar. Para que esta activao ocorra necessrio que o frmaco possua uma caracterstica inerente que s depende dele prprio, que a actividade intrnseca. Actividade intrnseca reflecte a capacidade de
um frmaco se ligar ao receptor e produzir, depois de estabelecido o complexo frmaco-receptor, aco farmacolgica. depois necessrio quantificar essa

actividade. Uma das formas de fazer essa quantificao atravs de ensaios in vivo administrar um determinado frmaco/molcula a 1 animal). Depois surgem outras tcnicas, como ensaios funcionais

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Reparar que para as concentraes mais altas, o efeito j no aumentado (estamos a atingir a resposta mxima). Conclui-se ento que o efeito do frmaco dependente da concentrao e que medida que aumentamos a concentrao aumentamos tambm o efeito por ele produzido, at uma determinada concentrao em que atingimos a resposta mxima. Estas tcnicas so tambm designadas por bioensaios ou ensaios biolgicos, e podem usar no s tecidos como tambm clulas em cultura (linhas celulares alteradas geneticamente para se multiplicarem indefinidamente). Nestes ensaios a nica varivel ser apenas a concentrao do frmaco. Fazendo variar a concentrao obtemos uma curva completa

medida que se aumenta a concentrao do agonista, aumenta a resposta. O que normalmente se obtm uma hiprbole. Fazendo uma interpolao para 50% da

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resposta mxima obtemos um parmetro muito importante, que o EC50 (concentrao eficaz capaz de produzir 50% da resposta mxima) A logaritmizaao das concentraes de agonista origina uma curva sigmoide, que normalmente a mais utilizada para quantificar a actividade do frmaco (d mais informaes do que uma hiprbole porque se consegue determinar mais eficazmente o
limiar de resposta [ Concentrao a partir da qual se consegue observar resposta])

Na extremidade esquerda existe uma zona em que pequenos incrementos na concentrao do frmaco no provocam qualquer resposta (zona azul). A partir de determinado ponto essa resposta consegue-se observar macroscopicamente. Se num determinado tecido se ocupar 1 receptor, consegue-se determinar a actividade do frmaco para esse receptor. Muitas vezes a actividade, apesar de j haver ocupao no pode ser medida, pois podemos ter j receptores ocupados mas o efeito acumulativo dessas ocupaes ainda no observado macroscopicamente. Depois entramos numa fase em que aumentamos a concentrao dos frmacos mas os aumentos de resposta so ainda pequenos (zona vermelha), depois entramos noutra fase, que a poro recta da curva (a zona linear de resposta, a rosa) uma zona em que existe uma relao proporcional entre a concentrao de frmaco administrada e a resposta observada ( a este nvel que se mede a actividade do frmaco e alguns parmetros, como o EC50) Depois temos o efeito mximo (zona azul), em que se consegue distinguir perfeitamente que por mais que se encontre a concentrao do frmaco, a resposta j no aumenta.

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Pegando nos logaritmos obtidos a partir da hiprbole podemos transforma-los em logaritmos negativos, surgindo ento o pD2 (EC50 em logaritmo negativo) Entre um frmaco com EC50 de 2 e outro frmaco com EC50 de 1, o mais potente
o de 1. Em termos de pB2 ao contrrio, torna-se mais simples porque no so

necessrias relaes inversas para as potncias dos frmacos. Assim, quanto maior o
valor de pB2, mais potente o frmaco !

CURVAS DE DESLOCAMENTO

Sejam A e B dois frmacos distintos (NO so os da curva abaixo): Frmaco A Frmaco B 10-7 consegue deslocar completamente o ligando 10-5 no consegue deslocar ainda todo o ligando Logo, A tem mais actividade que B

importante relembrar que o facto de um frmaco ter mais afinidade para o receptor do que outro, no significa que se consegue obter uma resposta mais intensa. Isto porque a afinidade s quantifica a maior ou menor facilidade de se ligar ao receptor, e no de o activar. A capacidade de o activar est relacionada com a actividade intrnseca (calcula-se atravs da razo entre o nmero de receptores activados e o grau de resposta atingido). Assim, embora o frmaco A tenha maior afinidade, o B que consegue despoletar uma maior resposta (tem maior actividade intrnseca).

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Existindo frmacos com actividades diferentes, surge a noo de agonistas total e parcial.
Agonista parcial Frmaco que, por mais que se aumente a concentrao, no se consegue nunca obter a resposta mxima. Os agonistas parciais so normalmente os

frmacos administrados exogenamente.

Agonista total Frmaco para o qual existe uma concentrao que consegue despoletar 100% de resposta. Os agonistas totais so normalmente as substncias

endgenas (ex: adrenalina, noradrenalina)

NOTA : Se uma substncia endgena tem 100% de efeito, ento 1 agonista total. Se

surgir outro frmaco, endgeno ou exgeno, que consiga um efeito ainda maior, este ultimo passa a designar-se de agonista total e o primeiro passa a ser agonista parcial. A designao de parcial ou total tem a ver com a actividade de um determinado frmaco num determinado local. Um frmaco pode ser agonista total num tecido e parcial noutro, ou ate mesmo no ter efeito. A razo que leva um frmaco a ser agonista total e outro parcial, prende-se com a maior ou menor facilidade que cada um deles tem de estabilizar o receptor na sua conformao mais estvel

Um agonista total uma molcula que se liga ao receptor e o consegue

estabilizar numa conformao estvel (a mais estvel possvel) capaz de produzir uma resposta. Um agonista parcial consegue ligar-se a esse receptor mas estabiliza esse receptor numa conformao que no a ptima, logo a resposta vai ser inferior mxima.

RESERVA DE RECEPTORES Muitas vezes, o nmero de receptores que existe num tecido muito superior quele que necessrio para desenvolver uma resposta mxima. Aquela populao de receptores excedentarios chama-se reserva de receptores. Por isso, muitas vezes frmaco num tecido em que no h receptores (ou h poucos) torna-se um agonista parcial e 43

outro tecido em que j existe uma reserva de receptores muito grande, j agonista total. isso que est exemplificado no quadro abaixo

Como se pode ver pelo grfico, variando o nmero de receptores em diferentes tecidos, varia a resposta. Resposta: Porco(total)>Gato(parcial)>Co(nula), apesar de em todos os tecidos a afinidade ser a mesma

Mais importante do que saber isto, saber isto: Porco Gato Co

Nestes casos, um frmaco pode ainda ser antagonista num tecido e agonista noutro! Um outro conceito que surge ao medir a actividade de um frmaco a dessensibilizao de receptores. um fenmeno que ocorre quer nos organismos vivos quer nos sistemas in vitro. Basicamente um fenmeno segundo o qual se obtm uma determinada resposta a um frmaco, e se se repetir o ensaio pouco tempo depois, a resposta observada ir ser inferior ou nula. normalmente um fenmeno reversvel que resulta apenas da exposio do receptor a 1 agonista.

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Resposta Resposta inicial Recuperao Dessensibilizao

Resposta

Agonista

Agonista

Agonista

As causas deste fenmeno so vrias:

Internalizao dos receptores (por mecanismos de formao de vesculas, uma forma de auto-limitar a resposta e de reciclar as protenas) Fosforilao dos receptores (o mais importante) Reduao da disponibilidade de 2s mensageiros: Um receptor est associado a uma (ou mais) via(s) de transduo do sinal. Com a activao desse receptor dse a produo de 2s mensageiros. Assim inibindo ou interferindo com os 2s mensageiros podemos dessensibilizar os receptores.

cinase

Dessensibilizao Homloga Quando o fenmeno afecta apenas o receptor envolvido . Dessensibilizao Heterloga: Quando 1 agonista induz a dessensibilizao de vias que afectam outros receptores (mais que 1 receptor sofre dessensibilizao).

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Antagonistas Compostos com afinidade para o receptor mas sem actividade intrnseca (definio algo grosseira mas que para j serve. )

Existem vrias formas de antagonismo. O mais frequente o antagonismo competitivo, em que agonista e antagonista, ambos com afinidade para se ligarem ao receptor, competem pelo mesmo local de ligao.) Existem outros tipos de antagonismo em que o antagonista se pode ligar a outro local do receptor que no o local activo (ou seja, liga-se a um local alostrico), ou ligarse por exemplo a componentes da via de transduo do sinal, por exemplo 2s mensageiros (so ambos antagonistas no competitivos, em que o agonista pode ligar-se normalmente) Tambm aqui se pode quantificar a actividade do antagonista. Esta determinao fazse verificando as alteraes na posio da curva concentrao vs resposta do agonista, de acordo com adio de concentraes crescentes de antagonista

Nota-se a deslocao da curva para a direita, porque vamos precisando de concentraes cada vez mais altas de agonista para conseguir o mesmo efeito (EC50 vai aumentando)

Resposta s com agonista X

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Falamos sobre receptores farmacolgicos e que a maior parte das vezes so os mesmos que os receptores fisiolgicos, ou seja os mesmos receptores que o organismo utiliza para comunicar (comunicao intracelular); disse tambm que temos receptores farmacolgicos que so alvos que no fazem parte da comunicao intracelular.
Canais Inicos como receptores

Vamos ento falar de molculas que se comportam como receptores farmacolgicos mas que no so receptores fisiolgicos. Um desses alvos so os prprios canais inicos, so estes canais que participam na gerao e propagao do potencial de aco. Temos, ento, frmacos capazes de bloquear ou de activar esses canais, no entanto a terminologia de agonistas e antagonistas no se aplica a este tipo de alvos, neste caso utilizamos uma terminologia diferente: Os bloqueadores de canais como um frmaco que se liga ao canal e ocupa o local do canal de forma a prevenir o fluxo de cargas inicas atravs do canal. Podemos ter vrios tipos de bloqueadores dependendo do momento em que se ligam ao receptor: - Quando o canal est em repouso - Quando o canal est aberto Podemos depois imaginar as diferentes formas de ligao: -Ligam-se a um local do receptor e depois se soltam -Ligam-se permanentemente ou durante um perodo de tempo mais prolongado. Exemplo: Os anestsicos locais que nos so aplicados quando vamos aos dentistas de forma a no sentirmos dor o que fazem ligarem-se aos canais de forma algo persistente de forma a manter o seu efeito durante algumas horas, h sempre uma possibilidade de deslocamento mas sempre menor que a dos frmacos usados como anti-arritmicos. Quando o corao comea a gerar focos anormais de excitabilidade 47

podemos administrar um frmaco que reduzem um pouco esse factor de excitabilidade, so frmacos que se ligam e libertam com uma certa dinmica de forma a retardar a chegada do receptor novamente conformao em que pode ser novamente excitado. Os canais dependentes da voltagem podem apresentar 3 conformaes: - Activa > est pronto para ser activado - Inactiva > no responde ao estmulo - Entre estas duas conformaes o canal passa por uma conformao aberta. Isto demora o seu tempo e administrando certos medicamentos podemos atrasar esta cintica.
Ionoforos

Temos frmacos que aumentam a capacidade dos canais de conduzir ies, chamam-se por isso ionoforos

Est para o canal como o agonista est para o receptor farmacolgico Temos tambm certas substncias que no modifica directamente o

comportamento do canal, mas modifica efeito de outros activadores. Temos frmacos que se ligam ao canal e formam um complexo frmaco-canal sendo que o canal continua a comportar-se como se o frmaco no estivesse ligado, mas se houver uma substncia que se ligue a este complexo formado ele vai comportar-se de forma diferente. Um exemplo, deste tipo de substncias o medicamento que utilizamos para combater a ansiedade. Os ansiolticos ligam-se ao canal cloro, esse canal continua a deixar passar cloro como se no tivesse nada ligado a benzodiazepina, mas quando se liga a este complexo uma substncia induz uma entrada de cloro muito mais pronunciada do que aquela que se observaria se no houvesse a presena do frmaco. (modeladores iremos ver mais frente)

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Resumindo:

Temos por isso canais inicos que so tambm receptores farmacolgicos e no utilizamos a terminologia de agonistas e antagonistas usada nos receptores farmacolgicos.

Enzimas como receptores

Temos ainda um outro grupo de receptores, as protenas (um pouco controverso, mas isso no alvo de estudo nesta cadeira) h frmacos que interagem com as protenas e poder:
Inibidor Frmaco liga-se protena inibindo-a, o efeito desta inibio pode ser

desastroso (venenos actuam assim)

Falso Substrato Substncia que se comporta quase como um inibidor, aqui a

enzima no pra, ela tenta metabolizar o medicamento mas como a cintica desta reaco diferente da cintica que a enzima apresenta para metabolizar o seu ligando endgeno, logo h uma diminuio da capacidade da enzima metabolizar o seu ligando endgeno Este tipo de interaco mais seguro uma vez que no anterior h uma acumulao do substrato e neste caso h medida que a quantidade de substrato aumenta este vai competir com o falso substrato e vai acabar por ser metabolizado.

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Pr-frmacos Utilizamos a enzima para metabolizar uma substancia que

inicialmente quando ingerida inactiva no organismo, mas que depois de metabolizada pelas enzimas torna-se activa, a estas substancias d-se o nome de pr-frmacos.

Transportadores como receptores

Os transportadores, como aqueles que existem na fenda sinptica utilizados para recolher os neurotransmissores, podem ser alvo dos frmacos actuando como receptores. Neste caso h uma acumulao destes neurotransmissores na fenda sinptica, ou seja, h um prolongamento do efeito dos neurotransmissores.

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Inibio Enquanto o transportador est ocupado com o inibidor no consegue

transportar o ligando endgeno, acumulando-se e interrompendo a comunicao intracelular. Os anti depressivos actuam inibindo os transportadores de serotonina ou noradrenalina (no caso do Prozac s a serotonina) h uma acumulao da serotonina que se liga a outros receptores, sobreactiva outros receptores, havendo um rearranjo da comunicao endgena o que poder levar a pessoa a sair do estado de depresso. Esta imagem serve apenas para ilustrar a forma como habitualmente ns combinamos toda a informao obtida por ensaios com: -Agonistas -Antagonistas -Radioligandos os prprios conhecimentos da geometria molculas e sequncia de aminocidos. Combinando toda esta informa podemos dizer de que receptor estamos a falar.

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1 2 3

5 6 7

A inteno desta imagem s a de perceber que aquilo que at agora falamos j vos permite entender a lista dos receptores farmacolgicos publicada pela UIPHAR. Temos a designao dos receptores (Adrengicos neste caso) e distinguem os diferentes tipos atravs: - Ordem de potencia dos Agonistas (1) - Agonistas selectivos (2) - Antagonistas selectivos (3) Se quisermos caracterizar uma resposta mediada por um receptor deveramos usar estes compostos. Nos antagonistas tem os valores de pka 2 aceitveis entre parnteses. - Radioligandos (4) - Tem informao sobre o sistema de transduo ao qual esta associado esse receptor (5) 52

- Gene que codifica este receptor e a estrutura desse receptor (6; 7) Ningum deve memorizar isto, estas tabelas devem ser consultadas no decoradas

Nomenclatura

Esta problemtica iniciou-se com os receptores fisiolgicos, quando comearam a ver que havia algo em concreto e essa percepo de que os receptores eram algo concreto surgiu quando fomos capazes de bloquear respostas de um ligando endgeno, respostas que ramos capazes de bloquear num local, mas noutro local no o fazia, esta diferena levou-nos a pensar que o mesmo ligando endgeno actuaria em diferentes receptores e os receptores no eram todos iguais caso contrrio a mesma substancia qumica seria capaz de bloquear todos os receptores para esse ligando independentemente da sua localizao.

Desta forma a primeira coisa que se fez para classificar estes receptores foi atravs da substncia usada para distinguir estas subpopulaes. Os primeiros foram os receptores polinrgicos, os frmacos usados para os distinguir foram a moscarina e a nicotina. A moscarina activava uma faco dos receptores da acetilcolina, sendo a outra activada pela nicotina. Desta forma podemos criar duas sub populaes os receptores moscarnicos e os receptores nicotnicos de acordo com as substancias que os permitiram distinguir. Se semanas depois usssemos frmacos diferentes para distinguir essa mesma populao de receptores correramos o risco de ter de renomear esses receptores. Rapidamente se percebeu, que este critrio que ainda se mantm para os moscarinicos e nicotnicos, no poderia ser um critrio geral. Procurou-se ento uma designao mais abstracta, menos dependente dos frmacos usados para classificar os receptores, optou-se por uma classificao baseada 53

no alfabeto grego. Foi assim que surgiu a designao de receptores alfa e beta para os receptores que eram activados pela noradrenalina e pela_______. A classificao dos receptores pelos frmacos foi deixada para trs em detrimento desta, que se manteve (nicotnicos, muscarinicos) e foi tambm usada para classificar os receptores que eram activados pelos opiceos, temos assim tambm para os receptores opiceos receptores niu, delta e kappa. Neste caso no temos qualquer informao sobre os frmacos, uma classificao descomprometida.

Porm se usssemos sistematicamente este critrio teramos de decorar todos os receptores e os seus ligandos porque do seu nome no podemos retirar nenhuma informao. Tem havido por isso uma tentativa de arranjar uma forma mais intuitiva de organizar os receptores e isso levou ao aparecimento de um terceiro sistema que

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consiste em utilizar algo que nos diga qual o seu ligando endgeno e depois um sub ndice que nos permita sub classificar. A histamina um mensageiro que participa na comunicao neuronal e entre clulas no neuronais, temos vrios tipos de receptores H1, H2, H3 () este H permite-nos saber que estes receptores so activados pela histamina. Se para a serotonina, quimicamente a 5hidroxi-diptamil, por isso utiliza-se a abreviatura 5HT para os receptores cujo ligando endgeno a serotonina. Portanto este tipo de classificao usa uma sigla para o receptor endgeno e usa um sub ndice para os sub dividir. Depois ir s tabelas e ver quais os antagonistas e agonista selectivos, mas este sistema no diz nada sobre os sistemas de transduo aos quais estes receptores esto acoplados. No nos diz nada sobre a estrutura dos receptores ionotropicos, metalotropicos e a IUPHAR est a tentar criar uma classificao que v um pouco mais longe e que nos permita dizer se um receptor ionotropico, se est associado a uma protena G. Todos estes critrios esto disponveis no site da IUPHAR.

Temos as diferentes famlias de receptores:

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Dentro de uma famlia temos os diversos sub tipos, neste caso dos adrenoreceptores:

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Temos tambm informao sobre outros receptores farmacolgicos, os canais dependentes da voltagem com toda a informao sobre eles.

Cdigo dos Receptores

Devido a esta infinidade de receptores a IUPHAR decidiu criar cdigos para os diferentes receptores. Este cdigo tem informao sobre o tipo de receptor (canal inico, enzima, )

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Desta forma cada classe de receptores tem um cdigo: 1. Canais inicos e ligandos associados a canais inicos 2. Protenas associadas a protena G 3. Enzima associada receptores, neste caso o frmaco liga-se ao receptor e a parte interna do receptor que est inserido na membrana adquire capacidade cataltica 4. Receptores associados a factores de transcrio, so receptores que quando activados so capazes de inibir ou estimular a transcrio de certos genes logo aumentar ou diminuir a quantidade certas protenas Temos aqui os diferentes cdigos para as vrias subclasses:

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Nota: Por vezes aparece nestes receptores ionotropicos ou seja canais aparece a designao do receptor seguida de um cdigo com vrias letras o qual nos d informao sobre a composio dos canais. Estes canais so formados por varias subunidades, podendo assim haver vrios tipos.

Depois temos os receptores metalotrpicos associados protena G os quais pertencem classe 2

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Depois do cdigo aparece uma sigla que nos indica qual o ligando endgeno que activa esse receptor.

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No cdigo por vezes tambm podemos encontrar siglas que nos indicam a espcie de que estamos a falar porque os receptores podem ser em termos moleculares diferentes, mas essa diferena apenas entre espcies.

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No final vamos ter um cdigo deste tipo um receptor metalotropico associado a uma protena G; o ligando endgeno a acetilcolina. Actualmente considerado um receptor do tipo 1; antes tinha a designao de M1e foi pela primeira vez codificado no homem Podemos ento concluir que de uma forma geral podemos encontrar vrias formas de dar nome aos receptores. Podemos designar de uma forma mais simples os receptores por uma letra e um nmero, em vez de utilizar uma nomenclatura mais complexa com informao que poderemos nem sequer vir a utilizar. Porm a sua utilizao pode levar classificao de receptores idnticos com nomes diferentes pois os critrios a usar no so bem definidos. Desta forma no h uma continuidade no nome dos recptores (5HT1b;5HT1d) porque se veio a descobrir que o 1c j existia

Desta forma pela IUPHAR temos uma forma de classificao: -Mais completa -Sistemtica -Com critrios rigorosos a seguir Tendo como desvantagem o facto de se necessitar de um amplo conhecimento dos receptores de forma a poder classifica-los. 62

RESUMINDO:

-Mecanismo geral dos frmacos -Como que actuam - Onde actuam Critrio para classificar esses locais -Falamos de Agonismos Antagonismo Agonismo inverso Dessensibilizao

Temos de saber.
-Os conceitos gerais de: Agonismo; Antagonismo; PA2; EC50; pkd, -A forma como se calcula e para que servem. -Como se fazem ensaios clnicos para obter curvas de concentrao resposta -Determinao da potencia e afinidade dos agonistas - Este frmaco mais potente porqu? - Utilizamos este antagonista para classificar este receptor porqu?

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 No vamos estudar a farmacocintica de uma forma muito aprofundada porque alvo de estudo em vrias cadeiras. Porm de extrema importncia, uma vez que muito mais fcil encontrar frmacos selectivos (potentes) do que encontrar frmacos com uma boa farmacocintica. A farmacocintica um conjunto de processos que o organismo faz ao frmaco, quando ele administrado. O nosso medicamento apresenta vrias caractersticas, umas ligadas farmacocintica e outras ligadas farmacodinmica: -Se o farmaco pode ou no ser administrados por via oral ou unicamente por via endovenosa, -Como se comporta quando associado a outros frmacos, -Qual a velocidade a que eliminado, -Como metabolizado, -Se chega rapidamente corrente sangunea Quando estamos no laboratrio o que nos interessa a relao Efeito Farmacolgico VS Concentrao Porm no Organismo as coisas no so to simples uma vez que o acesso do frmaco ao local de aco no to simples como no laboratrio.

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No organismo o frmaco administrado e entra na circulao sistmica. Neste momento h um equilbrio entre a quantidade de frmaco que se encontra na circulao e no local de aco que determina o efeito farmacolgico do frmaco.

O frmaco que se encontra na circulao sistmica encontra-se constantemente a ser metabolizado, temos um sistema que elimina todos os compostos estranhos de forma a proteger o meio interno do meio externo. Este sistema leva diminuio da [] de frmaco na circulao e consequentemente no local de aco desta forma o efeito farmacolgico diminuiu.

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Pode tambm haver uma deslocao do frmaco para os tecidos, entrando em equilbrio, levando tambm a uma diminuio do efeito farmacolgico Como no estamos a tomar constantemente o frmaco, tomamos, por exemplo, um comprimido com uma determinada quantidade de frmaco de 8 em 8 horas desta forma sabemos que esse comprimido ter uma quantidade suficiente para manter uma [] de frmaco suficientemente alta para manter um efeito farmacolgico aceitvel durante aquele perodo. Desta forma durante aquele perodo vamos ter mecanismos: - A tentar tir-lo do local - A desloca-lo para o receptor factores que favorecem a passagem para o sangue e outros o seu deslocamento do sangue. A nica forma para manter esta concentrao de frmaco para continuara a causar efeito administrar uma dose um pouco superior o que pode levar a que o frmaco se no for muito selectivo se ligue a outros receptores causando efeitos secundrios. Temos ento de conhecer os factores que condicionam a: - Absoro - Distribuio - Metabolizao - Eliminao

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Absoro > passagem do frmaco do local onde aplicado at ao compartimento

mais prximo do local onde queremos que ele actue. Normalmente designam-se como a passagem do frmaco para o sangue, mas nem sempre isto necessrio, o frmaco pode ter um efeito tpico na pele no entrando no sangue. Por vezes a absoro pode ser indesejvel, pois frmacos de efeito tpico ao serem absorvidos para a corrente sangunea podem causar efeitos indesejveis Nota: Aco Tpico o seu efeito d-se no local de aplicao Aco Local o seu efeito no se d unicamente no local onde foi aplicado mas no absorvido para a corrente sangunea. Aco Sistmica, o frmaco absorvido entrando na corrente sangunea

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Factores que condicionam a Absoro

O frmaco ou no solvel, se o frmaco tinha caractersticas que lhe permitiam atravessar a membrana e atingir a corrente sangunea. Uma substncia hidroflica tem dificuldade em passar a barreira celular (lipidica) e passar para outro compartimento e consequentemente apresentar-se em quantidades suficientes para terem efeito farmacolgico. Mas um frmaco muito lipofilico tambm ter dificuldade em passar, resumindo para ser bem absorvido tem de haver uma bom coeficiente de partilha gua/leo Concluindo, podemos dizer que um frmaco quanto mais solvel for maior ser a sua absoro.

Se tivermos uns comprimidos muito comprimidos e estveis os quais dificilmente se desagregam, a absoro do frmaco vai ser muito baixa. Este tipo de comprimidos eram utilizados com laxantes, por aumento do contedo intestinal. Desta forma os comprimidos usados facilmente se desagregam de forma a aumentar a taxa de absoro. Se compararmos a velocidade de absoro de um comp. e de um xarope, a do xarope maior uma vez que no necessita que as suas partculas se desagreguem e alm disso quanto maior a rea de contacto do frmaco com os fluidos maior a sua absoro

Se estivermos numa situao em que a pessoa tenha uma diarreia a absoro do medicamento por via oral no ser to boa como se tivssemos uma situao de trnsito

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intestinal normal. por esta razo que se administramos os medicamentos por vias alternativas quando o doente apresenta sintomas de nuseas, vmitos ou diarreia, uma vez que estas situao levam a uma perturbao da absoro ficando-se sem saber ao certo a quanto de frmaco que absorvido. Temos situaes em que a presena de alimentos vai ser favorvel pois estimula a mutilidade e h uma maior afluncia de sangue o que favorece a absoro. A maior afluncia de sangue leva manuteno de um gradiente favorvel para a absoro dos frmacos.

Se houver uma m formulao do comprimido este pode desagregar-se muito lentamente, o que como j referimos, leva a uma diminuio da absoro. Porm h situaes em que se quer manter as concentraes do medicamento por varias horas no organismo para tal criam-se sistemas de libertao lenta. De uma forma geral quanto maior a quantidade de frmaco maior a absoro.

De uma forma geral quanto maior a rea de contacto maior absoro

Um frmaco que destrudo pela aco do suco gstrico no pode ser administrado por via oral. Um exemplo desta situao a penicilina G que no estvel em meio cido tem de ser injectada. Como este tipo de tratamento doloroso procurouse alternativa e criou-se a ampeticilina (?) que estvel em meio cido e desta forma administrada por via oral.

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H tambm outra situao, para alem do meio cido, temos enzimas no suco gstrico que podem afectar a estabilidade metablica, se tivermos um frmaco de natureza peptdica ele ter muita dificuldade em atingir a corrente sangunea. Um exemplo a insulina.

H tambm a flora bacteriana que poder metabolizar alguns frmacos. Estes so alguns factores que impedem a chegada do frmaco corrente sangunea, afectando assim a sua biodisponibilidade. A biodisponibilidade de um frmaco pode ser afectada pelas: Caractersticas das molculas Caractersticas do meio Pe. -Coeficiente de partilha -pH (pode alterar o coeficiente de partilha)

esta molcula, um cido fraco quando em meio cido vai ter tendncia a encontrar-se na forma no ionizada. Se estiver em meio alcalino vai haver tendncia a deslocar o equilbrio no sentido de formar uma molcula ionizada dificultando a absoro. por esta razo que se pensa que os frmacos que so cidos fracos3 tem maior facilidade de ser absorvidos no estmago do que no intestino, isto tem de ser relativizado porque o tempo de permanncia do frmaco no estmago e a sua rea de contacto so menor relativamente ao intestino.

Nota: No caso dos frmacos que so bases fracas passa-se o inverso

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A biodisponibilidade > capacidade de um frmaco ingerido por via oral chegar corrente sangunea visto como um equilbrio entre estes factores:

Outros factores que determinam a biodisponibilidade:

Existem determinadas protenas que foram descobertas em clulas tumorais e que lhe conferiam resistncia aos tratamentos. Protenas semelhantes a estas podem estar expressas no nosso organismo, nas clulas epiteliais que revestem o lmem intestinal (paredes do enterocito (?)). Estas protenas encontram-se na face luminal e tem o nome de glicoproteina P.

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Estas protenas so clulas transportadoras que tem uma baixa selectividade, transportando uma grande quantidade de frmacos de dentro da clula para fora da clula (lmen) Como j vimos, um frmaco para poder ser absorvido necessita de ter uma srie de pr-requesitos (como j vimos) e para alm dessas caractersticas ainda existe uma espcie de porteiro (glicoproteina P) que poder por para fora as molculas que conseguiram entrar. Muitas vezes isto que determina a impossibilidade de termos frmacos de administrao oral.

No fcil mas tambm no impossvel inibir estas glicoprotenas P, um frmaco que tivesse essa capacidade seria muito bom pois poderia aumentar a biodisponibilidade de outros frmacos que no podem neste momento ser administrados por via oral. Mas temos um seno, que estas protenas no se encontram apenas no intestino, encontram-se tambm na barreira hematoenceflica. A maioria dos frmacos no atingem o SNC, existem em quantidades razoveis na corrente sangunea mas no atingem os neurnios, o que bom pois os protege da aco de agentes externos. mau quando queremos que os frmacos actuem no SNC e no nos possvel devido a este sistema de compartimentao. Da mesma forma se inibssemos as glicoproteinas P no intestino, as da barreira hematoencefalica tambm seriam inibidas o que seria bom ou mau consoante as diferentes situaes. A morfina um analgsico que actua nos receptores opiceos, antigamente usado tambm para tratar diarreias. Actualmente no se usa a morfina mas sim um anlogo o Imodium (amperamida), o qual no tem a capacidade para atravessar a barreira

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hematoenceflica logo s apresenta efeitos perifricos (obstipao), no provocando quadros de dependncia. Estas glicoproteinas foram descobertas inicialmente quando se criaram ratinhos Nock out (?) os quais no expressavam determinados genes. Em determinados ratinhos eliminou-se o gene que codifica para as glicoproteinas P. Esses ratinhos apresentao alteraes no SNC quando lhes era administrado a Amperamida. Porm os ratinhos normais s apresentavam efeitos perifricos chegando-se assim concluso que seria esta glicoproteina a responsvel pelo bloqueio do frmaco a nvel enceflico.

A biodisponibilidade calculada assumindo que a quantidade de frmaco quando administrado por via IV de 100% e depois comparamos com as outras vias. Para tal administramos o frmaco e acompanhamos a sua evoluo ao longo do tempo.

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Inicialmente a concentrao plasmtica aumenta uma vez que h condies que favorecem a sua passagem para o plasma. Chega a determinada altura em que os factores que favorecem a absoro vo desaparecendo e vo prevalecendo os factores que favorecem a eliminao. Chega a determinada altura em que o frmaco desaparece da corrente sangunea. Podemos traar estas curvas para as diferentes vias de administrao:

Intra Venosa

Administramos directamente na corrente sangunea logo

no necessrio dar-se a absoro, temos uma curva sempre descendente. Podemos medir a rea sobre a curva (AUC) que corresponder a 100% de absoro e depois comparar com as outras vias de administrao. Quanto mais prximo se encontrar da unidade maior ser a biodisponibilidade. De uma forma geral a biodisponibilidade por via oral baixa em relao s outras vias, por esta razo as doses administradas por via oral so maiores que por outras vias. A biodisponibilidade varia consoante a via de administrao porque os factores absoro e eliminao a que o frmaco est sujeito so diferentes.

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O frmaco atinge a corrente sangunea, e neste momento pode encontrar-se sobre duas formas: -Livre -Combinado Se no tivermos esta situao em considerao, ao dosearmos a quantidade de frmaco no plasma podemos ser induzidos em erro e dosear apenas a quantidade de frmaco que se encontra livre.

o frmaco livre que vai determinar o equilbrio entre o plasma e o local e o local de aco e medida que o frmaco livre passa para o local de aco o frmaco que se encontra combinado, por uma ligao reversvel, vai cedendo, mantendo-se o gradiente.

S o frmaco livre que tem a capacidade de interagir com os receptores, o frmaco que se encontra combinado no sujeito ao factores de eliminao logo permite manter o frmaco durante mais tempo no organismo.

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Se todo o frmaco estivesse na forma livre, passaria todo para o local de aco estando sujeito aos mecanismos de eliminao, nesta situao teramos um efeito mais intenso e muito mais transitrio.

As ligaes dos frmacos s protenas plasmticas no uma ligao especfica, no h um receptor que transporte especificamente a molcula A e outro que transporte a molcula B.

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Existem cerca de 80% do frmaco administrado (A) e que chega corrente sangunea na forma combinada. Se existir um outro frmaco (B) que quando administrado v competir pela ligao a essas protenas plasmticas e leve a um deslocamento de A pode fazer com que (se A tiver um janela teraputica pequena) este passe a existir no organismo em concentraes txicas.

Durante a gravidez h uma inibio de certas protenas, num estado de anemia ou de insuficincia heptica h menos protenas plasmticas logo as concentraes de frmaco livre vo ser maiores, o quer dizer que para a mesma dose vamos ter uma quantidade maior de frmaco disponvel, logo temos um efeito mais intenso e menos prolongado.
Relembrar:

Este grfico permite mostrar que a maior parte do frmaco se encontra combinada e s uma pequena fraco se encontra livre e esta pequena fraco que determina o efeito farmacolgico. O frmaco que est ligado serve para repor os nveis de frmaco livre havendo um equilbrio.

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Pode dar-se o caso de o frmaco ter um tamanho tal que no consiga passar do plasma para o compartimento intersticial, utilizado em casos de hemorragia de forma a manter o volume plasmtico para que os rgos crticos no deixem de ser irrigados. Administra-se uma substncia que no saia do compartimento plasmtico, dilui o sangue certo, mas permite manter o fluxo de sangue ao crebro e ao corao. Porm, normalmente queremos que o frmaco actue noutros locais, que saia do plasma e que se distribua. A distribuio do frmaco um factor importante, porque se o frmaco tiver uma distribuio limitada a quantidade de frmaco necessria para atingir uma determinada concentrao ser menor do que se a sua distribuio se desse por todo o organismo. Desta forma para alm da biodisponiblidade do frmaco temos de saber um outro parmetro, o volume de diluio do frmaco, ou seja, a capacidade de um frmaco para se distribuir. Estes dois factores so importantes para se poder antever qual a dose necessria para que se obtenha uma determinada concentrao de frmaco no compartimento onde vai actuar de forma a poder activar os receptores e a desencadear uma aco fisiolgica.

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Volume Aparente de Distribuio

No um volume real (no podemos medir directamente) medimo-lo sabendo a quantidade de frmaco administrada por via intravenosa (sabemos que toda a quantidade administrada atinge o plasma) de seguida d-se a distribuio do frmaco. Passado algum tempo retiramos uma amostra de sangue e doseamos a concentrao do frmaco no sangue e a partir da podemos calcular o volume aparente de distribuio. Quanto maior a distribuio menor ser a concentrao plasmtica.

D-nos uma ideia da probabilidade de um frmaco atingir determinados compartimentos

. O volume aparente de distribuio poder ter um volume igual, por exemplo, ao do compartimento de gua plasmtica, se um mecanismo de distribuio tiver um volume aparente semelhante ao do volume de gua plasmtica ns podemos dizer que este daquele tipo de frmaco que no sai do plasma.

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Pode parecer estranho poder haver um volume aparente superior ao volume de gua total, mas isto possvel porque pode haver molculas do frmaco so captadas por outras clulas. Por exemplo, um frmaco muito lipofilico pode ser captado por adipcitos, o que levaria a que a concentrao plasmtica diminusse ainda mais e que o volume de diluio diminusse.

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Biodisponibilidade

A forma de administrao do frmaco condicionada pela sua biodisponibilidade. Frmacos com biodisponibilidade muito baixa no podem ser administrados por via oral. Isto tem vantagens quando se quer que actue numa zona especfica, o caso dos antiasmticos. Estes quando usados por via inalatria, tendo baixa biodisponibilidade, tm efeitos anti-inflamatrios sem ter efeitos externos. Ento, a biodisponibilidade permite perceber as caractersticas e a possibilidade de fazer chegar o frmaco ao local desejado.
Volume de distribuio

Permite saber o compartimento em que o frmaco se distribui, o que indica a facilidade com que o frmaco atinge determinado local. Frmacos com grande capacidade de atravessar barreiras tm grande volume de distribuio. Isto mede-se pela variao de concentrao no plasma aps administrao. Se a concentrao for muito alta, significa que o frmaco se distribui menos e vice-versa. H situaes paradoxais em que o volume de distribuio pode ser superior ao volume do indivduo. Isto possvel se houver mecanismos caractersticos do frmaco ou dos tecidos, a distribuio no uniforme e os clculos no reflectem as concentraes de todos os compartimentos do organismo.

Mecanismos de distribuio do frmaco no organismo

Difuso aquosa Movimento de molculas atravs dos lquidos extra e intracelulares Difuso lipdica Movimento de molculas atravs das membranas e outras estruturas lipdicas. Ao contrrio do que se julgava, os frmacos com maior lipofilia no tm necessariamente maior distribuio no organismo. Frmacos com hidrofilia alta, tm distribuio alta.

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 Capacidade de efectuar pinocitose e endocitose.

Caractersticas do epitlio; a passagem da molcula pode estar condicionada

s pelo seu tamanho e no pela sua lipofilia, entre outros. O pncreas tem capilares fenestrados que facilitam a passagem das hormonas para a corrente sangunea sem que haja interferncia de outros factores. Logo um rgo muito sujeito aco dos frmacos. O mesmo acontece com o fgado. Outros rgo necessitam de se proteger mais, pe exemplo o corao ou os rgos do sistema nervoso central.

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 Presena de transportadores Movimento com a interveno de sistemas de

transporte

ABC transporters - ATP binding cassette transporters

Glicoproteina P (P-gp) multidrug resistance proteins (MRPs) 15 breast cancer resistance protein (BCRP). Podem transportar para o exterior da clula uma grande variedade de frmacos estruturalmente distintos, seus metablitos e outros xenobiticos. Tm um local de ligao ao ATP e utilizam energia para transporte de frmacos. Este transporte activo geralmente funciona de dentro para fora da clula, logo tm funo de expulsar o frmaco que entrou na clula. Estes transportadores foram descobertos em clulas tumorais e esto envolvidos na resistncia dessas clulas aos frmacos anti-tumorais. Teriam de actuar em receptores do interior da clula mas no atingiam concentraes suficientes no interior para que se verificasse efeito farmacolgico devido eficincia destes transportadores. Para alm das clulas tumorais, desempenham funes fisiolgicas na compartimentao de esferomicitos, impedem entrada de substncias estranhas.

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Estrutura da glicoproteina P Tem-se uma glicoprotena de membrana com 6 unidades transmembranares. Assim podem haver vrios elementos desta famlia que variam no nmero de elementos. Mas o padro tpico desta famlia o das 6 cadeias transmembranares que se repetem. So molculas semelhantes s encontradeas em clulas relacionadas com a multiresistncia. As encontradas no homem em clulas saudveis so diferentes das encontradas em clulas cancergenas. Tm caractersticas fundamentais para auxiliarem a funo dos transportadores ABC. Estas protenas so usadas actualmente para impedir que certos frmacos cheguem a certos locais.

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 Transportadores inespecficos de baixa selectividade Transportadores de ies orgnicos.

- Transportadores de caties orgnicos OCT1 (Homem): Fgado Corao, msculo esqueltico, rins, placenta e intestino delgado OCT2 Rins Placenta, timo, supra-renal, neurnios e plexo coroide OCT3 Msculo esqueltico, msculo liso, fgado, placenta, rins, corao, intestino, bao, pulmes, neurnios do SNC, gnglios simpticos, clulas gliais e plexo coroide.

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- Transportadores de anies orgnicos OAT1: Rins

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 Crebro OAT2 Fgado Rins OAT3 Rins, fgado, crebro e olho OAT4 Rins, Trofoblastos URAT1 Rins (exclusivamente)

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 Tipo de transportadores presentes e sua localizao

Pode haver uma aco conciliada entre os diferentes transportadores. Enquanto uns colocam molculas no interior da clula, outros vo expulsando.

Factores determinantes da distribuio

Tamanho do rgo Fluxo sanguneo

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 Solubilidade tecidual Ligao do frmaco a elementos teciduais Caractersticas vasculares

Ao analisar uma situao ento necessrio ter em conta:

- Caractersticas de hidrofilia e lipofilia - Capacidade de ligao aos transportadores tendo em conta que no so especficos para determinada substancia, pelo que pode haver perturbao na biodisponibilidade quando se administram ao mesmo tempo vrios frmacos Os transportadores:
Condicionam a biodisponibilidade; Condicionam a distribuio; Condicionam acesso de frmacos a determinados compartimentos

Parmetros farmacocinticos influenciados por transportadores

Biodisponibilidade oral Excreo hepatobiliar, intestinal directa e urinria de metabolitos e conjugados. Penetrao de frmacos em compartimentos especiais (crebro, testculos, feto) e em compartimentos celulares e teciduais.
Lmen intestinal condiciona biodisponibilidade oral Distribuio a nvel dos hepatcitos faz com que o frmaco seja eliminado

atravs da blis
Transportadores do rim podem acelerar a eliminao de frmacos absorvidos

atravs das clulas que fazem parte do tubo

Transportadores condicionam a biodisponibilidade em determinados rgos,

como o caso do crebro ou dos testculos

Os linfcitos tm capacidade de transportar frmacos com alguma eficincia o

que est na origem por exemplo de resistncias anti-virais, quando o vrus se aloja nos linfcitos e impede que o frmaco actue e elimina-se o frmaco.

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 O testculo tem um sistema que protege os gmetas- isto deve-se a

determinadas molculas que podem evitar alterao gentica.

A taxa de insucesso de molculas que so rejeitadas e que nunca atingem a utilizao teraputica, deve-se maioritariamente a motivos farmacocinticos que farmacodinmicos.

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Relativamente ao frmaco deve-se conhecer: Biodisponibilidade Volume de distribuio Passagem atravs da barreira hematoenceflica

Barreira hemato-enceflica Criada pelas caractersticas dos capilares pela presena de clulas gliais pericapilares Pelos transportadores
Ligao s protenas plasmticas Envolvimento com os transportadores Propriedades fsico-qumicas que condicionam a absoro Penetrao das membranas pKa, pH Solubilidade Coeficiente de partilha Estabilidade intestinal

Barreira placentria

Metabolizao dos frmacos

Envolvimento de enzimas capazes de destruir o frmaco mas no especficas para ele. O local de eleio para a metabolizao o fgado. Este tem grande expresso de enzimas envolvidas neste processo. O intestino a principal forma de entrada de

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frmacos e xenobiticos que posteriormente se deslocam para o fgado. Quando administrado, o frmaco resiste s condies fisiolgicas do tubo digestivo e caso tenha condies para ser absorvido, lanado na circulao ao nvel do intestino tendo depois como destino o fgado. A quantidade de frmaco que atinge a circulao, o que determina a sua biodisponibilidade, resultado no s da dificuldade que a molcula sente para atravessar as barreiras mas tambm da capacidade metabolizadora do fgado para esse frmaco. H frmacos que atravessam facilmente as barreiras e no entanto a sua biodisponibilidade muito baixa porque so metabolizados no fgado. Contudo, isto pode ser vantajoso. Ser um problema se se pretende que actue para l do fgado e tem que ser administrado por via oral. A soluo ser administrar doses muito elevadas. uma vantagem quando se administram frmacos que devem actuar apenas no intestino. Aps absorvido, o frmaco distribudo aos hepatcitos onde metabolizado sendo os metabolitos lanados na corrente sangunea. O facto de se transformar o frmaco noutra substncia no significa necessariamente que se torne inactivo!!! Por exemplo, pode-se administrar uma substncia inactiva que ao fim de metabolizada se torna activa e tem efeito teraputico pelo facto do seu metabolito ser activo
profarmacos. Se o indivduo tem insuficincia heptica, a sua capacidade metablica

est diminuda, se se administra um frmaco activo, tem-se potenciao do efeito do frmaco. Se se lhe administrar um profrmaco diminudo o efeito teraputico. Na prtica o que se tem o efeito teraputico do frmaco activo mais o somatrio dos efeitos teraputicos dos metabolitos activos. H casos em que in vitro o frmaco tem efeito seguro mas no organismo tem efeito diferente devido formao de metabolitos.

Enzimas envolvidas na metabolizao dos frmacos: Enzimas microssomais hepticas no so solveis e esto associadas a

organitos intracelulares. O nome advm da forma de microesferas que apresentam quando se centrifuga um extracto de fgado.
Enzimas da famlia do citocromo P450 enzimas com alta capacidade

oxidativa e com baixa especificidade para substractos. Actuam principalmente em 92

molculas com caractersticas lipossolveis. Como so protenas tm determinado grau de sntese e de destruio. Assim, o organismo tem grande capacidade de ajustar a sua produo e eliminao consoante as necessidades. uma famlia encontrada em praticamente todas as espcies. Esta famlia indicada pelo cdigo apresentado. O citocromo P identificado por CYP. A primeira letra identifica a famlia, a segunda indica a sub-famlia e dentro de cada famlia a isoenzima. Dentro de cada isoenzima podem haver pequenas diferenas num ou noutro aminocido que fazem variar a capacidade metabolizadora. Essas diferenas fazem alterar a biodisponibilidade do frmaco. Em farmacogenmica, estudam-se os diferentes alelos, as variaes genticas interindividuais, de forma a prever a aco dos frmacos perante as diferentes isoformas. Da os medicamentos causarem diferentes efeitos adversos na populao. As isoformas de P450 no esto distribudas de forma igual pelos diferentes tecidos (acetato). O citocromo P269 existe apenas no fgado e o P3A4 existe tanto no fgado como no intestino. So estas isoformas as que mais intervm na metabolizao dos frmacos.
Como que as diferentes isoformas se articulam para metabolizar determinado frmaco? Por que que determinado frmaco mais metabolizado por uma isoforma que pela outra?

Existem diversas teorias. Segundo uma delas, depende: - do volume da molcula - do seu pKa do frmaco - da sua estrutura. Por este modelo, molculas pequenas seriam metabolizadas preferencialmente pelo citocromo P2E1, as maiores pelo citocromo P3A4, as mdias poderiam sofrer metabolizao por uma sequncia de outras isoformas que estariam condicionadas pelo pKa ou pelo arranjo no espao.4

Importa saber os factores, no em que isoforma cada tipo de molcula metabolizada.

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Tal como as enzimas condicionam a aco dos frmacos, tambm h frmacos que condicionam a aco das enzimas. O aumento ou diminuio da capacidade metablica das enzimas pode ser conseguida por interaco directa frmaco/isoforma de duas formas:
As enzimas podem trabalhar mais ou menos depressa dependendo da aco das

molculas que a elas se ligam.

Os frmacos alteram a expresso das protenas, fazendo com que a clula

aumente ou diminua a sntese, aumentando ou diminuindo, consequentemente a capacidade metabolizadora. comum acontecer este tipo de alteraes, fazendo variar a biodisponibilidade. Pode ser um problema quando se administram vrios frmacos porque um pode alterar a capacidade metabolizadora do outro, logo, a biodisponibilidade.

Frmacos que alteram de uma forma uma isoforma, podem ter outra aco noutra isoforma.

Que reaces medeiam as isoformas do citocromo P450?

No nica famlia que intervm no metabolismo mas a principal. Intervm em reaces

Reaces de fase 1 Reaces simples de oxidao

- Introduo de hidroxilos - De lcool a aldedo, cetona ou cido carboxlico - Desaminao oxidativa - ()

Reaces de fase 2 Reaces complexas de conjugao entre molculas

H conjugao de uma molcula com outra que pode ser mais ou menos volumosa. - Uma molcula frequentemente usada neste tipo de reaces o cido glucornico. - Reaces catalizadas por transferases que podem ser solveis e estar presentes no citoplasma, presentes no retculo transferases microssomticas. 94

A demoninao fase um ou fase dois, advm da ideia que, quando chegada a um local, a molcula era exposta a reaces de oxidao e s depois a reaces de conjugao. Actualmente sabe-se que no desta forma que ocorre a metabolizao. H situaes em que o frmaco sofre reaces de fase dois sem passar pela fase 1 e outras em que sofre fase 2 e s depois fase 1. Em concluso, esta denominao apenas histrica.

Circulao enteroheptica

O frmaco circula entre o intestino e o fgado. Acontece quando os frmacos sofrem reaces de fase 2. Os conjugados formados so excretados pela blis, sendo assim, so lanados no lmen intestinal e a podem sofrer reaces de desconjugao. Enzimas presentes na flora intestinal libertam o frmaco do seu conjugado. Assim, o frmaco tem de novo capacidade de ser absorvido. Ou seja, acontece um ciclo, o conjugado formado ao nvel do fgado e destrudo ao nvel do intestino, onde pode novamente ser absorvido, o que lhe d nova oportunidade de causar efeito farmacolgico. Isto pode causar problemas se o frmaco necessita de ser libertado.
Como conhecer a eficincia de eliminao? Usando o conceito de clearance

Conhecendo a concentrao de frmaco no plasma, medindo ao fim de algum tempo, consegue-se ter ideia da capacidade de eliminao. Quanto maior a capacidade depuradora, maior a clearance. Se se tem noo desta capacidade, sabe-se quando se deve tomar nova dose, pois a quantidade de frmaco no organismo deve ser constante para se verificar efeito farmacolgico. Para conhecer a clearance faz-se normalmente administrao endovenosa para o estudo no ser perturbado pelos limites da absoro.
Conhecendo o tempo de semi-vida

Tempo necessrio para reduzir para metade a concentrao de frmaco no organismo. Recolhendo sangue em intervalos regulares determina-se este parmetro. Pode variar de minutos a dias e por isso varia a dosagem e a dose de frmaco para frmaco. 95

Tal como a biodisponibilidade um parmetro que constitui a identidade do frmaco.

Comportamentos tpicos de excreo Frmacos excretados por difuso os processos activos no so muito

relevantes. Nestes casos o tempo de semi-vida sempre constante. Isto , se a concentrao inicial for 100, o tempo que demora a chegar a 50, o mesmo que demora a chegar de 50 a 25. Isto porque a excreo est apenas condicionada pelo gradiente de concentrao. Em termos absolutos, o tempo de eliminao depende da concentrao, mas em fraco o mesmo no se verifica.
Frmacos excretados por sistemas activos se a concentrao de frmaco

saturante para o transportador, numa primeira fase, o decrscimo de concentrao muito ligeiro porque h excesso de substrato para a capacidade de transporte de frmaco. O tempo de semi-vida no ser, ento, constante como na difuso. Nesta cintica de ordem 0, o tempo de semi-vida dependente da concentrao de frmaco em todos os momentos. importante conhecer a farmacocintica do medicamento para saber as concentraes em que se encontra, pq necessrio determinado nvel de frmaco para activar os receptores e causar efeito teraputico. ento, necessrio ajustar a quantidade administrada quantidade excretada. Deve-se jogar com a frequncia das tomas e a segurana da dose.
Vias de excreo dos frmacos

Via quantitativamente importante:

A via renal o principal meio de excreo de grande parte dos frmacos;

Vias qualitativamente importantes:

A via respiratria. H por exemplo anestsicos que so eliminados por esta via; Eliminao de frmacos pelo suor. Isto levanta a possibilidade de se

administrarem frmacos anti-transpirao eliminados pelo suor com odor em vez de uso tpico de desodorizantes;
Frmacos excretados atravs do leite materno;

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 Excreo atravs das lgrimas. Se o frmaco susceptvel de ser eliminado por

esta via e irritante, pode causar este efeito adverso no olho. Pode ser adverso a quem use lentes de contacto porque pode mesmo corar a lente. Frequncia: - farmacodinamia - farmacocintica - variabilidade de resposta

97

P
de sada.

artindo da base que a aco de um frmaco depende da sua

concentrao, compreende-se a importncia de conhecer a concentrao necessria para obter o efeito desejado no organismo. Esta concentrao, concentrao de equilbrio, depende do volume de distribuio, sendo tambm importante conhecer a biodisponibilidade e o tempo de semi-vida de

forma a perceber os mecanismos de metabolizao, a eficincia de entrada e a eficincia

Efeito de 1 passagem Alguns frmacos so metabolizados to extensamente no fgado que praticamente no chegam ao sangue. Diz-se ento que o frmaco sofre

um extenso efeito de 1 passagem. Isto condiciona muito a biodisponibilidade oral, no condiciona tanto a biodisponibilidade por outras vias de administrao, por exemplo rectal ( a absoro feita por vasos para o compartimento plasmtico e no para o espao porta, logo o frmaco tem hiptese de se distribuir antes de passar ao pelo fgado. Nestes casos o efeito de 1 passagem no to marcado. Na teraputica tenta-se sempre procurar a concentrao de equilbrio, garantindo que a quantidade de frmaco administrado e a frequncia com que a administrao ocorre compense os mecanismos de inactivao e os mecanismos de eliminao para que a concentrao no compartimento onde esto os receptores nos quais ns queremos actuar se mantenha dentro dos nveis adequados para activar esses receptores. A farmacocintica importante porque nos permite ajustar a frequncia de administrao. Um frmaco que seja eliminado mais rapidamente exige uma toma mais frequente. Assim, se nos esquecermos de uma toma, estamos a comprometer a concentrao ptima para activao do receptor que queremos que tenha uma determinada resposta. Por outro lado, se excedermos uma toma estamos a aumentar a concentrao plasmtica do frmaco de tal forma que pode dar-se a activao de outros receptores diferentes daqueles que queremos activar (efeitos indesejveis; efeitos txicos). Esta situao de equilbrio no fcil de atingir e dificilmente ser atingida com a primeira toma. Isto porque o frmaco pode-se distribuir por compartimentos 98

intracelulares que inicialmente acumulam e retm o frmaco. O frmaco pode tambm afectar sistemas de metabolizao e pode fazer com que seja preciso, numa fase inicial,administrar mais frmaco pois grande parte metabolizada. Seguidamente os mecanismos de metabolizao vo-se equilibrar e a partir de certa altura, quer os mecanismos de perda, (sejam reteno tecidual, metabolizao ou mecanismos de ganho [por exemplo protenas plasmticas]) vo ficar saturados. Deste ponto em diante todo o frmaco administrado vai ser usado para manter essa concentrao de equilbrio. Compreende-se ento que por vezes seja necessrio iniciar o tratamento com uma dose superior dose necessria para haver efeito. Passado algum tempo normal diminuir a dose para um valor mais baixo Esta dose de carga necessria para saturar os possveis locais de perda, assim todo o frmaco administrado posteriormente vai ser usado numa situao de equilbrio em que vai manter a concentrao. Em teraputicas crnicas necessrio que as administraes/doses, usadas cumpram rigorosamente os valores de concentrao necessrios, tem de haver a chamada dose de carga - dose aplicada propositadamente por excesso.

A-

Situao ideal, de equilbrio (Possvel se o frmaco for aplicado

de forma intra-venosa) B99

C-

Aplicao Oral Optou-se por doses inferiores e periodicidade

superior (nem sempre possvel devido ao risco de no ter concentrao mnima necessria ao efeito) D - Aplicao Oral Optou-se por doses superiores em intervalos menores (nem sempre possvel devido toxicidade)

Eliminao> Absoro => curva desce Absoro> Eliminao => curva sobe O mais importante a retirar daqui a compreenso do porqu de no termos sempre uma situao de equilbrio. A resposta reside no facto de coexistirem mecanismos de metabolizao/eliminao com mecanismos de absoro. Com um frmaco muito eficaz, quase especfico dir-se-ia, podemos aplicar doses muito altas para no ter de aplicar com tanta frequncia, e no corremos o risco de ele ir, por excesso de concentrao, activar outros receptores (na pratica isto no acontece muito)

Esta situao ocorre quando esquecida (ou evitada) uma toma, em que os nveis plasmticos ficam aqum dos nveis teraputicos (nveis sub-terapeuticos), no exercendo, pois, o frmaco o seu efeito.

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Ateno que se deve ter em considerao o estado da funo renal do doente. Assim, se um doente tem a funo renal diminuda, de esperar que se vo obter picos mais intensos (o frmaco menos metabolizado, logo a sua concentrao plasmtica vai ser superior. Neste caso, a varivel a ajustar nunca ser a periodicidade [o pico demasiado intenso vai sempre existir], mas sim a dose aplicada) Por vezes o desajuste intencional EX : Angina de peito Dor que resulta da incapacidade do corao dar
resposta s necessidades de bombeamento de sangue (corao entra em hipoxia).

Alguns medicamentos para esta condio so muito eficazes mas causam dessensibilizao, deixando o corao de responder ao medicamento. Justifica-se assim uma posologia em que, propositadamente, haja uma descontinuidade da terapia (se assim no fosse a partir de certo ponto o frmaco simplesmente no actuava) Existe, no caso da angina, um sistema de penso transdrmico que se coloca e, passadas X horas, tem que remover de forma a evitar a tal dessensibilizao.

VARIABILIDADE DE RESPOSTA AOS FRMACOS

Premissa - Por muito homogneo que seja uma amostra, a resposta a determinado

frmaco, para a mesma concentrao, varia. Administrando um frmaco a uma populao, e registando num grfico a resposta dos vrios indivduos, obtm-se uma curva de Gauss, de onde se conclui que diferentes indivduos respondem de forma diferente mesma concentrao de frmaco. No entanto o mais normal representar estes dados na forma de curva sigmoide, semelhana das curvas concentrao-resposta. (grfico A)

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 necessrio ter o cuidado de compreender que apesar da semelhana, no se trata de uma curva concentrao resposta. Isto porque: Numa curva concentrao resposta, regista-se o nvel de resposta de um
indivduo tecido, rgo ou receptor para diferentes concentraes de frmaco.

Na curva que estamos agora a estudar, regista-se, para uma dada concentrao
fixa, a percentagem de indivduos da populao que manifestam determinada resposta (normalmente causa efeito ou no causa efeito)

O grfico que daqui resulta pode tambm ser expresso na forma de frequncia acumulada. Abaixo temos um grfico que rene as duas formas de representao. Da anlise deste grfico advm uma nova noo, o ED50
ED50 (dose eficaz 50) Concentrao de frmaco que induz uma resposta em 50% dos indivduos.

EC50 Obtida num individuo

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Pode ter persistido at agora a noo de que a dose que induz efeitos teraputicos inferior dose que despoleta toxicidade, no entanto tal nem sempre acontece. Existem frmacos que tem uma toxicidade tal que manifestam essa toxicidade antes mesmo de exercerem o efeito desejado (e mesmo assim so usados, j que no dispomos de melhor. Ex: citoestticos) tambm de referir o facto de, por vezes, os efeitos desejveis e os efeitos indesejveis serem mediados pelo mesmo receptor e, como tal, coexistiram aquando da aplicao do frmaco. EX - A dor proveniente dos clculos renais resulta da contraco do musculo liso das vias que levam o calculo para o urter. Dado que esta contraco controlada pelo sistema colinrgico (contraco causada pela acetilcolina). A aplicao de antagonistas da acetilcolina pode resolver o problema (relaxa o musculo), no entanto a acetilcolina actua tambm sobre os receptores que controlam as secrees salivares, logo o doente fica com a boca seca.

normal surgir na literatura toda uma panplia de termos, tais como efeitos txicos; efeitos indesejveis, efeitos secundrios, entre outros. De forma a harmonizar a linguagem que usamos seria conveniente que de agora para a frente passssemos a utilizar o termo Reaces Adversas

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INDICADORES DE SEGURANA Quando o frmaco tem a sua concentrao mnima que causa efeitos teraputicos bastante distanciada da concentrao que causa efeitos adversos o frmaco seguro. Temos ento uma janela (janela teraputica) na qual devemos manter a concentrao plasmtica do frmaco e dentro da qual temos alguma liberdade de dose, j que a probabilidade que o frmaco atinja uma concentrao txica baixa. Pode tambm acontecer que a dose txica esteja prxima da dose ideal de aplicao, tratandose ento de um frmaco com janela teraputica estreita. A janela teraputica do frmaco permite-nos inferir sobre a sua segurana. Existem frmacos cuja janela teraputica to estreita que s podem ser aplicados por via endovenosa (por exemplo citoestticos)

No caso da penicilina, um dos frmacos mais seguros que h. O caso das pessoas alrgicas penicilina j outra histria, em nada relacionada com a segurana do frmaco, j que a as alergias so reaces idiossincrticas no dependem da dose

DT50 Dose que causa um efeito txico em 50 % dos indivduos da populao

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Razo entre DT50 e DE50 fornece um valor que um ndice que nos d a segurana do frmaco ndice teraputico. Quando se usam animais esta dose txica pode ser substituda pela dose letal 50 Dose para matar 50 % de uma populao. Dose txica prxima da dose letal

problemtico!

At agora as curvas analisadas, dose teraputica e dose txica eram paralelas entre si ( como por exemplo os ltimos 2 grficos). No entanto isto pode no acontecer e nesse caso, a dose teraputica para X % da populao j dose txica para Y% da mesma populao, como est descrito abaixo. Quando tal ocorre necessrio proceder monitorizao da teraputica (ir subindo gradualmente a dose e avaliando o efeito).

ATENO : Quando as duas curvas no so paralelas o ndice teraputica NO

PODE ser calculado segunda a razo atrs apresentada, pois nesse caso iramos ter uma segurana aparente que no corresponde realidade. Usa-se ento a razo entre Dose
Txica 1 (dose capaz de originar toxicidade em 1% da populao) e Dose Eficaz 99

(dose que consegue uma resposta desejada em 99% da populao). Quando o valor menor ou igual a 1, significa que existe sobreposio das curvas (baixa segurana obriga a monitorizao da teraputica individuo a individuo)

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Tivemos at agora a ver que a resposta ao mesmo frmaco na mesma concentrao depende de indivduo para indivduo. Resta agora referir as razoes que levam a que tal acontea

FARMACOGENTICA E FARMACOGENOMICA

flagrante que o mesmo frmaco teve efeitos diferentes na mesma populao, sendo possvel distinguir duas populaes

Farmacogentica Estuda a forma como , em diferentes populaes, diferentes factores genticos se traduzem em diferentes fentipos que resultem em diferentes comportamentos face a um frmaco

Farmacogenomica Entrando mais no domnio da Biologia Molecular, tenta compreender os mecanismos exactos que levam s variaes enunciadas pela Farmacogentica (utiliza sequenciao de DNA, de aminocidos, etc.)

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Segundo o professor as definies de Farmacogentica e Farmacogenmica complementam-se e entram at no domnio uma da outra, sendo no fundo a mesma coisa. Eu no confio na explicao dele porque engasgou-se um pouco

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Introduo

A maior parte dos frmacos interfere com a comunicao. Por exemplo, com a comunicao extracelular interferindo com as hormonas, neurotransmissores, etc. Esta a forma mais simples de intervir. Para que os sistemas funcionem de uma forma articulada necessrio que haja comunicao. Se o sistema est a funcionar mal, pode influenciar-se de forma a mudar o seu funcionamento.
Experincia

Um corao era estimulado por impulsos elctricos. Outro corao recebia o lquido nutritivo que banhava o anterior. O segundo corao respondia de forma semelhante do primeiro. Isto demonstra que o primeiro corao libertava uma substncia qumica que permitia ligao entre os neurnios estimulados e as fibras cardacas, substncia essa que passava para o liquido extracelular e posteriormente para o segundo corao. Ento, concluiu-se que havia algo que permitia ligao entre clulas diferentes de sistemas diferentes.
Qual era essa substncia? Como impedir essa comunicao? Sistema de comunicao neuronal

SISTEMA NORADRENRGICO Dos primeiros a serem conhecidos. Sistema em que os neurnios comunicam com clulas periferia. Esta comunicao pode ser demonstrada experimentalmente em modelos muito simples. SISTEMA COLINRGICO Partilha as mesmas caractersticas do sistema noradrenrgico. Quanto aplicabilidade laboratorial so diferentes. O sistema de inactivao da noradrenalina no obedece a metabolizao enzimtica na fenda sinptica como acontece com a acetilcolina. H dois modelos:

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 Um modelo em que a inactivao assegurada pela limpeza ou aspirao do

neurotransmissor da fenda, que o caso do sistema noradrenrgico;

No caso do sistema colinrgico h destruio do neurotransmissor na prpria

fenda. Estes dois modelos so essencialmente de comunicao neuronal, ou seja, entre neurnios e entre neurnios e rgos efectores.

Mensageiros

H outros casos em que estas substncias entram noutras formas de comunicao: - Seretonina - Participa como neurotransmissor num modelo muito parecido com o adrenrgico, mas tambm participa na comunicao no neuronal. - Regula o humor, est envolvida em circuitos que regulam a depresso, a agressividade, a percepo. - Substncias como LSD interferem com a seretonina assim como medicamentos anti-depressivos. - Histamina - Armazenada por clulas neuronais e libertada na presena de venenos, substncias que causem reaco alrgica e imunolgica. Como resposta tem-se prurido, edema. - Participa tambm na regulao do ciclo de sono e viglia. Ambas as substncias tm aco tanto perifrica como no SNC. H mensageiros que no se comportam desta forma em termos de processos de sntese e de libertao. Todos os j referidos so sintetizados, armazenados em vesculas, libertados por exocitose, mesmo a seretonina e a histamina que no so exclusivamente neurotransmissores. O processo de exocitose calciodependente. H outras formas de comunicao. H substncias de natureza gasosa, por exemplo NO, CO. Estes gases participam tambm na comunicao e por isso sero 109

abordados mais frente. O sistema nitrrgico tem aco sobre o sistema cardiovascular, regula a morte celular e processos inflamatrios Existem outros mensageiros que no so armazenados pelas clulas que so sintetizados a partir de substratos existentes. H mensageiros que no existem na clula mas que quando h sinal de que a clula necessita de os usar, utiliza substratos para os sintetizar. Dentro deste modelo esto molculas importantes na comunicao como os icosanides, as prostaglandinas, substncias que participam em respostas fisiopatolgicas e fisiolgicas. Num outro modelo de comunicao5, os mensageiros so de natureza proteica. Neste caso h um substrato pr-formado no ambiente intracelular. Os neuropptidos so formados no corpo celular e vo-se deslocando ao longo do axnio e em funo das enzimas presentes, o neurnio tem capacidade de transformar esta molcula em molculas mais pequenas e formar vrios produtos que podem participar nos processos de comunicao. um sistema diferente do noradrenrgico porque neste tem-se o mesmo substrato que d origem ao mesmo produto. Este produto tem baixo peso molecular. No caso dos neuropptidos, a enzima origina outro tipo de produtos. Outro neurnio pode utilizar o mesmo percursor e pelo facto de ter diferentes enzimas origina produtos diferentes. o caso de substncias que utilizam opiides como neurotransmissores. Os opiides so polipptidos que originam mensageiros, como a morfina. Ainda dentro dos pptidos h outro modelo, em que a quebra no se d dentro da clula mas ocorre no espao intracelular (?). H expresso de uma protena e em funo das necessidades do organismo, h produo de enzimas que fraccionam com maior ou menor rapidez o percursor de forma a originar molculas metabolicamente activas. Sero abordados relativamente ao SNC, nomeadamente os opicios analgsicos e sua actuao. A aplicao teraputica do frmaco depende do perfil da doena e da relao benefcio/risco.

Caso dos neurnios que usam pptidos como neurotransmissores.

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Sistema adrenrgico

A denominao de sistema adrenrgico no significa que o neurotransmissor seja a adrenalina. Na maior parte dos casos, esse neurotransmissor a noradrenalina. Intervm as catecolaminas:

Adrenalina Noradrenalina Dopamina

- Substncias endgenas; - A dopamina tem pouca relevncia neste sistema mas um mensageiro importante no organismo, especialmente no SNC. Por exemplo, a doena de Parkinson resulta de um dfice de dopamina, os neurnios dopaminrgicos so eliminados. Nas psicoses, mais especificamente nos casos mais graves de esquizofrenia, h resposta ao bloquemento de receptores dopaminrgicos. - Quimicamente so feniletilaminas, e so catecolaminas pela presena do grupo catecol.

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 Como se percebeu que as catecolaminas intervinham na comunicao celular? Onde so libertadas estas substncias? Que efeitos provocam? Como so sintetizadas? Quais os passos crticos onde se pode intervir farmacologicamente?

Como se percebeu que as catecolaminas intervinham na comunicao celular?

1898: Ottovon Furth isola um composto bioactivo de tecidos animais que designa SUPRARENINA 1901: Takamine e Aldrich obtm a SUPRARENINA na forma cristalina, caracterizam a sua estrutura e identificam-na como sendo a adrenalina ou epinefrina 1907: obtido por sntese um anlogo da SUPRARENINA, o ARTERENOL. um subproduto da sntese da adrenalina e mais tarde identificado como sendo a noradrenalina 1930s: Loewi e Dale desenvolvem e demonstram o conceito de transmisso qumica, mostrando que as respostas estimulao do sistema nervoso autnomo poderiam ser mimetizadas pela aplicao de substncias presentes nesses ou noutros rgos. 1940s: von Euler isola a noradrenalina de vrios tecidos, apresentando-a como o principal neurotransmissor libertado dos nervos simpticos. No sculo XIX a qumica estava em grande desenvolvimento, no s a nvel de sntese como tambm em purificao e caracterizao das substncias presentes nas plantas, comearam a surgir mtodos experimentais para perceber a aco de frmacos. Surgiu, ento, o interesse de aplicar esses mtodos a extractos de origem animal. Nesta linha, isolou-se uma substncia proveniente das supra-renais e que por isso se chamava
suprarenina. Esta foi purificada e administrada em modelos animais verificando-se que

era capaz de minimizar muitos efeitos parassimpticos.

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Estes dois homens estavam e estudar a comunicao neuronal. Demonstraram a composio qumica e provaram que substncias eram libertadas dos nervos. Actualmente sabe-se que a suprarenina corresponde adrenalina ou epinefrina6. Como o extracto que serviu de base a estes estudos provinha da supra-renal, e como se viu que as substncias provocavam efeito semelhante ao da estimulao simptica, entendeu-se ento, que os neurnios simpticos libertariam adrenalina. Portanto, a diviso simptica do sistema nervoso autnomo seria um sistema adrenrgico. Verificou-se mais tarde que se simulavam os efeitos do simptico, no aplicando adrenalina mas noradrenalina.
Como actuam as catecolaminas?

- Estudo feito a partir de extractos da supra-renal e isolamentos de neurotransmissores simpticos; - a nvel perifrico que as catecolaminas causam os efeitos mais visveis, efeitos esses sentidos em situaes de stress: - Aumento da frequncia cardaca - Midrase - Maior ventilao -Diminuio do peristaltismo para que o organismo no despenda energia nessa actividade basal - Libertao a nvel dos terminais ps ganglionares do simptico - Na maior parte das ligaes do neurnio ps-ganglionar e o rgo efector usada noradrenalina como neurotransmissor
6

A denominao epinefrina corresponde a estudos norte-americanos. Por razes histricas tem-se a epinefrina e a norepinefrina americanas que correspondem adrenalina e noradrenalina europeias.

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- A nvel da supra-renal, que funciona como uma glndula, quando estimulada lana na corrente sangunea uma mistura de catecolaminas na qual predomina a adrenalina. Em situao de stress tm-se, assim, dois sistemas a colaborar: nervos ps ganglionares simpticos libertam no rgo efector um neurotransmissor, a noradrenalina, pela corrente sangunea o rgo recebe a adrenalina que potencia o efeito da noradrenalina no rgo. Tem-se em conjunto uma aco neuronal e hormonal. O efeito destes sistemas no se limita periferia. No SNC h sistemas neuronais que utilizam noradrenalina. Quando administradas substncias com aco sobre as catecolaminas a nvel perifrico, essas substncias podem causar ao nvel do SNC.

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 Que efeitos se tm ao nvel do SNC regulados por catecolaminas?

- Situaes controladas por redes neuronais no tronco cerebral em zonas subcorticais que regulam passagem de informao para nveis superiores assim como a sada de informao Por exemplo: - Modulao do nvel de alerta em situao de stress, no se consegue dormir; - Alterao da percepo da dor em casos de stress Mas estas substncias no so apenas usadas em situaes de stress.

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Organizao do terminal noradrenrgico:

A estrutura neuronal perifrica no igual do SNC. No segundo tm-se os neurnios, terminais axonais bem definidos. periferia tm-se ramos axonais que tm dilataes: varicosidades. Esta estrutura varicosal nos terminais ps-ganglionares simpticos, fazem com que o neurnio se comporte de forma diferente do central. Tm estruturas para produzir, armazenar e libertar neurotransmissor.

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117

Produo de adrenalina, noradrenalina e dopamina:

A noradrenalina sintetizada a partir da tirosina. De tirosina a dopamina, as reaces ocorrem no axoplasma A dopamina transportada para dentro da vescula havendo armazenamento

que ocorre pela presena de transporte activo.

Dentro da vescula, a dopamina transformada em noradrenalina pela

dopamina--hidroxilase. Os neurnios dopaminrgicos no expressam esta enzima, razo pela qual a dopamina armazenada sem metabolizao.
Neurnios noradrenrgicos tm noradrenalina armazenada na vescula. Quando

h desencadeamento de potencial de aco, pela aco do clcio, h activao dos processos de exocitose, h fuso com a membrana e libertao do contedo da vescula para a fenda sinptica.

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H sistemas que usam a adrenalina como mensageiro. Neste caso, dentro da vescula h uma enzima, feniletanolamina-N-metiltransferase, que converte a noradrenalina em adrenalina. Nas trs snteses em comum tem-se o mesmo percursor, o mesmo sistema de transporte vesicular. Dentro da vescula h processos de transformao. Intervindo no processo de sntese de dopamina, tem-se efeito que afecta tanto neurnios dopaminrgicos como noradrenrgicos ou adrenrgicos. Os neurnios no utilizam apenas uma substncia como neurotransmissor. comum acontecer co-transmisso. Os neurnios noradrenrgicos tm outras substncias que no catecolaminas: neuropptidos e ATP.

Substncias simpaticomimticos - substncias que reproduzem a estimulao simptica, que pretendem mimetizar a aco do transmissor adrenrgico Actualmente este raciocnio est errado. Se a aco da noradrenalina for mimetizada, no se mimetiza a aco do simptico mas apenas parte dele. A maior parte dos efeitos de aco simptica deve-se a outras substncias que so co-armazenadas e que so co-libertadas com a noradrenalina. Isto , se a sntese de noradrenalina for completamente inibida no neurnio noradrenrgico no impedida a transmisso simptica porque h sempre a possibilidade de outros sistemas continuarem activos, participando esses sistemas na sntese de outros neurotransmissores que com a noradrenalina participam na transmisso7.

Quando surgir esta terminologia, necessrio ter em ateno que o conceito susceptvel de confuses. Estas designaes eram consideradas sinonimas, simpaticomimtico e substncias que mimetizavam os circuitos de noradrenalina. Hoje sabe-se que no verdade. Para que uma substncia cause efeito simpaticomimtico tem que fazer mais do que reproduzir os efeitos da noradrenalina.

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Substncia que bloqueia efeito do simptico simpaticoltico, no bloqueia apenas as respostas da noradrenalina.
Em que locais do sistema noradrenrgico se pode intervir

farmacologicamente?

Tem locais nicos de interveno farmacolgica, no existentes noutros sistemas. Os frmacos que intervm nesses locais surgiram primeiro do que o conhecimento da forma como eles actuavam. Empiricamente comearam a usar-se substncias consideradas activas. Com o conhecimento cientfico e desenvolvimento dos mtodos de extraco comeou a perceber-se como actuavam as substncias. Actuavam no sistema perifrico que assegurado na sua maioria pela noradrenalina e acetilcolina.
Onde actuam essas substncias?

- Na sntese de catecolaminas - Na armazenagem das catecolaminas - Na passagem dos neurotransmissores para dentro da vescula - Nos mecanismos de libertao, facilitando ou dificultando libertao - Inactivao. No se fala em destruio. Inactivao significa exactamente retirar actividade. Quando o neurotransmissor lanado na fenda sinptica fica activado, ou seja, est num local onde pode exercer a sua actividade pela presena de receptores onde pode actuar. Em termos farmacolgicos, a libertao do neurotransmissor pode ser considerado um processo de activao. Inactivao um processo de remoo do neurotransmissor do local onde pode ser activo. Pode ser por destruio enzimtica ou por difuso. Esta faz com que o neurotransmissor seja drenado para fora da fenda sinptica. Pode tambm ser um processo de transporte activo.

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Frmacos que interferem na sntese de catecolaminas A sntese

1 Tirosina transformada em dopa. A enzima que cataliza este passo crtica no processo de sntese, o factor limitante. Geralmente h substrato suficiente para sntese de catecolaminas, tudo depende da quantidade de enzima, tirosina hidroxilase. 2 - Forma-se dopa, a dopa descarboxilada. A tirosina hidroxilase introduz lcool, forma-se catecol. 3 - A dopa sofre descarboxilao, o COH sai e d origem dopamina. 4 - A dopamina pode sofrer uma hidroxilao pela dopamina--hidroxilase. Nos casos das clulas que produzem adrenalina, coloca-se um metilo atravs da feniletanolamina N-metiltransferase, colocao de metilo na amina. Relativamente doena de Parkinson e aos ncleos da base, uma das formas de controlar os sintomas a administrao de L-Dopa por ser um percursor. No 121

administrada tirosina o neurnio no a utilizaria eficazmente. Administra-se a substncia que est depois do passo limitante e que o neurnio pode usar como substrato para produzir dopamina.
Processos de sntese que ocorrem no espao extracelular

Aqui h um processo de sntese da noradrenalina dentro das vesculas. A noradrenalina pode depois sofrer metabolizao atravs da feniletanolamina-Nmetiltransferase, forma adrenalina que armazenada dentro da vescula, principalmente nas clulas cromafins periferia da glndula supra-renal.
A interveno farmacolgica Pode-se inibir a sntese atravs de uma interferncia da tirosina hidroxilase. A

abordagem deste mtodo no tem sido bem sucedida, mas h um frmaco, o mais utilizado nesta situao: metildopa.

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Este frmaco pretende dar ao neurnio um falso substrato e em vez de usar Dopa usa metildopa, logo no forma dopamina nem noradrenalina. Se o neurnio no produz noradrenalina nem adrenalina, os efeitos do parassimptico periferia sero menores. Quando h estimulao dos nervos simpticos, em vez de libertar noradrenalina, liberta metil-noradrenalina. Esta pode ser menos activa. Sabe-se que a hipertenso pode ser mantida por activao simptica, a noradrenalina libertada, h vasoconstrio e aumento da frequncia cardaca. O efeito ser menor com metil-noradrenalina e nulo no caso de outras substncias. Assim, a metil-noradrenalina no inactiva. mais eficaz em activar receptores pr sinpticos 2, que so inibitrios. A metil-noradrenalina foi usada como antihipertensor porque tinha grande capacidade de inibir a transmisso. Tem capacidade de passar a barreira hematoenceflica o que faz com que os efeitos no sejam s perifricos, mas tambm ao nvel do SNC nos neurnios que regulam o humor, o estado de alerta. O sono tem influncia da actividade adrenrgica, assim como o humor. A actividade hipertensora seria diminuida, mas a tendncia para quadros depressivos aumentada. Apesar da metildopa, sob o ponto de vista da aco, devia influenciar principalmente a componente noradrenrgica, tem aco sobre todos os transmissores que se libertavam na fenda sinptica. Com o carisma de feedback negativo que ela favorecia impedia a exocitose. Tinha-se, tambm, uma inibio da resposta mediada no s pela noradrenalina como tambm pelos outros co-transmissores. Pode dizer-se que a metildopa podia ser um simpaticoltico.

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Armazenagem

Transportadores vesiculares de aminas biognicas Famlia dos vesicular aminetransporters (VATs) So expressos como protenas integrantes da dupla camada lipdica das membranas das vesculas secretoras dos neurnios e clulas endcrinas. Transportadores das monoaminas: VMAT1 e VMAT2; SLC18A1 e SLC18A2 A armazenagem corresponde acumulao dentro das vesculas. Em princpio, o neurnio deve manter o citoplasma limpo de neurotransmissor. As substncias acumulam-se na vescula por processos concentrativos, h capacidade de criar uma concentrao muito mais alta que no espao extracelular e isto possvel atravs de processo activo. Dependendo do sistema, h uma eliminao de protes, portanto o interior fica com pH alcalino o que faz com que as substancias fiquem protonadas e com condies para difundir atravs da membrana. O sistema transportador que assegura este transporte de fora para dentro da vescula, chama-se transportador vesicular8. Estes transportadores so uma famlia. No caso dos transportadores de catecolaminas, so inibidos pela reserpina que um alcalide da Rauwolfia.

Reserpina Usada como anti-hipertensiva. A reserpina foi usada para tratamento da

hipertenso arterial inibindo a captao vesicular das catecolaminas. Assim, os neurnios noradrenrgicos no tinham noradrenalina mas continuavam a ter os outros pptidos. A reserpina, no ento, um simpaticoltico, inibe a componente adrenrgica da resposta estimulao simptica. Respostas aos neuropotidos, ATP continua a ocorrer porque apenas se interfere com armazenamento de catecolaminas.
Nos estudos preliminares apresentava aco sobre o SNC, no tratamento de

alguns quadros psicticos, em que havia excesso de dopamina.

No confundir com transportadores da membrana celular, estes esto na membrana da vescula que recebe o neurotransmissor.
8

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 Em termos experimentais, a reserpina foi muito til na demonstrao da

ocorrncia de co-transmisso.

Ser que o neurnio usa a mesma substncias em todos os seus terminais?

Quando se descobriu que o neurnio usava substncia qumica para comunicar, alguns estudos tentaram descobrir quais eram. Foi enunciado o princpio de Deil (?). Este dizia que era sempre a mesma substncia e essa questo no se voltou a colocar; se o neurnio simptico ps-ganglionar, usava noradrenalina nos terminais, devia usar em todos. Ento o neurnio seria noradrenrgico. Mais tarde, essa teoria foi refutada porque numa montagem, quando se estimulava um nervo e se registavam as contraces, usando antagonistas, a resposta no era bloqueada:
Ou os antagonistas no eram ideais para inibir a resposta da noradrenalina e

ento deviam existir receptores diferentes

Ou os neurnios libertavam outras substancias que no noradrenalina

Assim, testou-se o maior nmero de antagonistas para procurar outros receptores. Ento, retirou-se a noradrenalina do nervo e se estimular, s a resposta se mantiver, no a noradrenalina o neurotransmissor. Foi a reserpina a utilizada para demonstrar a existncia de co-transmisso. Permitiu retirar noradrenalina dos nervos e demonstrar que os neurnios continuavam a provocar resposta.

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Princpio de Deil O neurnio liberta sempre a mesmo substancia Novo principio O neurnio liberta sempre as mesmas substncias
Desvantagens da reserpina

Efeitos centrais um frmaco capaz de passar a barreira hemato-enceflica devido sua lipofilia. Mas possvel que haja forma de contornar os efeitos centrais. Esto a desenvolver-se frmacos, que so sais de reserpina com menor capacidade de atravessar a barreira e que so capazes de actuar periferia sem ter efeitos centrais. Algumas substncias, por exemplo o ch de hiperico, que tem efeitos antidepressivos, pode causar reaces adversas. Neste caso, alguns dos constituintes so capazes de ter efeitos semelhantes aos da reserpina e poder causar a mdio ou a longo prazo quadros depressivos, opostos ao efeito que se pretendia com a administrao do frmaco. Os inibidores da captao vesicular so importantes farmacologicamente a nvel laboratorial, teraputico, contornando os efeitos adversos causados, sob o ponto de vista toxicolgico e das reaces adversas.
Libertao

Dois tipos:

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 Libertao exocittica

- Neurotransmissores armazenados em vesculas. - Depende do clcio. Aumento da concentrao de Ca no terminal deve-se chegada do potencial de aco. O clcio livre activa as protenas envolvidas no transporte da vescula para o local activo da membrana ou activa a abertura do poro e libertao do contedo para o espao extracelular. - A libertao quntica, porque se se medir o sinal que se desencadeia por cada vez que chega o PA, no se tem uma linha contnua mas aos saltos dependente das unidades de libertao. Quantum representa o contedo de uma vescula. Em determinadas condies h continuidade na libertao para o espao extracelular. Como est mais concentrado abre-se um poro, logo o contedo do interior da vescula baixa. - Este valor, o salto, no igual para todas as substncias. Se for administrada reserpina, diminudo o contedo quntico. Continua a ser uma libertao em escada mas os degraus sero menores. - As substncias podem tambm diminuir o contedo das vesculas em neurotransmissores que participam na libertao. No fcil obter frmacos selectivos libertao de certos neurotransmissores. Os frmacos que intervm na exocitose, actuam de forma geral, em todos os sistemas que libertam o neurotransmissor por exocitose.
Libertao no exocittica

O neurotransmissor acumula-se nas vesculas atravs dos mecanismos de transporte activo que podem ser bloqueados pela reserpina. Se esse sistema de transporte for perturbado, h acumulao de neurotransmissor no citoplasma. A passagem por difuso para o meio extracelular muito difcil. - Os transportadores que asseguram a passagem de fora para dentro da clula, em determinadas circunstncias pode funcionar em sentido oposto. Por exemplo quando so ligados a frmacos como as anfetaminas.

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- um mecanismo de inactivao invertido. A inactivao desloca o neurotransmissor da fenda sinptica para ao espao intracelular e sua reintegrao na vescula. - Desloca o neurotransmissor da vescula para o espao intracelular e daqui para o extracelular usando os mesmos processos.

O n3 representa o sistema de recaptao neuronal com transportador. Tem uma protena de 12 unidades transmembranares. Inibidores da captao neuronal neuronal Cocana Antidepressivos tricclicos

Sistema Adrenrgico
um modelo de comunicao muito estudado, uma vez que permite a comunicao entre o sistema nervoso autnomo e os rgos perifricos, logo os efeitos resultantes da manipulao sobre o sistema nervoso so facilmente visveis e esta facilidade que favoreceu o estudo desta via, mesmo em perodos em que ainda no se

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sabia muito bem como os frmacos actuavam, pois mesmo os medicamentos usados sobre uma base emprica revelavam os seus efeitos.

Mecanismo de Recaptao Neuronal

No se trata de um receptor fisiolgico, uma protena9 responsvel pelo transporte (preferencialmente de neurotransmissores) da noradrenalina que foi libertada para a fenda sinptica sendo assim reaproveitada o chamado
Mecanismo de recaptaao neuronal.

Esta famlia de receptores cuja direccionalidade deve-se um pouco distribuio dos ies de um lado e do outro da membrana e da prpria disponibilidade dos substratos. Se existir maior quantidade fora ela ir transportar para o interior da clula, sendo que se existir maior quantidade no interior ela poder tambm transportar para o lado exterior. E com base neste duplo sentido de aco que ns podemos dizer que o neurnio pode libertar neurotransmissores de forma no exocittica.

Poderemos encontrar molculas semelhantes no sistema dopaminrgico e no sistema 5-hidroxitriptamina

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Importncia Farmacolgica:
Estas protenas transportam preferencialmente noradrenalina (no caso dos neurnios noradrenrgicos) mas podem tambm transportar outro tipo de substncias permitindo assim a sua entrada no neurnio. O transportador da noradrenalina pode tambm transportar adrenalina, dopamina, 5hidroxitriptamina, fazendo-o apenas para concentraes muito maiores uma vez que a sua afinidade para estes neurotransmissores muito menor. Porm, existem tambm substncias exgenas (frmacos) que conseguem iludir estes transportadores, ligar-se a eles e passar para o interior da clula. Podemos dizer que isto se trata de uma espcie de porta que nos cria possibilidades de modelao farmacolgica e tambm nos pode oferecer problemas, porque se tivermos substancias que sejam substrato deste sistema de transporte entrem assim no neurnio e tenham aces sobre ele, podendo causar distrbios.

Os seus bloqueadores so substancias que no entram para o interior da clula, ligando-se apenas ao transportador (tm afinidade para ele) e impedem que os seus substratos se liguem e sejam transportados para dentro da clula. Da aco destes compostos resulta o impedimento da entrada dessas substncias e portanto a acumulao do neurotransmissor (ou outra substancia) na fenda sinptica, sendo isto que justifica a aco de substncias como a cocana.

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Alguns usados todos os dias para depresses e o caso da FloKcetina(?) e da ProKcetina(?) substancias presentes em medicamentos da famlia do Prozac, sendo que todos intervm neste transportador. Inibem o transportador, logo ele perde a capacidade de transportar o neurotransmissor par o interior da clula, fica durante mais tempo e maior quantidade de neurotransmissor na fenda sinptica, o que significa que a comunicao perturbada, no estou a dizer potenciada, mas sim perturbada. Quando isto acontece, pode no haver necessariamente um reforo da resposta, porque ns temos nas sinapses sistemas de Feedback negativo, sendo que quando o transportador bloqueado h acumulao de neurotransmissor que poder levar activao de mais receptores _ resposta ps-sinaptica potenciada, mas como ns temos tambm receptores pr-sinapticos que modulam a prpria libertao, quando houver novo impulso para a libertao de mais neurotransmissores os neurnios prsinapticos enviaram a informao de que j existe neurotransmissores em excesso_
feedback negativo, podendo no haver assim, um aumento exagerado do

neurotransmissor na fenda sinptica nem um potenciao da resposta. O que acontece aqui que a sinapse tem de se adaptar a quantidades superiores de neurotransmissor e vai-se defender desta maneira, podendo acontecer um processo de dessensibilizao e como nem todos os receptores presentes na fenda sinptica dessensibilizam da mesma forma. Por isso se colocarmos diferentes receptores numa determinada concentrao de receptor uns vo dessensibilizar mais rapidamente que outros e portanto a resposta que estamos a gerar no rgo efector ser diferente. Desta acumulao de neurotransmissores no resulta obrigatoriamente uma potenciao da resposta ps- que h uma modificao da resposta. Modificada na medida em que pode haver uma sinaptica, o potenciao, mas tambm pode haver uma seleco dos receptores envolvidos, uns so dessensibilizados e d-se o reforo da resposta mediada por outros que so mais resistentes dessensibilizao e portanto o padro de resposta ps-sinaptica altera-se e pensa-se que esta situao que est por detrs do efeito anti depressor.

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Exemplo: Um exemplo de uma substncia que utiliza estes transportadores para entrar no interior da clula e provocar estragos a Guanetidina: Existem outros frmacos do tipo da guanetidina, mas a guanetidina uma substncia neurotoxica selectiva para os neurnios noradrenrgicos, no entanto, a sua neurotoxicidade pode ser desencadeada em qualquer tipo de neurnio j que o que ela faz associar-se s vesculas atacando-as, o que provoca um processo inflamatrio no neurnio terminal estragando completamente o seu funcionamento. Os alvos onde a guanetidina actua encontram-se em qualquer neurnio, no entanto ela selectiva para os neurnios noradrenergicos, porque a guanetidina para entrar dentro do neurnio precisa de entrar atravs do transportador (ele substrato para aquele sistema de captao) como as outras clulas no tem este sistema de transporte podemos dizer que s os neurnios noradrenergicos que tem capacidade de transportar a guanetidina no interior da clula onde ela ir actuar e provocar aquele desarranjo.
Co - Transmisso

uma substancia interessante sobre o ponto de vista experimental porque nos permitiu demonstrar que um neurnio liberta mais que um neurotransmissor. Quando falamos em co-transmisso falamos como usamos a reserpina para mostrar que havia uma componente nos nervos simpticos que era resistente ao bloqueio adrenrgico, a reserpina permitia-nos mostrar que a permanncia daquela resposta s podia ser explicada porque ela era mediada por outros neurotransmissores e no porque havia a aco da noradrenalina sobre outro receptor. A abordagem com a reserpina no esclarecia quanto possibilidade do neurotransmissor que permanece estar armazenado noutros neurnios. Podia acontecer que tivssemos 2 populaes de neurnios, cada neurnio tinha o seu neurotransmissor e ns com a reserpina retirvamos os neurnios noradrenrgico da resposta, ficvamos sempre com uma resposta que podia ser devida libertao do neurotransmissor que estava presente na outra populao de neurnios. Como a guanetidina bloqueava completamente estas respostas, logo para ela o fazer teria de entrar para dentro do neurnio noradrenrgico. Como a guanetidina o bloqueava, isto foi uma confirmao de que o ATP e os outros neuropeptidos eram armazenados nos mesmos neurnios que a 132

noradrenalina armagenada, demonstrando assim o processo de co- transmiao. H ainda uma questo que est por esclarecer, que saber se estes neurotransmissores esto todos nas mesmas vesculas ou se ns temos vesculas diferentes no mesmo neurnio. Mas esta situao no pode ser esclarecida com a guanetidina, uma vez que, o que a guanetidina faz destruir qualquer vescula impedindo a sua exocitose independentemente da vescula ou do seu contedo, desde que seja um neurnio que admita a sua captao. Temos outras substncias que podem causar a simpatectomia qumica que entram para o interior do neurnio e acabam por destri-lo. Experimentalmente recorrese a estas substncias quando queremos demonstrar que uma resposta no tem nada haver com o simpatrico (abordagem pontual). importante saber que h substancias que acidentalmente podero causar a mesma coisa que estas substancias, algumas delas toxinas com as quais poderemos contactar por exposio com alguns animais e so substancias que causam a destruio dos nervos simpatricos porque entram para o interior dos neurnios atravs daquele transportador e depois desarranjam os neurnios e perturbam-nos de tal forma causando uma resposta inflamatria no local levando assim sua destruio.

Isto no se pode dizer relativamente a este alvo. Temos, ento possibilidade de o bloquear, havendo substancias que o utilizam para entrar para dentro das clulas, algumas delas so substancias que desempenham funes fisiolgicas.

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Farmacologicamente podemos tambm utilizar esta via para de forma intencional colocar substancias no interior, substancias essas puderam ter os efeitos desejados ou efeitos drsticos como o caso daquelas substncias que causam simpatectomia. Para terminar esta parte de transportadores lembro que no temos apenas este tipo de transportadores de captao neuronal, temos um transportador tambm presente em clulas no neuronais, no sensvel cocana um transportador diferente, transporta substancias mas tem uma afinidade muito inferior ao transporte de captao neuronal quer dizer que medida que as concentraes de neurotransmissores se elevam na fenda sinptica como este (uptake II) tem uma menor afinidade vai trabalhar preferencialmente para concentraes mais elevadas. Funciona assim como um escape, quando comea a haver noradrenalina a mais na fenda sinptica, este transportador comea a ter afinidade e a transportar para o interior da clula. So inibidos por substancias completamente diferentes das do anterior, temos por exemplo os corticosteroides que inibem este transporte, tem uma menor afinidade mas permitem uma maior promiscuidade (maior quantidade) a nvel de substratos biolgicos. Este (uptake I) neurotransmissor transportador vai expor a o uma

enzima no solvel que est presente na mitocndria, tal como este transportador (uptakeII) expe o substrato a uma enzima que est solvel no citoplasma. Portanto a vida do neurotransmissor (ou outra substancia captada) no fica protegida uma vez atingido o compartimento intracelular, elas podem ser armazenadas ou podem tambm sofrer uma metabolizaao, uma aco enzimtica por parte das enzimas presentes no compartimento intra celular. 134

Isto uma caracterstica deste modelo, as enzimas no esto presentes na clula, portanto a inactivaao ocorre primeiro por um processo de recaptaao e s depois eventualmente por um processo de aco enzimtica que se d no interior da clula. Este mecanismo tem algumas vantagens, uma delas possibilitar a reutilizao de algumas substncias que so recaptadas e podero novamente entrar para as vesculas poupando assim energia clula. E permite-nos garantir que nunca teremos uma acumulao excessiva de neurotransmissor no citoplasma.

Estas enzimas o que que fazem

Estas enzimas:

MAO (monoaminoxidase) COMT (catecol-o-metiltransferase).

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As monoaminoxidase (MAO),
Como se lembram causam uma desaminaao oxidativaoxidativa.

Temos a noradrenalina e a Adrenalina e por aco da MAO lhes retirado o grupo amina NH2 e substitudo por um grupo aldeido. Podemos ento dizer que o grupo de ataque desta enzima a amina terminal. Depois este aldeido pode sofrer dois destinos: - reduzido a um lcool - oxidado a um grupo carboxilico

Aquilo que temos de ter presente o local de aco e depois os substratos que lhe do origem. O local de aco porque se a MAO necessita deste grupo para actuar se produzirmos uma substncia anloga com o grupo amina terminal mais protegido ou nem sequer tenha esta amina terminal esta substancia no vai ser metabolizada pela MAO, podendo-se assim criar substancia com mais resistncia metabolizaao.

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A catecol-o-metiltransferase (COMT)
uma enzima que cataliza uma O metilao. Pega no grupo hidroxilo do catecol e introduz-lhe um metilo. Pode feito sobre a adrenalina, noradrenalina e pode ainda actuar sobre os metabolitos resultantes da aco da MAO.

E pode faze-lo porque o local onde a MAO e a COMT actual so completamente diferentes. Tambm aqui podemos ter substncias que esto protegidas contra a aco da COMT basta ter o grupo OH onde a enzima actua protegido ou at mesmo ausente. Portanto estas so as duas vias principais de metabolizaao, sobre o ponto de vista farmacolgico importante uma vez que nos permite: -Idealizar anlogos com uma maior resistncia metabolizaao -Conhecer os efeitos de uma possvel inibio destas enzimas ou uma aco farmacolgica sobre elas -A determinao dos metabolitos das catecolaminas poderam-nos dar indicaes sobre possveis situaes patolgicas. No provvel que haja uma hiperactividade simpatrica que nos cause uma elevao dos nveis de catecolaminas e dos seus metabolitos no plasma, mas existem 138

situaes como tumores das supra-renais que levam a uma produo excessiva de adrenalina e catecolaminas, pode tambm haver disfunes do sistema nervoso que so capazes de provocar uma elevao das catecolaminas ou dos seus metabolitos. Portanto, se medirmos estes metabolitos ficamos com uma ideia se existe ou no alguma patologia nas supra-renais ou no SNC. O perfil dos metabolitos tambm nos d indicaes sobre a origem desta patologia, sabe-se que este metabolito metilalcool predomina quando h uma afeco do SNC enquanto que este derivado metilacido (acido metilvandelico?) existe no plasma e predomina quando existe uma perturbao periferia.

Temos pelo menos trs tipos de monoaminoxidase: Tipo A e tipo B so duas isoformas muito bem definidas e temos ainda uma MAO que alguns designavam por no A e no B e outros designavam-na simplesmente por MAO c. A importncia da MAO ainda maior se pensarmos que estas enzimas no se limitam apenas aos terminais nervosos. Ns temos MAO de varias isoformas na parede intestinal, isto permite que as aminas que ns ingerimos no tenham grande hiptese de ser absorvidas e provocar no nosso organismo efeitos farmacolgicos, ou seja, pelo facto de termos expresso no nosso intestino MAO quase que podemos comer suprarenais que as quantidades de noradrenalina e adrenalina que seriam ingeridas no teriam qualquer efeito no nosso organismo porque vai haver a sua destriao a nvel do intestino. (situao extrema e hipottica_lol) 139

As aminas biognicas (biologicamente activas) so muito abundantes na natureza, por exemplo a tiramina uma substancia que pode causar efeitos semelhantes ao da noradrenalina e encontra-se em elevadas concentraes em produtos que consumimos quase diariamente (cerveja, queijo, enchidos) isto para perceberem que contamos com as MAO para que as degradem e evitem estados de hipertenso que resultariam da ingesto destes produtos. Temos substncias que inibem estas isoformas de MAO, temos aqui alguns exemplos:

Destes aqui os mais usados na teraputica a selagilina. Estes compostos, tirando a selagilina, causam uma inibio no competitiva (irreversvel) e no selectiva

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(MAOa e MAOb) estes so compostos que tem alguma aplicabilidade teraputica como antidepressivos ,talvez pela mesma razo que os inibidores de recaptaao neuronal o so, pois podemos admitir que inibindo a MAO a promover uma acumulao de neurotransmissor na fenda sinptica e a diminuir no interior portanto quantativamente estamos a provovar o mesmo que os inibidores da recaptaao.

Estes inibidores da MAO surgiram por acaso, quando estavam tentar descobrir novos farmacos para tratar a tuberculose. Um dos antibiticos que estava a ser testado no tinha qualquer efeito sobre a doena, mas os pacientes saiam do estado de depresso em que se encontravam. Veio-se depois a descobir que este era um inibidor da MAO, abrindo-se assim uma nova porta para o tratamento da depresso, mas por pouco tempo, por que os pacientes que eram tratados para a depresso com inibidores da MAO tinham um aumento da presso arterial (crises de hipertenso) o chamado efeito do queijo (cheese efect). Nestes doentes surgiam crises hipertensivas quando ingeriam queijo tiraminas ou outras aminas biolgicas porque a inibio era irreversvel e no competitiva e desta forma estes compostos poderiam passar para a corrente sangunea e causar os seus efeitos. Este problema foi solucionado quando descobriram inibidores de MAO que no tinham estas duas caractersticas (irreversibilidade e falta de selectividade), porque se tivssemos inibidores da MAO que fossem reversveis e selectivos estes problemas j no se colocavam uma vez que se tivssemos uma inibio selectiva o que iramos ter era uma inibio de uma isoforma mas a outra continuava activa e se fosse competitiva com o aumento da concentrao de aminas biolgicas o efeito da inibio deixaria de se notar e as aminas passavam a ser degradadas. Surgindo assim a gerao seguinte de inibidores da MAO.

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A seletilina ainda hoje utilizada como inibidor da MAO do tipo b e temos outros como a moclobemida, a brofaromida que so compostos que tem uma selectividade elevada,sendo mais activos sobre a isoforma do tipo a do que do tipo b.

Hoje temos frmacos que inibem uma nica isoforma (tipo a ou tipo b) e se ns soubermos qual a isoforma mais preparada para tratar o neurotransmissor que ns queremos intervir temos j o caminho aberto para explorar farmacologicamente esta via, ou seja se ns inibirmos a MAO do tipo a ns sabemos que vamos influenciar preferencialmente a metabolizaao de noradenalina e 5hidroxitriptamina e vamos influenciar menos a metabolizaao da dopamina. Selectidina inibidora da MO tipo b (a qual metaboliza a dopamina) logo pode ser utilizada para o tratamento de Parkinsson (deficincia em dopamina) havendo aqui a necessidade aumentar a eficincia da dopamina. 142

As aminas como a tiramina s so problemticas quando administramos inibidores da MAO, sendo essa inibio no selectiva e irreverssivel, porque essas aminas entram para a corrente sangunea e chegam aos terminais. A tiramina no actua nos receptores (no um agonista) precisa da MAO inibida no intestino para aumentar a sua biodisponibilidade e precisa tambm da MAO inibida nos neurnios porque para que a tiramina actue ela necessita de ser captada para o interior do neurnio uma vez que ela no actua nos receptores, mas sim nas prprias vesculas que contem a noradrenalina, ocupando assim o lugar da noradrenalina, expulsando-a das vesculas. A tiramina causa um efeito de modo indirecto, porque capaz de remover a noradrenalina dos seus depsitos vesiculares e capaz de colocar o transportador a transportar a noradrenalina para o espao extracelular. So as chamadas aminas de aco indirecta, indirecta porque o seu efeito no se deve aco directa da molcula (tiramina) sobre o receptor mas sim da aco da noradrenalina que libertada (por aco da tiramina) de uma forma no exocitotica. Relembrar: As aminas de aco indirecta s actuam se as MAO estiverem inibidas, quer no intestino quer no neurnio, se tal no acontecer no acumulao de neurotransmissor no axoplasma que de seguida ser transportado para a fenda simaptica. Este efeito de aco indirecta no exclusivoa da tiramina, substancias usadas como vasos constritores nasais (efederina?) so substancia que actuam de forma indirecta com este mecanismo de aco. Essas substncias como a efederina? nao precisam que a MAO estejam inibidas, porque se teve o cuidado de seleccionar uma amina de aco indirecta que: - Seja substrato do transportador para passara para dentro da clula, -Seja capaz de deslocar a noradrenalina das vesculas tal como a tiramina -Mas que no seja substrato para a MAO e isto permite-nos causar este efeito indirecto em concentraes muito mais baixas que com a tiramina (em termos metablicos so substancias mais estveis). Hoje em dia os inbidores da MAO esto recomendados para Tratamento da depresso especialmente inibidores da MAO tipo a, porque se pensa que so os circuitos noradrenergicos que esto envolvidos no processo de depresso pelo 143

menos se intervirmos nos circuitos noradrenergicos estamos a melhorar alguns sintomas da depresso e tambm os neurnios da 5hidorxitriptamina parecem ter um efeito benfico na depresso. Desta forma a inibio da MAO a permite actuar nestes dois tipos de neurnios.

Temos COMT em estruturas no neuronais, no existe COMT nos neurnios. COMT uma enzima solvel e est presente em rgos com uma intensa actividade metablica como o fgado. A aco da inibio da MAO causa efeitos discretos (estando ela nas estruturas neuronais), por isso quando se colocou no mercado inibidores da COMT para o tratamento de PArkinsson, pensou-se que isto no teria grande sustentao. Havia ento pessoas que pensavam que aquilo no fazia sentido e outras que viam efeitos, porque quando estudavam os efeitos em indivduos viam que o doente melhorava melhor para a mesma concentrao de eldopa? (mas mesmo em livros de texto vinha que no seria de esperar nada de importante na inibio da COMT) o que certo que surgiram efeitos relevantes, porque se a inibio da COMT for analisada apenas no contexto da fenda sinptica no parece que venha grande coisa, mas se analisarmos num conjunto e verificarmos que existe COMT em locais no neuronais possvel que a inibio da COMT possa conservar alguns substratos. O que acontecia que para os doentes com parkinsson que tomavam eldopa?, (Para os neurnios terem eldopa para produzirem dopamina) a inibio da COMT impede que ela seja metabolizada, preservando-a (impede a formao de metildopa) isto importante para a disponibilidade cerebral porque para que a dopa passe a barreira hematoencefalica ela usa os transportadores dos aminocidos, mas a metildopa no substrato deste transportador logo no entra e hoje percebe-se a importncia da COMT. Quer para a MAO quer para a COMT no podemos inferir a sua importncia apenas pelo que se passa na fenda sinptica uma vez que estas enzimas no se limitam 144

apenas fenda sinpatica, os efeitos podem advir da metabolizaao de enzimas presentes noutros locais. Estes so exemplos de frmacos inibidores da COMT : Tome ateno nos nomes e repare que h uma tendncia para atribuir sufixos ou prefixos a um determinado grupo farmacolgico. Os nomes das novas geraes como estes tem semelhanas que nos apontam para determinado grupo farmacolgico e estes so os capones.

Os locais mais provveis de aco so os receptores onde a adrenalina ou a noradrenalina exercem o seu efeito. So os agonistas e os antagonistas, sendo que vamos ver quais so os agonistas e os antagonistas selectivos e os seus respectivos efeitos. No necessitamos de saber a farmacocinetica de cada frmaco s para termo uma ideia da evoluo ao longo dos tempos.

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Receptores da noradrenalina (receptores noradrenrgico) so receptores metalotrpicos, acoplados a protena G, temos vrios tipos de receptores e toda a gente j ouviu falar nos receptores e nos receptores . Inicialmente foram baptizados assim apenas por necessidade porque haviam substancia que causavam apenas uma parte dos efeitos da adrenalina e outras que causavam a outra parte dos efeitos da adrenalina. Hoje j sabemos vrios tipos de receptores e h trs classes de receptores adrenrgicos 1; 2; . estranho porque que os alfa tiveram direito a subdividirem-se e os beta no em termos de classe mas depois h vrios subtipos, tendo a haver com a prpria estrutura do receptor (protena) e com a sua evoluo.

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O que isto nos diz que os receptores que inicialmente foram designados por alfa eram uma populao muito mais heterognea do que aquela que foi designada por beta. Quando se comeou a conhecer as diferenas a nvel da estrutura e sequncia proteica chegou-se concluso que se tinha de fraccionar os receptores alfa em dois sub tipos alfa 1 e alfa 2 e depois chegou-se concluso que havia pequenas diferenas entre estes e depois origem s subidivisoes seguintes ( alfa1a .) Os receptores beta (1 2 3) mas entre eles h uma grande semelhana o que torna legitimo estarem todos dentro do tipo . O facto de nos alfa 1 no termos uma sequncia nas letras deve-se confuso que existiu quando se comeou a descrever os subtipos alfa1 sendo que se acabou por concluir que o alfa 1 c era semelhante a um dos subtipo j existentes sendo apenas um equivico resultante da realizao dos estudos em espcies diferentes com a nova designao da IUPHAR estes saltos acabam por ser corrigidos. Como j referi so receptores metaloproticos acoplados a protena G com subunidade alfa e beta gama. Em termos do acoplamento habitual dizer-se que os 147

-Receptores beta esto associados Gs, portanto da sua aco resulta um aumento da estimulao da Adenilciclase e um aumento o AMP cclico intracelular. -receptores alfa 2 estao associados Gi levando a uma inibio da Adenilciclase diminuindo a disponibilidade de AMP cclico intracelular. - receptor alfa 1 esta associado Gq e da resulta um aumento da fosfolipase o que leva a um aumento de trifosfatoinositol, diacilglicerol e libertao de clcio intracelular

Efeitos do acoplamento
Os receptores beta podem causar aumento do AMP cclico por activao da ADciclase. A resposta das clulas ao aumento de cAMP varia de clula para clula por exemplo nas clulas pace-maker o que faz aumentar a capacidade de disparar e recuperar mais rapidamente aumenta. A nvel do miocrdio as clulas deixam entrar mais rapidamente clcio para o interior da clula e para libertar mais rapidamente clcio dos depsitos intracelular. Como h mais clcio a contraco mais forte e como a capacidade de recuperar o Ca para os logo a frequncia cardaca

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depsitos tambm maior a recuperao mais rpida. Temos receptores beta nos vasos (beta2) (temos receptores beta em quase todos os tipos de msculos lisos) causando o relaxamento sendo o mecanismo o mesmo (aumento cAMP) mas neste tipo de clulas potencia o seu relaxamento, a reciclagem das cabeas de actina e miosina menor logo os filamentos tem mais tendncia a relaxar isto faz com que no caso dos vasos haja vaso dilatao. No caso do intestino h um relaxamento, nas vias reas uma broncodilataao , no tero uma inibio das contraces , nas glndulas e mesmo ao nvel dos neurnios estes respondem aumentando o nvel de secreo.

Os receptores alfa 1 podem estar associados contraco do musculo liso, vaso constritor uma vez qeue provocam a libertao de clcio dos depsitos extracelulas aumentando assim a contraco. Os receptores alfa 2 tem uma aco contrria dos recptores beta inibindo a AD-ciclase diminuindo assim o cAMP causando contracaao (ver explicao atrs) Temos ento os receptores alfa 1 e alfa 2 a provocar vasoconstrio embora seja por mecanismos diferentes, um atravs da mobilizao de clcio intracelular, outro por interferncia com os filamentos de actina e miosina. 149

Temos ento vrios tipos de receptores, os quais medeiam efeitos distintos e o desafio da farmacologia foi descobrir agonistas que actuassem sobre uns e no sobre outros ou pelo menos ter uma aco preferencial sobre uns. H um exemplo muito interessante, a forma como as alteraes na estrutura condicionam a afinidade, este um dos exemplos mais usados na farmacologia para demonstrar as relaes estrutura actividade. Temos a adrenalina e a noradrenalina isto mostra-nos que a noradrenalina apesar de poder actuar nos receptores alfa e beta, ela mais potente sobre os receptores alfa do que nos beta. A adrenalina to potente nos receptores alfa como beta, sendo a sua nica diferena a nvel do grupo metil. Logo lgico pensar que a razo para a maior afinidade da noradrenalina para os receptores alfa se deve maior disponibilidade do seu grupo amina.

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Duas substncias endgenas, actuam nos mesmos receptores mas h diferenas nos tipos de receptores que eles activam preferencialmente, por isso muito fcil olhar para a estrutura da molcula e pensar que se comearmos a brincar com a estrutura da molcula ns conseguiremos ter frmacos selectivos. A prpria adrenalina e noradrenalina so usadas farmacologicamente, existem medicamentos que contem adrenalina e noradrenalina, devido sua estabilidade metablica so preferidos outros compostos mais estveis. A substituio do grupo metil da adrenalina por um grupo mais volumoso permitiu obter um composto chamado isoprenalina ou isoprotenol que praticamente um agonista selectivo para os receptores beta. Este esforo para termos frmacos mais selectivos, foi tambm acompanhado pela procura de frmacos mais estveis, que pudessem penetrassem com maior ou menor dificuldade no sistema nervoso central.

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Percebeu-se que este grupo amina era importante para determinar a sua estabilidade perante a monoaminoxidase, uma vez que neste grupo que a MAO actua, logo se fizermos substituies neste grupo obtemos frmacos mais estveis aco da MAO. Temos tambm que se houver uma substituio a nvel do grupo OH (ver imagem) obteremos um composto mais estvel em relao catecolamino o metiltransferase (COMT) Tambm possvel manipular certos grupos de forma a aumentar a sua permeabilidade (ver imagem) fazendo com que substancias administradas periferia possam ter aco no SNC. Isto um bom exemplo para estudar as relaes estrutura actividade, abordando a sua selectividade, estabilidade e a sua farmacocintica do composto. As substncias dos grandes grupos de agonistas que possumos, so de duas classes: - Agonistas de estrutura feniletilaminica

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A dopamina uma substncia endgena, mas pode ser administrada como frmaco em determinadas situaes. Quimicamente podemos ter agonistas adrenrgicos que no tm uma estrutura feniletilaminica, tendo sim uma estrutura imidazolinica. - Agonistas de estrutura imidazolinica Estas possuem uma estabilidade a nvel da MAO e da COMT muito superior. Ns podemos ver locais que sejam susceptveis de ser atacados. Podemos ento concluir que estes frmacos so metabolicamente mais estveis

A clonidina foi usada como frmaco de referncia quando se queria estudar aco mediada pelos receptores alfa 2. Do ponto de vista experimental podemos com esta informao podemos, como temos vrios receptores, escolher quais os agonistas mais indicados para poder caracterizar se o efeito alfa 1 , alfa 2 ou beta.

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H um conjunto de informaes, que podemos encontrar no site da IUPHAR, que nos indica qual o agonista mais indicado para estudar um determinado efeito.

Estas foram as primeiras tabelas a serem usadas e ainda hoje funcionam muito bem.

A fenilefrina um exemplo de agonista alfa 1 usado em formulaes de descongestionantes nasais. A adrenalina e a noradrenalina aparecem aqui com aco alfa1 e alfa2 mas tambm com aco nos receptores beta e aqui reparem que para a noradrenalina temos uma menor actividade sobre os receptores beta. A adrenalina por assim dizer o ligando universal, se ns administrarmos ele vai actuar em todos os receptores adrenrgicos. A isoprenalina aparece unicamente como um agonista beta e depois temos alguns compostos a terbutalina, o salbutamol, a dobutamina que so os agonista beta de referncia. Quer dizer que com base nesta tabela se quisssemos saber qual era o tipo de receptor que estava envolvido numa dada resposta o que teramos de fazer era pegar na fenilefrina e ver se havia resposta se no havia resposta provavelmente tratava-se de um

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efeito beta. Podemos agora testar a dobutamina e o salbutamol e verificar qual das respostas era mais intensa. Estas tabelas serem ento para escolher as ferramentas farmacolgicas mais indicadas para experimentalmente e com o recurso a agonistas ns identificarmos qual o receptor envolvido numa determinada resposta. Esta tabela ajuda-nos a posicionar:

Temos a adrenalina como agonista quer alfa quer beta; A isoprenalina como beta exclusivo Noradrenalina como no selectivo mas com muito pouco aco sobre os receptores beta, especialmente beta2 (presentes no musculo liso) De notar ainda que as imidazolinas possuem uma grande selectividade para os receptores alfa2.

Quando ns identificamos os diferentes compostos no com base na selectividade mas nas outras caractersticas que tambm so relevantes, a sua estabilidade metablica e a sua farmacocintica, podemos assim ter algumas informaes engraadas que vm consolidar aquilo que j foi dito. As primeiras colunas sobre a selectividade alfa/beta

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De notar quanto maior o grupo substituinte no grupo amina maior estabilidade, a biodisponibilidade tambm aumenta porque aumenta a cadeia lipofilica. Os agonistas adrenrgicos podem-se agrupar conforme a sua afinidade alfa/beta; A sua biodisponibilidade consoante a sua lipofilia; Com a sua estabilidade metablica que tem haver com os seus grupos substituintes Com a sua capacidade de aco indirecta que tambm est relacionado com a sua estabilidade metablica. Ter um composto que seja substrato do transportador e que seja resistente metabolizaao pela MAO um ptimo composto para exercer uma aco indirecta, porque como substrato da captao ele entra para dentro da clula e por ser resistente metabolizaao pela MAO ele capaz de deslocar a noradrenalina dos seus depsitos intracelulares.

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 uma feniletilamina, tem selectividade para os receptores alfa, portanto um frmaco capaz de provocar vaso constrio. resistente metabolizaao, portanto ele pode administrado em diferentes formas farmacuticas (se for por via oral pode ser absorvido). Usado para causar midriase (dilatar a pupila); descongestionante nasal e esta a sua maior utilizao (quando estamos com o nariz congestionado existe um quadro de edema porque h liquido que extravasa para o espao intersticial e cria o edema. Isto acontece porque a presso capilar fora a sada deste composto, se causarmos vasoconstrio a presso de sangue que vem para os vasos capilares10 menor logo mais fcil a agua passar para esses capilares diminuindo edema). O problema destes descongestionantes que funcionam bem nos primeiros dias de utilizao, mas aps uma exposio prolongada dos receptores a concentraes destes compostos ocorre dessensibilizao e o quadro de congesto nasal mantm-se. Pode haver em casos extremos um congestionamento crnico porque inicialmente os receptores estavam a ser controlados por estmulos simpticos, mas como havia factores externos esse equilbrio era perturbado e formava-se edema. Se dessensibilizarmos estes receptores perdemos a capacidade de controlar fisiologicamente esta situao porque o SN simpatrico no tem onde actuar. Por muito estranho que parea existem muitos quadros de dependncia de descongestionantes nasais, para reverter essa situao no se deve aumentar a dose aplicada mas sim suspender o tratamento at o quadro de dessensibilizao passar e a noradrenalina endgena voltar a fazer efeito.

10

Se apertarmos uma mangueira a presso para trs aumenta, mas para a frente ir diminuir. Aqui passase o mesmo!

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A fenileferina causa tambm elevao transitria da presso arterial, de realar que transitria. Porque quando os nossos barorreceptores detectam um aumento da presso arterial enviam essa informao para o SNC, para o sistema vasopressor e para o sistema cardioinibidor que d origem a um abaixamento da presso. Claro que se uma pessoa entrar em choque e tiver pouco sangue a a administrao de agonistas alfa por via endovenosa uma pratica recomendada, para que o pouco sangue que temos v para os rgos mais importantes

Resumindo

mais um dos compostos que podemos encontrar dentro da classe dos vasoconstritores. o frmaco que utilizado quando h estados hipotensivos graves. usada essencialmente por via injectvel, a mitodrina um anlogo que por rearranjos estruturais levou ao aumento da sua biodisponibilidade pode ser usada por via oral.

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Desta famlia o mais usado, existe em todas as formulaes para a gripe. Tem uma aco agonista, mas exerce um efeito do tipo das anfetaminas e da tiramina (aco indirecta) Parte do seu efeito deve-se libertao de noradrenalina dos terminais. Tem um perfil farmacocinetico muito bom, consegue passar a barreira hematoencefalica podendo ter efeitos centrais e usado com descongestionante nasal. Tambm pode ser usado em situaes em que h uma hipotenso e existe uma outra aco, esta mais especfica, a incontinncia de stress na mulher. A incontinncia urinria uma patologia em que o homem ou a mulher perde urina podemos ser causado por varias razoes, sendo a efederina uns dos compostos que pode ser usado numa destas formas de incontinncia.

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Resumindo:

Apesar das suas propriedades recreativas estes compostos podem ser usados na teraputica. H compostos semelhantes s anfetaminas que esto presentes nos medicamentos, actuando predominantemente de forma indirecta, so captados, deslocam a noradrenalina e so resistentes MAO. So capazes de actuar no SNC tendo propriedades alucinogeneas Em termos de teraputica so usados em duas situaes: -Como anorexgenos para reduzir o apetite. -Tratamento da hiperactividade nas crianas Pode parecer estranho como um composto que estimulante seja usado nesta situao, neste tipo de crianas h uma reaco paradoxal ficando mais calmos e conseguindo concentrar-se melhor.

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Resumindo:

Ns temos receptores dopaminergicos mas a dopamina enquanto agonista dos receptores adrenergicos pode ser usado para activar receptores beta1 e alfa essencialmente pelos seus efeitos perifricos. A dopamina essencialmente um mensageiro do SNC, no atravessando a barreira hematoenceflica. A dopamina pode ser administrada por via endovenosa, apesar de por esta via no poder ter efeitos centrais uma vez que no passa a barreira hematoenceflica, ela poder exercer efeitos perifericos como agonista dos receptores adrenrgicos.

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Podendo desta forma alterar diurese; alteraes a nvel cardaco (aumento fora contraco) e tambm em situaes mais graves de falncia cardaca.

um outro composto muito comum nas formulaes de descongestionantes nasais e essa a sua principal funo tendo tambm uma aco anti-hipertensora. (o problema da dessensibilizao mantm-se ver explicao atrs)

Estes receptores encontram-se por exemplo nos vasos onde medeiam a vaso constrio e uma coisa estranha foi quando se ensaiaram agonistas alfa2 in vitro havia a contraco dos vasos mas quando se testava no homem em vez da presso subir ela descia. Isto deve-se ao facto de que para que estes compostos tenham uma aco antihipertensor precisavam de ter caractersticas necessrias para passar para o SNC.

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No sistema nervoso central temos neurnios noradrenrgicos e esses neurnios so muito abundantes no tronco cerebral (locus cerundio?) sendo ele capaz d e filtrar a informao que passa do tronco cerebral para nveis superiores e de tudo o que passa do SNC para a periferia. Desta forma o que determina a presso arterial a actividade simpatrica, se o simpatrico estiver muito activo a presso arterial aumenta caso contrario diminui. Neste locus cerundio tem muitos receptores alfa2 adrenergicos e o que eles vo fazer reduzir a sada simpatrica havendo uma menor estimulao simpatrica logo a presso arterial baixa e isto justifica a sua utilizao como anti-hipertensor. Mas estes frmacos tiveram pouco sucesso, porque o filtro funciona em ambos os sentidos e se cortarmos as influencias excitatrias aferentes (necessrios para nos manter alerta) vamos apresentar sintomas como sonolncia, hipoactividade, frustrao havendo tambm uma dificuladade das informaes aferentes chegarem aos nveis superiores. Sendo esta uma das razoes para o seu quase abandono, hoje em dia existem no para o tratamento de hipertenso mas para o tratamento de sindromas de abstinncia a opiceos e outras drogas. Os txico-dependentes quando entram em ressaca entram num estado de alerta e hiperactividade porque se cria uma situao de dfice isto processado nos ncleos que esto ligados ao sistema nervoso e a este locus cerundio projectando para nveis superiores. Com os agonistas alfa 2 estamos a filtrar isso, estamos a diminuir o grau de excitao. Sendo esta a razo do reaproveitamento dos receptores alfa 2 como alvo teraputico. Estes agonistas podem tambm ter um efeito analgsico, sedativo podendo ser utilizado como potenciador da aco dos anestsicos diminuindo a dose necessria.

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Resumindo:

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165

Tnhamos terminado a aula anterior a falar de agonistas 2. A sua estrutura predominantemente midazolinica e portanto em termos de estabilidade no so metabolizados pela MAO nem pelo acil MT(????), pois a metabolizao por estas enzimas ocorre maioritariamente sobre compostos de estrutura feniletilaminica, o que no o caso. Vimos tambm que inicialmente estes compostos eram utilizados como anti-hipertensores que resultavam de uma inibio da actividade simptica. Inicialmente pensava-se que esta inibio resultava de uma activao de receptores pr sinpticos 2. (nos terminais simpticos ps-ganglionares existem receptores 2 que inibem a actividade do simptico). Afinal no seria assim uma vez que agonistas que no tinham a capacidade de atravessar a barreira hematoencefalica no exerciam esta actividade (como isto era exclusivo de frmacos que actuavam no SNC o alvo estaria localizados provavelmente a nvel central, provavelmente locus serulius (local muito rico em receptores 2). Como estas estruturas regulavam tambm o grau de excitabilidade cerebral, este era o responsvel por algumas das reaces adversas despoletadas por estes compostos (sonolncia, diminuio das respostas excitatrias centrais), motivo pelo qual foram inicialmente esquecidos, no entanto so agora so utilizados em situaes em que queremos causar uma depresso cerebral (toxicodependncia, alcoolismo, porque os locais responsveis por esta situao de dependncia relacionam-se com esta estrutura, locus serulius. Frenando a resposta a este nvel bloqueia-se a projeco de resposta para nveis superiores e controla-se o grau de ansiedade e de agitao destes doentes). O conhecimento que esta via era tambm utilizada para transmisso da via nociceptiva criou uma base para sustentar os efeitos destes frmacos como potenciais analgsicos. Hoje, agonistas 2 so utilizados para potenciar a medicao analgsica ou para ter algum efeito sedativo central

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AGONISTAS SELECTIVOS

Os 1 e 2 so os mais interessantes do ponto de vista teraputico, so os que tem mais informao disponvel. Os 1 so todos os que encontramos no corao, causam aumento da activao cardaca e da frequncia cardaca, efeito cronotrpico positivo e efeito ionotrpico positivo. Existem tambm receptores 1 presentes na supra renal regulando a secreo da renina. A activao simptica, que se traduz por um aumento da nossa capacidade cardaca e 1 aumento da resposta cardiovascular no sentido de favorecer a circulao em rgos crticos, pode estar em parte assegurada por uma activao dos receptores 1 (temos o corao a funcionar com mais fora, mais rapidamente, e a bombear mais sangue e ao mesmo tempo temos a activao de uma substncia facilitadora da actividade vasoconstritora da angiotensina. Se no existir renina ns no teremos angiotensina II, que um potente vasocontritor. Temos o corao a trabalhar mais e os vasos a contrair mais, no por aco directa dos agonistas 1 mas por uma aco 167

indirecta, na medida em que facilita a aco da renina, pelo que temos aqui uma aco cardiovascular muitssimo marcada (hipertensora) O 2 vai ter uma maior predominncia no sistema cardiovascular e vasos s que causam o efeito oposto dos efeitos imediatos dos receptores 1. Encontram-se nas clulas musculares lisas e causam vasodilatao (especialmente dos vasos perifricos). A activao dos 2 pode favorecer a circulao perifrica (para situaes mais problemticas de m circulao nas extremidades, mos e ps). Algumas das reaces adversas dos frmacos que bloqueiam estes receptores so ps frios pois no h circulao, podendo mesmo levar a situaes de gangrena. Fora do sistema cardiovascular temos receptores 2 no msculo liso, os quais causam relaxamento. Temos no msculo liso das vias areas e temos no msculo liso do msculo uterino. Este justifica 2 das utilizaes mais comuns para estes agonistas 2: anti asmticos e _____________ (provavelmente anti-abortivo, digo eu) Os mastcitos, clulas libertadores de histamina (vasoconstritor; prinflamatrio), existem nas vias areas de toda a gente, mas nos asmticos parece haver uma grande facilidade para que estes mastcitos enlouqueam e comecem a libertar histamina como se no houvesse amanha. A libertao destas substncias broncoconstritoras, vasoconstritoras e pr-inflamatrias regulada pelos receptores 2 que esto na membrana destas clulas. Se nos activarmos estes receptores temos uma inibio desta libertao. So tambm usados como tocolticos (substncias que inibem a motilidade uterina) Quando a grvida comea a desenvolver contraces em que se suspeita que uma ameaa de aborto a administrao destas substncias diminui a probabilidade de aborto espontneo.

Os agonistas so usados em situaes de hipotenso ( 1) e tem a desvantagem de s poderem ser usados para causar alteraes na presso transitria. O organismo tem capacidade para rapidamente compensar este aumento na presso por causa da activao dos barorreceptores. De referir que ao nvel do crebro as artrias no respondem a agonistas , pelo contrario. Normalmente a vasoconstrio que se verifica em todo o corpo excepto nos rgos crticos obriga o sangue a passar para outras localizaes. Para onde? Para os locais que possuem vasos em que esta vasoconstrio no acontece, por exemplo o crebro. Uma estimulao simptica leva, ento, o sangue a ir para o 168

crebro. Vai tambm para a circulao coronria (corao no tem receptores , tem 1, ento em vez de contrair dilata) Na reduo local do fluxo ns podemos querer causar vasoconstrio muito pontual, por exemplo para cicatrizar ou evitar a diminuio da concentrao de frmaco aplicado naquele local. ( EX: administrao de anestsicos locais. Estamos a aplicar localmente o frmaco, e este vai sair dali atravs da lavagem do sangue. Se este processo de lavagem for muito eficiente a durao do efeito do anestsico vai ser muito curta. Se administrarmos com o anestsico uma substncia vasoconstritora, um agonista 1, este agonista vai levar a que haja menos sangue a chegar ali, logo haver menor lavagem, logo prolonga-se a durao do efeito do frmaco. Nos casos de hipertenso ai estamos a pensar nos agonistas 2 pela sua aco vasodilatadora. No caso dos agonistas a sua aplicao principal na asma ( 2 em particular). Os 1 podem ser administrados num caso de insuficincia cardaca grave (cancro do miocrdio). Como nesta situao o corao no tem capacidade para bombear todo o sangue que lhe chega ir-se- acumular a montante (pulmes) - edema pulmonar, doena altamente incapacitante. Usa-se ento os 1 para aumentar o desempenho do corao (passa a entrar mais clcio por exemplo) No se pode abusar cronicamente deste uso pois o corao, principalmente em alguns meses do ano, entra em hipertrofia (miocrdio fica muito desenvolvido e aumenta de volume, mas no aumenta de eficincia, contrariamente aos atletas de alta competio que apresentam hipertrofia) em funo de estar sempre a fazer um esforo superior as suas capacidades. Conclui-se ento que o agonista dever ser usado em situaes de crise mas no cronicamente, pois neste caso ir agravar, a mdio prazo, a insuficincia cardaca.

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Antagonistas
Selectivos que bloqueiam ou Temos tambm no selectivos Dentro de 1 e 2 tambm h selectivos e no selectivos, reversveis (a maior parte) e no reversveis

Antagonistas
Existem alguns antagonistas utilizados na teraputica que no seriam os melhores antagonistas experimentalmente. So usados porque se administrarmos um destes frmacos num doente conseguimos ter um efeito teraputico evitando que haja uma sobreactivao pelo agonista endgeno e conseguimos evitar que haja um bloqueio exagerado. Em termos farmacocinticos alguns so administrados por via oral outros tem de ser por via entrica. Nos antagonistas o efeito mais visvel o bloqueio vascular, reduzem a resistncia vascular perifrica, assim podem causar hipotenso, anti-hipertensor. Reduzem tambm a resistncia ao fluxo urinrio. Nos homens, o crescimento invarivel da prstata com a idade leva a uma compresso da uretra que se traduz na dificuldade em urinar, o que leva a que se tenha de ir constantemente wc. Os receptores 1 esto presentes na prstata e cuja contraco vai aumentar a presso que a prstata exerce, dificultando a mico. Nestes doentes, relaxando estas fibras musculares vamos diminuir a presso e a resistncia ao fluxo, facilitando a mico, assim usa-se muito na teraputica de melhoria sintomtica

Reaces adversas destes frmacos:

hipotenso autoestatica - as pessoas quando esto muito tempo de p podem

desfalacer mais rapidamente. Numa situao normal, o regresso do sangue dos membros inferiores para a regio superior do corpo assegurada pela

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contraco dos msculos. Na ausncia desta contraco (quando estamos parados), entra em aco o simptico que, por meio dos receptores , causa vasoconstrio. Ora, se estes frmacos bloqueiam os receptores , estamos a impedir o retorno de sangue, por exemplo para o crebro, e as pessoas desmaiam (situao tpica das pessoas na paragem do autubus que caem pr lado sem +-). Esta situao tambm se manifesta quando mudamos rapidamente de posio e o sangue levado rapidamente para as pernas, criando uma hipodifuso cerebral. Quando esta hipotenso temporria detectada, o simptico actua e causa vasoconstrio. A toma destes medicamentos impede esta compensao, logo o doente deve estar avisado para no se levantar muito bruscamente.
Taquicardia reflexa Quando no temos capacidade para bombear o sangue, o

simptico vai disparar mecanismos de aco para mobilizar sangue para a circulao central. Se ele detecta que mesmo assim no suficiente, o corao comea a trabalhar mais pois a estimulao simptica tenta corrigir atravs dos receptores vasculares e cardacos. Se os vasculares esto de frias ele continua a actuar nos e ns continuamos a sentir o efeito sobre o corao. H tambm nuseas e vmitos, congesto nasal (j falamos do que acontece na dessensibilizao dos receptores do nariz em resultado da utilizao excessiva dos descongestionantes nasais. Aqui com os agonistas o efeito mesmo, simplesmente no ocorre por um processo de dessensibilizao componentes plasmticos passam para o compartimento interstecial e causar aumento da presso) Quanto aos agentes que podem causar isto so :
Fenoxibenzamina bloqueio irreversvel: alquila receptores , no selectivo, til para

estudar reserva de receptores. Clinicamente s se usa no tratamento de feocromocitoma

(um tumor em que h uma hiper-produo de catecolaminas, com hipertenso. Podemos

contrariar isto administrando antagonistas. Se o antagonista competitivo temos sempre a possibilidade de deslocar o agonista do seu local de aco). Nesta caso h vantagem de o antagonista ser no competitivo, j que so tratamentos muito prolongados

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O professor no falou quase nada de cada um destes frmacos individualmente, mas parece-me o tipo de coisa que ele iria perguntar, Prazosina Frmaco de referncia 1

; Anti-hipertensor

HBP : Hipertrofia Benigna da Prstata

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Reparar que as terminaes ajudam a identificar os 1. (-sina = selectivo 1) ~2 No vou explicar porque que 1 antagonista no selectivo de um frmaco capaz de bloquear os receptores 2 causa uma taquicardia mais intensa que um frmaco que bloqueia apenas os 1 (lembrou-se de dizer isto sem +-). Este frmaco (fentolamina) foi usado muito tempo como anti hipertensor, tinha alguns problemas como a sua falta de selectividade (5HT e muscarinicos) e tambm H2 (receptores da histamina) e M1 (muscarinicos da acetilcolina). H2 modulam respostas inflamatrias e era usada por via injectvel e dai k se tenha tentado arranjar frmacos mais selectivos melhoram a biodisponiblidade.
Alfuzosina tem um efeito adverso hipoesttico ligeiramente inferior aos

restantes. Isto porque se observou que os receptores 1 existentes na prstata eram ligeiramente diferentes dos que existiam no sistema cardiovascular (eram do subtipo 1a. Procurou-se ento arranjar frmacos que fossem mais selectivos para este subtipo com o objectivo de termos mais eficcia sobre tecido liso da prstata e com menos capacidade para bloquear os receptores presentes no msculo liso vascular.
Tamsulosina o melhor que existe em termos desta selectividade para o subtipo

1a. Pode no entanto causar ejaculao retrgrada, em que durante o orgasmo no h expulso de esperma, j que o musculo da uretra est demasiado relaxado. A menos que

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a relao sexual tenha fins reprodutivos, esta condio no despoleta qualquer problema. O uso clnico de antagonistas 2 muito pontual e resume-se ao que est escrito no acetato..

Em termos teraputicos no h grande interesse em termos antagonistas selectivos para os receptores 2. Sob o ponto de vista experimental sim, na medida em que so ferramentas importantes para caracterizar uma resposta mediada por receptores 1 ou 2. Teraputicamente a grande utilizao em frmacos que tenham alguma capacidade de bloquear receptores 1.Como que eles so organizados? So organizados quanto selectividade, temos antagonistas selectivos e no selectivos, temos alguns compostos que alm de bloquear os receptores 1 so tambm capazes de bloquear os receptores . Em termos teraputicos so usados tambm pela sua actividade intrnseca. Pode parecer estranho dizer que se utiliza a actividade intrnseca do antagonista como uma caracterstica para definir o perfil de um determinado frmaco. Em termos teraputicos isto tem muita importncia porque vamos imaginar que administramos 1 frmaco que seja anti hipertensor, um antagonista como anti hipertensor. Ele se for um antagonista no selectivo, apenas um antagonista puro, ele vai causar uma depresso da actividade cardaca, diminuio da libertao de renina , ou seja, efeitos hipotensores. Se tiver uma aco 2 antagonista vai tambm bloquear os efeitos vasodilatadores, vai fazer com que as pessoas sintam com mais frequncia os problemas resultantes de uma inibio vascular perifrica. Se o composto tiver alguma actividade de agonista sobre os receptores 2 ele vai para doses mais baixas ser capaz de actuar nestes vasos causando alguma vasodilatao. Sabemos que alguns destes frmacos que tem actividade agonista tm menos probabilidade de causar alteraes metablicas. Da lista que vimos dos efeitos mediados pelos receptores sabemos que para alem destes efeitos que falamos, a activao tambm modifica a actividade endcrina e metablica. Quando damos ordem ao corao para trabalhar mais, temos de tambm de fornecer energia, temos de arranjar forma de o fgado libertar mais facilmente glucose, armazenar menos glucose, estamos a causar uma diabetes transitria. Todas estas alteraes metablicas podem, quando administramos um antagonista , ser preocupantes. Em termos farmacocinticos existem vrios frmacos com diferentes actuaes. Alguns tem a capacidade de passar a 174

barreira hematoencefalica e causar efeitos centrais, outros no tem capacidade de transpor este barreira. Inicialmente esta era uma caracterstica qual se dava imenso destaque, usava-se os antagonistas no tratamento da hipertenso arterial. No se percebia como este efeito era causado e pensava-se que era devido a uma aco central. Depois chegou-se concluso que grande parte do efeito seria devido a interferncias sobre a libertao da renina. Na altura em que se pensava que os efeitos eram centrais, houve uma grande preocupao em escolher frmacos que atravessassem bem a barreira hematoencefalica. Hoje j no to relevante e o problema coloca-se ao contrrio: algumas das reaces adversas causadas pelos antagonistas so sobre o sono (pesadelos). Isto mais frequente nos frmacos que atravessam a barreira hematoenceflica.

Temos frmacos que diferem na sua capacidade de metabolizao heptica o que permite que quando o doente tem insuficincia heptica se poupem estes frmacos. Esmolol um frmaco que utilizado quase s em farmcia hospitalar em cirurgia, tem um tempo de semi-vida to curto que basta fechar a torneira para que o efeito passe.
Efeito farmacodinamico destes antagonistas : causam bloqueio dos receptores que

o que se espera de um antagonista . Devido sua inexpecificidade ns temos tambm a possibilidade de eles interferirem noutros receptores , terem aco agonista parcial, inibirem canais de sdioSe nos bloquearmos os canais de sdio temos uma aco anestsica local. Se administramos o frmaco por via sistmica, provavelmente no acontecer grande coisa na medida em que as doses em que ele causa aco anestsica local so doses muito superiores s que ele necessita para bloquear os receptores . Esses frmacos so tambm usados no tratamento do glaucoma. Algumas formas de glaucoma so devidas a uma hipertenso ocular. O glaucoma resulta de uma destruio do nervo ptico porque a presso do humor aquoso est alta, h uma hipertenso ocular que comprime o nervo e comeamos a destruir alguma fibras e ficamos cegos em algumas partes do olho. Os antagonistas so muito eficazes no tratamento da hipertenso ocular, na profilaxia desta doena. Neste caso importante escolher frmacos que no so anestsicos. Interfere tambm com os canais de potssio e isto muito importante pois eles podem alterar o ritmo cardaco. Pode ser um problema ou desejvel, doentes com alteraes a nvel cardaco podem beneficiar na perturbao 175

desse mesmo ritmo (casos de arritmias). Portanto embora sejam frmacos utilizados principalmente pela sua capacidade antagonista (efeito anti-hipertensor), possuem toda uma panplia de outros efeitos que nos obrigam a olhar para a lista interminvel de efeitos e escolher aqueles que so mais indicados.
Bloqueio dos receptores : H uma diminuio do dbito cardaco, bloqueio dos

receptores das clulas justaglomerulares com inibio da libertao de renina e provvel que haja tambm uma contribuio com algum efeito central (ateno que mesmo os que no conseguem atravessar a barreira hematoencefalica demonstram capacidade anti-hipertensor, quanto mais no seja perifrico, j que acaba sempre por interferir com a libertao da renina) Outros efeitos : Agonistas 2 causam diminuio do tons do msculo liso das vias areas e inibio da libertao dos mensageiros broncoconstritores e pr inflamatrios. Se administrarmos antagonistas podemos ter o oposto: condies para aumentar o tonus (bronconstritores) e para ter uma libertao mais fcil de mensageiros pr inflamatrios (podemos agravar 1 estado de asma). Os antagonistas 2 no podem ser considerados medicamentos de 1 escolha no tratamento de asmticos, s mesmo quando tem que ser. Outro efeito o efeito sobre a presso intraocular. Os agonistas estimulam a produo de humores oculares (presso aumenta). Bloqueando estes receptores temos menor produo de humor, logo a presso diminui. Estes frmacos foram muito importantes pois ate aqui os frmacos existentes tinham um tempo de semi vida muito curto e era necessrio proceder aplicao, por exemplo de gotas, chegando a 6 vezes por dia., Os efeitos metablicos que eles causam podem justificar algumas das reaces adversas: inibio da liplise (inibio da capacidade de mobilizar energia), inibio da resposta hipoglicemia (nos diabticos h sinais que permitem ver que se est a aproximar de uma condio de hipoglicemia taquicardia. Se o diabtico est a tomar estes frmacos que lhe esto a bloquear os receptores cardacos no se apercebe dos sintomas). Estas perturbaes sobre o metabolismo vai ter como consequncia uma alterao do perfil das lipoproteinas (protenas que se combinam com as gorduras e asseguram o transporte das gorduras para os diferentes compartimentos e que so determinantes para aumentar a probabilidade de depsito das gorduras nos tecidos, pode tambm levar ao depsito de gorduras por exemplo a nvel dos tecidos e levar a processos de aterosclerose). 176

Podem apresentar algum agonismo parcial que parece ser vantajoso, no exemplo que j vimos, de no perturbar tanto a circulao perifrica, especialmente os frmacos que tem uma actividade agonista 2. O efeito anestsico local fundamental para no usar no olho aqueles frmacos que tem maior probabilidade de causar este efeito.

Antagonistas :
Frmaco de referncia propranolol

-Olol = no selectivo, bloqueia quer os 1 quer os 2

NOTA : Labetalol no termina em olol, mas sim alol, porque tem algumas caractersticas diferentes. Todos os outros terminam em olol

Selectivos para 1

Pode parecer confuso como que, dentro de uma lista, distinguimos os selectivos dos no selectivos. Isto facilitado de olharmos para a letra que utilizada para designar estes frmacos.
Tudo o que comea de N para a frente so no selectivos. Os que comeam de N para trs, so selectivos para os 1 O carteolol um caso parte

Especial : Celiprolol antagonista 1, tem aco agonista 2. um frmaco mais indicado para tratar 1 asmticos. Labetalol 2 centros de quiralidade, 4 ismeros. Um composto antagonista e outro um antagonista . esta a particularidade deste frmaco.

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Esmolol - o tal que metabolizado muito rapidamente. Usa-se, para alem de tudo o que diz no acetato, na angina de peito. Tambm se usa popularmente como ansioltico. Se eu estiver numa situao stressante, tomar este composto acalma e diminui a incidncia dos efeitos do simptico

GRAFICO NORMAL E COM ANTAGONISTA B NOTA: Antagonistas fazem parte do grupo de substancias banidas pelo comit olmpico internacional

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O prximo sistema que se segue a este adrenrgico que aqui terminamos, um sistema que determina o comportamento dos neurotransmissores. o colinrgico. A nvel perifrico est envolvido na comunicao dos neurnios pr e ps ganglionares, quer do simptico quer do parassimptico. Vamos encontra-lo em algumas fibras do simptico

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SISTEMA COLINRGICO
Fibras colinrgicas no SNA

Neurnios pr-ganglionares do simptico Neurnios pr-ganglionares do parassimptico Neurnios ps-ganglionares do parassimptico Alguns neurnios ps-ganglionares simptico

- Utiliza acetilcolina como neurotransmissor - um sistema mais vasto que o adrenrgico.

A acetilcolina

- Participa nas transmisses parassimpticas ps-ganglionares, ganglionares na parte motora, algumas transmisses simpticas e SNC Alta hidrofilia Fraca biodisponibilidade per os Metabolizada pelas colinesterases Vias de administrao: IV blus: efeito de 15 a 30 seg. IM: efeitos locais Subcutnea: efeitos locais

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Sistemas colinrgicos no SNC

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182

183

Principais locais de interveno farmacolgica

Inibidores das AChE

Agonistas e antagonistas

H alguns locais que no envolvem receptores. Trs situaes:

H possibilidade de interferncia sobre a captao de colina. A acetilcolina

destruda na fenda sinptica pelas colinesterases.

Interveno farmacolgica sobre a captao vesicular de acetilcolina. Esta

sintetizada no axoplasma a partir da colina que captada e de acetilCoA produzida pelo metabolismo celular.
Possibilidade de interveno farmacolgica sobre a libertao. Existe uma

toxina, toxina botulnica, que se liga com alguma selectividade s protenas associadas exocitose. A membrana vesicular, para alm da dupla camada lipdica muito rica em protenas que asseguram o transporte para o interior da vescula e criam condies para que o neurotransmissor se mantenha l dentro contra um gradiente de concentraes que seria favorvel sua sada. H um conjunto de protenas que fazem parte desta vescula que interagem com outras protenas presentes no citoplasma e na membrana celular e que asseguram o deslocamento da vescula para a sua ancoragem membrana e abertura do poro, associada libertao.

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Essa toxina, embora tenha condies para actuar em todos os neurnios, tem maior capacidade para entrar nos colinrgicos. Isto explica-se pelo facto da entrada da toxina se dar por um processo de endocitose, o pptido encosta-se face externa da membrana e estimula a formao de uma vescula interna. Esta incorporao favorecida pela associao da toxina a protenas tpicas dos neurnios colinrgicos e que se pensa ser os neurnios pr sinpticos.
Outros locais de interveno farmacolgica
Hemicolinios

Vesamicol

Toxina botulnica

Frmacos representativos da aco nestes locais

- hemicolnios inibem a captao de colina - Vesamicol inibe captao de acetilcolina - toxina botulnica inibe exocitose em neurnios colinrgicos

Receptores colinrgicos

- O sistema colinrgico composto pelos sistemas:

185

 Nicotnico a acetilcolina actua em receptores ionotrpicos do tipo

nicotnico, identificados como tal a partir da observao de que os efeitos da acetilcolina nesses locais eram mediados pelo nicotnico, um alcalide.
Receptores nicotnicos:

NN Neurnios ps-ganglionares (corpo celular) Terminais colinrgicos

NM Placa motora

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O conhecimento dos receptores deu-se pelo estudo de uma doena, a miastenia gravis. Esta doena traduz-se na perda da fora muscular. Haveria produo endgena de anticorpos que atacavam os receptores nicotnicos da placa motora e no dos neurnios. Isto levou a concluir que os receptores no seriam apenas nicotnicos. Ento designaram-se os receptores como NN (nicotnicos neuronais) e NM (nicotnicos motores). Actualmente conhecem-se diversos tipos de receptores nicotnicos, uns activos, outros no. Tal como outros receptores ionotrpicos, os nicotnicos so um conjunto de subunidades que se agrupam para formar um poro que activado quando a acetilcolina se liga. A designao depende das subunidades que se ligam.
Muscarnico o alcalide utilizado para o revelar foi a muscarina. A

selectividade era to grande que fcil encontrar substncias que activem receptores muscarnicos sem activarem os nicotnicos e vice-versa. 187

Receptores muscarnicos:

M1

SNC, neurnios ps-ganglionres simpticos, alguns locais pr-sinapticos A pirenzepina um antagonista muito til para identificar receptores do

tipo M1. Dentro dos frmacos que diferenciam receptores M, h um grupo de toxinas, algumas delas extradas de serpentes que tm capacidade de inibir preferencialmente um subtipo de receptores muscarnicos. A toxina MT7(?) bloqueia selectivamente M1. Estes so encontrados a nvel ganglionar, SNC, receptores presentes nas clulas ganglionares onde a acetilcolina actua para estimulao do neurnio ps ganglionar e a nvel do estmago onde estimulam a secreo de HCl. A pirenzepina o frmaco mais conhecido devido a este efeito. Se no estmago h um efeito muscarnico que estimula a produo de HCl, a lcera pptica seria causada por uma hiperproduo de cido11, a industria farmacutica tentou encontrar frmacos que diminussem essa aco. A pirenzepina foi o primeiro desses frmacos. Actualmente conhecem-se outras formas mais eficazes de diminuir a produo de HCl.
M2

Miocrdio, msculo liso, alguns locais pr-sinpticos

A triptamina selectiva a M2. So encontrados no msculo cardaco, responsveis pelo efeito cronotrpico negativo que a acetilcolina pode causar, no msculo liso onde podem causar contraco e tambm esto envolvidos na inibio da libertao de acetilcolina.

M3

Glndulas excrinas, vasos (msculo liso e endotlio)

Os receptores M3 esto envolvidos na estimulao parassimptica, estimulao das secrees.

11

Actualmente sabe-se que o problema da lcera no o cido mas sim a existncia de uma infeco crnica que altera o epitlio que o torna mais sensvel ao cido.

188

M4

M4 esto presentes a nvel do SNC, so receptores neuronais, inibem a libertao de acetilcolina. M5 M5 esto presentes nas glndulas salivares, estimulam a produo de saliva Muscarnicos M1 2.1:ACH:1:M1 M2 2.1:ACH:2:M2 M3 2.1:ACH:3:M3 M4 2.1:ACH:4:M4 M5 2.1:ACH:5:M5

mais comum serem encontradas substncias muscarnicas com aco noutros receptores, pE da noradrenalina, do que haver cruzamento entre os diferentes receptores colinrgicos. Esta separao faz com que as designaes dos receptores tenha a letra M nos muscarnicos e N de nicotnico, e no dependa da acetilcolina. A interferncia farmacolgica sobre o sistema colinrgico d-se geralmente sobre os receptores muscarnicos. Apesar de ser um receptor para a acetilcolina, no se usa o mesmo critrio para identificar o receptor que se usa para os nicotnicos. Como foi visto, h 5 subtipos e tem havido dificuldade em encontrar substncias que funcionem como agonistas ou antagonistas para os identificar.

A farmacologia capaz de distinguir receptores muscarnicos de nicotnicos, mas tem maior dificuldade em diferenciar muscarnicos entre si. 189

Agonistas muscarnicos

- Activam os diferentes subtipos de receptores muscarnicos. - No so muito selectivos - H compostos que so anlogos da colina e h outros que no so semelhantes acetilcolina, so alcalides, por exemplo a muscarina12. A acetilcolina o mediador endgeno: - Tem como precursores o acetato e a colina, um sal de amnio quaternrio, logo um frmaco com grande hidrofilia. - No tem grande volume de distribuio. - Tempo de semi-vida muito curto porque as colinesterases atacam facilmente e hidrolizam originando acetato e colina na fenda sinptica muito rapidamente. - Activa tanto receptores muscarnicos como nicotnicos. Fazendo pequenas alteraes estruturais e o facto de se colocar CH3 na posio assinalada, confere a este composto selectividade para os receptores muscarnicos.

Numa primeira fase a evoluo dos agonistas muscarnicos, no sentido de se ter para uso laboratorial compostos selectivos para receptores muscarnicos, baseou-se nestas pequenas alteraes e tambm na procura de compostos mais estveis que no fossem destrudos to rapidamente pelas colinesterases. O objectivo de ter compostos mais selectivos para os receptores muscarnicos conseguiu-se com alteraes. A

12

No caso dos receptores nicotnicos, a nicotina.

190

estabilidade conseguiu-se com anlogos da acetilcolina mas em vez de acetato tem-se carbamato. Este deu origem a uma famlia de compostos onde se encontra o carbacol.
Carbacol

um agonista colinrgico estvel s colinesterases com estabilidade e tempo de semi-vida muito superior acetilcolina, e capaz de activar tanto receptores muscarnicos como nicotnicos. Adicionar um metilo confere estabilidade para os receptores muscarnicos. Como exemplos de frmacos agonistas muscarnicos tem-se a acetilcolina e a
metacolina, derivados do acetato. Tem-se tambm o carbacol e o betanecol como

anlogos mais estveis.

Em termos teraputicos usa-se a acetilcolina, inicialmente sob a forma intravenosa, pE em situaes de arritmias em que o corao bombeia mais devagar. Pode ser usado por via sub-cutnea, mas so frmacos com grande dificuldade em difundir e instabilidade elevada pela sua fcil metabolizao pelas colinesterases. A metacolina mais resistente e selectiva a muscarnicos e como mais resistente tem maior possibilidade de passar para a circulao e ter efeitos externos. O carbacol pouco

191

selectivo porque o que se faz substituir acetato por carbamato mas tem muita estabilidade uma vez que no metabolizado pelas colinesterases.
Nos alcalides: Nicotina e muscarina. So diferentes estruturalmente. A muscarina continua no azoto quaternrio,

polar, no atravessa barreiras, tem efeitos essencialmente perifricos. A nicotina atravessa bem barreiras e por isso tem efeitos centrais. A pilocarpina tambm agonista muscarnico que tem muito melhores condies de permeabilidade, lipoflica, o azoto no quaternrio. usada em teraputica ocular. Nicotina e lobelina so compostos mais selectivos para receptores nicotnicos. Alcalides, maior estabilidade, metabolizao pelas enzimas microssomais hepticas, no so metabolizados pelas colinesterases.

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Ento
A metacolina:

Mais resistente s colinesterases do que a Ach Maior selectividade para os receptores muscarnicos que a Ach Maior possibilidade para desencadear efeitos sistmicos
O carbacol

Resistente s colinesterases Semi-vida superior Ach Pouco selectivo

O betanecol

Resistente s colinesterases Semi-vida superior Ach Anlogo do carbacol com maior selectividade para os receptores muscarnicos
Os alcalides

Resistentes s colinesterases Absoro prejudicada pela presena em alguns de um sal de amnio quaternrio Tercirios bem absorvidos mesmo por via tpica Clearance acelerada pela acidificao da urina

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Frmacos usados como agonistas colinrgicos:

Uma das principais utilizaes destes frmacos em teraputica ocular.

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Efeitos farmacodinmicos dos agonistas muscarnicos

No epitlio h receptores que medeiam uma estimulao da produo de humor aquoso. Este lquido produzido na cmara anterior, drena para a cmara posterior e drenado pelo sistema trabeculado. Se h falhas na drenagem h aumento da presso intra-ocular e compresso que pode lesar os nervos pticos. Ao bloquear esses receptores com antagonistas inibe-se a produo de humor aquoso, logo h menos lquido, menos presso. Os receptores muscarnicos tambm esto envolvidos neste circuito, no na produo de humor aquoso mas, pE no ajuste da passagem do fluido. H receptores muscarnicos no esfncter e no msculo circular da ris. Quando h contraco deste msculo h contraco da pupila. Isto acontece quando h exposio a muita luz, estimulao parassimptica. Como resultado de estimulao muscarnica, tem-se miose.

195

Os msculos iliares tm receptores muscarnicos e permitem focagem. A estimulao parassimptica permite focagem de coisas ao perto. Quando h um problema parassimptico que impede a aco destes msculos h perda da capacidade de focar ao perto. A viso ao longe no comprometida. Ento os principais efeitos so: - sobre o msculo radial circular que tem a ver com dilatao da pupila para entrar mais ou menos luz - miose - sobre o msculo iliar - focagem

Quando se tm os efeitos contrrios: - Midrase - Perda de viso ao perto - Aumento das secrees lacrimais
Quando h hiperactividade colinrgica: Glndulas salivares

Aumento da secreo de saliva Aumento da fluidez

Mico favorecida

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O msculo detrusor o que envolve a bexiga. Se h aumento do tnus h maior presso intravesical e se o esfncter relaxa a urina sai mais facilmente.
Sobre o corao

Hiperactividade colinrgica pode resultar em paragem cardaca. Choque violento no nervo vago pode levar a paragem cardaca.

Efeitos vasculares dos agonistas muscarnicos

H receptores muscarnicos nos vasos mas no h enervao colinrgica. Administrao de agonistas muscarnicos tem efeito vasodilatador. No se conhece o mensageiro endgeno que causa esse efeito. O efeito de relaxamento da musculatura lisa dos vasos feito indirectamente. Numa experincia as fibras musculares foram isoladas de um vaso e foi adicionada acetilcolina. O vaso contraiu. O efeito oposto ao que se espera obter. Chegou-se

197

concluso que essa diferena de resultados se devia forma como o experimentador trabalhava. O operador tocava no vaso e os msculos circulares ao serem estimulados aumentavam ou diminuam a resistncia. A forma correcta de efectuar essa experincia seria: Cortar um anel, colocar dois ganchos e registar as contraces nesse msculo circular. Ou Colocar uma tesoura no lmen e fazer uma espiral e as fibras que eram circulares ficavam o mais alinhadas possvel para registo das contraces. A forma como cortava na experincia fazia com que em vez de relaxar, o msculo contrasse. Havia destruio do endotlio e se se passasse um cotonete no endotlio, o msculo deixava de relaxar acetilcolina e passava a contrair. Haveria alguma coisa que era libertada em resultado da aco da acetilcolina no endotlio. Essa substncia era libertada rapidamente e actuava nas clulas dos vasos e causava relaxamento. Essa substncia EDRF, factor relaxante derivado do endotlio. Foi aqui que se descobriu o papel do monxido de azoto como mensageiro. Ento A acetilcolina provocava uma curva de relaxamento dependente da concentrao, se o endotlio estivesse intacto. Se fosse destrudo mecanicamente com o cotonete, no haveria relaxamento e eventualmente havia contraco.

Efeitos no sistema respiratrio:

Acetilcolina causa broncoconstrio Aumento das secrees traqueobrnquicas, consequente dificultao da respirao. Os antagonistas dos receptores muscarnicos podero ter interesse na asma. O

primeiro tratamento para a asma consistia em fumar folhas de Atropa Belladona por contrariar o efeito broncoconstritor e estimulante das secrees.

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Efeitos no sistema digestivo:

Estimulao da motilidade e das secrees (HCl, saliva), diminuio do tnus que facilita o movimento. Maior facilidade na passagem do contedo intestinal, maior ataque metablico aos alimentos. Estimulante da digesto.
SNC (efeitos predominantemente nicotnicos)

Estimulao central Tremor Emese Estimulao do centro respiratrio possvel que haja atraso na perda de memria associada a algumas doenas

como Alzheimer. O efeito dos agonistas muscarnicos essencialmente perifrico.

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H outros compostos de aco indirecta, tal como no sistema adrenrgico, mas mais simples:

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Colinomimticos de aco indirecta

Os colinomimticos de aco indirecta esto no neurnio, no tm transportadores, no dependem do deslocamento, apenas inibem as colinesterases. Assim, prolongam a permanncia da acetilcolina na fenda sinptica. No tm capacidade de activar os receptores, induzem efeitos resultantes da activao do receptor mas no directamente. Assim, no se podem distinguir colinomimticos de aco indirecta com selectividade nicotnica ou muscarnica, isto porque em ambos os terminais, a destruio da acetilcolina ocorre pela mesma enzima. Os colinomimticos de aco indirecta causam efeitos colinrgicos sem diferenciar efeitos nicotnicos e muscarnicos.

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A fenda sinptica encontra-se bem fornecida de sistemas de metabolizao. O que acontece a libertao de uma grande quantidade de acetilcolina garantindo que alguma chegar aos receptores. A transmisso assim muito rpida. As molculas que no so metabolizadas dirigem-se para os receptores. Se a enzima foi inibida gera-se acumulao de acetilcolina e h sub-estimulao dos receptores muscarnicos.
Como actuam as colinesterases?

Actuam num local aninico ou catinico. A acetilcolina liga-se a esse local e quebra em acetato. A colina sai e o acetato ainda ligado colinesterase libertado por 202

uma hidrlise. No h libertao de gua mas utilizada para retirar o acetato. A enzima fica livre.

Que compostos inibem as colinesterases?

Por exemplo Neostigmina, fisostigmina. Substncias que tm semelhanas estruturais com a acetilcolina.

203

204

 Os steres do cido carbmico so aparentados com o carbacol. Alm de

serem resistentes, conseguem inibir as colinesterases

Nos derivados dos steres do cido fosfrico, os organofosforados so os mais

potentes e mais activos.

Os lcoois tm aco menos intensa.

Podem ser reversveis ou irreversveis:

Os irreversveis fazem com que seja impossvel a recuperao da enzima. Os reversveis podem rapidamente ser retirados do meio o que permite que a enzima readquira capacidade metablica. Os sufixos ajudam a identificar os mecanismos de aco:
ium, gmina reversveis fato, atio irreversveis.

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Como actuam estes compostos?

Ligam-se ao local aninico e catinico e h um corte na ligao. Este corte sempre mais difcil que a acetilcolina. Uma molcula de colinesterase quando se combina com o inibidor leva mais tempo a libertar esse resduo e a readquirir capacidade metablica. Esses compostos, como a neostigmina, so reversveis, a enzima pode voltar a metabolizar. Os compostos irreversveis ligam-se ao local activo e a enzima no tem capacidade de libertar o resduo. Se o grupo se mantiver ligado ao local activo, comea a estabelecer ligaes entre os grupos do resduo com outros grupos da molcula de enzima, envelhece e fica irrecupervel. Numa fase inicial se forem adicionados frmacos que ajudem a clula a expulsar esse resduo ainda se consegue promove-se a regenerao da enzima.

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Se no h capacidade de metabolizar a acetilcolina h sobrestimulao dos terminais colinrgicos, o que leva a determinados efeitos.

H diferenas entre os agonistas muscarnicos e os colinomimticos de aco indirecta. No territrio vascular estes compostos no tm efeito porque no potenciam a acetilcolina libertada. Nos vasos h muito mais densidade de terminais colinrgicos. Existem receptores mas no h conhecimento da origem da acetilcolina que os activa, no sendo possvel prevenir a sua metabolizao.

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H tambm aumento da actividade simptica e parassimptica. A transmisso entre os neurnios pr e ps ganglionares assegurada pela acetilcolina, logo, h estimulao simptica. Administrados por via oral ou sistmica, estes frmacos causam uma gama de efeitos tanto a nvel simptico como parassimptico.

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Mico aumentada.

Tomando inadvertidamente esses compostos, podem-se ter efeitos txicos. Como se podem contrariar esses efeitos? Administrando substncias que bloqueiam os receptores colinrgicos. Se o problema excesso de acetilcolina, bloqueando os receptores colinrgicos, os efeitos so equilibrados. A morte comum, principalmente se a toma for acidental. Os compostos presentes so inibidores das colinesterases. So muito solveis, atravessam facilmente a membrana, algumas das intoxicaes no resultam da ingesto destes compostos mas da exposio do operador e absoro devido lipofilia.

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Teraputicamente so usados especialmente os reversveis.

Os organofosfatos so usados em glaucoma, mas em aplicao local, a durao da aco dura 100 horas, aco muito prolongada. Os outros compostos reversveis tm

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tempo de aco mais curtos porque o organismo consegue ir libertando os resduos, ao contrrios dos organofosfatos. Estes so mais importantes do ponto de vista toxicolgico, no caso de intoxicaes acidentais.

Esta imagem de um atentado no metro de Tquio em que se fez explodir um reservatrio que tinha organofosfatos. Num local com pouca luminosidade e com um elevado nmero de pessoas, os locais onde se notava maior aco de frmaco foram os locais expostos ao ar:

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 Olhos: efeitos imediatos, lgrimas, dificuldade em ver ao longe, incapacidade

de dilatao da pupila que impede de ver no escuro, dificuldade de orientao, perda da capacidade de focagem. Houve estimulao da transmisso colinrgica. Para tratar os efeitos: lavagem, tentativas de regenerar a enzima. urgente a entrada no hospital com uma amostra da substncia que provocou a intoxicao. Se forem administradas substncias pouco tempo aps a intoxicao h alguma capacidade de regenerao. Ao fim de algumas horas, h estabilizao, mas h tambm libertao macia de aminocidos excitatrios no SNC e consequente morte.
Frmaco referncia dos antagonistas muscarnicos: atropina da Atropa

Belladona13. Provoca dilatao da pupila o que causa dificuldade em ver ao perto porque os msculos esto relaxados. Em vez de miose causa midrase, em vez de favorecer a focagem dificulta.

Os antagonistas muscarnicos so usados para observao do globo ocular e em cirurgia ocular.

13

Curiosidade: Belladona porque dilatava a pupila e supostamente tornaria as senhoras mais belas.

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Estes compostos provocam dilatao da pupila mas o msculo relaxa e h mais dificuldade do lquido aquoso drenar, logo h aumento da presso intraocular. H muitos frmacos que so usados para outro fim e que tm como reaces adversas a capacidade de bloquear os receptores muscarnicos. Se um doente tem hipertenso intraocular e se lhe foi receitado um medicamento para a depresso, no se lhe devem receitar medicamentos anti-colinrgicos porque pode agravar esse quadro de hipertenso ocular.

A nvel das secrees j foram apresentadas as vantagens do uso de antagonistas muscarnicos como anti asmticos. Se a acetilcolina aumenta o tnus, um bloqueador dos receptores da acetilcolina diminui o tnus. Os msculos relaxam e mais fcil a ventilao. No so medicamentos de grande eficcia na asma porque essencialmente uma doena inflamatria. A primeira abordagem das folhas da Atropa Belladona, hoje

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no utilizada pela sua baixa eficcia. O seu uso apenas seria eficaz em casos em que a broncoconstrio fosse provocada por hiperactividade colinrgica.

Muitos xaropes para a tosse tm na sua composio compostos anti colinrgicos para inibir as secrees. Se estes compostos forem absorvidos podem causar efeitos sistmicos sobre o globo ocular, sobre a bexiga. Ento os medicamentos anti colinrgicos devem ser usados com precauo em doentes com hipertenso ocular e hipertrofia benigna da prstata. Antagonistas colinrgicos inibem as secrees como de suor. A capacidade de refrigerao prejudicada. Pode ocorrer uma hiperpirexia, aumento da temperatura tratamento. corporal causada pelo

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Os antagonistas colinrgicos devem diminuir a motilidade intestinal, logo, devem ter efeito anti-diarreico. Devem reduzir o tnus da vescula e da bexiga. Tem efeitos centrais. Efeitos anti-emticos, principalmente quando h induo pelo alimento. Os comprimidos que se tomam em viagens contm anti-colinrgicos como princpio activo. So usados tambm como anti Parkinsonianos14. A actividade dopaminrgica est em equilbrio com a colinrgica. Se h hipofuno dopaminrgica os sistemas podem entrar em equilbrio pela aferio da actividade colinrgica. Assim, uma das teraputicas possveis para Parkinson com colinrgicos. possvel serem usados com fins teraputicos em casos de alucinaes, mas um efeito principalmente txico. Nem todos os antagonistas colinrgicos influenciam de igual forma a saliva. Sendo os receptores muscarnicos uma famlia, o facto de haver mais ou menos secura da boca, tem a ver com a selectividade do antagonista aos receptores que modulam as secrees salivares.
14

Relembrar que Parkinson resulta de uma baixa da actividade dopaminrgica.

215

216

217

Os compostos tercirios atravessam mais facilmente as barreiras, tm mais efeitos centrais. Os quaternrios tm amnio de carga positiva que dificulta a passagem de barreiras. Quaternrios e tercirios diferenciam-se pela selectividade.

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A atropina tem boa distribuio.

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A pirenzepina15 um frmaco selectivo para os receptores M1, actua principalmente a nvel do estmago diminuindo a secreo de HCl. Assim como a atropina, tem boa distribuio. Os receptores M2 do corao e M3 da bexiga no so influenciados. Receptores do SNC tambm no so influenciados porque a pirenzepina no tem capacidade de atravessar a barreira hemato-enceflica.

15

Conhecer bem pirenzepina e atropina!!!

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O brometo de ipratropium usado como anti asmtico. No atravessa facilmente barreiras, no tem efeitos centrais. Tem aco local como broncodilatador. Dos antiasmticos este o principal anti-colinrgico.

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A butil-escopolamina corresponde a Buscopan e usada como anti-espasmdico, trata dores viscerais. A dor visceral de contraco. Essa contraco surge pela libertao de substncias contractoras do msculo liso, a principal a acetilcolina. Se os receptores forem bloqueados a dor passa. Teoricamente devia ser usada por via parentrica mas usada via entrica.

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Terminamos na ltima aula dois sistemas de comunicao quase exclusivamente neuronal, tirando o caso de libertao de catecolaminas das supra-renais que tem um comportamento tipo hormonal. A supra-renal lana para a corrente sangunea a noradrenalina mas principalmente a adrenalina que permite numa situao de descarga simpatrica o sistema adrenrgico actue quer por dentro do tecido (nos neurnios adrenrgicos) quer por via da circulao, tendo assim um ataque consertado em duas frentes So duas substncias que esto envolvidas na comunicao neuronal tem os seus lugares tpicos de interveno farmacolgica que ns acabamos de apresentar. O modelo seguinte um modelo de interveno em sistemas de comunicao, no qual essas substncias actuam como as substancias que acabamos de abordar, mas tm caractersticas diferentes. As semelhanas a nvel dos percursores e a nvel do armazenamento, tal como a noradrenalina a histamina e a 5-hidroxitriptamina ou serotonina (designaes equivalentes, devido forma como foram descobertas). A designao de serotonina deve-se ao facto de ter sido encontrada no soro uma substncia que aumentava o tonos vascular da a designao de serotonina. No incio havia ainda uma terceira designao que foi abandonada que era a Enteramina porque se descobriu que algumas clulas do intestino (sistema entrico) tinham uma amina que tambm era capaz de provocar uma contraco do msculo liso do intestino. Durante muito tempo houve a coexistncia destes dois nomes, mais tarde veio-se a descobrir que a serotonina e a enteroamina eram a mesma substncia, a 5-hidroxitriptamina, sendo que a designao de enteroamina caiu ento em desuso porm havia uma grande tradio na utilizao da designao serotonina da ela ter premanecido estas duas designaes para mesma substancia. Quanto serotonina ou 5hidroxitriptamina ns no nos vamos preocupar muito com a explicao porque se a colocarmos lado a lado com a noradrenalina h imensas semelhanas, os receptores so diferentes mas facilmente podem ser identificados pela sigla 5HT e quanto sua sntese, derivada de uma a.a. o triptofano. Temos a MAO como enzima metabolizadora, havendo, assim, uma partilha de alguns mecanismos de inactivao, tambm falamos na noradrenalina dos mecanismos de captao neuronal da 223

famlia dos transportadores que asseguravam a captao da noradrenalina da fenda para o axoplasma e na altura foi referido que se tratava de uma famlia de transportadores em que uns tinham mais afinidade para a noradrenalina outros para a dopamina e outros ainda para a serotonia mas, o mecanismo de transporte o mesmo.

A relevncia fisiolgica e farmacolgica deste sistema: Ocorre fundamentalmente a nvel do sistema nervoso central embora haja alguns efeitos perifricos e estes resultam da sua aco sobre o msculo liso mas tambm pelo facto de no ser armazenada unicamente nos neurnios nas tambm em outras clulas. A nvel do SNC j foi referida a importncia da inibio dos transportadores da 5HT no tratamento da depresso e h circuitos neuronais que utilizam a 5HT que esto envolvidos na percepo, na agressividade. S para ilustrar a importncia da 5HT basta referir que a LSD, uma substncia que causa alucinaes, flo porque intervm no circuito 5HT, se ns induzirmos a libertao de 5HT (como a tiramina faz com a noradrenalina) induziremos alucinaes e por isto podemos ver a aco deste composto no SNC. Voltaremos a falar da 5HT da sua aco dos seus efeitos quando falarmos na neurofarmacologia, portanto o prof. Vai colocar alguma informao sobre a 5HT na pgina e teremos de integrar com os modelos j falamos. (Conselho: Ler livro nas paginas referentes a esta matria)

224

A histamina tal como a 5HT participa na comunicao neuronal portanto um neurotransmissor e tambm um mediador local, um autacide (uma substancia libertada por clulas no neuronais e que participa numa comunicao no neuronal) que envolve clulas presentes por exemplo no intestino, podendo mesmo ser libertadas pelas plaquetas (elementos figurados, no clulas) funcionando como reservatrios. Relativamente histamina, ela foi em termos histricos que foi acompanhada a par da noradrenalina e da acetilcolina, existindo estudos desdo incio do sc. 20 (?). A histamina e a 5HT foram isoladas da cravagem do centeio. Foi uma matria-prima riqussima porque todos tinham conhecimento dos efeitos extraordinrios que a ingesto desta substncia causava, portanto quando os farmacologistas comearam a ter modelos para testar estas substncias, as primeiras a ser testadas foram as toxinas e aquelas em que havia uma demonstrao de que causavam efeitos sobre o organismo. Foi-se ento tentar perceber o que que causava aquilo ou seja quais eram os mecanismos responsveis pelos efeitos. Na cravagem foram desenvolvidas tcnicas de isolamento dos diferentes constituintes da cravagem, a 5HT e substancias que se mostraram capazes de antagonizar tal como a histamina foram algum dos produtos que foram isolados da cravagem.

225

Quem teve um grande papel neste estudo foi o mesmo senhor que acaba por ter um papel de destaque na identificao da comunicao qumica.

Ele acaba por ganhar o prmio Nobel em parte devido aos estudos que envolviam noradrenalina histamina. no e s a a

acetilcomina mas tambm a

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Ns conseguimos perceber o efeito fisiolgico da aco da noradrenalina e da acetilcolina pelas respostas mediadas pelo simpatrico e parasimpatrico. A histamina, por seu lado, tem como papel despertar o crebro, iniciar a digesto gstrica, ou organizar os processos de inflamao quando h uma picada de mosquito ou estamos em contacto com um agente exgeno capaz de desencadear uma resposta inflamatria. Este papel da histamina aparece-nos a nvel do sistema nervoso central nomeadamente na regulao dos ciclos de sono e de viglia, a nvel perifrico temos a regulao da secreo gstrica e a nvel da resposta inflamatria onde a histamina um dos mensageiros que vai ser responsvel pela complexa resposta inflamatria, sendo ela a responsvel pela vaso dilatao (favorecendo a chegada ao local das clulas inflamatrias), rubrefaco, edema, aumento da permeabilidade capilar.

227

A histamina sintetizada por processos muito simples a partir de um aminocido (Histidina) que sofre uma descarboxilao, produzindo-se imediatamente a histamina. Ela depois inactivada pela histaminase ou pode sofrer metabolizao por um processo onde entra tambm a MAO.

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Histamina mobilizada em caso de inflamao

A histamina um componente activo de algumas secrees e alguns venenos de insectos de forma a facilitar o ataque s presas, uma vez que a histamina causa vaso dilatao aumentando assim o grau de absoro da toxina.

Pois medeiam o processo inflamatrio quando ocorre a entrada de agentes exgenos no meio interno

Estes grnulos tm vrios componentes entre os quais a histamina e como resposta a diferentes estmulos podemos ver os mastocitos e os basfilos a desgranular perder os grnulos libertando para o meio extracelular os seus componentes entre os quais a histamina. por isso que alguns compostos se chamam inibidores da desgranulao dos mastcitos, sendo usados em indivduos que tm uma predisposio para ter ataques de natureza alrgica (asmticos pe. 229

Nos grnulos aparece associada a outras Substncias formando complexos, sendo Que esta afinidade pode ser facilmente Deslocada por um processo de competicao.

Quer dizer que se administrarmos substancias que desloquem a histamina podemos induzir uma resposta do tipo alrgica sem haver uma resposta imunitria. Algumas substncias que so bloqueadoras dos receptores nicotnicos causam como reaco adversa uma vaso dilatao, porque se liberta uma substncia que vaso dilatadora no sendo assim a prpria substncia a provocar essa reaco e essa substncia libertada a histamina.

Pode ocorrer mediante trs mecanismos: Clcio dependente Resposta imunitria que por meio de uma cascata leva libertao de clcio

Aqui a sua libertao no clcio dependente, o que h uma entrada de frmaco para dentro do mastcito que origina o deslocamento da histamina. No um processo desencadeado por receptores de menbrana.

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Intervm na:

Uma das reaces adversas dos anti-histaminicos a sonolncia, uma vez que ns estamos a nvel do sistema nervoso central a inibir a aco da histamina.

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Elas esto envolvidas no controlo das defesas das vias areas, quando existe algum estimulo que leva activao dos mastcitos estes vo desgranular e libertar a histamina que por sua vez leva a uma estimulao das vias sensitivas a qual vai dar origem ao espirro de forma a tentar eliminara os corpos estranhos. Esta reaco pode tambm ser do tipo tosse, da alguns xaropes para a tosse terem anti histamincos.

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A descoberta do efeito da histamina sobre estimulao da produo do cido clordrico revolucionou o tratamento da lcera pptica, porque foi a partir deste conhecimento e do tipo de receptores que estavam envolvidos neste efeito da histamina foi possvel dar um grande salto em termos da teraputica farmacolgica da ulcera pptica.

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So receptores de membrana, havendo 4 tipos de receptores (os principais)

Os receptores H3 e H4 so de aparecimento mais recente e em termos farmacolgicos os que tem mais relevncia so os H1 e H2.

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Os receptores H1 so receptores metalotrpicos acoplados Gp levando a um aumento do clcio intracelular que resulta numa contraco.

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Receptores H2 estao acoplados Gs aumentam os nveis de AMPc levando ao aumento da ionotropia, estimulao das secrees

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Resumindo: H1 H2 secrees H3 H4 regulao da actividade neuronal envolvido na resposta imunitria envolvidos no estado de alerta a nvel do SNC Medeia respostas alrgicas envolvido no efeito cardaco e na regulao das

Como que podemos intervir farmacologicamente -Inibidores da desgranulaao dos mastcitos

-Uso de agonistas da histamina no relevante (utilizados a nvel experimental para caracterizar a resposta) - Antagonistas do efeito da histamina Temos ento dois tipos de antagonistas: Os que bloqueiam os receptores H 1 e que estaram envolvidos nas respostas alrgicas E os que bloqueiam os receptores H2 e nesta classe temos os que interferem com a secreo de Hcl.

Nota: Os inibidores da desgranulao e todos esses frmacos falaremos na imunofarmacologia.

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Os anti-histaminicos so o resultado do casamento mais feliz entre os farmacologistas e os qumicos. Foi com base do conhecimento da molcula da histamina e das exigncias estruturais para a sua activao e depois para o seu bloqueio se comeou a desenvolver aquela qumica estrutural de forma a saber quais as alteraes estruturais mais eficazes para activar os receptores.

O grande percursor desta linha de investigao foi Daniele Bovet que foi capaz de sintetizar um conjunto de compostos, que ainda hoje so usados, dos quais se chegou concluso que geravam efeitos, alguns dos quais no eram mediados unicamente por receptores da histamina envolvendo outros como os receptores da dopamina abrindo assim as portas ao desenvolvimento de famlias de frmacos que so antagonistas dos receptores da dopamina que mais tarde foram utilizados no tratamento de psicoses.

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Temos vrias famlias de anti histamnicos, algumas delas so substancias activas de medicamentos que contactamos todos os dias. A utilizao de anti histamnicos em pomadas para tratar picadas no consensual, em vrios livros aparece que se deve administrar anti histamnicos sobre a forma de comprimidos uma vez que se houve uma picada h a entrada de substancias exgenas, sendo que ao colocarmos a pomada nesse local, o que estamos a fazer colocar mais substancias estranhas ao organismos naquele local podendo o organismo comear a actuar sobre elas. Mas isto apenas teoricamente por na prtica toda a gente usa pomadas para as picadas. Estes compostos so antagonistas dos receptores H1 sendo utilizados como anti alrgicos, alguns deles so ainda utilizados estimulantes do apetite (admitindo que a histamina tem uma aco regulador do apetite) So quase todos bloqueadores competitivos dos receptores H1 havendo uma grande selectividade para os receptores H1.

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Temos uma grande quantidade de antagonistas da histamina, mas mesmo assim no conseguimos diminuir a secreo de HCl porque existe uma grande diferena estrutural a nvel dos receptores H1 e H2 a ponto de haver uma maior promiscuidade entre os antagonistas dos receptores de H1 com os receptores de outros compostos (5HT, NOR e MUSC) do que termos compostos com capacidade de bloquear tambm H2, Ou seja, a sua afinidade maior para receptores de outras famlias do que para os da mesma famlia.

Antagonistas de 1 e 2 Gerao
Houve a uma determinada altura que se repensou a estratgia dos antagonistas da histamina, no tanto para se obter uma maior selectividade para os receptores H1 vs H2 pois isso j estava garantido mas principalmente em termos receptores da histamina com menores efeitos sobre SNC, que no causa-se sobre os circuitos neuronais, os estados de alerta, causando menos sonolncia e lentido de raciocnio. Os primeiros distribuam-se facilmente passando a barreira hematoencefalica, logo pela lgica seria criar compostos que no passassem essa barreira, no entanto em alguns indivduos estes compostos que no eram capazes de atravessar a barreira hematoencefalica provocavam na mesma sonolncia nos indivduos. Se a passagem dos compostos dependesse apenas da lipofilia dos compostos seria difcil de acreditar que estes indivduos possussem uma barreira hematoencefalica quimicamente to diferente de todos os outros e o que se verificou nestes indivduos que possuam uma

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deficincia ao nvel da glicoproteina P, logo estas substancias tinham uma grande afinidade para serem expulsas pela glicoprotena P e nos indivduos que tinham a mutao os compostos eram absorvidos para as clulas mas estas no tinham a capacidade dos expulsar. Os frmacos de 2 gerao tem menor probabilidade de causar efeitos centrais mas no por terem menores condies para atravessar a barreira hematoencefalica mas sim porque sim por serem melhores substratos para os mecanismos que as clulas tem para expulsar os compostos das clulas como a glicoproteina P. isto importante saber porque se estivermos a tomar um anti histamnico com um inibidor da glicoproteina P posso um efeito no SNC mais acentuado.

245

A segunda gerao ainda muito numerosa, temos muitos frmacos os quais tem um menor efeito sobre o SNC

Outros efeitos:
Algumas formulaes contra o engouo possuem anti histamnicos

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Mais uma vez se v que a perda de selectividade vai afectar as outras famlias de receptores!

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Estas arritmias so mais preocupantes nos anti histamnicos de 2 gerao eles prolongam o efeito do potencial de aco e isto pode fazer com que um potencial de aco demore levando ao aparecimento de arritmias ou uma descordenaao total a qual pode levar a uma paragem cardaca. A principal preocupao sobre os anti histamnicos de 2 gerao no sobre os seus efeitos adversos dobre o SNC mas sim sobre o corao.

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Os mais relevantes farmacologicamente so os antagonistas de H2, principalmente devido aos seus efeitos sobre o estmago. A activao dos receptores H2, da parede do estmago, levam a um aumento da AMPc que tem uma aco facilitadora dos estmulos pr secretores dos outros mensageiros. A histamina amplicafica os sinais que levam a produo de HCl. A acetilcolina estimula a produo de HCl mas se ns tivermos acetilcolina com os receptores H2 activados ento o seu efeito muito maior. Se bloquearmos os receptores H2 a acetilcolina quase no tem capacidade para activar a secreo de HCl. Foi este efeito amplificador que veio tornar esta abordagem farmacologica muito mais relevante do que se ela fosse apenas uma das formas de controlar a produo do HCl.

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Cimetidina veio revolcionar o tratamento das lceras a partir deste surgem os restantes. Este frmacos so usados para diminuir a secreo de HCl pelo estmago. So compostos que quase no tem efeito sobre os receptores H1 as principais reaces adversas so muito pouco relevantes e praticamente no existem, podendo apresentar algum problema de interaco medicamentosa

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Os antagonistas de H3 tem como frmaco de referncia a Burimamida e hoje em dia no so frmacos com grande importncia farmacolgica.

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Receptores Nicotnicos e Juno NeuroMuscular

Senhor Alemo, com nome que soa a AutoCale fez 1 experincia que permitiu comprovar a existncia de neurotransmissores. Colocou-se 2 coraes em srie, isto , um dos coraes estava ligado a 1 nervo frnico e a um estimulador e colocou-se o 2 corao num segundo banho. Seguidamente estimulou o 1 corao (o resultado da estimulao do nervo vago bradicardia). O que esta experincia tem de inovador que o liquido em que estava imerso o 1 corao estava a cair para o 2 corao, o qual tambm reduziu a sua frequncia. Esta experincia era paradigmtica na medida em que demonstra que tinha de haver substncias qumicas libertadas aquando da estimulao que provocassem a bradicardia. Essa substncia qumica, libertada a partir dos nervos parassimpticos, a acetilcolina

Os receptores presentes do corao no so receptores nicotnicos, so

receptores muscarnicos.

Henry Dale fez uma experincia semelhante anterior mas ao nvel da

juno neuromuscular. Ele fez a mesma experincia do anterior e houve uma libertao de acetilcolina e fez com que o msculo esqueltico contrasse.

Zona mais escura da juno neuromuscular a arborizao dendrtica.

Zona mais rosa, estriada o musculo esqueltico.

Espao entre o nervo e o msculo no tem sempre a mesma distancia. E

existem invaginaes (aumenta bastante a rea de contacto entre o nervo e msculo).

Ele fez a mesma experincia do anterior e houve uma libertao de

acetilcolina e fez com que o musculo esqueltico contrasse

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Foram necessrios 30 anos para vir outro senhor demonstrar que a libertao de acetilcolina das terminaes nervosas motoras era capaz de induzir potenciais de aco no msculo esqueltico. Nos potenciais que ele media havia 2 tipos: uns muito pequeninos (mais ou menos aleatrios mas que vo tendo amplitude semelhante que existiam em repouso, sem estimular o nervo motor [isto , actividade espontnea: h libertao de neurotransmissor mas a fibra no contrai pois a concentrao no suficiente para induzir um potencial de aco na fibra muscular]). Estes potenciais chamam-se potenciais de placa miniatura. Se a concentrao de neurotransmissor for suficiente, d-se a entrada de grandes concentraes de sdio na clula que dispara potenciais de aco. O que este senhor veio dizer foi que este potencial sempre um ROMBO (eu juro que no percebo esta palavra mas foi isto que ele disse. No disse somatrio nem nada que se parea!!) dos potenciais de placa miniatura. A concluso que ele tirou foi que a acetilcolina libertada de forma quntica, pois est armazenada em vesculas que conseguem armazenar uma quantidade fixa de neurotransmissor e, quando h a libertao do contedo de uma dessas vesculas, d-se uma pequenssima despolarizao. Se se libertarem de todas as vesculas ao mesmo tempo, o resultado final um potencial de aco. Assim, faz sentido afirmar que o valor de um potencial de aco sempre um mltiplo de um potencial de placa miniatura.

Depois de se dar o potencial de aco, a aceticolina vai ser metabolizada pela acetilcolinesterases (enzimas mais rpidas que existem). O resultado da metabolizao acetato mais colina, sendo que a colina reciclada (tem transportadores prprios de alta afinidade para entrar novamente dentro das clulas) e depois sintetizam-se novamente novas molculas de acetilcolina. possvel compreender que se consiga controlar a libertao do neurotransmissor em vrias etapas: na reciclagem da acetilcolina, na captao de acetilcolina para dentro de um terminal, sntese da acetilcolina pela colinaacetiltransferase, no transporte do citoplasma para as vesculas sinpticas ou na fuso das vesculas sinpticas com a membrana, etc. Trata-se, pois, de um mecanismo altamente regulado. A contraco muscular importante no s para andar (que fazemos quando queremos), mas tambm para respirar (necessidade de fisiolgica, no s quando

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queremos). O msculo responsvel pela respirao o diafragma, que um musculo esqueltico e tem um nervo (frnico) Cerca de 80-90% da acetilcolina libertada nunca chega a um receptor, metabolizada pelo caminho, s algumas molculas conseguem chegar ao outro lado da fibra muscular. Isto importante porque se assim no fosse, qualquer pequena alterao na concentrao de acetilcolina iria influenciar a contraco dos msculos. Este mecanismo, esta sinapse tem de ter aquilo que se chama margem de segurana grande ( libertada por excesso para que quando houver variaes essas alteraes no sejam reflectidas na contraco muscular) Relaxamento tambm importante porque se tal no acontecer as cirurgias tornam-se muito difceis (basicamente quando se abre o abdmen se os msculos estiverem contrados os intestinos so projectados para fora). Nas crianas com paralisia cerebral tambm necessrio um certo grau de relaxamento para poder andar. O efeito de relaxamento consegue-se impedindo o efeito da acetilcolina sobre o musculo.. Mas, como a margem de segurana muito elevada, ns vamos ter de usar muita quantidade de substncia relaxadora para compensar tanta acetilcolina. O revertimento do relaxamento tambm um processo moroso. Comparativamente a outras espcies, a fenda sinptica do Homem menos dispersa, altamente concentrada, concentrando assim a quantidade de acetilcolina e tornando o processo mais econmico ( necessria menos acetilcolina do que outras espcies com fendas mais dispersas) A libertao de acetilcolina est dependente das concentraes de Ca2+. Se substituirmos o clcio por magnsio vai ser libertada menos acetilcolina e a margem de segurana diminui (a mesma concentrao de relaxador consegue, nestas condies, produzir uma paralisia quase completa). O que acontece que temos a mesma concentrao de antagonista mas a concentrao de agonista (acetilcolina) diminui. Isto acontece tambm em certas patologias em que a sinapse neuro-muscular no est a decorrer como deveria (miastenias em que o doente tem dificuldade na locomoo, em abrir e fechar os olhos muito depressa. Estas pessoas so muito mais sensveis que as

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restantes pessoas a estes bloqueadores [basicamente deixam de respirar quando lhes administramos isto])
Tubocurarina No se usa actualmente mas continua a ser o frmaco de

referncia. O mecanismo de actuao faz com que a concentrao de acetilcolina diminua, mas h outros frmacos cuja aco no diminui a concentrao deste neurotransmissor pois actuam ao nvel do musculo. A maior parte das toxinas so pptidos, logo podem ser ingeridas pois so quebradas a nvel gstrico. As substncias que conseguem ter aco reguladora ao nvel do mecanismo da acetilcolina podem pertencer a grupos qumicos to distintos como pptidos, antibiticos, aminoglicosdeos e outros. Se for receitado um destes antibitico a um doente para tratar uma infeco no rim esse doente tiver insuficincia a nvel do funcionamento da juno neuro-muscular ou se estiver a tomar um relaxamento muscular num contexto cirrgico, vai haver interaces. Chegamos ento (FINALMENTE) ao motivo da aula: Compreender como que a acetilcolina actua ao nvel da fibra muscular. A acetilcolina actua na fibra muscular atravs de receptores de membrana. E estes receptores de membrana na fibra muscular so diferentes dos receptores de membrana a nvel do msculo cardaco (no cardaco so muscarnicos receptores com 7 domnios transmembranares e portanto esto acoplados a um sistema de transduo do sinal.) Neste caso (NO SEI QUAL), temos receptores nicotnicos ( maior afinidade para a nicotina) cuja estrutura primria secundria e terciria j hoje conhecida. Parte da estrutura deste canal assenta num canal inico, o qual constitudo por cinco subunidades que esto organizadas sob a forma de poro. Cada uma destas subunidades enrola-se sobre si prpria na membrana (sequncias de aminocidos mais hidrofbicas ficam na membrana e sequncias mais hidroflicas ficam fora desta). Em cada uma destas subunidades vamos ter 4 graus de enrolamento, 4 enrolamentos sobre si prprio e portanto vamos ter 4 domnios transmembranares. Temos o grupos amina na parte externa da membrana e o grupo carbaxlico no lado externo (e ansas do lado interior). 259

Estas ansas servem para controlo (mediante fosforilao e desfosforilao dentro da clula o canal pode ser modificado.) Ao receptor vo ligar-se duas molculas de acetilcolina (ligam-se cada uma a uma subunidade A o importante ter 2 subunidades , o resto como as varivel). No caso do receptor nicotnico muscular existem 2 , 1 1 e 1 . em termos tridimensionais importante compreender as interaces diferenciais dos vrios ligandos. Quando se liga acetilcolina, existem certos aminocidos que vo modificar a sua posio alterando assim a estrutura tridimensional do canal Este tipo de canal sobretudo canal de sdio e potssio (principalmente sdio). De sdio porque ele tem uns resduos de aminocidos que olham para o meio, resduos esses que tem carga positiva e em determinada conformao, se esses resduos estiverem projectados para o interior, o sdio no entra (canal fechado). No entanto quando o canal se torce por ligao acetilcolina, esses resduos de aminocidos podem encolher e ento o sdio, e todos os ies com carga positiva, pode passar (canal aberto).Falamos de sdio porque importante para a despolarizao, mas simultaneamente tambm pode estar a sair potssio e passar Ca2+ Quando o canal abre por ligao de duas molculas de acetilcolina este no fica aberto para sempre. Tem uma semi-vida, que o tempo em que a acetilcolina est ligada (ligao de um ligando endgeno ao receptor maioritariamente pontes de hidrognio e van der walls, que so ligaes muito tnues) Existem vrios subtipos (isoformas) de receptores nicotnicos, ao nvel do SNC, no gnglio do SNA, msculo esqueltico. Isto importante porque sabendo que os receptores nicotnicos no so todos iguais, fcil compreender que desempenhem funes fisiolgicas diferentes e assim podemos intervir selectivamente. A selectividade destes receptores conferidas pela subunidade A. Temos ento vrios subtipos de subunidade ( 1, 2, 3, 4, 6, 7, 8, 10, 11) que esto distribudos geograficamente de forma diferente no organismo (principalmente no sistema nervoso).

Tempo de semi-vida e potncia de um frmaco depende da espcie

Quando se induz o relaxamento muscular com um relaxante muscular qualquer (antagonista dos receptores nicotnicos) a potncia desse antagonista vai ser exacerbada se o doente estiver sob o efeito de um anestsico geral, dado que existe sinergismo de actuao. Estamos a referir isto porque podem surgir situaes 260

desagradveisSe um individuo est sobre o efeito de anestsicos gerais e for usada a mesma dose que um individuo que no est sobre esse efeito, basicamente a respirao do que est sobre esse efeito vai parar. Para j s estivemos a falar de relaxantes musculares antagonistas dos receptores nicotnicos, mas existem relaxantes musculares que sero apresentados mais frente que so despolarizantes. Succinilacetilcolina uma molcula muito semelhante acetilcolina, s que tem um tempo de semi-vida de ligao ao receptor muito superior. Assim quando se liga ao receptor vai, numa fase inicial, produzir um efeito muito semelhante acetilcolina (por exemplo contraco.). No entanto, como permanece ligado ao receptor a acetilcolina que libertada a seguir no pode actuar porque j l est a succinilcolina, e ento numa fase inicial ela actua como agente despolarizante mas depois actua como antagonista. A implicao disto que se tivermos demasiada contraco muscular, estamos a induzir um aumento da temperatura corporal, aumento da libertao de potssio extracelular (fibras so lesadas e entra potssio na circulao, o que provoca paragem cardaca). Com estes efeitos secundrios poderamos pensar o porque de mesmo assim usarmos este frmaco. Ele usado porque tem aco muito rpida e muito curta (usa-se normalmente para entubar os doentes) Relativamente recuperao, o antagonismo competitivo revertido aumentando a concentrao de agonista, neste caso a concentrao de acetilcolina na fenda. Isto conseguido inibindo as colinesterases (utilizando, por exemplo, neoestigmina) No caso especifico de termos utilizado succinilcolina, a administrao de neoestigmina faz o doente piorar. Isto porque se nos inibimos as colinesterases, tambm vamos inibir as colinesterases que metabolizam a succionilcolina, e portanto ela vai permanecer mais tempo. Assim, quando falamos de antagonistas competitivos bloqueadores dos receptores nicotnicos (tubocurarina), o efeito pode ser revertido usando inibidores da aceticolinesterases. Estes inibidores esto contra-indicados se o relaxamento for feito pela succinilcolina. Dado que a succinilcolina tem um tempo de semi-vida relativamente curto, no existe nenhum antdoto, temos de aguardar que ela seja naturalmente eliminada. 1:3000 doentes tem alteraes ao nvel das pseudo-colinesterases plasmticas o que faz que estes doentes sejam hipersensveis succinilcolina (ficam relaxados durante mais tempo do que seria suposto, mas no h nada a fazer, esperar) ___________________________________________ 261

Entra Hlder AKA Pinypon

O tipo de farmacologia a que estamos habituados envolve substncias de baixo peso molecular, no peptdicas, Hoje vamos falar das substncias de natureza peptdicas Hormona substancia segregada para a corrente sangunea, aco lenta, prolongada e actua distancia. Neurotransmissor Produzido por neurnios, aco mais rpida, e no muito distante do local onde produzido. Entretanto surgiram algumas substancias que no se enquadravam nem na definio de hormona nem de neurotransmissor (autacoides?????), como por exemplo a histamina ( libertada por mastcitos mas j foi encontrada em neurnios)e a 5HT. Existem neurnios no hipotlamo que libertam neuropeptdeos cuja aco no exercida localmente, passam para a corrente sangunea e conseguem exercer aces farmacolgicas e fisiolgicas distncia. Foram tambm encontrados hormonas e neurotransmissores em organismos unicelulares e portanto o que se admite hoje uma flexibilidade de conceitos em que as substancias so predominantemente neurotransmisores ou so predominantemente hormonas e depois temos uma srie de caractersticas sobrepostas das quais fazem parte muitos peptdeos que vamos falar. No inicio da farmacologia estudava-se predominantemente compostos de origem natural (vegetal), dos quais se veio a constatar que poucos interagiam com sistemas peptdeos, era mais com noradrenalina, acetilcolina, etc.

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Caractersticas dos peptdeos:

- Exercem aco em sistemas fisiolgicos diferentes; - Tm aces consertadas entre si, potenciam ou antagonizam-se. - So hormonas com aces muito variadas no organismo. A interaco nos respectivos sistemas tem importantes aces teraputicas.
Papis fisiolgicos mltiplos dos peptdeos

Efeito Cardiovascular global resultante de aces sobre: SNC (vasopressina-outro peptdeo) Corao Vasos sanguneos Supra renal (Aldosterona)

Exemplo de peptdeo deste tipo: Angiotensina II

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ANGIOTENSINA II16

Aco:

- Ao nvel do SNC. - Ao nvel do corao e vasos sanguneos. - Aco pressora e de reteno de gua.
Constituio:

- Octapeptdeo: constituda por 8 aa efector principal do sistema de reaces proteolticas da cascata de reaces do sistema renina angiotensina17.

16 17

A Angiotensina II ser referida como AII. Este sistema ser referido como SRA.

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SRA

- Comea com clivagem de uma protena percursora por aco de uma enzima proteoltica. Origina-se um peptdeo com alguma actividade biolgica, angiotensina I18. - A clivagem continua por aco de uma carboxipeptidase, ECA19. Esta retira 2 aa da extremidade carboxilica da AI. Forma-se AII. - Actuao de aminopeptidases que pode originar peptdeos mais ou menos activos farmacologicamente como Angiotensina III ou Angiotensina IV. - Recentemente foi descoberto outro peptdeo com bastante actividade biolgica, um fragmento de um aa que resulta da actividade da endopeptidase neutra NEST.

18 19

Angiotensina I ser referida como AI. Enzima de converso da angiotensina.

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Produo de AII: plasmtica e tecidular

O SRA endgeno.

A aco resulta da presena de AII no plasma. O angiotensinogneo da protena percursora provm do fgado, a renina provm do rim20, a enzima de converso da angiotensina, ECA, provm dos pulmes. Assim a AII pode ser sintetizada ao nvel do plasma. No entanto, h tecidos que conseguem produzir localmente AII, principalmente clulas vasculares e cardiomicitos. Verifica-se capacidade de produo do angiotensinogneo e de ECA. Em condies fisiolgicas normais, a renina obtida da corrente sangunea e transferida para os tecidos.

20

Na aula o professor falou que provinha do fgado, mas eu tive as minhas dvidas

266

267

Vias alternativas

H ainda algumas vias alternativas sntese de AII no mediadas pela ECA. Qunase Uma das enzimas que pode mediar essa sntese a qunase. uma via alternativa no dependente da enzima de converso que origina nos tecidos e no na corrente sangunea AII. Isto pode ter repercusses teraputicas importantes. uma hormona tipicamente sangunea que pode comportar-se como autacide com aces autcrinas e parcrinas a nvel tecidular.

Sistemas fisiolgicos onde actua SRA:

Resposta aos estmulos: - Diminuio da presso arterial que pode resultar de vasodilatao - Diminuio do volume circulante detectado pela diminuio da perfuso renal.

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O sistema activado por estmulos desta natureza. produzida AII que pode manter a homeostasia cardiovascular de vrias formas: - Aumento da absoro de Cl- e Na+ e excreo de K+ que leva reteno de gua - Aumento da secreo de aldosterona a nvel da supra-renal. - Vasoconstrio por activao de receptores do msculo liso vascular - Aumento da produo de ADH21 por aco na hipfise - Aumento da actividade simptica activao dos receptores do rim que estimula produo de renina. Estimulao simptica de trs formas: - Aumento de impulsos eferentes do SNC - Facilitada neurotransmisso a nvel ganglionar - Efeito facilitador na juno neuro efectora.

21

Hormona anti diurtica.

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Ao nvel da juno neuro - efectora, efeito facilitador:

A AII encontra-se no terminal neuronal, num qualquer rgo efector. Para alm do efeito clssico sobre as artrias ou tecido cardaco e activao de receptores ps sinpticos, a AII pode tambm aumentar a libertao de noradrenalina por activao de
heteroreceptores e no por activao dos receptores 222. Heteroreceptores ao serem

estimulados por AII no terminal simptico facilitam a libertao de noradrenalina. Portanto, por cada impulso nervoso h aumento da libertao de noradrenalina, h activao simptica geral e maior libertao de renina, com todos os efeitos implicados.
Efeitos da AII

So classificados como ~ Agudos rpidos a curto prazo ~ Efeitos a mdio prazo com respostas lentas ~ A longo prazo com alterao da estrutura cardiovascular As duas primeiras fazem parte da resposta homeosttica normal, respostas rpidas, que se exercem por aco directa, AII na corrente sangunea a produzir vasoconstrio. H tambm aumento da actividade noradrenrgica e libertao de catecolaminas a partir da suprarenal.

22

Estes receptores estimulam a libertao de noradrenalina.

270

As respostas mais rpidas so as que envolvem controlo hidroelectroltico para aumentar o volume sanguneo pela absoro de sdio e cloro e excreo de potssio e reteno de gua. Os efeitos a longo prazo so associados a patologias. So efeitos de alterao estrutural e tecidular que resultam normalmente em hipertrofia vascular ou tecidular. o caso da deficincia cardaca. Assim, a AII est envolvida na patognese de muitas doenas cardiovasculares. - Hipertenso se o sistema funciona no sentido de provocar vasoconstrio, se funciona em excesso, a vasoconstrio constitutiva, o que conduz hipertenso. Esta pode levar a deficincia cardaca pelos mesmos mecanismos; aumento de AII circulante que exerce os seus efeitos normais mas que a longo prazo leva a alteraes estruturais. PE, dilatao cardaca ou espessamento do ventrculo esquerdo. Foi atravs do bloqueio de SRA que se descobriu que AII estava envolvida na patognese destas doenas.
Bloqueio dos receptores do SRA

O primeiro antagonista do sistema chamava-se angiolisina (?). Substituram-se os 2 aa iniciais por aa no naturais evitando que fosse degradada por administrao oral. No tinha grande eficcia teraputica pelo que mais tarde surgiram os inibidores da enzima de converso IECA. O que se fazia agora no era bloqueio dos receptores da angiotensina mas sim sntese de AII. Bloqueava-se enzimaticamente o SRA.

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Receptores de AII AT I AT II

Constitudos por sete unidades transmembranares que podem acoplar com protena G.

272

AT I

Responsvel pela grande maioria dos efeitos biolgicos conhecidos, tanto patognicos como benficos.

Envolvido nas seguintes vias de transduo do sinal:

Associado activao de Fosfolipase A2, que resulta universalmente na

libertao de cido araquidnico e produo de prostaglandinas.

Inibio da cclase do adenilato (?) e inibio do AMPc e consequente

vasoconstrio. A vasoconstrio pode tambm ser mediada pelo aumento do clcio tecidular e abertura de canais relacionada produo de aldosterona.
No lado direito, via associada a factores de crescimento. A AII pode

activar cnase de protenas que activam genes relacionados com o crescimento e diferenciao celular. Esta via est associada ao crescimento e proliferao celular de clulas cardacas que esto na origem das alteraes estruturais, hipertrofia cardaca, placas de arteriosclerose nos vasos sanguneos, entre outros.

273

AT II

No esto envolvidos nas actividades gerais da AII. Apesar das dvidas cientficas, pensa-se que esto envolvidos no contrabalanar dos efeitos AT I. um sistema de compensao biolgico dos efeitos nefastos de AII. O receptor aparece durante o desenvolvimento fetal e desaparece naturalmente. Pensava-se, assim, que eram importantes no desenvolvimento fetal. No entanto, em ratos transgnicos, knock out, foram removidos AT II e o desenvolvimento foi normal. Aparecem em casos de patologias, em hipertenso, insuficincia cardaca ou renal, arteriosclerose, o que refora a ideia do contrabalano dos efeitos da AII.

Vias de transduo do sinal associadas:

Vasodilatao Activao de vias que antagonizam proliferao celular e crescimento

associados apoptose. Estes so os receptores descritos pela IUHPAR mas h AT III e AT IV.

274

AT IV Tambm activado pela AII mas com menos potncia que em AT I e AT II. Ligando endgeno Angiotensina IV. Encontrados no crebro, intervenientes em processos cognitivos e de memria. Aces fisiolgicas opostas AII pela Angiotensina (1-7)

Bloqueio do SRA

Estudo da patognese de algumas doenas que envolvia AII. Antagonistas AT I por via oral so anti-hipertensores inibidores IECA.

275

Onde se pode bloquear SRA?

Bloqueio produo de renina. Bloqueio da passagem do angiotensinogneo em AI. IECA pode bloquear passagem de AI a AII. Este bloqueio no especfico

pois bloqueia todas as aces, mesmo as positivas. Por outro lado, a AII pode ser produzida por outras vias23, portanto, mesmo que a enzima de converso falhe, AII formada Inibio de IECA no eficaz.
Surgem antagonistas AT 1 que actuam no final da via.

No h vantagens teraputicas no bloqueio de AT II porque eles existem para contrariar efeitos de AT I e esses bloqueadores so usados apenas a ttulo experimental. Existem diferenas importantes quando se contraria o SRA com antagonistas AT I ou com inibidores da enzima de converso. Se se bloquear com IECA h diminuio da concentrao plasmtica de AII e portanto h quebra dos efeitos AT I e AT II. Mas como h vias alternativas mantm-se a estimulao. Se o sistema for bloqueado com antagonistas AT I e deixa de haver Angiotensina ligada aos receptores e h aumento da sua concentrao plasmtica.

23

Foi falada a via da qunase mas h outras.

276

Assim, podem ser activados os receptores AT II, h sobreactivao, com repercusses teraputicas importantes.
Bradicinina

(Bradi = lento , Kinein = movimento)

Descoberta no estudo da aco de uma enzima proteoltica sobre uma protena percursora existente no veneno da cobra da imagem. Verificou-se que havia produo do peptdeo com aco lenta que provocava contraco do intestino de cobaia. Mais tarde descobriu-se que a bradicinina por si s, adicionada ao intestino de cobaia, no provocava contraco se o sangue da cobra no estivesse presente. Descobriu-se que o veneno da cobra, para alm de bradicinina tinha um factor que a potenciava. Este factor um inibidor da enzima de inactivao da bradicinina, havendo potenciao da ltima. A enzima que inactiva a bradicinina a enzima de converso da AII. Assim, desenvolveu-se o primeiro anti-hipertensor.

Factor potenciador da bradicinina inibidor da enzima de inactivao: CininaseII

Enzima

de

Converso

da

Angiotensina

(dipeptidilcarboxipeptidase)
(1977) Sntese do Captopril(Capoten) 1Antihipertensor Resumindo

semi-vida <1 min

Efeitos locais directos e indirectos (mediados por outras substncias autcrinase

parcrinas libertadas nos tecidos):

EDHF, NO, Prostaglandinas, Adrenalina, Noradrenalina, Histamina, PAF, Citocinas

(Interleucinas)

277

Sistema calicrana cinina

Inicia-se com a formao de uma molcula percursora, cininognio, que sofre protelise por enzimas designadas por calicrenas. Estas pode ser plasmticas ou tecidulares e actuam sobre duas formas de cininognio, uma de elevado peso molecular que origina a bradicinina, outra de baixo peso molecular que origina a calicrina. Ambos os compostos so activos. A calicrena tem normalmente uma forma inactiva circulante produzida por activao do factor aginen (?) que o factos XII da coagulao. Quando h contacto com cargas negativas, colagnio ou lipopolissacardeos bacterianos h activao deste factor que desencadeia este sistema. Assim, activado em caso de infeco ou leso. Os produtos do sistema calicrena cinina podem ser inactivados pela cininase I ou pela cininase II. A cininase I tem a particularidade se ser uma enzima de inactivao que produz DABK que um agonista potente de receptores que sero abordados. Existe tambm a NEP, a mesma que produz a angiotensina (1-7). A bradicinina tem um tempo de semi-vida plasmtico curto e quando se administra directamente na corrente sangunea os efeitos so lentos e curtos, portanto, os efeitos deste peptdeo so exercidos principalmente a nvel local. Para isso tem ao dispor vrios mediadores. Os mais importantes so o NO, as prostaglandinas e o factor hiperpolarizante derivado do endotlio (EDHF). A natureza qumica deste factor ainda

278

no conhecida, sabe-se que provoca uma hiperpolarizao do endotlio. H ainda outros, adrenalina, noradrenalina, histamina. A actuao d-se sobre dois tipos de receptores: B1 e B2
B1 Activado pelo peptdeo libertado pela aco da cininase I No expresso em situaes normais, ocorre essencialmente quando h

dessensibilizao de B2.
A parece como AT II em tecidos embrionrios mas tem importncia no

desenvolvimento fetal
Aparece em situaes de inflamao em resposta aos mediadores de inflamao Ento

- Agonista selectivo -DABK (CininaseI) - Induzido pela dessensibilizao do receptor B2, tecidos embrionrios, inflamao, factores de crescimento, citocinas
2mensageiro AMPc Antagonistas: Leu-DABK, des-ArgHOE 140

B2 Responsvel pela maioria dos efeitos fisiolgicos da bradicinina. Expresso em vrios tecidos Insensvel ao DABK

279

Ento

A bradicinina tem dois mediadores obrigatrios: - NO por activao da Fosfolpase C, aumento do clcio celular e activao da via do clcio/calmodulina. - Prostaglandinas pela via da Fosfolipase A2 Efeitos da bradicinina

B1 e B2 no tm efeitos contrrios, produzem vasodilatao em vrios tecidos de vrias formas:

280

- aumento da perfuso tecidular - edema inflamatrio - angioedema, - libertao de catecolaminas - aumento da sensibilidade insulina - aumento do aproveitamento da glucose aumentando o transporte de glucose para dentro das clulas - levam ao aparecimento de tosse por sensibilizao das vias respiratrias - hiperalgesia - efeito espasmognico, contraco de vrios msculos lisos

B1-implicado na hiperalgesiana inflamao crnica B2-espasmognico-msculo liso intestinal, uterino, e brnquico.

Funes E Farmacologia Das Cininas

Peptdeos com interesse em vrios contextos fisiopatolgicos: Dor Reaces Inflamatrias Doenas Inflamatrias Crnicas Homeostasia Cardiovascular Reproduo Homeostasia cardiovascular o efeito mais importante e tambm mais benfico. Ao contrrio da AII, em que a teraputica visa bloquear a produo de AII e os seus efeitos, na teraputica do sistema Bradicinina/Calicrena, interessa potenciar quando se fala em homeostasia cardaca, podendo ser importante bloquear efeitos ao nvel da dor e inflamao.

281

Hiperalgesia hipersensibilidade dor

Os terminais nociceptivos est alterado. Estmulo com liminar de dor normal aumentado. A bradicinina est envolvida pela activao de B1 e B2 em sensibilizao de neurnios primrios, ou indirectamente pela produo de neuropeptdeos (PG, SP, CGRP). Estes peptdeos so capazes de sensibilizar os neurnios. Anti-inflamatrios no esterides tm importante actividade teraputica no s porque inibem a produo de prostaglandinas mas tambm porque conseguem evitar a libertao desses neuropeptdeos. Intervm tambm na inflamao, tanto no incio como na progresso crnica. importante a presena ou ausncia de receptores B1 e quantidade ou dessensibilizao de B2. A bradicinina intervm na inflamao no s directamente mas tambm libertando histamina e prostaglandinas que por sua vez potenciam o efeito inflamatrio da bradicinina.

282

FASES DA INFLAMAO

283

Fase humoral Fase sangunea Fase celular aparecimento das clulas envolvidas no processo inflamatrio Fase neuronal h inflamao neurognica provocada pela prpria inflamao nos tecidos e pela dor. As cnases intervm em todas estas cadeias inflamatrias. A resposta humoral comea pela circulao no sangue de cininognio de alto peso molecular que atravs da calicrena palsmtica d origem a bradicinina. Esta produz vasodilatao, aumento da permeabilidade vascular, havendo exsudao plasmtica, o plasma sai dos vasos sanguneos e passa para os tecidos. Nesta passagem arrasta consigo todos os percursores e enzimas necessrias produo de cininas. Entretanto, h activao dos receptores B2 nas clulas inflamatrias. Assim, no espao extravascular encontram-se os percursores, cianinognio de alto peso molecular e de baixo peso molecular, calicrena tecidular que entretanto foi produzida pelas clulas da resposta inflamatria. Deste modo, h produo de __________ e de agonista B1, DABK. Na superfcie no luminal h cininase I capaz de produzir DABK. H activao de receptores B2 para uma resposta inflamatria normal para a estimulao de receptores B1 que esto presentes nos terminais ______ que origina neuropeptdeos, que potencia a dor e origina migrao maior de clulas da resposta inflamatria. Tem-se um processo cclico em que a inflamao cada vez mais aumentada. H dessensibilizao de B2, logo, aumento da expresso de B1. Os B1 so indutveis e uma forma de induzir a sua expresso pela dessensibilizao de B2. Tem-se uma inflamao aguda com traumatismo que passa para estado crnico. o que acontece em situaes como artrite, asma, gota, reabsoro ssea, osteoporose.
Ento

H aumento da expresso de B1, cininase I, hiperalgesia.

284

Homeostasia cardiovascular

Papel importante da bradicinina no endotlio. Em vasos sem endotlio a bradicinina provoca vasoconstrio, mas se o endotlio estiver presente ocorre 285

vasodilatao. Isto porque no endotlio que so produzidos os mediadores da resposta

da bradicinina, o NO, o EDAE e a protaglandina I2. H outros efeitos a nvel cardiovascular. Efeitos anti-trombticos que tem como mediadores as mesmas substncias. Este sistema tem um papel importante na hipertenso. A expresso de calicrena diminuda em indivduos hipertensos, h diminuio da actividade do sistema bradicinina/cinina e se forem injectados antagonistas B2 em indivduos normais ela no produz qualquer efeito. Isto demonstra que os efeitos hemodinmicos sobre a circulao sangunea e o sistema cardiovascular, normalmente esto relacionados com determinadas patologias. Se for administrada exogenamente bradicinina h uma vasodilatao muito transitria. Aquilo que ocorre com a bradicinina endgena um
efeito hemodinmico regional.

O sangue canalizado para rgo vitais. Em situaes patolgicas o sangue canalizado especificamente para os vasos colinrios (?) do tecido muscular cardaco e do tecido renal. Em todos os outros a bradicinina comparativamente com a AII tem poucos efeitos.

286

Ento

No existe um efeito hemodinmico geral, existe um efeito hemodinmico regional. O sangue passa a ser canalizado para rgos vitais em detrimento de outras regies.

Nestes quadradinhos pretos temos ratos knock-out que no tm receptores B1 e nos quadrados brancos temos ratos normais. Numa situao normal a pressao sangunea esta, se administrarmos ao rato normal um antagonista B1 no temos grande variao da presso arterial. No entanto se administrarmos antagonista B1 a ratos knock-out temos uma grande subida da presso arterial. Isto quer dizer que em algumas patologias cardiovasculares, B1 assume as funes hemodinmicas dos receptores B2. Chega-se ento ao ponto em que os sistemas da Angiotensina e da Bradicinina se tocam que nos efeitos benficos e indicaes teraputicas sobre o sistema da Angiotensina. Tem-se:
Efeito vasodilatador da bradicinina e efeito vasoconstritor da AII

287

 Quando se trata de hipertenso bloqueia-se a enzima de converso que impede

no s a transformao de AI em AII, havendo inibio vasoconstritora, mas tambm impede a inactivao da bradicinina. H aumento dos nveis plasmticos de bradicinina e portanto tem-se efeito vasodilatador da bradicinina e diminuio do efeito vasoconstritor da AII.
H evidncias cientficas razoveis de que grande parte dos efeitos benficos

da utilizao dos IECA na hipertenso e na insuficincia cardaca se deve ao facto de potenciar o efeito da bradicinina a nvel da proteco renal, vascular e cardaca.
H um seno, que so os efeitos colaterais. A bradicinina pode provocar

angioedema e tosse24. Estes efeitos levam substituio de IECAs por um antagonista dos receptores da AII que no evitam a degradao da bradicinina e no havendo a sua acumulao no ocorrem esses efeitos.

24

Efeitos sentidos por quem toma IECAs.

288

Resumindo A BK no participa na homeostasia cardiovascular em situaes normais

mecanismo nvel regional

contra-regulatrio

em

patologias

cardiovasculares,

no

participa

activamente na homeostasia cardiovascular normal, ocorre quando h patologia e a

Efeitos cardioprotectores, vasoprotectores, renoprotectores - aco local da BK

nas circulaes regionais

Exitem frmacos a serem j utilizados: Inibidores da calicrena utilizados em cirurgias para evitar hemorragias.

Inibio no especfica. - Aprotinina (inibidor das proteases, no especfico) usado em cirurgias para preveno de hemorragias
IECAs e inibidores da endopeptidase neutra, impedem a degradao da

bradicinina e portanto tm efeitos benficos a nvel cardiovascular, so potenciados, so estudo de alguns antagonistas dos receptores da bradicinina, portanto podero ter utilidade na inflamao, podendo-se distinguir antagonistas B1 de antagonistas B2. B1 tero papel mais importante na inflamao crnica. - Hipertenso e patologias cardiovasculares
Antagonistas dos receptores da bradicinina perspectivas no tratamento das

reaces inflamatrias agudas e doenas inflamatrias crnicas (ex. artrite reumatide, asma, rinite) H ainda outras substncias com carcter experimental que no so usados na teraputica. -antagonistas resistentes degradao enzimtica por via oral -HOE 140 peptdeo -FR 173657- no peptdeo O que tem de se fazer quando se tenta interagir com o sistema Bradicinina/ comparar efeitos cardiovasculares benficos que resultam da potenciao da bradicinina contra os efeitos inflamatrios e laterais. 289

Introduo Nesta aula temos como objectivo apresentar um conjunto de formas de comunicao diferentes, os quais tem alvos diferentes de aco. Estamos a chegar ao final da matria da cadeira de Farmacologia I (uiiiii) falamos de sistemas de comunicao neuronal, da comunicao mistos e a utilizao de mensageiros que participam como autacoides, neurotransmissores e mediadores locais. Na aula anterior falamos da participao dos pptidos na comunicao, sendo que o pptido produzido como um bloco (tipo salsicha) o qual cortado nas alturas indicadas pelas tesouras mais indicadas. Dentro dos neurnios h a produo de pptido para a comunicao _ neuropeptidos_ sendo estes neuropeptidos activados de forma semelhante: Produzidos no interior do neurnio Processados (cortados) Quando chegam ao terminal (local onde se d a comunicao) j vo estar embrulhados, dentro das vesculas e no tamanho indicado para exercer a sua funo. Neurotransmissores da Dor Alguns exemplos de neuropeptidos [imagem] Substncia T um pptido importante na comunicao neuronal no SNC, participa na comunicao entre o neurnio de primeira e de segunda ordem do sistema sensitivo. Temos outros que so muito interessantes como as encefalinas, as endorfinas ? (podemos ver a sequencia de a.a. na imagem) so pptidos de grande importncia porque so muito teis porque so modeladores da actividade sensitiva e central. So substncias endgenas que substancias como a morfina pretendem mimetizar. A morfina conhecida, como derivados do pio, desde sculos sendo que durante muito tempo foram os compostos com aco farmacolgica indiscutvel, mas da qual se desconhecia a forma de actuao. Por volta dos anos oitenta comeou-se a perceber quais eram a substancias endgenas que exerciam esses efeitos e chegou-se concluso que aquilo que estvamos a fazer com a morfina era copiar os efeitos destes compostos, encefalinas e endorfinas.

290

IMAGEM Este um dos locais onde as endorfinas actuam. Temos o sistema nervoso sensitivo, os neurnios de primeira ordem que fazem sinapse com neurnios de segunda ordem, transportando assim informao sensitiva. Esta comunicao modelada pela libertao de uma substncia, uma encefalina que um pptido (neuropeptido). O que esta encefalina faz inibir a comunicao de informao entre o neurnio de primeira ordem e de segunda ordem. Inibindo a passagem de informao sensitiva deixamos de sentir dor. Os opioides endgenos so os pptidos que tem uma aco anloga aos opiceos (Opiceos so uma coisa mais vasta que inclui tambm substncias exgenas). Os opioides podem actuar aqui a nvel perifrico, tendo tambm aco a nvel do SNC, estando envolvido nos locais que apreciam a dor, para que toda a informao sensitiva que chega ao sistema nervo central no desencadeie uma reaco to intensa. Esto tambm envolvidos no mecanismo de recompensa e prazer. Estamos a ver aqui pptidos que intervm na transmisso de informao, na apreciao dessa informao, na forma como nos comportamos (motivamos) para determinadas coisas, o prazer que sentimos ao faze-las. Esse prazer varia de pessoa para pessoa, tudo isto anda volta de circuitos que tambm participam opioides endgenos. Aquelas pessoas que se levantam s 5 da manha para correr e depois tomam banho em gua fria e tm prazer e este prazer devese libertao destes pptidos opioides. Os opioides so os pptidos que foram farmacologicamente e terapeuticamente mais estudados. Todos eles (os opioides) so sintetizados apartir de 3 grandes molculas, as quais so segmentadas e do origem a todos os opioides. [IMAGEM)] Essse percursores so a propiomelanoportina ?, preproencefalina, preprodinocortina? (uma grande protena que depois processada) Mas nem todos os neurnios, que produzem um desses percursores vo produzir estes pptidos todos. Os pptidos produzidos so ser determinados pelas enzimas expressas nesse neurnio. A clula vai produzir as enzimas capazes de cortar essas protenas em locais especficos e dessa especificidade de aco enzimtica que vo resultar os mensageiros.

291

Aqui temos a forma como estes compostos actuam, as dinorfinas substncia que participam na comunicao, inibem a libertao fazendo com que a comunicao nervosa no passe. Actuam em receptores de membrana acoplados a protena G havendo pelo menos trs tipos de receptores: [IMAGEM]

Receptor miu, delta e kapa, designam-se assim e no por opiceos porque surgiram na altura em que a tendncia para designar os receptores era baseado no recurso ao alfabeto grego. Podendo-se criar alguma confuso entre estes e os receptores adrenrgicos que so alfa e beta, por isso hoje a tendncia de referir esses receptores como (M de miu Opioide _ MOP; delta e kapa opioides_DOP e KOP) o NOP um receptor que esta a ser estudado com mais rigor. Estes efeitos so mediados por receptores de membrana, tambm no podiam ser de outra maneira, porque sendo elas molculas com aquela estrutura no tem capacidade para se difundirem para dentro da clula e l exercerem a sua aco. [acetato] Estes so alguns efeitos mediados por estes receptores e aqui aparece o efeito analgsico que o que tem sido mais estudado e explorado em termos farmacolgicos, efeito sedativo, e inibio gastrointestinal entre outros. Temos compostos que actuam nestes receptores e que encontramos em frmacos usados na teraputica como o IMUDION. Este frmaco actua nos receptores opiacios periferia explicando o porque de alguns toxicodependentes (herona) sofrerem de obstipao. O imudion no tem efeitos centrais porque so anlogos que no tem capacidade para passar a barreira hematoencefalica. O que que os opioides causam? -Causam a inibio da motilidade?, -Diminuio do estado de alerta -Depresso do centro resperitorio o que leva a que possa haver morte por overdose porque h uma depresso dos neurnios que controlam a respirao -Depresso do centro da tosse esta aco que justifica a utilizao de agonistas destes receptores em formulaes de frmacos contra a tosse (Codena Pe inibe os estimulo no centro da tosse) - Estimulao do centro ________ que pode levar mesmo a um efeito parassimpatrico - Depresso do centro antino________ que refora o efeito analgsico - Inibidor da motilidade intestinal

292

- Efeito contractorante do msculo liso podendo mesmo causar clicas por contraco exagerada do msculo podendo mesmo levar compresso dos vasos que leva h formao de uma micro necrose. Temos aqui alguns compostos que voltaremos a falar deles em neurofarmacologia, um deles a metadona. um agonistas destes receptores, usado para o tratamento de toxicodependentes substituindo a herona por metadona. Esta substituio feita porque a droga tem um pico de aco e depois metaboliza-se rapidamente provocando dependncia, a metadona tem uma aco menos intensa mas mais prolongada (biodisponibilidade mais lenta). Agrupamento dos opioides [acetatos] REsumindo Modelo de comunicao neuronal que se assemelha ao da comunicao hormonal de natureza peptidica, um grande percursor sofre processamento ao longo do caminho (axonio) o que chega nas vesiculas aos terminais so os pptidos e esses ppticos so determinados pelas enzimas que se encontram nesse neurnio

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[Monxido de azoto] uma molcula gasosa.

Descoberta do NO Havia vasos que contraam muito bem com agonistas alfa e quando se adicionava acetilcolina relaxavam, porem quando se retirava o endotlio no havia relaxamento logo podemos concluir que o endotlio produz qualquer coisa que provoca o relaxamento. Mais tarde veio-se a saber que a ACH actua sobre o endotlio levando libertao de NO o qual provocava o relaxamento. Sendo o NO um gs, as vesculas no podem ser o reservatrio deste mensageiro logo a resposta a este estmulo no pode ser feita por exocitose. Sntese do NO Temos um percursor que a arginina (um a.a.) e uma enzima que a sintetase NO (NOS) o que acontece quando h um estimulo que a enzima activada actua sobre o substrato que j l existe levando libertao de NO e citrulina. Imagem

Quanto NOS h vrias isoformas. Umas esto presentes no endotelio que responsvel pela produo do NO que causa o efeito relaxante. Esta uma enzima que esta sempre presente nas clulas por isso uma enzima constitutiva. A clula tem na l pronta para responder aos processos fisiolgicos. H outras isoformas que so expressas apenas por encomenda. Quando h um estimulo especial ele vai determinar o aumento da expresso do gene que codifica para aquelas isoformas aumentando a sua expresso e ao fim de algum tempo a clula como a ter uma grande quantidade de enzima que confere a essa clula gerar grandes quantidades de NO. Essas enzimas tomam a designao de Indutivas, intervindo em processos fisiopatologicos. Quando h um inflamatrio entre outras coisas pode obrigar a clula a expressar uma maior quantidade de enzimas que levam a uma maior produo de NO. O qual pode ser utilizado na comunicao ou se em concentraes mais elevadas tem uma aco txica.

No SNC temos alguns neurnios que utilizam NO para comunicar. A eNOS (enzima) est presente nos neurnios (produz No) intervindo, assim, na comunicao neuronal. Nestes neurnios a libertao de NO d-se mediante a presena de um estimulo (potencial de aco) que induz a entrada de clcio (NOS clcio dependente) e assim a NOS ataca a Arginina e forma-se NO.

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Resumindo Daqui a mensagem que quero que retenham que existem enzimas constitutivas e indutivas, a forma como podem ser activadas e neste caso concreto como que uma enzima pode ser activada aqui por um receptor de membrana e no caso do neurnio por influxo de clcio. ACETATO Esto a ver algumas caractersticas das enzimas indutivas e das constitutivas. De uma forma resumida: Constitutivas: Aco curta Pico Ordem dos picomol Indutivas: ACETATO Quando se pensa no NO como gs pensamos que ele s pode actuar em locais muito prximos porque ele seria facilmente degradado, no entanto alguns autores tm mostrado que o NO se pode associar a Protenas ou at prpria Hemoglobina formando complexos podendo circular na corrente sangunea. ACETATO^ Mecanismo de aco do NO O NO um gs logo muito difusvel actuando no interior da clula mais exactamente na Guanidil ciclase (parente da Adenil ciclase) o que ela faz converter o GTP em cGMP, sendo que este ultimo ir provocar no musculo liso relaxamento. Ento, a ACH actuava na NO sintetase levando produo de NO que por sua vez actua na Guanidil ciclase levando produo de cGMP o qual provoca a vasodilatao. Este GMP cclico pode modificar a condutncia de ies, pode causar fosforilaes e um vasto conjunto de efeitos intracelulares. O efeito do cGMP eliminado pela Fosfodiasterase. H enzimas prefernciais para o cGMP, uma delas a fosfodiasterase do tipo V. Chamo ateno para isto porque h frmacos que intervem na inibio da fosfofiasterase potenciando assim o efeito do NO. Um desses frmacos o viagra. Aco mais prolongada Ordem dos nanomol

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O que que o NO faz endogenamente? O NO uma molcula que est no fio da navalha, tanto pode ser utilizado para comunicao (concentraes mais baixas) e para concentraes mais elevadas intervem em reaces citotoxicas. ACETATO A nvel do sistema nervoso central pode intervir na comunicao e pode tambm intervir em aces de excitotoxicidade levando morte celular. Como que podemos intervir farmacologicamente? -Inalao de NO utilizado em ataques de asma. O paciente inala o NO o qual vai actuar a nvel do musculo liso promovendo o relaxamento (paciente respira melhor). -Dilatadores coronrios (angina de peito) administra-se frmacos que so metabolizados, libertam NO e causam vasodilatao. (comprimidos para pr debaixo da lngua) - Podemos tambm experimentalmente, para verificar se determinado processo dependente ou no do NO usar anlogos da Arginina. Os quais so utilizados como substratos para as enzimas NOS mas no h produo de NO. - Se incubarmos uma preparao com estes anlogos e estimularmos e no houver resposta possvel que a resposta seja mediada pela produo de NO. ACETATO Estes so alguns exemplos de compostos que actuam como mimetizadores do NO. Imagem Nitroglicerina (dinamite) pode ser usado farmacologicamente, h uma metabolizao rpida pois este composto muito instvel. O seu acondicionamento deve ser correcto seno corremos o risco de ao toma-lo ele no ter efeito. Resumindo: Monxido de azoto um composto de natureza gasosa que o neurnio e outras clulas podem usar para comunicar, no caso das clulas endoteliais uma comunicao autacoide, pode funcionar como um neurotransmissor actuam em processos fisiolgicos e processos de defesa. Tudo depende da capacidade que a clula tem para produzir monxido de azoto e esta capacidade condicionada pela isoforma que est expressa. Este o primeiro da famlia, conhecendo-se actualmente um outro neurotransmissor gasoso o CO monxido de carbono.

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Eicosanoides Um outro modelo de comunicao, onde no temos pptidos nem so gases mas tem um modelo misto, na medida em que so mensageiros produzidos no momento em que so necessrios (como o NO) mas no so de natureza proteica nem se difunde com a facilidade com que o NO o faz. Os eicosanoides so produzidos a partir de cidos gordos de vinte tomos de carbono, sendo o Acd. Araquidonico o principal substrato nos mamferos para a sua produo. uma famlia muito numerosa, havendo vrias sub famlias: IMAGEM

Desde h muito que se utilizam compostos que intervm nestes mensageiros, um dos exemplos mais conhecidos a aspirina. Todos os frmacos usados como analgsicos, antipirticos e anti inflamatrios so compostos que intervm com estes mensageiros.

Como que o acido araquidonico sintetizado? sintetizado a partir de fosfolipidos de membrana, sendo a principal enzima envolvida a fosfolipase A2 (h outras)

O substrato est nos fosfolpidos de membrana, a enzima existe l basta que haja um estmulo para que ela seja activada, produzindo-se ccido araquidonico o qual pode sofrer vrios destinos. IMAGEM

O cido araquidonico pode sofrer a aco da ciclogenase ou da lipoxigenase, sendo a via a seguir determindada pela expresso de cada uma das enzimas. Dependendo do grau de expresso da s enzimas podemos obter leucotrienos ou Prostagladinas e Tromboxanos.

297

Qual a impoartncia destes compostos? As prostaglandinas participam na dor, no sentido que potenciam sensibilizam os nossos receptores sensitivos. Se aplicarmos prostaglandinas nesses locais estes receptores ficam to sensveis que basta qualquer perturbao para que eles se activem. Ou seja, significa que se retirarmos a prostaglandina dos nossos receptores precisamos de estmulos mais intensos para que possamos sentir dor. Quando tomamos aspirina o que fazemos inibir a ciclogenase o que leva diminuio de prostaglandinas e consequentemente da dor. Estes efeitos manifestam-se principalmente a nvel da sensibilidade somtica (musculo esqueltico pe no estando associado s dores ligadas ao musculo liso_ espasmos pe) As prostaglandinas participam tambm na febre, pois tem aco sobre o centro termorregulador regulando o nvel de temperatura basal para uma temperatura superior, ou seja, engana o crebro dizendo-lhe que a temperatura do corpo deve ser mais alta. Ento o corpo responde com tremores, calafrios activando assim mecanismos de reteno de calor. A temperatura aumenta e entramos no chamado estado febril. Se tomarmos inibidores da prostaglandina comeamos a sentir calor, a suar havendo um reajuste da temperatura corporal. Um outro processo mediado pela prostaglandina a inflamao, sendo que a maioria dos frmacos usados para o tratamento de traumatismos (pancadas) so inibidores da cicloxigenase. Para alm destes efeitos as prostaglandinas tambm tm um efeito sobre a proteco gstrica. Elas inibem a produo de HCL e aumentam a produo de muco gstrico, protegendo, assim o estmago do pH cido. por esta razo que quando tomamos aspirina nos dizem que faz mal ao estmago (diminui prostaglandinas; aumenta HCl e diminiu muco) atacamos a inflamao mas impedimos tambm a acao fisiolgica delas. Temos ento prostaglandinas envolvidas em mecanismos de defesa (inflamatrio) e prostaglandinas que intervem em respostas fisiolgicas. Como que o organismo diferencia estas duas situaes? Utilizando ciclogenases diferentes: Cox1_ciclogenase constitutiva _ intervem em processos fisiolgicos Cox2_ciclogenase indutiva_ intervem em processos inflamatrios e patologicos

298

Os frmacos deveriam ser selectivos para as enzimas indutivas de forma a no influenciar os processos fisiolgicos. Porm no h uma evidncia clara para a sua utilizao preferencial (relao preo reaces adversas). Leucotrienos Do mesmo tipo das prostaglandinas, so sintetizadas atravs da 5 lipoxigenase. Os leucotrienos participam nas: respostas inflamatrias (chamada de leuccitos ao local) so pe os quimioestticos. Broncodilatadores potentes (leucotrienos) por isso os asmticos tomam inibidores de leucotrienos.

299

Os ltimos compostos que temos vindo a falar so aquelas que so sintetizados a partir dos fosfolpidos de membrana, uma famlia numerosa (eicosanides). De facto, eles somais conhecidos pelas designaes das varias subfamilias do que pelo termo eicosanide:

Prostaglandinas
So conhecidas pelo papel que tm na explicao do efeito teraputico e farmacolgico dos frmacos anti-inflamatrios no esterides (AINEs). Nos anos 70 Dale descobriu que a sua aco se devia inibio da sntese de prostaglandinas e foi isso que trouxe as prostaglandinas para a ribalta. Temos outras famlias importantes, tais como os leucotrienos (conhecidos pelo seu papel no processo inflamatrio associado asma). Alm deste existem outros menos importantes do ponto de vista farmacolgico e teraputico. H fosfolpidos que por aco de uma fosfolipase libertam um cido gordo especial, com 20 tomos de carbono. No caso do Homem o mais comum o acido araquidnico, noutras espcies estes compostos podem ser obtidos a partir de outros cidos que no o araquidnico. Em funo das vias de metabolizao, este cido araquidnico pode sofrer aco da cicloxigenase (bloqueada pelos AINEs), e originar prostaglandinas ou tromboxanos ou sofrer uma aco da lipoxigenase e originar leucotrienos. O que vai determinar se so produzidas prostaglandinas ou leucotrienos o grau de expresso da cicloxigensae e lipoxigenase respectivamente. No que toca cicloxigenase ela tem produo constitutiva e/ou indutiva, portanto o organismo em caso de resposta inflamatria pode aumentar a produo de cicloxigenase e pode assim aumentar a capacidade de produo de prostaglandinas. Pode tambm aumentar a expresso de lipoxigenase, e isto acontece na via mais frequente de resposta do organismo a uma agresso (resposta imunitria), leva produo de leucotrienos e estes leucotrienos levam a uma chamada de clulas (leuccitos) ao local de aco. No que toca s prostaglandinas, todo a gente sabe para que se usam os AINEs: para tratar a dor. Existem dores mais violentas (cancro) que j no so tratveis com AINEs, assim como a dor visceral. Se formos analisar o sistema nociceptivo, a dor resulta de um estmulo nocivo periferia e portanto temos vias de transporte do sinal. A nvel destes

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locais pode haver modulao da transmisso. Estes AINEs interferem principalmente periferia. As prostaglandinas funcionam como amplificador do sinal doloroso. Inibindo a produo destes amplificadores do sinal ns deixamos de ter tanta capacidade de deteco da dor (analgsicos). A dor pode tambm ser originada por compresso dos nervos ou por alteraes neuroqumicas. Os toxicodependentes aquando do sndroma de abstinncia podem sofrer por vezes dores violentas que resultam de uma grande capacidade de o neurnio de primeira ordem transmitir ao neurnio de 2 ordem. Estes compostos no so apenas usados neste tipo de sintomas. A partir de uma determinada idade, indivduos com risco de terem perturbaes tromboemblicas, enfarte ou problemas de coagulao, tem de tomar uma Aspirina por dia. Isto tem a ver com o mecanismo de inibio da COX. A Aspirina no selectiva, tanto inibe a COX I como a COX II, mas tem um mecanismo de aco muito especfico e tpico, que causa uma inibio irreversvel da COX, e isso torna o frmaco muito adequado para esta interferncia sobre o mecanismo de coagulao. A via afectada aquela que pode resultar em prostaglandinas ou tromboxanos. O que faz ento a clula produzir uma ou outra substncia? O destino prostaglandina ou tromboxano no est dependente apenas da estimulao da COX que a primeira enzima de uma cadeia extensa. O que vai determinar se uma clula produz tromboxanos ou prostaglandinas vai ser a presena de outras enzimas que se combinam com a COX para completarem a cadeia. Por exemplo se tiver trombosintetase ou tromboxano a clula tem a capacidade de pegar na prostaglandina e converte-la em tromboxano. Se a clula no expressar tromboxano e expressar por exemplo a sintetase da prostaglandina i (comummente denominada prostaciclina), ns vamos ter uma prostaglandina como produto final. Como isto depende da maquinaria enzimtica de cada clula, mesmo clulas semelhantes podem produzir compostos diferentes. com base nestas cadeias enzimticas que a Aspirina tm o seu efeito anti-coagulante. No nosso sistema cardiovascular existem dois eicosanoides que despoletam efeitos contrrios sobre a coagulao:o tromboxano A2 (tem efeito estimulante da agregao plaquetria
efeito pr-trombtico). A prostaglandina I2 tem um efeito anti-inibidor da agregao plaquetria. A sntese destas substncias inibida pela Aspirina, ou

qualquer outro AINEs. Estas substncias, embora envolvam na sua sntese substncias diferentes, todas recorrem cicloxigenase.

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 A prostaciclina sintetizada por clulas endoteliais. Os tromboxanos so sintetizados pelas plaquetas

Quer dizer que se eu conseguir inibir selectivamente a COX das plaquetas eu vou inibir selectivamente a formao de tromboxanos influenciando menos a produo de prostaciclinas. A Aspirina tem a capacidade de inibir preferencialmente a sntese de tromboxano do que a sntese de prostaciclinas. Isto tem a ver com o facto de ser um frmaco que inibe irreversivelmente uma enzima. Para que a clula readquira capacidade de metabolziao tem de produzir nova enzima. Entre as clulas endoteliais e as plaquetas as estruturas que tm mais capacidade de readquirirem capacidade metabolizadora (por sntese de nova enzima) so as clulas endoteliais. Claro que se administramos uma dose muito alta, atacamos de tal forma as clulas endoteliais que perdemos essa selectividade. O truque foi ir baixando a concentrao aplicada at atingir uma em que, conseguindo inibir totalmente a COX das plaquetas, poupasse ao mximo a das clulas endoteliais. Os outros frmacos que no inibem reversivelmente a enzima no so to usados como anti-agregantes plaquetrios porque ao ser eliminado perde-se a inibio s plaquetas. Existe uma outra contribuio, relacionada com a farmacocintica: O percurso da Aspirina, tomada por via oral, leva-a at ao espao porta. Isto significa que o que est naquele espao vai ser sujeito a uma dose muito mais elevada de Aspirina que os elementos que esto no resto do corpo. Nesse mesmo espao encontramos o endotlio, os vasos e o sangue (elementos mveis). Quer dizer que enquanto a Aspirina absorvida atinge-se naquele espao concentraes altas, o que significa que todas as plaquetas que passam naquela zona ( uma questo de tempo at passarem todas) so expostas, ao passo que a maioria das clulas endoteliais do organismo, por serem imveis, nunca o sero. Conjuga-se ento o comportamento frmaco dinmico (a forma como a aspirina inibe a COX), ao comportamento farmacocintico. Em termos de interaco farmacolgica, as prostaglandinas actuam ao nvel dos receptores de membrana. Alguns so selectivos para a prostaglandina F, outros para a I, etc. Farmacologicamente tambm possvel interferir sobre o receptor e no sobre a sntese. Em termos de abordagem farmacolgica com alguma relevncia teraputica 302

temos uma muito conhecida, o isoprostol que foi usado como um anti-ulceroso e um anlogo de prostaglandinas, no fundo um antagonista que se julgava que iria actuar no estmago levando a uma diminuio da produo de HCl. No foi muito feliz porque causava um efeito estimulador do musculo liso (as prostaglandinas so constritores potentes do musculo liso intestinal e uterino). Como reaco adversa havia aumento da motilidade intestinal (diarreia;clicas) e foi usado tambm ilicitamente como abortivo (as prostaglandinas tambm disparam pouco antes do parto, causando fortes contraces.) Ao inibir a COX, estamos tambm a inibir um composto que inibe a secreo de HCl (HCl mais secretado, pH diminui e pode causar lcera). Ainda existem frmacos que combinam inibidores da COX com prostaglandinas (a ideia o efeito gstrico da prostaglandina compensar a reaco adversa que a inibio da COX causa). Os inibidores da COX no devem ser usados para o tratamento das dores de parto pois apesar de haver prostaglandinas envolvidas no trabalho de parto, responsveis pelas dores, no se deve utilizar AINEs no perodo anterior ao parto pois atrasa trabalho de parto e diminui a fora que o tero capaz de desenvolver. As prostaglandinas tem portanto um envolvimento em vrios processos. As abordagens farmacolgicas so essencialmente ao nvel da inibio da COX e temos de ter em ateno que estas prostaglandinas tm consequncias e efeitos fisiolgicos (HCl, tero). Existe uma outra utilizao que hoje discutida e que em certas deformaes intestinais que em alguns casos possam ser precursoras de neoplasias do clon sejam reguladas por prostaglandinas (efeito estimulante da diferenciao no sentido de uma neoplasia). Pode acontecer que se poder usar Aspirina ou outros frmacos AINEs na profilaxia de neoplasias do intestino Existe a prostaglandina F1A, a F2A, entre outras. Esta nomenclatura tem a ver com os substituintes que aparecem na molculas, mas isso fica para outras cadeiras

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Leucotrienos
Os leucotrienos aparecem na via da lipoxigenase. Participam a nvel do sistema respiratrio e a nvel cardiovascular. Em qualquer um destes casos a sua participao est essencialmente integrada nas respostas inflamao. A asma no uma doena do musculo liso, uma doena inflamatria. A broncoconstrio que surge devida ao processo inflamatrio. Tambm ao nvel vascular temos a participao dos leucotrienos em processos relacionados com a chamada das clulas inflamatrias ao local e na minoria das condies de passagem das clulas para o espao interstecial. Provocam vasodilatao, aumentam a permeabilidade no sentido de facilitar a passagem das clulas. Isto mostra o papel importante dos leucotrienos na asma. Ao submeter um individuo sensvel a um estimulo que desencadeie um episodio asmtico, temos uma resposta broncoconstritora imediata e passadas umas horas, temos uma resposta broncocontritora muito potente. A resposta imediata sabe-se que pode ser bloqueada pelos anti-histamnicos e durante anos procurou-se o agente que causava a resposta tardia. Hoje sabe-se que os responsveis so os leucotrienos. As abordagens possveis so atravs da inibio da lipoxigenase. H um frmaco chamado zileutom cujo principal via de interveno como antagonista do receptor dos leucotrienos. So hoje usados na asma especialmente em crianas, pois a forma mais comum de tratar a asma com corticoesteroides, os quais tem aces muito intensas a nvel metablico, por exemplo comprometem a consolidao ssea, pelo que comprometeria o crescimento. A utilizao de antagonistas de leucotrienos permite atrasar ou reduzir a necessidade de usar os corticoesteroides em crianas asmticas. Os frmacos mais representativos so os lokastes (wtf?)

poxidos tambm vamos estudar noutras disciplinas, esto Isoprostanos so derivados do cido araquidnico que sofrem

ligados via da lipoxigenase. processo de peroxidao. (so frmacos aparentados dos prostanois e leucotrienos) Um outro antagonista importante o chamado PAF (factor activador das plaquetas), que um composto sintetizado recorrendo fosfolipase A2 e que tem uma

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estrutura produzida a partir dos fosfolpidos de membrana. Tem um mecanismo de sntese diferente dos eicosanoides (aqui no h participao do cido araquidnico). A sua sntese implica a libertao de um resduo e esse resduo que tem uma aco biolgica. Causa vasodilatao e est envolvido em respostas inflamatrias, participa na chamada ao local de leuccitos. Relativamente a toda esta famlia que acabamos de estudar, o passo que vai determinar a sua sntese a limitao enzimtica.

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