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Aspectos Neuroqumicos,
Conductuales y Farmacolgicos
de la Adiccin a las Drogas
Autores: Prof. Dr. Baratti CM, Boccia MM
Ctedra de Farmacologa - Fac. de Farmacia y Bioqumica - UBA
2002
Aspectos Neuroqumicos, Conductuales y Farmacolgicos de la Adiccin a las Drogas
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Introduccin
El Manual Diagnstico y Estadstico de los Trastornos Mentales (DSM-IV,
1994) (1), editado peridicamente por la Asociacin Americana de Psiquiatra,
introduce entre sus 16 clases diagnsticas principales a los denominados "Trastornos
Relacionados con Substancias". All, el trmino substancia puede referirse a una
droga de abuso, entre las cuales figura el alcohol, a un medicamento o a un txico. Las
substancias consideradas son agrupadas en 11 clases: alcohol, alucingenos, anfetamina
o simpatomimticos anfetamina-smiles, cafena, Cannabis, cocana, fenciclidina (PCP)
o arilciclohexilaminas PCP-smiles, inhalantes, nicotina, opiceos, sedantes, hipnticos
y ansiolticos.
Los medicamentos que ocasionan trastornos relacionados con substancias
incluyen, en otros, a los analgsicos y anestsicos, anticolinrgicos centrales,
antihistamnicos, anticonvulsivantes, antihipertensivos, antiparkinsonianos,
corticosteroides, relajantes musculares, antidepresivos, etc.
La exposicin a una amplia gama de otros compuestos qumicos puede tambin
propiciar la aparicin de trastorno relacionado con substancias. De ellos merecen ser
considerados algunos metales (Pb, Al), raticidas, pesticidas, anticolinestersicos,
inhalantes, CO, etc.
Clasificacin de los Trastornos Relacionados con Substancias
Siempre de acuerdo al DSM-IV (1994), los trastornos relacionados con
substancias comprenden:
Trastornos por consumo de substancias (abuso y dependencia).
Trastornos inducidos por substancias (intoxicacin, abstinencias,
delirios, demencias, amnesias, psicosis, trastornos del estado de nimo,
ansiedad, disfunciones sexuales, alteraciones del ritmo sueo/vigilia).
El inters de esta revisin est centrado en los trastornos por consumo de
substancias.
Trastornos por Consumo de Substancias
Dependencia de Substancias
La caracterstica esencial de la dependencia de substancias consiste en un
conjunto de sntomas conductuales, cognitivos y fisiolgicos, que indican que el
individuo contina consumiendo la substancia a pesar de la aparicin de problemas
significativos relacionados con ella.
Se desarrolla un patrn de autoadministracin repetida que a menudo conduce a
la tolerancia, la abstinencia y a una ingesta compulsiva de la substancia. En la
mayora de los individuos se observa la "necesidad irresistible" de consumo
("craving").
La dependencia se defina como un grupo de 3 o ms sntomas enumerados en la
Tabla 1, y que aparecen en cualquier momento dentro de un mismo perodo de 12
3
meses. Lo all expuesto es suficientemente claro y explicativo y nos exime de
mayores comentarios. Sin embargo, creemos necesario realizar algunas
observaciones adicionales.
Ni la tolerancia ni la abstinencia son condiciones necesarias ni suficientes
para diagnosticar una dependencia de substancias. As, individuos Cannabis-
dependientes, presentan un patrn de consumo compulsivo sin signos de
tolerancia o de abstinencia. Sin embargo, algunos pacientes post-quirrgicos
sin diagnstico de dependencia hacia los opiceos, presentan tolerancia y
experimentan abstinencia sin mostrar signos significativos de uso
compulsivo. Este es un punto de particular significacin por las naturales
expectativas que despiertan y si se tiene en cuenta que puede privarse a un
paciente que experimenta severos dolores del tratamiento analgsico
apropiado (opiceos) al unificar los conceptos de tolerancia/abstinencia con
el de adiccin (O' Brien, 1996, 1998).
La presencia de signos de tolerancia y abstinencia puede estar asociada a un
mayor riesgo de trastornos fisiopatolgicos inmediatos y a una mayor
frecuencia de recadas.
Cuando la dependencia de substancias se acompaa de signos de tolerancia
(Criterio 1, Tabla 1), se la especifica como Dependencia de substancias con
Dependencia Fisiolgica. Esta especificacin no se aplica cuando no existen
evidencias de tolerancia o de abstinencia. En estos sujetos la dependencia de
substancias se caracteriza por un patrn de uso compulsivo (expresado al
menos por tres de las condiciones contenidas en los Criterios 3-7 de la Tabla
1). Esta situacin se especifica como Dependencia de substancias sin
Dependencia Fisiolgica (1).
Abuso de Substancias
La caracterstica esencial del abuso de substancias consiste en un patrn
desadaptativo de consumo con consecuencias adversas significativas y recurrentes.
Los criterios diagnsticos para el abuso de substancias, de acuerdo al DSM-IV,
se describen en la Tabla 2.
De la comparacin de los criterios diagnsticos para la dependencia y el abuso,
resulta claro que los criterios de abuso no incluyen a la tolerancia y a la
dependencia, ni al patrn de uso compulsivo y, en su lugar, se consideran
nicamente las consecuencias dainas del consumo repetido. Por lo tanto, el abuso
de substancias es esencialmente una forma menos severa de la problemtica
vinculada al empleo de las drogas. Debemos recordar que un diagnstico de
dependencia de substancias predominar sobre el de abuso cuando se cumplan los
criterios de tolerancia, dependencia o consumo compulsivo de la substancia en
cuestin. Asimismo, que exista abuso de substancias no implica que se haya
establecido o vaya a establecerse una conducta de dependencia. Sin embargo,
apelando al refranero popular "ms vale prevenir que curar". Por ltimo, el trmino
abuso de substancias, ms comnmente expresado como abuso de drogas, conlleva
tambin un juicio de valor referido al empleo de drogas en cantidades y en
circunstancias que se desvan de las pautas sociales o mdicas de una determinada
cultura. La expresin refleja desaprobacin social y no es aplicable a una forma
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particular de consumo. Por otra parte, existen marcadas diferencias transculturales
en aquello que se considera abuso de substancias. En este sentido, basta con
recordar la tolerancia que manifiestan las culturas occidentales hacia los "bebedores
sociales" ("alcohlicos sociales") y la condena que hacia ellos expresan diversas
culturas orientales.
Los trminos adiccin y habituacin deberan ser abandonados de acuerdo a lo
aconsejado por la OMS y sustituidos por el concepto nico de dependencia, tal
como lo expresa en un amplio sentido el DSM-IV (1994). De cualquier modo, el
trmino adiccin tiene una marcada aceptacin por parte de los Tribunales de
Justicia y las Agencias Gubernamentales y repercute en la opinin pblica en
general. Dado que el trmino adiccin no ser reemplazado con facilidad, creemos
conveniente restringir su empleo, a los estados extremos o psicopatolgicos donde
los controles sobre el consumo de una substancia se han perdido (Altman y col.,
1996).
Trastornos Inducidos por Substancias
Intoxicacin por substancias
Los criterios diagnsticos del DSM-IV (1994) se hallan en la Tabla 3. All se
destaca que la intoxicacin implica la aparicin de un sndrome especfico (aunque
distintas substancias podran dar lugar a situaciones idnticas o similares) y
reversible para la substancia en cuestin. Asimismo, los cambios psicolgicos o
conductuales (agresividad, labilidad emocional, deterioro cognitivo, etc.) son
consecuencia de las acciones centrales de la substancia, se presentan con cierta
inmediatez y no son atribuibles a otra enfermedad mdica o trastorno mental.
La intoxicacin por substancias se asocia con frecuencia al abuso y a la
dependencia.
Abstinencia de substancias
En la Tabla 4, se muestran los criterios diagnsticos (DSM-IV, 1994). La
caracterstica esencial de la abstinencia de substancias consiste en la presencia de un
cambio desadaptativo del comportamiento, con alteraciones fisiolgicas y cognitivas
paralelas, al reducirse o ante el cese del uso prolongado de grandes cantidades de
una substancia (ej. alcohol, anfetaminas, cocana, ansiolticos, etc.). Puede, no
siempre, asociarse a la dependencia y en su gran mayora los sujetos presentan una
necesidad irresistible ("craving") de recurrir a la substancia para reducir los
sntomas de abstinencia.
Los sntomas de abstinencia se presentan ante el cese del consumo o al reducir
su dosis, mientras que los signos y sntomas de una intoxicacin mejoran cuando
se interrumpe el consumo de la substancia.
Etiologa de los Trastornos Adictivos (Dependencia)
Si a quienes experimentan los trastornos pro consumo de substancias se pregunta
acerca de sus motivaciones, muchos de ellos respondern dando a entender que as
alcanzan un estado general placentero o an eufrico (O'Brien, 1998). Ese estado vara
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ampliamente de acuerdo al tipo de substancia que el individuo abusa, y en la mayor
parte de los casos no es posible identificar una nica y definitiva causa para las
adicciones. La Tabla 5, resume las mltiples y simultneas variables que afectan el
inicio y la continuacin del abuso de substancias y su eventual adiccin.
En trminos generales, las drogas que efectivamente producen un estado intenso
de euforia (elacin con sentimiento de grandiosidad) son aquellas que con mayor
probabilidad sern consumidas repetidamente. Ello se vincula con las propiedades
reforzadoras que exhiben las drogas. Por otra parte, las drogas que alcanzan niveles
cerebrales efectivos y en forma rpida, son tambin las que ofrecen mayor potencial de
abuso en la medida en que la cadena de eventos conducentes a una prdida del control
sobre su consumo es ms probable que ocurra. Como es sabido, las concentraciones
cerebrales de una substancia y la velocidad con que estas se alcanzan, depende de varios
factores, los cuales incluyen la va de administracin y las propiedades farmacocinticas
de la substancia. La historia de la cocana ilustra los cambios que pueden producirse en
el empleo de una substancia de abuso y generadora de dependencia en funcin de su
"estado qumico" y modo de consumo. Este ltimo se inicia con el masticado de las
hojas de coca (coqueo), lo cual permite una absorcin lenta de la cocana a travs de la
mucosa bucal, niveles plasmticos relativamente bajos del alcaloide y una llegada lenta
al SNC; los efectos estimulantes de la droga consumida del modo sealado son
graduales y ello justifica, al menos parcialmente, la baja incidencia de abuso y
tolerancia a pesar de lo arraigado de esta prctica en diversas comunidades. Aislada la
cocana en 1860, sta pudo ser consumida en grandes cantidades por ingesta oral o por
absorcin a travs de la mucosa nasal. En ambos casos, y a pesar de las diferencias que
se producen en la biodisponibilidad del alcaloide, los niveles centrales del mismo y la
velocidad de aparicin de sus efectos, as como la intensidad de stos, es netamente
superior a los resgistrados durante el "coqueo". El escaln siguiente est representado
por al administracin iv del clorhidrato de cocana, forma de administracin que asegura
niveles cerebrales altos y muy rpida accin. As, cada "adelanto" (O'Brien, 1998)
logrado en la administracin del alcaloide, trajo aparejado un aumento significativo de
su potencialidad de abuso. A partir de 1980, la cocana como base libre comenz a ser
comercializada a muy bajo precio, popularizndose con el nombre de "crack". Esta
substancia puede ser vaporizada por calentamiento y los vapores resultantes inhalados o
aspirados mediante un dispositivo (similar a una pipa) particular. La absorcin es por
va pulmonar, muy efectiva y posibilita que se alcancen concentraciones sistmicas
muy altas de cocana y su rpido transporte hacia el SNC. Este ltimo "estado qumico"
de la cocana y su caracterstica forma de administracin, han sido adoptadas por la
mayor parte de quienes la utilizan ilegalmente. As, la inhalacin de crack posibilita
alcanzar un estado de adiccin hacia la cocana con mucha mayor frecuencia que su
empleo a travs del "coqueo" ("chewing"), ingesta oral o aspiracin nasal ("sniffing")
(figura 1).
A lo largo del Curso, hemos repetido en ms de una oportunidad que existen
diferencias, en algunos casos muy notables, en los efectos inducidos por las drogas en
los distintos individuos que componen una poblacin. Estas diferencias interindividuos
tambin se observan con las drogas de abuso y potencialmente generadoras de estados
de dependencia. Las diferencias, que en varias circunstancias tienen su correlato con las
modificaciones que se observan en los niveles plasmticos de la droga en cuestin y/o
de sus metabolitos activos, son parte debidas a cambios de naturaleza farmacocintica
determinados genticamente. Ello es particularmente cierto en cuanto a los procesos de
biotransformacin que experimenta la droga una vez incorporada al organismo. Sin
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embargo, tambin deben tenerse en cuenta posibles diferencias de naturaleza
farmacodinmica (por ejemplo, modificaciones en la sensibilidad de los mecanismos
Fig 1
de interaccin droga-receptor, o receptor-sistema de transduccin de seales). En este
sentido, recordemos que el empleo de las substancias que nos ocupan difcilmente se
realiza "por nica vez".
Uno de los resultados ms importantes de las diferencias entre individuos, est
dado por las variaciones que se observan en los efectos subjetivos inducidos por las
drogas.
La separacin de los factores genticos de los ambientales (Tabla 5) en cuanto a
la influencia que ejercen en los efectos de una droga es de por s muy dificultosa. Los
estudios de gentica familiar y poblacional estn comenzando a revelar posibles bases
genticas para algunas de las diferencias interindividuales respecto a la vulnerabilidad
hacia las drogas de abuso. Las metodologas son muy diversas y una discusin de sus
problemas y limitaciones supera las intenciones de esta presentacin. Referimos al
lector interesado a dos recientes y excelentes revisiones (Crabbe y Li, 1995; Uhl y col,
1995). Sin embargo, en trminos generales podemos considerar que los estudios con
hermanos gemelos y los estudios de adopcin revelan que tanto las influencias genticas
como las ambientales estn involucradas en el uso de las substancias de abuso y en su
eventual dependencia (Uhl y col, 1995) e indican en que extensin dichos factores
podran participar en un desorden conductual, tal como es el abuso de substancias.
La aplicacin de las tcnicas de la gentica molecular al campo de las
substancias de abuso es mucho ms reciente. Los estudios con marcadores genticos
polimrficos han iniciado la bsqueda de genes especficos cuyos alelos podran
contribuir a las diferencias genticas que posiblemente participan en la vulnerabilidad
hacia las drogas de abuso (Uhl y col, 19995).
La existencia de trastornos psiquitricos previos, constituye otra variable
vinculada al husped que debe ser tomada en cuenta, ya que en ciertos casos los efectos
subjetivos inducidos por la substancia atenan los sntomas mentales preexistentes. Sin
embargo, estos "beneficios" son ms aparentes que reales, dado que son transitorios. A
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su vez, abren la puerta para la automedicacin y, si bien varios sntomas psiquitricos
pueden observarse en el "adicto" al momento del inicio de su tratamiento, debe
considerarse si estos tuvieron su desarrollo a partir del abuso de la substancia
considerada. As, las drogas de abuso son capaces de producir ms sntomas
psiquitricos que aquellos que podran atenuar (O'Brien, 1997).
Es muy importante reconocer que los criterios avalados por el DSM-IV (1) y
manuales equivalentes (ICD-10), son tan slo listados prcticos que contribuyen al
diagnstico, al tratamiento y a la investigacin clnica de las adicciones a las drogas. No
abren juicio acerca de los procesos neurobiolgicos que subyacen en esos estados
psicopatolgicos. Por lo tanto, mientras dichos procesos no puedan ser eficazmente
identificados a travs de la investigacin bsica, trminos tales como "adiccin" y
"dependencia" no sern ms que definiciones operacionales (Altman y col, 1996). A
pesar de ello, las categoras diagnsticas son esenciales y pueden constituirse como un
buen punto de partida para las investigaciones neurobiolgicas y psicofarmacolgicas,
ya que en ltima instancia los "modelos animales" deben contrastarse con las
condiciones observadas en los seres humanos (Altman y col, 1996).
Modelos Animales para la Dependencia de Substancias
De lo expuesto hasta aqu surgen dos caractersticas comunes de los estados de
dependencia y adiccin: una compulsin al consumo de la droga conducente a una
prdida de los controles sobre aquel y la expresin de un sndrome de abstinencia
cuando la droga es retirada en forma abrupta. El concepto de refuerzo (ntimamente
ligado a las expresiones reforzador y reforzamiento) es esencial en este contexto. Un
reforzador puede ser definido operacionalmente como el estmulo (o
acontecimiento) que aumenta la probabilidad de reocurrencia de una respuesta o
la fortalece (Koob, 1995, 1999). Es importante sealar que se trata de una
construccin netamente conductual y crtica para la psicologa del aprendizaje
(experimental y clnica) y que en ella subyace la idea de contingencia. Contingente
llama a relativo, incidental, accidental y dependiente de algo (o alguien); se admite
que la presentacin del refuerzo, para ser eficaz, debe ser contingente a la aparicin
anterior de la respuesta deseada. En otras palabras, esta relacin de contingencia, o
dependencia, es definitoria para lograr los propsitos del refuerzo, a tal punto que si la
secuencia Respuesta Refuerzo se invirtiese a Refuerzo Respuesta, el valor de
aquel perdera prcticamente todo su valor. En definitiva, una relacin de contingencia
(o contingente) es una relacin de dependencia entre Respuestas y Refuerzos
(Pelechano, 1980). En el presente contexto un estmulo es un evento ambiental capaz de
provocar un cambio en el comportamiento de un organismo y una respuesta se
constituye en la consecuencia conductual de la presentacin del estmulo a un
organismo.
Los refuerzos positivos son definidos como los procesos por los cuales la
presentacin de un estmulo aumenta la probabilidad de la respuesta, mientras que los
refuerzos negativos estn dados por los procesos que terminan (o posponen) la
presentacin de un estmulo aversivo y con ello tambin incrementan la
probabilidad de la respuesta (Koob, 1999).
Con relacin a la dependencia de substancias, diversas clases de refuerzos
podran contribuir a su empleo compulsivo. As, una droga podra actuar como un
refuerzo positivo directo ante su autoadministracin, o como refuerzo negativo al
reiterarse su consumo como una forma de aliviar los sntomas aversivos del sndrome de
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abstinencia. A su vez, una substancia podra poseer propiedades motivacionales
(tendencia a producir una actividad conductual organizada) indirectas a partir de su
capacidad de producir refuerzos condicionados positivos. En stos, estmulos
inicialmente neutros (no generadores de respuestas condicionadas) adquieren
propiedades reforzadoras semejantes a las mostradas por la droga en cuestin. Por
ejemplo, el adicto ya experiementa las sensaciones placenteras (get high) que le
produce la substancia desde el momento en que comienza el ritual de su
administracin. Debemos sealar que los refuerzos condicionados tambin pueden ser
negativos (ejemplo, el sndrome de abstinencia condicionada). En resumen, el estado de
placer que provocan las drogas, su autoadministracin y los hbitos de quienes las
consumen, constituyen los denominados componentes adictivos de la dependencia y se
vinculan con relaciones funcionales que determinan operativamente las acciones
observables: refuerzos positivos con el placer, refuerzos negativos con la
autoadministracin y los refuerzos condicionados positivos y negativos con los hbitos
(Koob, 1999).
Procedimientos Farmacolgico-Conductuales para el Estudio de las Propiedades
Reforzantes de una Substancia
A fin de tener claro cuales son los alcances y los lmites de estas metodologas,
sealaremos en primer trmino que un modelo animal puede ser visto como un
preparado experimental desarrollado para el estudio de fenmenos hallados en los seres
humanos. Sin embargo ,los modelos animales slo analizan partes de los sndromes
humanos y son necesarios y suficientes dos criterios (confiabilidad y valor predictivo)
para su validacin (Koob, 1999).
Los animales de laboratorio, en particular ratas y en casos ms sofisticados,
monos, se autoadministran drogas tanto por va oral como por va iv. En general, las
drogas autoadministradas se corresponden con aquellas que en los humanos manifiestan
un alto potencia de abuso, aunque pueden existir casos en que esta correspondencia no
es tal. Sin embargo, la relacin es suficientemente intensa como para considerar que los
modelos de autoadministracin poseen valor predictivo para el abuso potencial de
una droga en los seres humanos. Las drogas que se indican a continuacin, con
propiedades reforzantes positivas, pertenecen al tipo de substancias antes sealadas:
Estimulantes psicomotores: cocana, d-anfetamina, meta-anfetamina,
fenmetracina, metil-fenidato, dietilpropin.
Opiceos: morfina, herona, meperidina, codena, pentazocina.
Barbitricos: amobarbital, secobarbital, pentobarbital, hexobarbital.
Benzodiacepinas: clordiacepxido, diazepam.
Otras: etanol, nicotina, fenciclidina.
La figura 2 ilustra un tpico diseo experimental para la autoadministracin iv de una
substancia (cocana) por parte de una rata. Esta es implantada con un catter iv y
entrenada (adquiere la capacidad) para autoadministrarse cocana, cada vez que
presiona la palanca, durante un tiempo limitado (3 hs). Los animales son mantenidos
bajo un rgimen de infusin iv de cocana llamado de razn fija (fixed-ratio schedule)
en el cual se requiere que la rata presione la palanca un nmero determinado de veces
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para lograr su dosis de estimulante. As un FR-1 proporciona una dosis de cocana por
palanqueo, mientras que un FR-5 impone cinco palanqueos para alcanzar igual
resultado. Con este esquema de autoadministracin, las ratas regulan la cantidad de
droga que consumen. En la figura 3 el entrenamiento se realiza permitiendo una
autoadministracin de 0.75 mg/kg/inyeccin de cocana. Si la dosis/inyeccin
disminuye (0.375 mg/kg/inyeccin) el palanqueo (sinnimo de frecuencia de
autoadministracin) aumenta. Lo contrario ocurre cuando la dosis de cocana/inyeccin
es elevada a 1.5 mg/kg. Obsrvese tambin que el pretratamiento con un antagonista del
receptor D
1
para la dopamina (SCH23390, 0.01 mg/kg, sc) provoca un incremento en el
nmero de autoinyecciones de cocana, lo cual sugiere que en esas condiciones se ha
producido una reduccin de la potencia reforzadora de la droga.
Total de Inyecciones
Condicin 60 min 180 min
Cocana 0.75 mg/kg/iny 12 31
SCH23390 (20 mg/kg,sc) +
Cocana 0.75 mg/kg/iny
34 37
Fig 2 Autoadministracin de cocana por ratas sometidas a un esquema de refuerzo de razn fija. FR-
15. Las ratas son implantadas con catteres iv y entrenadas para autoadministrarse cocana siguiendo un
esquema de refuerzo FR-15. Bajo esas condiciones experimentales los animales acceden libremente al
consumo de la droga durante 3 horas por da, sin que se observen signos obvios de tolerancia y
dependencia. Las unidades de dosificacin se expresan en mg/kg/inyeccin.
Otro mtodo conductual experimental que revela los efectos reforzantes
positivos de las drogas, se tiene en la Autoestimulacin Intracranial (ICSS) o
Estimulacin Cerebral Recompensante (o gratificante). Esta metodologa est
basada en el conocimiento de que la estimulacin elctrica de ciertas reas cerebrales,
tanto en los animales como en el hombre, conlleva un estado emocional placentero de
rpida adquisicin (aprendizaje) y de intensa ejecucin en cuanto a la estimulacin que
llevan a cabo los sujetos experimentales para autoprovocarse dicho estado. Se considera
factible que la ICSS estimule directamente centros cerebrales, que seran los mismos
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activados por diversos reforzadores fisiolgicos (hambre, deseo sexual, etc.). Por otra
parte, la ICSS permite evaluar los efectos de las drogas sobre los umbrales de
Autoestimulacin. En esas condiciones se observa que drogas con potencialidad de
abuso reducen los umbrales de la ICSS.
Fig 3
El tercer mtodo conductal de importancia para la caracterizacin de las
acciones reforzantes de una droga se denomina Preferencia Condicionada de Sitio (o
lugar) (Place conditioning procedure). Se trata de un condicionamiento clsico o
Pavloviano en el cual un distintivo ambiente (figura 4) es apareado repetidamente con la
Fig 4
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administracin de la droga, mientras que un ambiente diferente al anterior se asocia a un
estado sin droga (administracin del vehculo, solucin salina, por ejemplo). Los
ambientes difieren en cuanto a las diversas claves o seales que los animales pueden
percibir en ellos (luminosidad, olores, texturas, etc.). Finalmente, a los animales se les
brinda la oportunidad de elegir libremente y explorar a cada uno de los ambientes en
ausencia de droga. Un efecto de refuerzo positivo por parte de la droga en cuestin se
reflejar en la preferencia del animal por permanecer ms tiempo en el ambiente
previamente asociado con la administracin de la droga (Koob, 1995, 1999); la
situacin inversa tambin puede ocurrir (una experiencia aversiva se torna un refuerzo
negativo).
Blancos Moleculares y Substratos Neurobiolgicos para las Drogas de Abuso
En la figura 5 se indican los principales sitios primarios o blancos moleculares
correspondientes a seis clases prototpicas de drogas de abuso. Debe mencionarse que
progresivamente se van reconociendo diversas interacciones moleculares, a travs de las
cuales las drogas de abuso modulan a la actividad de los sitios primarios que las
reconocen (Nestler y Aghajanian, 1977; Uhl, 1997, 1999).
Fig 5
Los efectos de las drogas como refuerzos positivos estn mediados por
mltiples sistemas neuronales que convergen sobre blancos comunes presentes en
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el cerebro basal anterior, que en conjunto constituyen los substratos neurobiolgicos
de las drogas de abuso (Koob, 1999).
Tanto el cerebro medio (mesencfalo) como el anterior, estn involucrados en
los comportamientos reforzados a travs del haz medio del cerebro anterior (MFB),
constitudo por fibras nerviosas ascendentes y descendentes que incluyen a la mayor
parte de los sistemas monoaminrgicos cerebrales (figura 6). El MFB responde ante
diversos refuerzos naturales y ante la ICSS.
Los principales componentes neuronales de los sistemas neuroqumicos que
mediaran los efectos reforzantes positivos de las drogas, incluyen el rea ventral
tegmental (VTA, Area A10, figura 7), al cerebro basal anterior (ncleo accumbens,
tubrculo olfatorio, corteza prefrontal y amgdala) y a la coneccin que vincula al
VTA con el cerebro anterior, conocida com Va (o sistema) DArgica Mesolmbica.
Otros componentes neuroqumicos adicionales, que interactan con la va mesolmbica,
estn dados por la presencia de pptidos opioides, GABA y 5-HT.
Fig 6 Fig 7
El transportador neuronal presinptico de la dopamina (DAT) es el blanco ms
probable para las acciones centrales de la cocana y contribuye a las acciones
de la anfetamina y de otras aminas simpaticomimticas indirectas. Las acciones
reforzantes positivas de la cocana, de la anfetamina y de drogas similares
dependen crticamente del Sistema DArgico mesolmbico.
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Tanto la cocana como la anfetamina se comportan como estimulantes psicomotores,
reducen la sensacin de hambre y de fatiga e inducen estados de euforia en los seres
humanos. En los animales, incrementan la actividad locomotora, reducen la ingesta
de alimentos, estimulan comportamientos operantes ("estimulacin psicomotora") y
actan como refuerzos para su autoadministracin. Todos los efectos mencionados
son esencialmente centrales y sern ms detallados a continuacin. Sin embargo,
recordamos que la cocana tambin ejerce efectos perifricos anestsicos locales (no
aprovechables clnicamente) al bloquear la actividad de canales de Na
+
-voltaje
dependientes a nivel axonal.
Los estimulantes psicomotores con alto potencial de abuso, entre los cuales la
cocana y la anfetamina son claros y prototpicos exponentes, facilitan la
disponibilidad de las aminas bigenas (DA, NE y 5-HT) a nivel sinptico.
La cocana, y de forma parcial la anfetamina, bloquean la recaptacin neuronal
presinptica de las aminas bigenas con el consiguiente aumento de su
disponibilidad intrasinptica. Con referencia al tema que nos ocupa, el transportador
especfico presinptico para la DA presente en las neuronas DArgicas de la va
mesolmbica, particularmente de la parte media del N. Accumbens y en el Ncleo
central de la amgdala, es inhibido por la cocana. Este efecto es el que mejor se
corresponde con las acciones reforzantes postivas agudas del alcaloide, aunque
ello no parecera ser una condicin ni suficiente ni necesaria en cuanto a que bajo
ciertas circunstancias, aquellas son todava observables en ratones transgnicos
carentes del DAT.
La anfetamina comparte, al menos en parte, las propiedades neuroqumicas
explicitadas para la cocana; a ellas se suma su capacidad para interactuar con el
transportador vesicular de DA (TVDA), presente en la membrana de las vesculas
sinpticas DArgicas, con el consiguiente desplazamiento de DA.
El receptor es un sitio primario para las acciones recompensantes de los
opiceos, las cuales pueden ser DA-dependientes y DA-independientes.
Las evidencias acerca de la participacin esencial del receptor opioide en las
acciones reforzantes positivas agudas de los opiceos (morfina, herona) provienen
de los clsicos experimentos que vinculan actividad farmacolgica con estructura
qumica y, ms recientemente, de los realizados con animales transgnicos carentes,
o con una significativa reduccin, de receptores a nivel central, pero que
conservan una densidad normal de receptores y . Las consecuencias de la
activacin de los receptores en una poblacin neuronal determinada dependen de
su complemento especfico de protenas G, y de otros efectores, que las neuronas
expresan. En ratones con una poblacin de receptores reducida a un 50 % de los
niveles normales, slo alguno de los efectos de la morfina son alterados, mientras
que otros no sufren cambios apreciables. Este hecho sugiere la presencia de
receptores de reserva en grado variable en los distintos circuitos neuronales que
median las acciones de los opiceos y evidencia indirectamente la asociacin
"promiscua" del receptor con las protenas G (Gi, Go, Gq). Estos estudios tambin
revelan que el desarrollo de tolerancia y dependencia fsica podran estar ligado a
este tipo de receptor opioide.
Al igual que los estimulantes psicomotores, las drogas opiceas, y de manera
especial la herona, son efectivamente autoadministradas por los animales de
laboratorio. Si a stos se les permite un acceso limitado a los opiceos, mantedrn
un consumo diario estable de ellos sin manifestaciones evidentes de dependencia
fsica. Tanto la administracin sistmica como central de antagonistas opioides
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(naloxone, naltrexone) reduce la autoadministracin de opiceos. Los mismos
antagonistas inyectados en el VTA o en N. Accumbens, bloquean la
autoadministracin de herona en ratas no dependientes, mientras que la inyeccin
de los opiceos (agonistas) en esas mismas reas, reducen los umbrales de la ICSS e
inducen "preferencia de sitio".
Los hechos descriptos sugieren que las acciones reforzantes positivas agudas de
los opiceos (morfina y herona) requieren la participacin primaria de mecanismos
opioides a travs del receptor y secundaria de mecanismos DArgicos
mesolmbicos. Sin embargo, las discusiones al respecto permanecen abiertas, ya que
tambin es posible observar que ratas tratadas con antagonistas DArgicos persisten
en su comportamiento de autoadministracin de herona. Una situacin similar se
tiene frente a lesiones neurotxicas del sistema mesolmbico (inyecciones de 6-
hidroxidopamina). Es notable que en ambos modelos experimentales de hipofuncin
DArgica se produce una franca reduccin del comportamiento de
autoadministracin de cocana. Por lo tanto, se acepta que las acciones reforzantes
de los opiceos podran ser tanto DA-dependientes, como DA-independientes.
La nicotina acta a travs de receptores colinrgicos nicotnicos neuronales y
activa al Sistema DArgico mesolmbico y a mecanismos opioides.
La nicotina posee propiedades estimulantes, antifatiga y mejora el desempeo
conductual en el hombre y en los animales de laboratorio. En stos, ejerce acciones
reforzantes detectables a travs de su autoadministracin iv. En el hombre, el
consumo de 20-40 cigarrillos por da conduce a un cuadro de dependencia a la
nicotina.
Los efectos centrales de la nicotina dependen, en primer trmino, de su
reconocimiento por parte de los receptores colinrgicos nicotnicos del subtipo
neuronal, que en gran medida presentan localizacin presinptica en las propias
vas colinrgicas o en terminales monoaminrgicos (DArgicos, en particular). El
alcaloide parecera activar al sistema DArgico mesolmbico y a los sistemas
opioides. Los antagonistas DArgicos reducen la autoadministracin de nicotina,
mientras que los antagonistas colinrgicos nicotnicos (mecamilamina) y los
antagonistas opioides (naloxone) pueden precipitar el sndrome de abstinencia para
la nicotina en los roedores.
El etanol presenta mltiples substratos neuroqumicos en los sistemas
cerebrales de refuerzo.
En el hombre, las propiedades euforizantes, desinhibitorias, ansiolticas, sedantes e
hipnticas del etanol, son bien reconocidas. Algunas de esas propiedades (sedacin,
ansiolisis, desinhibicin) son compartidas, en lneas generales, por los barbitricos y
las benzodiacepinas (BZD). En conjunto, estas drogas muestran un perfil ansioltico
en los animales de laboratorio, el cual se manifiesta por una reduccin de los
comportamientos suprimidos a travs de estimulantes aversivos. Esta propiedad
anticonflicto presenta una buena correlacin con sus actividades ansiolticas tiles
clnicamente y podra representar un componente importante en las acciones
reforzantes de estas drogas.
Se acepta que el sitio primario de accin de las BZD y de los barbitricos, y muy
probablemente del etanol, se encuentra a nivel del complejo macromolecular
denominado receptor GABA
a
(ionotrpico). Tanto las BZD, como los barbitricos,
en presencia de GABA, interaccionan con sitios especficos de reconocimiento
presentes en el receptor GABA
a
, facilitando la transmisin GABArgica inhibitoria.
15
Los antagonistas de la funcin GABArgica reducen las acciones reforzantes del
alcohol, afectando al parecer los efectos de ste, en el ncleo central de la amgdala.
A su vez, diversas evidencias sealan a la DA partcipe de aquellas propiedades;
los antagonistas DArgicos reducen la autoadministracin, mientras que el propio
etanol, en bajas concentraciones, aumenta los niveles extracelulares cerebrales de
DA. Sin embargo, la destruccin de la va mesolmbica prcticamente no altera el
consumo voluntario de alcohol. Los resultados mencionados sugieren tan slo una
participacin DArgica mesolmbica en algunos aspectos de las acciones reforzantes
del etanol, participacin que no sera crtica. Otros neurotransmisores, tales como el
glutamato y la 5-HT, y los pptidos opioides endgenos, se combinan a los ya
citados para orquestar el perfil recompensante del etanol.
Los cannabinoides ejerceran sus acciones recompensantes a travs del
receptor cannabinoide CB1.
El trmino cannabinoides se refiere a un grupo de compuestos presentes en la planta
del camo, Cannabis sativa, de los cuales el delta 9 tetrahidrocannabinol (THC)
es la principal substancia psicoactiva. Estas substancias se han empleado con fines
medicinales (migraas, glaucomas, dolor, espasmos musculares, convulsiones y
nuseas) desde hace 4000 aos, difundindose como drogas de abuso a partir de los
aos 70.
A nivel cerebral existe un sitio de reconocimiento para el THC; clonado y
secuenciado en 1990, recibi el nombre de receptor CB1. Un segundo receptor,
CB2, se distribuye de preferencia en el sistema inmune y est prcticamente ausente
del SNC. El receptor CB1 no slo reconoce al THC, sino tambin a un posible
ligando endgeno, anandamida (amida de la gloria o de la felicidad), cuya
estructura corresponde a un resto de cido araquidnico ligado por una funcin
amida a una etanolamina.
Ambos receptores se hallan ligados a protenas G-toxina pertussis sensibles
(Go/i) y a la adenilato ciclasa, a la cual inhiben. La del tipo CB1, adems, bloquean
canales de Ca
++
(N y P/Q) y activan canales rectificadores de K
+
. Las acciones del
THC, mediadas por el receptor CB1, explicaran los efectos inhibitorios de aquel
sobre la liberacin de neurotransmisores (Ach, NE, glutamato) a nivel central
(hipocampo) con una probable asociacin entre stos y los trastornos mnsicos que
estas drogas (marihuana) provocan.
Halucingenos e Inhalantes.
Algunas alteraciones perceptuales (alucinaciones, ilusiones) y estados paranoides
son provocados por diversas substancias de abuso consumidas en exceso, o bien
durante la abstinencia al alcohol y a los barbitricos. Sin embargo, tambin existen
drogas que consumidas en dosis mucho ms pequeas generan alteraciones similares
a las mencionadas, sin que se aprecien, adems, cambios notables en las funciones
cognitivas y en la orientacin. Estas substancias son conocidas como alucingenos,
siendo las ms comunes de ellas la dietilamida del cido lisrgico (LSD), la
fenciclidina (PCP, polvo del ngel), la metilenedioximetanfetamina (MDMD,
xtasis) y varios anticolinrgicos centrales. Tanto los alucingenos indolamnicos
(LSD, N,N-dimetiltriptamina y psilocibina) como los feniletilamnicos (mescalina,
dimetoxianfetamina y MDMA) interaccionan con mecanismos serotoninrgicos
centrales, comportndose en algunos casos (xtasis) como probables neurotxicos
para las neuronas 5-Htrgicas.
16
Los inhalantes incluyen varias y diferentes categoras de compuestos qumicos
voltiles a temperatura ambiente (tolueno, querosen, naftas, nitrato de amilo, Cl
4
C,
etc) (Cam y Ayesta, 1997). Dado que una gran mayora de estas substancias son
parte de productos comerciales de difusin masiva y de acceso relativamente fcil,
el abuso de ellos es frecuente, particularmente en nios y adolescentes, en los cuales
obran como un factor de riesgo para el posterior consumo de otras substancias de
abuso. El efecto buscado es una especie de borrachera rpida, desconocindose los
detalles de sus mecanismos de accin. Es posible que stos se vinculen con las
acciones que muchos de ellos ejercen sobre ionforos asociados a receptores,
guardando en ese sentido una similitud con el etanol.
Debe tenerse presente que se trata de substancias depresoras del SNC, que
luego de su inhalacin provocan euforia por desinhibicin, similar a la alcohlica,
que se acompaa de mareos, visin borrosa, diplopa, nistagmo, marcha inestable,
lenguaje confuso, temblores y, en muchos casos, conductas agresivas. Las dosis
altas conducen a la prdida de los reflejos, estupor y coma. La literatura registra
casos de muerte sbita tras el consumo de inhalantes por anoxia, aspiracin del
vmito, sncope vagal, arritmias cardacas y traumatismos. La toxicidad de todos los
inhalantes es muy elevada y afecta a las funciones respiratorias y neurolgicas. No
parecera existir un sindrome especfico de abstinencia y el tratamiento de los
inhaladores crnicos es smamente difcil. Se requiere un riguroso control de las
substancias inhalantes que integrarn la formulacin de un producto comerciable a
escala masiva.
Modificaciones Adaptativas de las Actividades Neuronales en Respuesta a las Drogas
de Abuso
No existen dudas acerca de que la dependencia de substancias (DSM-IV, 1994)
es un fenmeno complejo con importantes causas y consecuencias psicolgicas y
sociales. Sin embargo, sus aspectos ntimos tambin involucran a procesos biolgicos,
los cuales, aceptando el riesgo de una interpretacin reduccionista y simplista, pueden
resumirse como sigue:
Los efectos de la exposicin repetida a un agente con actividad biolgica
(droga) sobre un substrato (sistema nervioso), conduce al desarrollo de
mecanismos neuronales de adaptacin que modifican la actividad de las neuronas
afectadas, lo cual, a su vez, altera la funcionalidad de los circuitos neuronales
constitudos por las neuronas en cuestin. El resultado final y visible de los cambios
mencionados puede expresarse a travs de comportamientos ms o menos complejos
(dependencia, tolerancia, sensibilizacin y "craving") que caracterizan a los estados de
"adiccin".
Se han logrado avances importantes para la comprensin de las bases biolgicas
de estos estados, al establecer la secuencia temporal de los fenmenos implicados
(figura 8).
La adaptacin mejor estudiada corresponde a los cambios en la va del cAMP
que tienen lugar en las neuronas NErgicas del locus coeruleus (LC), durante la
administracin crnica de opiceos (figura 9). Las neuronas NErgicas, el mayor ncleo
noradrnergico cerebral, regulan a los estados atencionales y a la actividad autonmica
y estn implicadas en los aspectos somticos de la retirada de los opiceos. En
condiciones agudas estas substancias inhiben a la actividad del LC a travs de dos
acciones principales: activacin de canales rectificadores de K
+
e inhibicin de
17
corrientes Na
+
-dependientes. Ambas acciones estn mediadas por protenas G-toxina
pertussis sensible (subtipos Gi y/o Go). Sin embargo, la activacin de los canales de
K
+
ocurrira por acople directo del receptor opioide al canal va protena G, mientras
que la inhibicin de las corrientes Na
+
-dependiente es indirecta. Dichas corrientes son
normalmente activadas por proteinkinasas-cAMP dependientes que fosforilan al
canal; dado que los opiceos en condiciones agudas inhiben a la adenililciclasa, la
consecuente inhibicin de las corrientes de Na
+
es explicable.
Estado Agudo Estado Crnico Abstinencia de Corta-Duracin Abstinencia de Larga-Duracin
Minutos Horas Das Aos Horas Das Das Aos
Fig 8
Fig 9
Refuerzo
Recompensa
Actividad
DArgica
Mesolmbica
Aumentada
Tolerancia
Sensibilidad
Dependencia
Adaptacin
De
Receptores
Va cAMP
Creb
Fos B
Retirada
Abstinencia
Glutamatrgica
NErgica
DArgica
5HT-rgica
CRF
"Craving"
Relapso - Stress
Mediado
Remodelado
Sinptico
Mecanismos
Desconocidos
18
La inhibicin de la va del cAMP reduce tambin la fosforilacin de otras protenas,
alterando la regulacin de numerosos procesos intracelulares. La administracin
crnica de morfina aumenta la concentracin de adenili ciclasa tipo I y tipo VII (ACI
y ACVII) (Fig 9) y de las subunidades cataltica y regulatoria tipo II (RII) de la
proten kinasa A (PKA) y de varias fosfoprotenas (factores de transcripcin) (CREB).
La totalidad de los cambios citados contribuye al desarrollo de un fenotipo alterado en
el estado de "adiccin". As, a nivel del LC se registra un aumento de la excitabilidad
intrnseca de las neuronas que lo constituyen.
Debe tenerse presente que la serie de eventos descriptas a nivel del LC, no
explica de manera completa todo lo que ocurrira durante la retirada de los opiceos. Sin
embargo, aquellos pueden integrarse en un modelo celular y neuroqumico que
proporciona bases racionales para comprender las adaptaciones neuronales ante la
exposicin crnica a las drogas de abuso (Nestler y Aghajanian, 1997).
Otro acercamiento experimental para el conocimiento de las modificaciones
adaptativas a las que nos estamos refiriendo, est dado por la determinacin de los
niveles extracelulares de uno o varios neurotransmisores durante la fase de
autoadministracin de una droga y/o durante su retirada. Tales determinaciones recurren
por lo general al empleo de las tcnicas de microdialisis cerebral in vivo. La figura 10,
muestra los niveles extracelulares de DA y 5-HT en el N. Accumbens de ratas durante
12 hs de autoadministracin de cocana sin lmites de acceso y durante su supresin
brusca. El grfico es lo suficiente explicativo y nos exime de mayores comentarios.
Fig 10
19
Es comn observar signos de estrs y ansiedad durante la dependencia de
substancias y ante su retirada (DSM-IV, 1994) (Tabla 6). Es interesante destacar que de
logar inducir un sndrome de retirada para la cocana, los opiceos o el alcohol en los
animales de laboratorio, estos muestran comportamientos similares a los observables en
los modelos de induccin de estrs. Para las substancias mencionadas, se ha estudiado
como correlato bioqumico la participacin del factor liberador de corticotrofina
(CRF) en el estrs asociado a sus retiradas. Este factor hipotalmico, no slo controla
las clsicas respuestas bioqumicas al estrs, sino tambin parece actuar como un factor
modulador de las respuestas conductuales inducidas por ste (Akil y col., 1999).
Las respuestas conductuales observadas durante la retirada de los opiceos,
cocana o del etanol, son atenuadas por un antagonista del CRF administrado por va
ICV, y la retirada del etanol se asocia con un aumento significativo de la liberacin del
CRF a nivel de la amgdala.
La administracin repetida e intermitente de drogas estimulantes y de opiceos,
conduce a un fenmeno de sensibilizacin (figura 8), considerado tambin un cambio
neuroadaptativo y el tercer elemento clave para el desarrollo de la dependencia a
substancias. Este aumento de respuesta, cuando es provocado por la cocana, la
anfetamina o los opiceos, es paralelo a una activacin del sistema DArgico
mesolmbico, sin que para ello exista una explicacin acabada.
Las situaciones generadoras de estrs provocan sensibilizacin hacia los efectos
de varias drogas; en esos casos, los cambios que se operan en el eje hipotlamo-
hipfisis-adrenal tendran importancia, al igual que la aparente activacin de
mecanismos glutamatrgicos mediados por receptores del subtipo NMDA.
El desarrollo de los fenmenos de sensibilizacin es utilizado por algunos
autores para explicar cmo se alcanza el estado de desorden conductual caracterizado
por la bsqueda compulsiva de la substancia de abuso. En este sentido, especulan acerca
de un cambio hacia un estado de hipersensibilidad neural que provoca la experiencia de
craving y al cual denominan estado de incentivo sobresaliente. Desde un punto de
vista neuroqumico se asimilara a una sensibilizacin DArgica mesolmbica
conducente a una sobreactividad de dicha va. Por el contrario, las teoras conocidas
como de los procesos oponentes, sostienen que la tolerancia a los estados afectivos
positivos (tolerancia hednica) que se produce ante la administracin repetida de la
droga y el subsecuente desarrollo de un estado afectivo negativo (retirada afectiva),
desempean un papel importante en la transicin uso de una droga hacia el abuso de
ella. As, mientras que el uso inicial de una droga puede estar motivado por el placer
(estado hednico) que ella causa, su empleo continuado lleva a una neuroadaptacin, al
desarrollo de estados afectivos negativos y, en ltima instancia, a la auto-medicacin
de tales estados.
Considerados hasta aqu los efectos reforzantes positivos de las drogas de abuso,
mencionaremos algunos hechos acerca de los llamados afectos negativos que se
constituyen en el resultado comn ante la brusca detencin del consumo de aquellas.
Los signos de abstinencia asociados con la cesacin del consumo crnico, estn
usualmente caracterizados por respuestas opuestas a las acciones agudos iniciales
inducidas por las drogas. Sin embargo, la presencia de signos fsicos no siempre es
observable; por el contrario, sntomas subjetivos de disforia y ansiedad, por ejemplo, s
son comunes a los cuatro grupos mayores de drogas de abuso (opiceos, alcohol,
cocana, simpatomimticos y nicotina) (DSM-IV, 1994). Un resumen de lo antedicho se
observa en la tabla 6.
20
En los animales de laboratorio, la retirada de cocana o de anfetamina luego de
su administracin prolongada (das a semanas) o de su autoadministracin por 12 a 48
hs, compromete a la actividad de los sistemas de recompensa. As, la retirada de cocana
aumenta los umbrales de la ICSS de manera dosis y tiempo-dependiente. Situaciones
similares se observan ante la retirada de anfetamina, del alcohol y ante la retirada de
opiceos inducida por el antagonista naloxone. Resulta entonces que los efectos
desencadenados por la abstinencia sobre la actividad de los sistemas de recompensa, son
opuestos a los inducidos por la administracin aguda de las substancias que, en ltima
instancia, conducirn a la abstinencia.
Farmacoterapia de los Trastornos por Consumo de Substancias
Hemos sealado que la tolerancia representa una adaptacin orgnica ante la
administracin repetida de una droga que permite atenuar los efectos farmacolgicos
de sta. A su vez, la dependencia fsica es un estado manifestado por los sntomas de
retirada que acontecen cuando la administracin de la droga es detenida o
significativamente reducida. Los sntomas de retirada (o abstinencia) tienden a ser casi
opuestos en direccin con respecto a las inducidas inicialmente por la(s) droga(s) en
cuestin y comienzan a manifestarse a partir de la eliminacin (metabolismo +
excrecin) de la droga desde el organismo. De acuerdo a ello, si la tolerancia y los
sntomas de retirada fuesen los nicos y esenciales problemas de los adictos, el
tratamiento de los mismos consistira en su desintoxicacin; es decir, permitir
que el propio organismo depure a la droga mientras el adicto recibe una
medicacin adecuada para contrarrestar a los sntomas de la abstinencia (OBrien,
1997). Es de esperar que si el comportamiento de abuso no se reasume, los mecanismos
homeostticos se readaptarn gradualmente a la ausencia de la droga.
Desafortunadamente, los hechos contradicen lo antedicho y debe aceptarse de manera
clara y definitiva que la detoxificacin del adicto es el primer paso que debe darse
para un tratamiento integral del mismo, si se desea su recuperacin, la cual es por lo
general a largo plazo.
El aspecto ms problemtico de todo tratamiento est centrado en la prevencin
de la recada en el comportamiento de consumo.
Los prrafos anteriores retoman un concepto presentado en las primeras pginas
de esta revisin, en cuanto a que la tolerancia y la dependencia fsica no son hechos
medulares de la adiccin. Esta debe ser considerada como un sndrome caracterizado
por la bsqueda compulsiva de una droga, comportamiento que trae aparejado severos
trastornos fsicos, psicolgicos y sociales. De un empleo inicial voluntario, se
evoluciona hacia una necesidad irresistible de continuar o de reasumir el consumo de la
substancia. An despus de la desintoxicacin o de significativos perodos de
abstinencia, las recadas (relapsos) en el consumo ocurren frecuentemente a pesar de los
sinceros esfuerzos que el adicto hace un contrario. Tanto las personas como las
situaciones que estn asociadas al consumo previo pueden provocar reacciones por parte
del adicto que le inducen a la recada. Los mecanismos neurobiolgicos de estos
comportamientos son slo sugeridos por algunos modelos animales que hemos
presentado sumariamente. De ellos es posible inferir que las probabilidades de una
recada dependen de cambios operados en las funciones cerebrales y que estos podran
permanecer durante tiempos muy prolongados despus que el empleo de la droga(s) ha
cesado. Tengamos siempre presente que la expresin conductual anmala
(adiccin") de esos cambios cerebrales orgnico-funcionales requiere de la
21
interaccin del individuo con factores ambientales, tales como el estrs social y
otras situaciones gatillo.
Otro punto importante a tener en cuenta para el tratamiento de la
drogadependencia, y que hemos mencionado someramente, se tiene en la posible
coexistencia de desrdenes psiquitricos junto a los propios de la adiccin. Esos
desrdenes incluyen estados de ansiedad, psicticos y afectivos (depresin). Hay dos
clases posibles de relaciones. Un desorden psiquitrico preexistente podra incrementar
las probabilidades de que se inicie el camino de la auto-medicacin dirigida hacia los
sntomas del trastorno psiquitrico subyacente. La segunda posibilidad es que la
cronicidad del consumo de una substancia conduzca a cambios cerebrales orgnico-
funcionales y ello predisponga al sujeto al desarrollo de un trastorno psiquitrico. Esta
segunda posibilidad est avalada por diversas observaciones que indican que varios
signos de alteraciones psiquitricas ocurren a posteriori de haberse iniciado el consumo
de la substancia(s) y que los mismos remiten espontneamente luego de varias semanas
de abstinencia. De no ocurrir lo antedicho, las anomalas psiquitricas requeriran en
tratamiento especfico.
En trminos generales y utilizando los conceptos desarrollados por OBrien
(1997), al ir comprendiendo la naturaleza crnica de los fenmenos adictivos, el
tratamiento de stos debe basarse en los modelos de tratamientos de las enfermedades
crnicas (diabetes, por ejemplo) y no en un modelo de enfermedad aguda (neumona,
por ejemplo). El cambio de un modelo agudo de tratamiento (desintoxicacin) hacia un
modelo crnico, est en sus inicios y an en pases como los EEUU es resistido, en la
medida en que los sistemas tradicionales de atencin de la salud sostienen
econmicamente a los primeros, pero no posibilitan la prevencin de las recadas a largo
plazo. Cabe preguntarse cmo evolucionar est situacin en nuestro pas.
Categoras de Medicacin
La farmacoterapia de estos trastornos despierta controversias y no es claramente
aceptada por todos. Sin embargo, si se admite que el empleo crnico de substancias
podra provocar cambios de larga duracin a nivel del SNC, los tratamientos
farmacolgicos estaran orientados hacia los cambios mencionados, para as facilitar las
terapias conductuales. Los tratamientos farmacolgicos y los conductuales no se
excluyen mutuamente; por el contrario pueden, y en muchos casos, deben operar en
conjunto.
Desintoxicacin
En los trminos antes sealados, la desintoxicacin es sumamente til para el
tratamiento de la dependencia a la nicotina. Los signos de malestar que acompaan a la
detencin de su consumo, se reducen gradualmente mediante los parches drmicos,
las gomas de mascar que contienen el alcaloide y los aerosoles nasales.
En el tratamiento de la dependencia al alcohol, la desintoxicacin es esencial
debido a la gravedad que puede adoptar el sndrome de abstinencia. Existen evidencias
que sugieren que se produce sensibilizacin, de modo tal que las retiradas sucesivas se
tornan progresivamente ms severas. Las benzodiacepinas suprimen efectivamente al
sndrome de retirada alcohlico; con una atencin adecuada del balance electroltico y
con la adicin de vitaminas, el paciente puede abandonar con seguridad el estado de
abstinencia y ser incorporado a un programa de rehabilitacin.
22
Para los adictos a la herona u otros opiceos, los medicamentos que ayudan a
su desintoxicacin son slo tiles para preparar el ingreso de aquellos a un programa de
rehabilitacin. Un gran nmero de pacientes que se someten a un programa libre de
droga, recaen rpidamente, lo cual torna prcticamente intil a las etapas de
desintoxicacin, ms all de que estas podran salvar la vida del adicto ante condiciones
agudas de intoxicacin.
El sndrome de retirada para los opiceos puede ser tratado con dosis
decrecientes de metadona, un opiceo de larga accin. Si no se dispone de ella, por
ejemplo debido a restricciones legales, algunas drogas que reducen la actividad
noradrenrgica central (clonidina) son tiles.
El sndrome de retirada que acompaa a la cocana y a la anfetamina, usualmente
se resuelve sin una medicacin especfica acompaante.
Medicaciones Agonistas
Por razones histricas y por la experiencia acumulada a lo largo de casi cuarenta
aos, la metadona es el frmaco prototpico. Como agonista de los receptores opioides
y a travs de un mecanismo de tolerancia cruzada reduce la bsqueda de los
opiceos. Las dosis de metadona se ajustan a la gravedad de la situacin, tomndose en
cuenta el grado de pureza del opiceo que se est consumiendo y que ser retirado. En
esas condiciones, los pacientes pueden ser mantenidos con metadona durante varios
aos.
Un compuesto similar a la metadona, l--acetilmetadol (levometilacetato,
LAAM), posee indicaciones similares a la primera, aunque sus acciones son ms lentas
(72 hs) debido a su previa biotransformacin hacia metabolitos activos.
La buprenorfina, agonista y antagonista , es utilizada con propsitos
similares a los ya indicados.
Debe tenerse presente que el empleo de metadona, LAAM y buprenorfina,
implica el riesgo de generar dependencia para todas ellas.
Frmacos Antagonistas
Se utilizan de manera muy limitada los antagonistas del receptor opioide , en
especial el naltrexone. Sin embargo, dado que se trata de una substancia con efectos
antagonistas prcticamente puros, no atena la bsqueda de los opiceos ni otros
sntomas de su abstinencia. Recordemos que en condiciones agudas, estos antagonistas
precipitan al sndrome de retirada. El empleo del naltrexone se restringe para adictos
desintoxicados que manifiestan un alto grado de motivacin para permanecer libres de
droga. Es posible el empleo de preparados inyectables del naltrexone de liberacin
lenta, que reduciran su administracin a una sola inyeccin.
Asociaciones de Frmacos Agonistas y Antagonistas
Una de tales combinaciones est dada por la nicotina (agonista) y la
mecamilamina (antagonista) ensayada para prevenir las recadas en los fumadores. Los
resultados, si bien prometedores requieren ser ampliados.
Antagonistas del Metabolismo del Etanol
23
El disulfiram (Antabuse) es una droga relativamente atxica cuando se
administra en forma aislada. Sin embargo, su metabolito activo,
dietiltiometilcarbamato (DDC)
C
2
H
5
N-CO-S-CH
3
C
2
H
5
altera el metabolismo intermedio del etanol provocando la acumulacin de acetaldehdo,
producto de la accin oxidante de la alcohol deshidrogenasa sobre el etanol. En
condiciones normales, el aldehdo es biotransformado por la enzima mitocondrial
aldehdo deshidrogenasa. En presencia de Antabuse o de DDC, sta enzima es inhibida
favorecindose la acumulacin del aldehdo. Esta acumulacin provoca una serie de
signos y sntomas desagradables (Sndrome de acetladehdo) (rubor y calor facial que
luego se generaliza, nuseas, vmitos, sudoracin, vrtigo, hipotensin, etc.), que
podran contribuir al abandono de la ingesta de etanol Sin embargo, los xitos logrados
son relativamente pobres por el rechazo que manifiestan los pacientes por este tipo de
medicacin.
Medicacin Anticraving
El trmino craving resulta ms que difcil trasladarlo a nuestro idioma;
podemos considerarlo como un deseo vehemente de... y, en el presente contexto, de
consumir una droga. Para el mismo no existen definiciones operacionales y su
naturaleza subjetiva lo torna criticable. De cualquier modo, el frmaco antidepresivo
bupropin ha sido aprobado como medicacin para reducir el craving por la nicotina.
Queda entonces la posibilidad del empleo conjunto de los parches de nicotina que
reducen la severidad de los sntomas de retirada y del bupropin que atenuara el deseo
vehemente de aquella, favorecindose la permanencia en un estado libre de droga.
Una situacin similar se tiene ante el empleo de naltrexone en los individuos
alcohlicos desintoxicados.
El acamprosato, reduce la ingesta de etanol en ratas y estudios preclnicos
recientes sugieren su utilidad en alcohlicos abstinentes; ya que su mecanismo de
accin no se vincula de manera directa con los opioides endgenos (s estara en
relacin con la neurotransmisin aminaacidrgica excitatoria), es posible una
interaccin aditiva entre el acamprosato y el naltrexone.
Inmunoterapia
La posibilidad de prevenir las recadas a travs de mecanismos inmunolgicos
fue inicialmente estudiada para la morfina. As, monos tratados con morfina-6-
hemisuccinato-BSA, generaron Ac que redujeron la autoadministracin de morfina,
pero no de cocana. Esta tecnologa no fue trasladada a los seres humanos, debido a la
efectividad lograda con el antagonista naltrexone.
Una variante de aquella se ha implementado a nivel experimental apelando al
empleo de anticuerpos catalticos anticocana. Estos Ac son capaces de unirse a sus
molculas blanco (cocana) facilitando su ruptura.
24
Comentario Final
Tanto los seres humanos como los animales de laboratorio buscan y consumen
substancias qumicas que alteran sus percepciones, estados de nimo y comportamiento.
En los humanos, el alcohol, la nicotina, el cannabis, la cocana, las anfetaminas, y los
opiceos logran ejercer un control sobre determinados mecanismos cerebrales, dando
como resultado una dependencia fsica y psicolgica respecto de aquellas substancias y,
eventualmente, desembocando en una adiccin a ellas.
Una combinacin de tcnicas farmacolgicas, conductuales y neurobiolgicas
moleculares aplicadas en ratas, ratones y monos, comienzan a permitirnos comprender
las bases biolgicas de estos fenmenos. Al integrar estos conocimientos con los que
provienen de las reas clnicas, sociales y epidemiolgicas, las caractersticas
multifacticas de los problemas asociados al abuso de substancias se tornan ms que
evidentes. Tengamos presente que an cuando las bases neurobiolgicas de los
fenmenos adictivos puedan conocerse en plenitud, stos resultan de interacciones
mucho ms complejas entre la biologa de un sujeto, su historia y factores ambientales,
representados estos ltimos por la sociedad a la cual pertenece. Por ltimo, los
experimentos de laboratorio y los resultados que de ellos se derivan, requieren ser
validados regularmente por comparacin con las experiencias reales del abuso de
drogas. Slo as la farmacoterapia podr ser incorporada efectivamente en una estrategia
global para la prevencin y el tratamiento de los trastornos por abuso de substancias.
Referencias
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26
Tabla 1 - Criterios para la dependencia de substancias (DSM-IV)
Un patrn desadaptativo de consumo de la substancia (S) que conlleva un deterioro o
malestar clnicamente significativos, expresado por tres ( ms) de las condiciones
siguientes en algn momento de un perodo continuado de 12 meses:
(1) Tolerancia, definida por:
a) necesidad de cantidades marcadamente crecientes de la S para conseguir el
efecto deseado, o
b) el efecto de las mismas cantidades de la S disminuye claramente con su uso
continuado.
(2) Abstinencia, definida por:
a) el sndrome de abstinencia caracterstico de la S, o
b) se recurre a la misma S (o a una muy similar), para evitar o aliviar los
sntomas de abstinencia.
(3) La S es consumida con frecuencia en cantidades mayores o durante perodos ms
largos de lo inicialmente pretendido.
(4) Existe un deseo persistente o esfuerzos infructuosos para controlar o interrumpir
el consumo de la S.
(5) Se emplea mucho tiempo en actividades relacionadas con la obtencin de la S,
en el consumo de la S o en la recuperacin de los efectos por ella producidos.
(6) Se reducen las actividades sociales, laborales o recreativas a expensas del
consumo.
(7) Se contina consumiendo la S a pesar de tener conciencia de los problemas
fsicos o psquicos recidivantes o persistentes.
27
Tabla 2 Criterios Diagnsticos para el Abuso de Substancias (DSM-IV)
A) Un patrn desadaptativo de consumo de substancias (S) que conlleva un deterioro o
malestar clnicamente significativo expresado por una (o ms) de las condiciones
siguientes durante un perodo de 12 meses.
1) Consumo recurrente de S que da lugar al incumplimiento de las obligaciones
laborales, escolares u hogareas.
2) Consumo recurrente de S en situaciones en las que hacerlo es fsicamente
peligroso.
3) Problemas legales repetidos relacionados con la S.
4) Consumo continuado de la S, a pesar de tener problemas sociales continuos o
recurrentes problemas interpersonales causados o exacerbados por los efectos de
la S.
B) Los sntomas no han cumplido nunca los criterios para la dependencia de
substancias.
28
Tabla 3 Criterios Diagnsticos para la Intoxicacin por Substancias (DSM-IV,
1994)
A) Presencia de un sndrome especfico y reversible para una S debido a su consumo
reciente.
B) Cambios psicolgicos o conductuales desadaptativos clnicamente significativos,
debidos a las acciones centrales de la S y que se presentan durante el consumo o
poco despus.
C) A) y B), no son explicables por una enfermedad mdica o por otro trastorno mental.
Tabla 4 Criterios Diagnsticos para la Abstinencia de Substancias (DSM-IV, 1994)
A) Presencia de un sndrome especfico para una S ante el cese o reduccin de su
consumo prolongado y en grandes cantidades.
B) El sndrome causa un malestar clnicamente significativo o un deterioro de las
actividades del individuo.
C) A) y C) no son explicables por una enfermedad mdica o por otro trastorno mental.
Tabla 5 Variables que afectan al Abuso de Substancias y su eventual adiccin
1) Substancia (Droga)
Disponibilidad Costo Pureza Potencia Modo de Administracin (oral,
intranasal, IV, IM, SC, inhalatoria) Farmacocintica.
2) Husped (Usuario)
Herencia (tolerancia innata, velocidad para desarrollar tolerancia adquirida,
probabilidad de experimentar placer)
Sintomatologa psiquitrica previa.
Experiencias previas y expectativas.
Tendencia a asumir comportamientos de riesgo.
3) Ambiente
Medio social (posicin)
Modelos a imitar
Disponibilidad de otros refuerzos
Empleo Educacin
Estmulos Condicionados
29
Tabla 6 - Criterios Diagnsticos para la Abstinencia de Substancias
Opiceos Alcohol Cocana Nicotina
Humor Disfrico
Nauseas, vmitos
Dolores musculares
Lagrimacin
Rinorrea
Midriasis
Piloereccin
Sudoracin
Diarreas
Bostezos
Fiebre
Insomnios
Ansiedad
Hiperactividad
Autonmica
Insomnio
Nauseas, vmitos
Alucinaciones
Agitacin
psicomotora
Ansiedad
Crisis epilpticas
Humor disfrico
Fatiga
Sueos desgradables
Insomnio o
hipersomnia
Aumento del apetito
Agitacin o retardo
psicomotor
Ansiedad
Humor disfrico o
deprimido
Insomnio
Irritabilidad
Ansiedad
Dificultad de
concentrarse
Inquietud
Bradicardia
Aumento del apetito
/ peso

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